Physiol Behav. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2012 Jul 25-ban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
Physiol Behav. 2011 július 25; 104 (1): 149 – 156.
Megjelent online 2011 május 8. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063
PMCID: PMC3304465
NIHMSID: NIHMS297622
Sarah L Parylak,a,b,c George F Koob,a,c és a Eric P Zorrillaa,b,c,1
Absztrakt
A kábítószer-függőségben az alkalmi drogfogyasztásról a függőségre való áttérés a pozitív megerősítéstől a negatív megerősítéshez való elmozduláshoz kapcsolódik. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerek végső soron a negatív állapotok megelőzésére vagy enyhítésére támaszkodnak, amelyek egyébként absztinenciából (pl. Visszavonás) vagy kedvezőtlen környezeti körülményekből (pl. Stressz) erednek. A közelmúltban végzett munka azt sugallta, hogy ez a „sötét oldal” eltolódása is kulcsfontosságú az élelmiszer-függőség kialakulásában. Kezdetben az ízletes ételfogyasztás pozitív megerősítő, kellemes hatásokat és negatív megerősítő, „megnyugtató” hatásokat eredményez, amelyek akut módon normalizálhatják a szervezet stresszre adott válaszát. Az ízletes ételek ismételt, szakaszos bevitele helyett az agyi stressz áramköröket erősítheti, és csökkentheti az agyi jutalmazási utakat, hogy a negatív érzelmi állapotok negatív megerősítés útján történő megakadályozása érdekében a folyamatos bevitel kötelezővé válik. A stressz, a szorongás és a depressziós hangulat nagyfokú komorbiditást mutatott, és az emberben a függőség-szerű étkezési viselkedés előidézésének lehetőségét. Az állatmodellek azt mutatják, hogy az ízletes ételek ismételt, szakaszos hozzáférése érzelmi és szomatikus elvonási jeleihez vezethet, amikor az élelmiszer már nem áll rendelkezésre, a tolerancia és az agyi jutalom áramkör csillapítása, az ízletes ételek kényszerkeresése a potenciálisan elrettentő következmények ellenére, és az ízléstől függetlenül. az anxiogénszerű ingerekre adott válaszként. Az élelmiszer-függőség „sötét” oldalán eddig azonosított neurocirkuláció kvalitatívan hasonlít a kábítószer- és az alkoholfüggőséghez. A jelen áttekintés összefoglalja Bart Hoebel úttörő, fogalmi és empirikus hozzájárulását a „sötét oldal” élelmiszer-függőségben betöltött szerepének megértéséhez, valamint az őket követő munkához.
1. Bevezetés
A kábítószer-függőség krónikus, kiújuló rendellenesség, amelynek három különböző fázisa van: a kábítószer-mérgezés fázisa, amelyet a gyógyszer kifizetődő tulajdonságai vezérelnek, az elvonási szakasz negatív érzelmi állapottal jár együtt, amint az akut jutalmazó gyógyszer-tulajdonságok elhasználódnak, valamint az elfoglaltság és várakozási szakasz, amely megelőzi a megújult gyógyszerbevitelt. Dr. Bartley Hoebel a legkorábbi úttörők közé tartozik, akik feltételezték, hogy a cukor és talán más ízletes ételek fogyasztását is a függőség e három fázisa szabályozhatja. Vezetése nemcsak kísérleti munkája révén fontos szerepet játszott a függőség és a táplálkozási magatartás területeinek áthidalásában, hanem azon erőfeszítéseiben is, hogy növelje a tudományos közösségben egykor népszerűtlen, sőt ellentmondásos hipotézis tudatosítását és legitimálását - hogy az ember válhat „Ételfüggő”. Most az élelmiszer-függőségi szimpóziumok, például a Yale-i Rudd Élelmiszerpolitikai és Elhízási Központ házigazdája az étkezésről és a függőségről szóló Élelmiszer- és függőségi konferencia, az „Élelmiszer-függőség: tény vagy fikció” ülés a San Diego-i 2008-as kísérleti biológiai találkozón, valamint az elhízás és az ételfüggőség 2009. évi csúcstalálkozója rendszeresen összehozza a különféle hátterű tudósokat, orvosokat, közpolitikai döntéshozókat és egészségvédőket. Továbbá, Dr. Hoebel úttörő munkája ösztönözte a kifejezetten az élelmiszer-függőséggel kapcsolatos kutatások előmozdítását szolgáló intézetek létrehozását, köztük az Élelmiszer-függőségi Intézetet és a Finomított Élelmiszer-függőségi Kutatási Alapítványt.
Mivel a kábítószer-használók az alkalmi felhasználástól a függőségig haladnak, a kábítószer-használatot motiváló tényezők feltételezhetően a fontosság eltolódását eredményezik. Míg a kezdeti felhasználást a gyógyszer hedonikusan jutalmazó tulajdonságai motiválják, a függőségben való felhasználás feltételezhető, hogy kevésbé motiválódik a pozitív megerősítés (pl. Eufórikus magas), hanem negatív megerősítés: a negatív érzelmi állapot megelőzése vagy enyhítése az absztinenciától (pl. a gyógyszer visszavonása) vagy a környezet kedvezőtlen tapasztalatából (pl. stressz) [1]. A neurobiológiai szinten ez az eltolódás az agyi jutalmazási rendszerek csökkenésének felel meg, amelyek alátámasztják a hatóanyagra adott étvágy-válaszokat és az agyi stressz vagy „antireward” rendszerek párhuzamos erősítését. Ebben az összefüggésben az élelmiszer-függőség „sötét oldalára” való áttérés hasonlóan fogalmazható meg a függőségi folyamat kulcsfontosságú átmenetének. Ahogy az egyének haladnak az ízletes ételek kényes beviteléhez, az élelmiszerek akut előnyös értéke kevésbé fontos lehet a további bevitel motiválásában, mint a negatív állapotok megakadályozása vagy enyhítése (pl. Szorongás, depresszió, ingerlékenység és esetleg szomatikus elvonási tünetek). tapasztaltak, ha az ilyen preferált élelmiszerek nem állnak rendelkezésre, vagy ha a környezet káros.
2. Bizonyíték az emberi tanulmányok „sötét oldaláról”
Annak megállapításához, hogy egy függőség-szerű „sötét oldal” motiválja-e az ízletes ételek bevitelét, hasznos kiindulópont az emberi populáció (k) azonosítása, amelyek étkezési szokásai leginkább hasonlítanak az addiktív viselkedésre. Bár az elhízás és a függőséghez hasonló étkezési szokások valószínűleg átfedik egymást, az „élelmiszer-függőség” valószínűleg nem magyarázza meg az emberi elhízás minden esetét, és néhány normális súlyú személy valószínűleg függőség-szerű étkezési szokásokban vesz részt. Jelenleg nincsenek konszenzusos diagnosztikai kritériumok az „élelmiszer-függőségre” [2, 3]. A közelmúltban azonban a Yale Élelmiszer-függőségi skála (YFAS) az addiktív-szerű étkezési szokások indexeként került bevezetésre, amely utánozza a DSM-IV-TR-ben az anyagfüggőség diagnosztikai kritériumait [4]. Az YFAS azt vizsgálja, hogy a fogyasztók ismételt kísérletei ellenére az egyének túlmelegednek-e az adott élelmiszerek ellen, (b) étkezési szokásaik zavarják a társadalmi és szakmai tevékenységeket, és (c) az elvonási tünetek akkor jelentkeznek, amikor bizonyos élelmiszerekből tartózkodnak. E kritériumok előzetes alkalmazása azt sugallja, hogy a vártnál nagyobb mennyiségű táplálkozási rendellenességben észlelt, a vártnál nagyobb mennyiségű élelmiszer kényszeres, ellenőrizetlen bevitele leginkább a hatóanyag-függőség aktuális diagnosztikai kritériumaira mutat. Ennek megfelelően az YFAS-ra vonatkozó pontszámok előrejelzése szerint az étkezési viselkedés és az érzelmi evés [4], de nem korrelált a testtömegindexgel (BMI) olyan nőknél, akik részt vettek egy súlykarbantartási vizsgálatban, akik nem jelentettek étkezési zavarokat [5]. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az élelmiszer-függőség „sötét oldala”, amint azt a YFAS operacionalizálta, jobban tanulmányozható az étkezésekben szenvedő egyéneknél, mint véletlenszerűen kiválasztott elhízott egyéneknél.
2.1 Pszichiátriai komorbiditás az étkezés során
A „sötét oldal” élelmiszer-függőségben betöltött lehetséges szerepével összhangban a binge evők nagyobb arányban fordulnak elő pszichiátriai diagnózisokkal, mint az általános népességhez képest. Például a bulimia nervosa vagy étkezési zavarral rendelkező felnőttek és serdülők esetében a súlyos depresszió, a bipoláris zavar, a szorongásos zavarok, valamint az alkoholfogyasztás vagy a kábítószerrel való visszaélés előfordulási gyakorisága megnövekedett, mint az étkezési zavarok nélküli személyek [6-8]. A súlyos depresszió mértéke szintén emelkedett az elhízott betegeknél, de a túlsúlyos és elhízott egyének súlypontjainak összehasonlításánál is fennáll a megnövekedett depressziós pontszámok összefüggése.9]. Az öngyilkosságokban az öngyilkossági gondolatok rendkívül magas aránya igazolja a hangulati zavar súlyosságát ebben a populációban. A tizenéves bulimikusok több mint fele és az étkezési zavarokkal küzdők egyharmada öngyilkossági gondolatokat jelent, és a tizenéves bulimikusok egyharmada az öngyilkosságot próbálkozik [6]. Az étkezési és a súlyos depresszió közötti okozati összefüggés iránya nem határozottan megalapozott és kölcsönös [10-12]. Az ilyen pszichiátriai komorbiditás a hosszú távú kezelés gyenge eredményével jár [13] és a gyakori étkezési gyakoriság [14]. Ezzel szemben sok antidepresszáns, mint például az SSRI vagy a triciklus, csökkentheti az étkezési tünetek gyakoriságát és súlyosságát [15].
2.2 A negatív érzelmi állapotok növelik az ízletes táplálékfelvételt a sebezhető populációkban
A depresszió és a szorongás elterjedtsége és súlyossága a binge evőkben azt sugallja, hogy a negatív érzelmi állapotok a visszaesést kiváltó viselkedéshez vezethetnek. Valóban, a depresszió, az alacsony önbecsülés és a neurotizmus önmagukban jelentett negatív érzelmi vonásai a férfiak és a nők együttes étkezéséhez kapcsolódnak [16]. A negatív érzelmi állapotok és helyzetek során a normális és alulsúlyos egyének kevesebb ételt fogyasztanak, mint a pozitív érzelmi állapotok és helyzetek során. Ezzel ellentétben a negatív állapotokra adott válaszok alulbecsülését nem figyelték meg a túlsúlyos egyéneknél, akik a negatív állapotokban sokkal többet fogyasztanak, mint más csoportok [17]. A negatív érzelmi állapotoknak a vezetési kényszerben viselkedésében betöltött szerepével összhangban, a hangulati pontszámok a bulimikusokban alacsonyabbak közvetlenül a binge előtt, mint azokban a napokban, amikor nem következnek be bingek [18].
Egy másik konstrukció, amely a stressz és a negatív érzelmeket, mint az overeating kiváltó tényezőjét jelenti, az étrend-korlátozás. A testtömeg ellenőrzésére irányuló kísérletek (pl. Diétázás, testmozgás, étvágycsökkentők vagy hashajtók) paradox módon összefüggésben állnak a női serdülők nagyobb súlygyarapodásával [19]; a táplálkozási korlátozás szintén hasonló a hosszú távú súlygyarapodáshoz a \ t20]. Ezeknek a nyilvánvaló ellentmondásoknak a lehetséges magyarázata a következetes megállapítás, miszerint az elfojtott étkezők többféle stresszes helyzetekre túlmelegednek [21]. Például egy társadalmi stresszor (nyilvános beszédfeladat) előrejelzése a táplálékfelvétel fokozódásában a visszafogott étkezőkben, miközben nem változtatja meg a korlátlan táplálkozást [22]. Hasonlóképpen a magas szubjektív stresszt és a kognitív feladatokat követő negatív hatásokat jelentő visszafogott étkezők nagyobb stresszt okozó bevételt mutattak, mint azok, akik alacsony szubjektív stresszszintet jelentettek [23]. A táplálkozási korlátozásnak időnként korlátozott jelentősége is lehet a táplálékfogyasztókban, mivel a bevitel korlátozása szándékosan nagyobb, mint a binge, mint azokon a napokon, amelyeken nem következik be a bingek [18].
Bár a laboratóriumi hangulatindukciós tanulmányokat kritizálhatjuk, mivel nem modellezik a valódi világ étkezési gyakorlatát természetes hangulati körülmények között [24] szintén széles körben támogatják a „sötét oldal” hipotézisét, miszerint az overeatingot az egyének részhalmazaiban stresszes vagy negatív érzelmi válaszok indíthatják. Például az elhízott étkezési fogyasztók jelentősen több csokoládét fogyasztanak, miután laboratóriumi környezetben egy szomorú filmet néztek, mint egy semleges filmet [24]. Ebben a tanulmányban minden résztvevő jelentette a hangulatot, mint egyik kiváltó tényezőt az étkezéshez, a leggyakrabban „depresszió” vagy „szomorúság”. Nem-elhízott nőknél azok, akiknek a nyálkás kortizol válaszai nagyobbak a társadalmi stresszorok egy elemére, többet fogyasztottak a stresszes élmény után, mint azoknál, akiknél alacsonyabb kortizol válasz volt [25]. A szomorú memória önéletrajzi visszahívása révén negatív érzelmi állapot indukálása növelte a nem étrend-fogyasztók tanulmányozásában fogyasztott snack-ételek mennyiségét, és a hatás különösen a „érzelmi evést” jelentő résztvevők esetében kifejezetten [26]. Ellentétben a felülvizsgált megállapításokkal és az elfojtott evők, a korlátlan evőkkel csökkentett snack-étkezésük egy szomorú film megtekintése után [27, 28].
Az ilyen negatív hatású táplálékfelvétel megzavarhatja a testtömeg fenntartását. A sikeres testsúlycsökkenést követő 6 hónapokban a testsúlycsökkenés a stressz-életre utaló események, a negatív hangulatú táplálkozás és a hangulat szabályozására való táplálkozás hatására kapcsolódik.29]. Talán ennek megfelelően a kognitív terápia hozzáadása az általános hangulat és a kezelés kezeléséhez, és nemcsak az étkezési viselkedés és az étrend csökkentéséhez, csökkentheti az elhízás visszaesését [30]
2.3 Az ízletes ételfelvétel hatása a hangulati és jutalomfunkcióra
Az érzelmileg negatív helyzetekre adott táplálkozás azt sugallja, hogy a túlhevítés kísérlet arra, hogy önellátást nyújtson a „kényelmi ételekkel”. A tipikus táplálkozás során fogyasztott élelmiszerek ízletesek és energikusak; Továbbá gyakran szénhidrát-terhelt tárgyak, például kenyér, tészta és édességek [31]. Kezdetben az ilyen szénhidrátban gazdag élelmiszereknek a tervezett negatív megerősítő hatása lehet, mert csökkenti a szubjektív dühös jelentéseket [32] és feszültség [33] és növelje a nyugalmat az 1-2 órában a fogyasztás során. Az ilyen ízletes ételek ismételt túlfogyasztása azonban hosszú távú neuroadaptációt eredményezhet az agy jutalmi és stresszútjain, amelyek végső soron elősegítik a depresszív vagy szorongó válaszokat, amikor ezek az élelmiszerek már nem állnak rendelkezésre vagy fogyasztottak. Ezzel a „sötét oldali” hipotézissel összhangban a magas zsírtartalmú étrend (41%) egy hónapig tartó étkezése után az alacsonyabb zsírtartalmú (25%), magas szénhidráttartalmú étrendre váltott férfiak és nők fokozott haragot és ellenségességet jelentettek a következő hónapban, mint azok, akik folytatták a nagy zsírtartalmú étrendet [34]. A megnövekedett harag lehetett az étrendi zsírok csökkenése (vagy az észlelt ízlelés) vagy a neuroadaptációktól a megnövekedett étrendi szénhidrátokig.
Az erősen ízletes ételek ismételt túlfogyasztása csökkentheti a dopaminerg jutalom-áramköröket a kábítószer-függőségben gyakran megfigyelt mechanizmusokon keresztül: csökkent striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állása és bluntált dopamin felszabadulás [35, 36]. Sőt, az elhízott személyek a dopamin D2 receptor alacsonyabb striatum-hozzáférhetőségét mutatják, mint a nem elhízott kontrollok, és a striatális D2 csökkenése közvetlenül korrelál a BMI-vel [37, 38]. A csokoládé turmixra adott válaszként a caudate aktiváció szintén csökken az elhízottnál a sovány egyénekhez képest [39]. Ez a tompított aktivitási szint különösen a D1 receptor TaqIA A2 polimorfizmusával rendelkező egyénekben jelentkezik, ami csökkent D2 receptor expresszióhoz kapcsolódik [39]. Egy másik, a dopamin függvényhez kapcsolódó polimorfizmus, a dopamin D7 receptor 4R allélja, összefüggésbe hozható a maximális élettartamú maximális BMI-vel bulimikusokban [40], valamint a szezonális depresszióban szenvedő nők étkezési viselkedése miatt [41]. A kollektív genetikai adatok arra utalnak, hogy az alacsony striatriás dopaminerg jelátvitelben a testsúlygyarapodásra hajlamosak, és feltételezhető, hogy ezek az egyének túlmelegednek az észlelt jutalomhiány kompenzálására. A közelmúlt adatai azonban arra utalnak, hogy a súlygyarapodás (vagy a súlygyarapodás korrelációja, talán az ízletes étel túlburjánzásával) csökkenti a striatális dopamin aktivitását. Azoknál a nőknél, akiknek a BMI-je növekedett egy 6 hónapos periódusban, csokoládé milkshake fogyasztása csökkent, mint a nők, akiknek BMI-értéke stabil maradt, és a caudate aktiváció csökkenése nagyobb BMI-növekedéssel függ össze [42]. Ezzel ellentétben, a gyomor megkerülés a striatális D2 receptor elérhetőségét a bariatrikus műtétek 6 hetein belül a kis súlyú, elhízott nőknél végzett tanulmányban [43].
A striatális D2-receptor elérhetősége az elhízott alanyokban szintén közvetlenül korrelál a glükóz anyagcseréjével a frontális kortikális régiókban, amelyek a gátló kontrollt alárendelik, beleértve a dorsolaterális prefrontális, orbitofrontális és anterior cingulátumokat is.38]. Ez a kapcsolat arra a hipotézisre utal, hogy a striatumtól való csökkentett dopaminerg moduláció a táplálékfelvételt gátló gátló hatáshoz vezethet, és ezáltal növelheti a túlmelegedés kockázatát. Talán analóg módon az alkoholistákban is megfigyelhető közvetlen összefüggés a striatális D2 rendelkezésre állása és a glükóz anyagcsere között a dorsolaterális és az elülső cinguláris korpuszokban, de nem alkoholos vagy nem elhízott kontrollokban [38, 44].
A stresszre adott válaszok felülvizsgált viselkedési különbségeinek megfelelően az étkezési stílus megkülönbözteti a szubpopulációkat és a különféle mesolimbikus dopamin rendszerprofilokat. Azok a nem elhízott személyek, akik nagyobb érzelmi táplálkozásról számoltak be, csökkent a D2 receptorok rendelkezésre állásának csökkenése a dorsalis striatumban, mint a nem érzelmi étkezőknél; a táplálkozási korlátozás magas szintjei fokozták a D2 kötődését a dorsalis striatumban az élelmiszer-stimuláció hatására, szemben az alacsony táplálkozási korlátozással [45]. Végül, az elhízott étkezési táplálkozók fokozott D2 receptor kötődést mutattak a caudatában az élelmiszer-stimuláció és a metil-fenidát-kihívás kombinációjával szemben, az elhízott nem-étkezési fogyasztókhoz képest [44, 46].
3. Bizonyíték az élelmiszer-függőség állati modelljei „sötét oldaláról”
Az állatmodellek kifejlesztése kulcsfontosságú volt az élelmiszer-függőség fogalmának validálásában, és elkezdte jellemezni „sötét oldalát”. Bart Hoebel csoportja vezette a rágcsálók élelmiszer-függőségi aspektusainak modellezésében [47]. Míg az állatmodellek nem foglalják magukban az összetett társadalmi tényezőket, amelyek befolyásolják az emberek táplálkozási viselkedését, előnyük az, hogy könnyebben megkülönböztethetőek az addiktív-szerű étkezési szokások előzményei és következményei, szigorúbb táplálkozási ellenőrzés jön létre, és lehetővé teszik a részletesebb vizsgálatát. a kapcsolódó molekuláris mechanizmusok.
3.1 A kivonatszerű állapotok kiváltása az ízletes élelmiszer-hozzáférést követően
A Hoebel és munkatársai által elindított „élelmiszer-függőség” hipotézisnek megfelelően számos állatkísérleti tanulmányban megfigyelhető viselkedési és szomatikus profilok figyelhetők meg, amelyek hasonlítanak az elválasztásszerű állapotokhoz az ízletes ételekhez való időszakos hozzáférésből. Például a Hoebel és munkatársai bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a magas cukortartalmú oldatok (pl. 25% glükóz vagy 10% szacharóz) napi bevitele endogén opioidfüggőséghez vezethet. A napi 12-óra hozzáférést biztosító patkányok a glükózhoz és a chow-hoz 12-órás táplálékhiányos felváltással váltakoztak, és az opiát-antagonista naloxonnal való érintkezéskor opiát-elvonással járó szomatikus jeleket, köztük a fogcsípést, az előremegés-remegést és a fejrázásokat.48]. A naloxon előkezelésen keresztül történő kicsapódás fokozta a szorongásszerű viselkedést az 12-óra napi glükózciklusú állatokban is, amint azt a megnövekedett plusz-labirintus csökkent nyitott nyitott ideje mutatta, de nem az állatokban, akik kaptak ad lib hozzáférés a chowhoz vagy a glükózhoz [48]. A naloxon előkezelés hiányában a szomatikus elvonási jelei is „spontán” 24-36 óra után fordultak elő az utolsó glükózhozzáférés után. A naloxon-kihívás hiányában a plusz-labirintusban fellépő fokozott szorongásszerű viselkedést szacharóz-ciklusos állatokban is megfigyeltek 36-óra után, összehasonlítva a \ t ad lib chow táplált kontrollok, amelyek bizonyítják, hogy a ciklusos állatokban a cukoroldathoz való szakaszos hozzáférésből kivont szorongásos állapot áll fenn [49].
Hoebel és munkatársai azt feltételezték, hogy a visszavonás során a csökkent nyereségfüggvény és a megnövekedett szorongásszerű viselkedés részben a dopaminerg és az acetilkolinerg (ACh) jelzés egyensúlyának változásából eredhet. Megállapították, hogy a naloxon kihívás szignifikánsan nagyobb ACh felszabadulást váltott ki a patkányok magjaiban (NAc), napi ciklusos 12-óra glükóz- és chow-hozzáféréssel, amelyet 12 hr táplálékhiány követett, mint az állatoknál, amelyeket tartottunk ad lib chow [48]. Az ACh-válasz ezen amplifikációját a naloxon-kihívás után az extracelluláris dopamin csökkenése kíséri, hasonlóan ahhoz, ami a morfin-elvonás során következik be [50, 51]. Egy 36-óra gyors, a glükóz / chow-ciklusos állatok alacsonyabb dopamin és magasabb ACh-szintek extracellulárisan jelentkeznek a NAc-ben még naloxon hiányában is, ismételten hasonlítanak a spontán opiát kivonásszerű állapothoz a glükóz diétából való absztinencia során [49]. Hoebel és munkatársai azt javasolják, hogy a fokozott ACh-kibocsátásnak a csökkent dopamin-felszabadulás mellett történő elmozdulása a dopamin által közvetített megközelítési magatartásoktól és a károsodás elkerülésétől való tágabb viselkedési eltolódást tükrözze [52].
A folyékony étrend helyett cukortartalmú szilárd táplálékot használ, Cottone et al. hasonlóképpen spontán megnövekedett szorongásszerű viselkedést tapasztaltak a magas szacharóz, csokoládé ízű étrendhez való szakaszos hozzáférésből kivont patkányokban. Azok a patkányok, amelyek váltakozó 5-napi / 2-napos hozzáféréssel rendelkeznek a standard laboratóriumi chow-hoz és az ízletes étrendhez, kevesebb időt töltöttek a megemelt plusz-labirintus nyílt karjain, és több időt töltöttek el a kilépő kamrában a védekezés során. étrend-ciklusuk [53, 54]. A szorongásszerű viselkedés növekedését a stresszfüggő neuropeptid kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) fokozott expressziója kíséri az amygdala (CeA) központi magjában, amely az alkohol kivonásakor is aktiválódik [55-59], opiátok [60-63], kokain [64], kannabinoidok [65] és nikotin [66, 67]. Előkezelés a szelektív CRF-sel1 Az R121919 antagonista blokkolta az élelmiszer-visszavonáshoz kapcsolódó szorongást olyan adagokban, amelyek nem változtatták meg a chow-táplált kontrollok viselkedését [68-70]. Analóg módon, CRF1 az antagonisták csökkentették az averzív vagy szorongásszerű állapotokat az alkohol kivonásakor [59, 71, 72], opiátok [73, 74], benzodiazepinek [75], kokain [76, 77] és nikotin [66]. CRF1 az antagonista előkezelés is megdöntött, hogy a diétás ciklusú állatok mennyire túlbecsülték a szacharózban gazdag étrendet, amikor megújult hozzáférést kaptak olyan dózisoknál, amelyek nem változtatták meg a chow-táplált kontrollok vagy a szacharózban gazdag étrendben táplált állatok bevitelét, de nem voltak táplálkozási ciklusaik. . Analóg módon, CRF1 az antagonisták csökkentik a túlzott alkoholfogyasztást [57, 78-82], kokain [83], opiátok [84] és nikotin [66] a függőség modelljeiben, ugyanakkor kisebb hatással van a nem függő állatok kábítószer- és alkohol-önadagolására.
Amikor az étrend-ciklusos állatokat tanulmányozták az előnyben részesített, szacharózban gazdag étrendhez való hozzáférés mellett, mind a plusz-labirintus viselkedése, mind a CeA CRF-szintek normalizálódtak, alátámasztva azt a hipotézist, hogy az amygdala CRF-rendszer fokozott aktiválása és a szorongásszerű viselkedés akut visszavonást mutatott állapot [53, 54]. Végül a diétás ciklusú patkányok a CeA GABAerg neuronok fokozott érzékenységét mutatják a CRF modulációjához1 ellentét. Az R121919 csökkentette a CeA-ban a kiváltott gátló posztszinaptikus potenciált étrend-ciklusos patkányokban, mint a chow-táplált kontrollokban, ami tükrözi a CRF fokozott modulációs hatását.1 antagonisták a CeA GABAerg szinaptikus transzmisszióban, amit az alkoholból való kivonás során észleltek [58]. Így a CeA CRF expressziójának és a szorongásszerű viselkedésnek az ízletes táplálkozás-visszavonásával összefüggő növekedése, a bevitel megújulása a megújult hozzáférésnél és a viselkedés megfordítása CRF-en keresztül1 az antagonista előkezelés hasonlít a kábítószer és az alkohol függőségére [68-70].
Egy külön tanulmányban, Cottone et al. azt is megállapították, hogy a nőstény patkányok, akiknek korábban nagyon korlátozott (10 min / nap) hozzáférése van ugyanazon csokoládé ízű, szacharózban gazdag étrendhez, nemcsak drámai eszkalálódást mutattak az ízletes diéta bevitelében (a napi 40% -ot fogyasztva) 10 perc alatt), de anxiogénszerű csökkenés a plusz-labirintus nyílt kar idejében, amikor 24 órát tanulmányoztak az utolsó hozzáférési munkamenet után [85]. A táplálkozási ciklusú patkányok, akik a legkevesebb időt töltötték a nyitott karokon, olyanok is voltak, amelyek a legjobban illeszkedtek az ízletes étrendhez. Ezek az eredmények alátámasztják a Hoebel-hipotézist, miszerint az ízletes szacharóz-gazdag étrendhez való szakaszos hozzáférés nemcsak a táplálkozás binge-szerű beviteléhez vezet, hanem a megnövekedett szorongás visszavonási állapotához is, közvetlenül a binge-szerű étkezéshez viszonyítva.
3.2 Cukor és zsírfüggőség: Van-e különbség?
Hoebel és munkatársai a közelmúltban azt is javasolják, hogy lehet valami más, mint az egyszerű cukrok (zsírok) képessége, hogy elősegítsék az „élelmiszer-függőséget” [86]. Míg a szomatikus és szorongásos jellegű visszavonás jeleit megfigyelték a cukoroldatok vagy szilárd étrendek szakaszos hozzáférésének megszűnése után, a túlnyomórészt zsír- vagy édes zsír-keverékből álló étrend után történő visszavonási jelek kevésbé egyértelműek. A cukor étrendekhez hasonlóan a patkányok olyan jellegzetes étkezési mintákat hoznak létre, amikor időszakos hozzáférést kapnak a tiszta zsírokhoz, mint például a zöldség rövidítése [87] és édes zsírtartalmú chow keverékek [88]. A glükóz-ciklusos patkányokban az opiátszerű kivonás robusztus megállapításaitól eltérően azonban a naloxon-kihívás és az éhgyomorra nem sikerült olyan opiátszerű szomatikus elvonási jeleket termelni patkányokban, amelyek időszakos hozzáférést biztosítanak a növényi zsírhoz vagy édes zsírhoz.86].
A szomatikus opiát kivonásszerű jelek hiánya azonban nem zárja ki a negatív érzelmi állapot lehetséges kialakulását a magas zsírtartalmú élelmiszerekből kivont állatokban (azaz „affektív kivonás”). Bizonyos esetekben az előnyös, nagy zsírtartalmú étrend eltávolítása után az enyhe stresszorok megváltozott viselkedési reakcióit figyelték meg. A magas zsírtartalmú étrenden folyamatosan fenntartott egerekben a 24 órában a standard chow-ra való áttérés után fokozott aktivitást mutattak, ami nem volt megfigyelhető a magas szacharóz diétából kivont patkányoknál [89]. Ezen túlmenően a magas zsírtartalmú étrendből történő 24-óra visszavonása is növelte a CRF mRNS szintjét a CeA-ban [89], hasonló a Cottone-hoz et al. szacharózban gazdag étrenddel [53]. Másrészt a csoportok közötti különbségeket nem figyelték meg a szorongásszerű viselkedés más mutatóiban, beleértve a márványtörést vagy a megnövekedett plusz-labirintus viselkedést. A kísérlet eredményeinek értelmezésére vonatkozó további megfontolások a korábban megvizsgált cukor „visszavonási” vizsgálatokkal kapcsolatban azt is magukban foglalják, hogy az ízletes diétákat folyamatosan, nem pedig szakaszosan adták meg; hogy a magas zsírtartalmú étrend sokkal előnyösebb, mint a magas szacharóz diéta; és hogy a magas szacharóz étrend makro-tápanyagok keveréke volt, nem pedig túlnyomórészt vagy tiszta cukor diéta.
Az ízletes étrend eltávolításakor a szorongás visszavonására utaló jeleket a genetikai tényezők is mérsékelhetik. Cottone et al. megfigyeltek stabil egyéni különbségeket a magas szacharóz étrendhez kötődő patkányok mértékében, amelyek korreláltak a szorongásszerű viselkedésük fokával 24-hr a hozzáférést követően [85]. Pickering et al. megállapította, hogy az elhízás hajlamos, de nem elhízásálló patkányok csökkent aktivitást mutattak egy nyílt terep közepén 2 héttel azután, hogy 7 hetek után egy hagyományos, magas zsírtartalmú, magas cukortartalmú étrendhez való hozzáférést követően standard chow diétára váltották. [90]. Az elhízás hajlamos állatok továbbra is alávetették a chow-t mind a chow-kontrollokhoz, mind az elhízás-rezisztens állatokhoz képest három héttel a kivonás után.
Az előnyben részesített étrendből kivont rágcsálók szintén megakadályozzák a megújított hozzáférés negatív következményeit [89, 91]. Például, a magas zsírtartalmú étrendből kivont egerek több időt töltöttek egy fényes fényű környezetben, ahol nagy zsírtartalmú pelletet tudtak enni, mint az egereket, akiket nem hagytak ki a magas zsírtartalmú étrendből vagy chow-táplált kontrollból [89]. Azok a patkányok, amelyeknek az ízletes kávézó étrendjére kiterjesztett hozzáférést írtak le, nem csökkentették az ízletes étrendre adott válaszreakciót, annak ellenére, hogy előfordult, hogy a lábfény-kondicionált cue [91]. Ez utóbbi viselkedés hasonlít a rágcsálókban a kokain kereső viselkedés fennmaradására, annak ellenére, hogy létezik olyan cue, amely előrejelzi a lábfejet. Az eredmények arra utalnak, hogy olyan kényszeres étkezési minták alakulnak ki, amelyek hasonlóak lehetnek a kényszeres kábítószer-bevitelhez, amelyek ellenállnak a potenciálisan elrettentő eredményeknek [92].
3.3 Stressz által kiváltott élelmiszer-keresés és bevitel
Mivel az ízletes étel negatív erősítő vagy „megnyugtató” hatásokkal járhat, a fokozott szorongás és stressz nem csupán a táplálkozásból való kivonás következményei, hanem olyan motiváló tényezők is, amelyek elősegítik a visszaesést a megnövekedett bevitel után. Továbbá feltételezhető, hogy a környezetbarát stressz alatt álló, ízletes „kényelmi” élelmiszerek megszerzésére, fogyasztására és kiválasztására irányuló motiváció növekedése tükrözi a negatív megerősítő folyamatokat, amelyek analógok az ízletes ételekből történő kivonás során alkalmazottakkal [49, 54, 93, 94]. Az ízletes élelmiszerek jól bevált fogyasztási képessége bizonyos körülmények között a stresszrendszerek exogén aktiválásának enyhítésére, amint azt a viselkedési, autonóm, neuroendokrin és neurokémiai intézkedések bizonyítják [94-111], erősen támogatja ezt a hipotézist.
Talán ennek megfelelően az alfa-2 adrenerg antagonista yohimbin, egy olyan farmakológiai stressz, amely magas szorongásos állapotokat eredményez az emberekben és a rágcsálókban, és amely a kokain-, alkohol- és metamfetamin-kereső viselkedés újbóli bekövetkeztét eredményezi patkányokban [112-114] az ízletes élelmiszer-pelletekre és a szacharózoldatokra való reagálás újbóli bekövetkeztéért is kivált115-117]. A Yimbimbine a különböző energiát tartalmazó élelmiszer-pelletek, többek között a nem szacharóz szénhidrát-, szacharóz- és magas zsírtartalmú pelletek, de nem energiától mentes, és talán kevésbé ízletes cellulózszálas pelletek újraindítását indukálja [118]. Több hatású neurotranszmitter-rendszer is szerepet játszott ennek a hatásnak a downstream modulátoraként, beleértve a CRF, az orexin és a dopaminerg rendszereket. Rendszeres előkezelés a CRF-el1 a receptor antagonista antalarmin erősen gyengíti a yohimbin által indukált ízletes ételek keresését [115], mint az orexin-1 antagonista SB334867 előkezelés [117]. Ezeknek a vegyületeknek a yohimbin által indukált visszaállításának blokkolásának helye (i) ismeretlen. A stressz- vagy yohimbin-indukálta gyógyszermegújítás neuroanatómiájára alapozva [119] azonban a kiterjesztett amygdala-ban vagy gátló kontrollban részt vevő régiók valószínűtlen jelöltek. Valójában, a CRF mikroinjekciója a magba akumbensekbe erősítheti a szacharózra adott cue-indukált választ [120és a dopamin D1 antagonista beadása SCH23390 a dorsomedialis prefrontális kéregbe gyengítheti a yohimbin által indukált élelmiszer-keresési visszaállítást [121].
A stresszes környezeti feltételek is elősegítik a rágcsálók által az ízletes élelmiszerek folyamatos bevitelét. A krónikus változó stressz alatt az egerek nagyobb zsírtartalmú étrendből több napi kalóriabevitelüket választják, mint a magas fehérje- vagy magas szénhidrát diétás lehetőségek [111]. CRF2 Ha a magas zsírtartalmú étrendet naponta, nem pedig a 1hr-nek szánták, akkor a hiányos egerek, amelyek túlzottan nagy a HPA-tengelyre adott válasz a stresszre, növelik a magas zsírtartalmú étrendet a krónikus változó stressz után. ad libitum. Ezek az egerek az 2-3 héttel egyidejűleg magas zsírtartalmú, szénhidrát- és fehérjetartalmú étrend-expozíciót követően a CORT felszabadulás csökkenését mutatják a krónikus változó stressz alatt.111].
Boggiano és munkatársai azonosítottak egy szinergikus kapcsolatot az élelmiszer-korlátozás és a stressz között a patkányokban a binge-szerű táplálékbevitel előmozdításában, ami az emberi táplálkozás korlátozása és a stressz által kiváltott interakció modelljét modellezi az emberekben. A modellben sem a kalóriakorlátozás története, sem a lábnyom-stressz önmagában nem elegendő ahhoz, hogy előmozdítsa a feszes táplálkozást, mint a nem megfeszített + korlátlan chow-táplált patkányok. Inkább a táplálkozási korlátozás ismételt ciklusainak kombinációja + lábszár vezet a megnövekedett ízletes ételek (sütik) beviteléhez a stresszor után [122, 123]. A megnövekedett bevitelt nem a jelenlegi metabolikus szükséglet vezérli, mivel az étrend-ütemezés lehetővé teszi a korlátozott csoportok számára, hogy a csecsemő normál testtömegre táplálkozzanak a lábkockás kihívás előtt [124]. Ha csak standard chow áll rendelkezésre, akkor nem fordul elő binge-szerű viselkedés, de ha a standard chow diéta mellett egy kis ízletes ételből álló mintát kapunk, akkor a patkányok a chow-ra lépnek. Ezek az adatok visszhangozzák az emberi bulimikumok eredményeit, akik sokkal nagyobb valószínűséggel kezdik meg a binge-et (bármilyen élelmiszerre), ha először fogyasztanak egy vágyott ételt [125]. Más csoportok hasonló binge-szerű viselkedést figyeltek meg a ciklikus táplálékkorlátozás előzményeit követően, ha a lábtörzs stresszorát helyettesítik egy 15-perc vizuális és szagló hatással a ízletes ételekre, amelyek során a fogyasztás nem megengedett [126]. Annak ellenére, hogy a restrikció, a stressz és az újrakezdés ismételt ciklusai által kiváltott pontos neurobiológiai változások még nem tisztázhatók, az endogén opioidok hozzájárulhatnak a stressz által kiváltott, binge-szerű viselkedéshez. A naloxon kihívás csökken, és a mu / kappa agonista butorfanol növeli az ízletes táplálékfelvételt a korlátozott + stresszes csoportban.127],
3.4 A korábban kifizetődő ingerek hedonikus értékének elvesztése
A kábítószer-függőség „sötét oldalának” egyik jellemzője a tolerancia kialakulása, amelyben nagyobb és nagyobb mennyiségű gyógyszer szükséges ahhoz, hogy ugyanazt a hedonikus hatást hozza létre. A kisebb mennyiségek már nem tekinthetők jutalmazónak. Az étkezési jutalmakra adott hedonikus válasz hasonló elvesztése is előfordulhat olyan állatoknál, amelyeknek az ízelítője ízletes. Valójában a Hoebel és munkatársai a glükózbevitel drámai növekedését figyelték meg az 12-órás korlátozott hozzáférés és az első hozzáférési óra alatt egyre gyorsabb glükózfogyasztás során, összhangban a tolerancia kialakulásával és a binge-szerű étkezés felé való elmozdulással [128] A glükóz diéta megszerzésének fokozott motivációja szintén megfigyelhető két hetes absztinenciaidő után [47]. A többi kutató azóta megismételte az ilyen kényszerítő eszkalációt, amely a különböző táplálkozás és korlátozott hozzáférési fokú toleranciát jelezheti [85, 87, 129, 130].
Ugyancsak potenciálisan hasonlít a toleranciára, más korábban elfogadható jutalmak kevésbé hatékonyak az operáns válaszadással és a mesolimbikus jutalmak támogatásával. A csokoládéval ízesített, szacharózban gazdag étrendben időnként hozzáférő patkányok fokozatosan alacsonyabb törési pontokat alakítanak ki, amikor egy kevésbé előnyös, de egyébként ízletes, kukoricaszirup édesített chow-ra válaszolnak, progresszív arányú ütemterv szerint [53]. A kevésbé előnyös élelmiszer előállításához szükséges motivációs hiányosságokat a CRF előkezelésével megfordítjuk1 antagonista, talán analóg a CRF képességével1 a nikotin visszavonása során a bluntált jutalomfüggvény visszafordítására szolgáló antagonista131].
A kevésbé ízletesre adott válaszok csökkenésének egyéb bizonyítéka, hogy az alternatív jutalmak olyan mikrodialízis kísérletekből származnak, amelyekben az extracelluláris dopaminszinteket patkányokban mértük a cafeteria diétával. A kávézó-étrend-táplálkozás a dopamin alacsonyabb alapszintjét eredményezi a nukleáris accumbensben az 14-hez való hozzáférés után, és az alacsonyabb stimuláció által kiváltott dopamin-felszabadulás mind az akumbensekben, mind a dorsalis striatumban [132]. Chow-táplált patkányoknál a standard laboratóriumi étkezésekre adott válaszként a dopamin-efflux növekedését figyelték meg, míg ez a növekedés már nem volt megfigyelhető a kávézó-étrendben táplált patkányokban. A dopamin kiáramlása az alternatív jutalmazó ingerre, az amfetaminra, szintén jelentősen csökkent a kávézó-diéta táplált patkányokban. A kávézó-étrend azonban továbbra is ösztönözte a dopamin-kiáramlást az accumbensben, ami arra enged következtetni, hogy ezeknek az állatoknak a fogyasztása továbbra is szükséges a krónikus dopamin felszabadulási hiány elkerülése érdekében [132]. Az ízletes étrendhez való hozzáférés szüneteltetése is befolyásolhatja annak képességét, hogy fenntartsa a striatális dopamin felszabadulását. A szacharóz 12-órás szakaszos hozzáféréssel rendelkező patkányok esetében a szacharóz három hét elteltével továbbra is stimulálja a dopamin kiáramlását az accumbensben, de ez a hatás az állatokban elveszik. ad libitum szacharóz hozzáférés [133].
Az intrakraniális oldalsó hypothalamikus önstimulációs küszöbök szintén emelkednek azokban a patkányokban, amelyek kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáféréssel rendelkeznek egy ízletes kávézó-étrendhez. [91]. A megnövekedett önstimulációs küszöbértékek, a csökkent agyi jutalomfüggvény indexe egyidejűleg az étrend-indukált elhízás kialakulásával párhuzamosan jelentkezik, és még a kávézó étrendjéből való kényszermagadás után is fennáll két hétig. Az embereknél korábban leírt eredményekkel analóg módon a striatális dopamin D2 receptor szintje is jelentősen csökken a kávézó étrendjéhez való kiterjesztett hozzáférés után; A D2 receptor expressziója a vírus által közvetített meddő letiltása felgyorsította a jutalmi küszöbértékek növekedését, ami okozati szerepet játszott ennek a diéta által kiváltott neuroadaptációnak a későbbi agyi jutalmi rendszer diszfunkciójában [91]. Csökkentések striatális D2 kötésben [134] és D2 receptor mRNS [135] megfigyelték a szacharózhoz való napi, binge-szerű korlátozott hozzáférésre adott válaszként, míg a D3 receptor mRNS és a dopamin transzporter expressziója nőtt [136]. A csillapított mesolimbikus dopaminerg transzmissziónak funkcionális következményei lehetnek a súlygyarapodás kockázatának, mivel az elhízás-hajlamos patkányok alacsonyabb bázikus extracelluláris dopaminszinteket mutatnak az accumbensben, mint az elhízás-rezisztens patkányok, még a súlykülönbség előtt, és a lipidemulzió beadása nem növeli az accumbens értékét. dopaminszintek az elhízás-érzékeny csoportban [137]. Ezzel ellentétben az élelmiszer-korlátozás az elhízott Zucker patkányok D2 szintjének növekedésével jár [138]. Összességében az eredmények arra engednek következtetni, hogy az ízletes ételfogyasztás tartós károsodáshoz vezethet az agy jutalmazási rendszereiben.
4. Következtetések
Ahogy a kábítószer-fogyasztásról a függőségre való áttérés az agyi jutalmak áramkörének csökkenésével és az „antireward” áramkör egyidejű javításával jár együtt, úgy tűnik, hogy az élelmiszer-függőségre való áttérés „sötét oldalra” is kiterjed. akiknek a viselkedése leginkább az élelmiszer-függőség jelenlegi koncepciójához igazodik, a stressz és a nyugtalan és depresszív hangulatállapotok befolyásolják ezt az átmenetet az ízletes ételek fogyasztására negatív erősítő hatásai miatt.
Az állatkísérletek, amelyeket nagyrészt Bart Hoebel csoportja kezdeményezett, és most egyre lendületesebbek, megkezdték tisztázni a táplálkozás menetrendjének, összetételének és ízlésének konkrét szerepét a viselkedési, idegi és endokrin stresszrendszerek megváltoztatásában, valamint a hedonikus válaszok csillapításában. élelmiszer és alternatív jutalmak. Ugyanakkor továbbra is jelentős kihívások vannak. További munkára van szükség ahhoz, hogy konszenzus jöjjön létre az emberekben az élelmiszer-függőség diagnosztikai kritériumairól. Ezeknek a kritériumoknak a finomítása elősegíti a megfelelő állatmodellek kifejlesztését, hogy jobban tanulmányozzák e betegség legfontosabb szempontjait.
Kutatási eredmények
- A kábítószer-függőségnek jelentős „sötét oldala” van, amely megkönnyíti a negatív állapotokat.
- Egy hasonló sötét oldal kritikus lehet az élelmiszer-függőség kialakulásában.
- A stressz és a negatív hatás túlzott fogyasztást okozhat az ízletes ételeknek.
- Az ismétlődő ízletes ételfogyasztás megváltoztatja az agy jutalmát és a stressz áramkörét.
Köszönetnyilvánítás
Ennek a munkának a pénzügyi támogatását a Pearson Center for Alkoholizmus és Addiktív Kutatás, a Harold L Dorris Neurológiai Kutatóintézet nyújtotta, és DK070118, DK076896 és DA026690 támogatást kapott az NIH-tól. A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül jelenti a Nemzeti Egészségügyi Intézetek hivatalos nézeteit.
Lábjegyzetek
Összeférhetetlenség
Az EPZ és a GFK a CRF1 antagonistákra benyújtott szabadalom feltalálói (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák