Az opioid rendszer és az élelmiszer bevitel: homeosztatikus és hedonikus mechanizmusok (2012)

Absztrakt

Az opioidok fontosak a jutalmazási folyamatokban, amelyek addiktív viselkedést eredményeznek, mint például az opioidok és egyéb visszaélések, beleértve a nikotint és az alkoholt, önadagolása. Az opioidok szintén részt vesznek egy széles körben elterjedt neurális hálózatban, amely szabályozza az étkezési viselkedést, és mind a homeosztatikus, mind a hedonikus mechanizmusokat befolyásolja. Ebben az értelemben az opioidok különösen az ízletes élelmiszerek modulációjában játszanak szerepet, és az opioid antagonisták gyengítik mind az addiktív drogfogyasztást, mind az ízletes étel étvágyát. Így az ízletes ételek iránti vágy az opioiddal kapcsolatos függőség egyik formájának tekinthető. Az opioid receptorok három fő családja van (µ, and és δ), amelyekből a µ-receptorok leginkább a jutalomban részesülnek. Szelektív µ-agonisták beadása a rágcsálók NAcc-jébe még a telített állatokban is táplálkozást indukál, míg a µ-antagonisták beadása csökkenti az élelmiszer bevitelét. A farmakológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a ĸ- és δ-opioid receptorok szerepet játszanak. A transzgenikus knockout modellek előzetes adatai azt sugallják, hogy az ilyen receptorok közül néhány hiányzó egerek rezisztensek a nagy zsírtartalmú étrend-indukált elhízással.

Bevezetés

Az opioidokat évszázadok óta fájdalomcsillapítóként alkalmazták, és az ópium használata nyugtatószerként legalább egy 5,000-év történelem. Az 1970-ekben kiderült, hogy az állatok endogén opioidokat szintetizálnak [1]. Az endogén opioid peptidek közé tartoznak az endorfinok, az enkefalinok, a dinamorfinok és az endomorfinok, és három különböző receptoron, µ-, δ- és ĸ-opioid receptoron (MOR, DOR és KOR) keresztül hatnak, amelyek a G-fehérjéhez kapcsolt szupercsalád tagjai. receptorok. A β-endorfint a hypothalamus íves magjában és az agyban expresszálják. MOR-en keresztül hat, és befolyásolja az étvágyat, valamint a szexuális viselkedést. Az enkefalin széles körben elterjedt az agyban, és a MOR és a DOR révén hat. A Dynorphin KOR-n keresztül hat, és megtalálható a gerincvelőben és az agy számos részében, beleértve a hypothalamusot is.1].

Az étkezés nem egyszerű, sztereotip viselkedés. Ehhez olyan feladatokra van szükség, amelyeket a központi és a perifériás idegrendszereknek kell elvégezniük, hogy összehangolják az étkezési epizód megkezdését, az élelmiszer beszerzését, a beszerzett élelmiszerek fogyasztását és az étkezés befejezését [2]. Ezeknek a feladatoknak a többsége viselkedés, amit a választás után tanultak. Ennek megfelelően az egyetemes elismerés, hogy a központi idegrendszer egésze, nem pedig egy exkluzív központ, azaz a hipotalamusz, részt vesz az étkezési viselkedés szabályozásában. A nagyszámú biológiai hatás közül az opioid rendszer fontos szerepet játszik a neurális jutalmak folyamatában, amelyek addiktív viselkedést eredményeznek, mint például az opioid agonisták önadagolása és más visszaélésszerű gyógyszerek, például a nikotin és az alkohol. Az addiktív viselkedésben szerepet játszó neurális struktúrák közül sok is részt vesz az élelmiszer-jutalomban. Az opioid receptor antagonisták gyengítik mind az addiktív gyógyszertartást, mind az ízletes étel étvágyát. Az elmúlt években gyűjtött adatok azt mutatták, hogy az opioid antagonisták, például a naloxon vagy a naltrexon csökkentik az ízletes ételek bevitelét, míg az opioid receptor agonisták, mint a morfin vagy a szintetikus enkefalin-analógok, növelik az élelmiszer-fogyasztást. A morfin és más általános opioid agonista gyógyszerek akut beadása növeli az élelmiszer bevitelét és a tömeggyarapodást naloxon-reverzibilis módon. Ezzel ellentétben a krónikus morfinkezelés csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt. Nevezetesen, a krónikus morfin-adagolás szabályozatlan táplálkozási mintázatot eredményezett, míg ezeknek az agonistáknak a beültetése a magba aknázta a magas zsírtartalmú étrend táplálékának nagyobb növekedését, az alacsony zsírtartalmú étrendhez vagy a szénhidrátban gazdag étrendhez képest. A MOR és a preproenkephalin ligandum expressziója nőtt a magvakban, a prefrontális kéregben és az egerek hipotalamuszában a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó gátakban. Mindezek alapján ezek az adatok erős kapcsolatot mutatnak az opiát útvonalak, a testtömeg homeosztázis és a tápanyagbevitel között, különösen azoknál, amelyek kifizetődőek [3]. Ez az összefüggés azt az elképzelést eredményezte, hogy az opioiderg agy diszfunkciója szerepet játszhat az elhízás patofiziológiájában és más megváltozott testtömegű betegségekben.

Ez a felülvizsgálat az opioid receptorok farmakológiai és endogén szerepére összpontosít majd az energiaegyensúlyban, valamint a cselekvésüket közvetítő mechanizmusban. 1). Ezenkívül összefoglaljuk a legújabb klinikai vizsgálatokat, amelyek ígéretes eredményeket mutatnak az elhízott betegek esetében. Az opioid receptorok pontos szerepének és mechanizmusainak megértése új potenciális célpontok azonosításához vezethet a rágcsálók és az emberek specifikus hedonikus útvonalai felé.

Opioid receptorok és táplálkozási viselkedés: homeosztatikus és hedonikus hatások

Az opioid receptorok széles körben eloszlanak a központi idegrendszerben, és több agyi területen helyezkednek el, amelyek az energia homeosztázis szabályozásához kapcsolódnak. Az opioid receptorok szerepét az energiaegyensúlyban több évtizeddel ezelőtt mutatták be ([1,4]). Az első jelentés arról, hogy az opioid receptorok blokádja csökkenti az étkezési bevételt, a naloxont, az általános opioid receptor antagonistát alkalmazta [5]. Azóta számos tanulmány kimutatta, hogy az általános opioid receptor antagonisták szisztémás és intracerebroventrikuláris alkalmazása csökkenti a táplálékfelvételt és a testtömeget rágcsáló modellekben, beleértve a genetikailag elhízott Zucker és étrend-indukált elhízott patkányokat [6,7,8,9,10]. Ennek megfelelően az opioid receptorok agonistái növelik a táplálékfelvételt [11]. Ezen kívül a MOR gén, különösen az 1799971 exon rs1 genotípusai és az rs514980 és az rs7773995 az 1 intronban pozitívan társultak a BMI és az elhízáshoz [12].

Bár a pontos molekuláris mechanizmus, amellyel az opioidok csökkentik a táplálékfelvételt, nem egyértelműek, a központi opioid és melanocortin rendszerek természetesen kölcsönhatásba lépnek. A melanokortinok olyan fehérjék családjai, amelyek csökkentik az étvágyat, és prekurzoruk, a pro-opiomelanokortin (POMC), mind az alfa-melanocita-stimuláló hormonot kódolja, amely csökkenti az élelmiszer-bevitelt és a béta-endorfint, amely többek között befolyásolja a hangulatot és az étkezési bevételt. Érdekes, hogy a POMC neuronok olyan posztszinaptikus MOR-eket fejeznek ki, amelyek érzékenyek a szelektív agonistákra, amelyek a POMC neuronokat hiperpolarizálják, és gátolják az akciós potenciál tüzelését. Ezen túlmenően a GABAerg terminálokban jelen lévő három opioid receptor altípus aktiválása gátolja a preszinaptikus POMC neuronokat. Az opioid agonisták ezen poszt- és preszinaptikus hatásai, valamint az a tény, hogy a POMC neuronok endogén opioidot szintetizálnak és felszabadítanak, példaként szolgálnak a két rendszer közötti fontos kapcsolatokra, és e kölcsönhatás jellegének értékeléséhez vezetnek [13]. A táplálékfelvétel csökkentése érdekében a melanokortinok elsősorban két receptoron, az 3 és az 4 (MC3R és MC4R) receptorokon keresztül hatnak. Az agouti-rokon peptid (AgRP), az MC3R és az MC4R endogén antagonista által kiváltott táplálékbevitel stimulációját a naloxon-kezelés [3] csökkenti [14,15]. A kölcsönhatásért felelős opioid receptorok úgy tűnik, hogy a MOR és a KOR, mivel a két receptor blokkolása együttesen elnyomta az AgRP által kiváltott táplálékfelvételt [16]. Az egyes opioid receptorok blokkolása azonban nem módosította az AgRP orexigén hatását [16]. Az opioid és a melanocortin rendszer közti szoros kölcsönhatást tovább erősítette a béta-endorfin (MOR ligandum) orexigén hatásának megfigyelése, amelyet az MC3R és az MC4R agonista által elfojtottak [17]. Ennek megfelelően a szelektív MOR antagonistával végzett kezelés elnyomta az MC3R / MC4R antagonista orexigén hatását [17].

A táplálkozási viselkedés és az energiaegyensúly másik központi központi közvetítője az Y neuropeptid (NPY). Az NPY és az AgRP együttesen helyezkedik el a hipotalamikus ívelt magban, és mindkét neuropeptid hatékony orexigén faktor. Számos jelentés mutatja, hogy az NPY orexigén hatása az opioid rendszertől függ. Például a naloxon központi és perifériás adagolása csökkenti az NPY-indukált táplálkozási viselkedést [18,19,20,21]. Az NPY hatását közvetítő legfontosabb opioid receptorok a MOR és a KOR, amint azt a tény, hogy a norBIN (KOR antagonista) és a β-FNA (MOR antagonista) hatékony volt az NPY-indukálta táplálás elfojtásában, míg a naltrindol (DOR antagonista) nem nem módosítja az NPY effektusokat [18].

Az Axxin egy másik orexigén neuropeptid, amely az oldalsó hipotalamuszban található. A különböző jelentések azt mutatják, hogy az orexin által kiváltott táplálkozási viselkedést az opioidok modulálják. Az orexin hipotalamikus injekciója fokozta az enkefalin gén expresszióját a ventrális tegmentális területen, a paraventricularis magban és az amygdale központi magjában, ami arra utal, hogy az orexigén hatását befolyásolja [22]. Ezzel összhangban a naltrexon elfojtotta az orexin A orexigén hatását [23]. Érdekes, hogy a naltrexon szintén blokkolta az orexin A hatását, amikor közvetlenül adták be a sejtmagba, jelezve, hogy az orexinnek a táplálkozási viselkedést serkentő területeken kell működnie az étkezési tulajdonságokhoz [23]. Ezzel szemben az opioidok nem közvetítik a melanin-koncentráló hormon, az oldalsó hipotalamuszban található másik neuropeptid orexigén hatásait [24]. Egy másik fontos megállapítás az volt, hogy a DAMGO, a MOR agonista beadása által indukált magas zsírbevitel stimulálása a magsejtekbe való intakt orexin jelátvitelre volt szükség [25], ami arra utal, hogy az opioid rendszer és az orexin közötti kölcsönhatás mind a homeosztatikus, mind a hedonikus útvonalakat modulálja.

A homeosztatikus jelekkel történő táplálékfelvétel szabályozása mellett az opioidok fontos szerepet játszanak az étkezési és jutalmazási mechanizmusok hedonikus aspektusaiban, az ízesített oldatok ízének és az élelmiszereknek egyaránt. [26,27,28]. A hedonikus táplálás megszerzése magában foglalja a mezolimbikus dopamin út aktiválását, a ventrális tegmentális területről a dopaminerg kivetítést az accumbens magjába, ami valószínűleg a táplálkozási áramkör legfontosabb közvetítője. Az endogén opioidok szabályozzák a mezolimbikus dopamin útvonalat mind a ventrális tegmentális területen, mind a magvakban.29]. Így a legtöbb vizsgálat során opioid receptor agonistákat / antagonistákat fecskendeztek be a mezolimbikus dopamin útvonal két régiójában. Egyes jelentések azt sugallják, hogy az opioidok hatása az élelmiszer jutalmazó tulajdonságaira erősebb, mint azok hatása a homeosztatikus jelek szabályozására. Ebben a tekintetben a naloxon hatékonyabban elnyomja a szacharózoldat bevitelét, mint a víz bevitele [30] és blokkolja a szacharinoldat preferenciáját [31]. A szacharózhoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg a naltrexonnal történő kezelés után is [32]. Ezzel ellentétben a DAMGO, a MOR agonista beadása a magba akumbensben növeli a szacharin bevitelét [33], és a DAMGO injekciója a ventrális tegmentális területen is táplálási választ vált ki teljesen telített állatokban [34]. Az opioidok a chow diétához képest bizonyos specifikus étrendek preferálását is befolyásolják, amint azt a tény, hogy a rágcsálók naltrexonnal történő kezelése jelentősen csökkenti a szacharóz diétát [35]. Más laboratóriumok azonban nem bizonyították az opioidok és az élelmiszer-preferencia közötti kölcsönhatást [36,37] vagy a szacharózhoz kapcsolódó helypreferencia megszerzése [38]. Továbbá az opioid receptor antagonista naltrexon nem módosította a ghrelin által indukált táplálkozást a mezolimbikus jutalomútban [39]. A Ghrelin, a gyomorból származó peptid hormon, amely növeli az élelmiszer-bevitelt, a ghrelin receptoron keresztül hat, és erősen expresszálódik a hipotalamuszban, de a mesolimbikus dopamin rendszer különböző területein is. Így a ghrelin stimulálja a táplálkozási viselkedést, ha a ventrális tegmentális területbe vagy a nucleus accumbensbe injektáljuk [39,40]. Azonban a naltrexonnal történő előkezelés a ventrális tegmentális területen vagy a nucleus accumbensben nem tompította a ghrelin orexigén hatását [39]. Tebből következik, hogy ezek az eredmények arra utalnak, hogy az opioid rendszer nem feltétlenül szükséges a ghrelin hatására az élelmiszer jutalmazó tulajdonságaira, bár a jövőbeni tanulmányok az agy specifikus hedonikus pontjaira gyakorolt ​​hatásokat értékelik, mielőtt a szigorúbb következtetéseket el lehet érni.

Fontos kérdés, hogy az opioid antagonisták többsége csökkenti a rövid távú táplálékfelvételt, de kevesen úgy tűnik, hogy csökkenti a hosszú távú bevitelt. Azonban egyes szintetikus opioid antagonistákra, az 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinekre irányuló munka hosszú távú hatékonyságot mutat. Közelebbről, LY255582, amely in vivo MOR és KOR antagonistaként hat, csökkent táplálékfelvétel és testtömeg egy 7 napos periódus alatt, amikor intraventrikulárisan injekciózzuk naponta egyszer [41]. Ez a vegyület csökkentette a táplálékfelvételt és a testtömeggyarapodást, ha az 30-napos kezelés alatt szubkután adták el az elhízott Zucker patkányokat [8]. Hasonlóképpen, egy másik jelentés megállapította, hogy a magas zsírtartalmú étrenden táplált patkányok, akik krónikus orális LY255582-kezelésben részesültek 14 napokban, csökkentették a testzsírt a táplálékfelvétel csökkentésével és a lipidhasznosítás stimulálásával [9]. Továbbá, a LY255582 szintén gátolta a nagyon ízletes diéta fogyasztását 4-napos kezelés után, és megakadályozta a mesolimbikus dopamin neuronok aktiválódását a magas ízű diéta által kiváltott magban.10]. Tehát úgy tűnik, hogy a LY255582 erős és hosszú hatású anorektikus gyógyszer.

Opioidok és étkezési zavarok

A közelmúltban gyűjtött adatok különböző neuropeptid és neurotranszmitterek expressziójának megváltozását mutatták a neuropszichiátriai állapotokban, mint például az anorexia nervosa (AN) és a bulimia nervosa (BN). Nevezetesen, az AN és BN betegek többsége auto-antitesteket mutatott az alfa-melanocita-stimuláló hormon (a-MSH) ellen, egy melanokortin peptid, amely csökkenti az élelmiszer bevitelét, és amely az endogén opioid peptidek kontrollja alatt van, mind a pre-, mind a \ t posztszinaptikus receptorok [42]. Ezzel összhangban a kísérleti modellekben nyert adatok alátámasztják azt a feltételezést, hogy az opioidok önmagukban (különösen ízletes ételek esetében) vagy az élelmiszerek feltételezett „belső” hedonikus tulajdonságainak modulálásán túlmenően is tanulnak asszociatív étvágyban. az élelmiszerek elfogadásának és kiválasztásának alapjául szolgáló folyamatok [43].

Javasolták, hogy az AN a primitív opioid által közvetített mechanizmus patológiás következménye, hogy megbirkózzon az előre nem látható rövid távú élelmiszerhiánnyal, beleértve a rövid távú energiaegyensúly-kiigazítások közvetítését vagy az élelmiszerhiányhoz kapcsolódó negatív hangulat enyhítését. Ez a javaslat az opioidok stressz által kiváltott táplálkozásban betöltött potenciális szerepéhez köthető, de az opioid rendszer anorexiában való farmakológiai megszakításával kapcsolatos irodalom összetettsége és következetlensége megnehezíti a modell teljes értékelését. Ezen túlmenően, emberekben, a bulimában szenvedő humán betegeknél a MOR-kötődés csökkenését figyelték meg az inzuláris kéregben, és ez fordítottan korrelált az éhgyomri viselkedéssel. Még mindig nem világos, hogy ez a receptorok éhezés utáni vagy a vágy állapotát tükröző, államilag összefüggő lefelé történő szabályozásának köszönhető-e. Ugyancsak nem világos, hogy az opioid antagonisták milyen hatással vannak a bulimikus betegek kezelésére, ahol a vizsgálatok diszkrét eredményeket hoztak létre.

Míg az opioidok AN-ben betöltött szerepe továbbra is tisztázatlan, a binge-étkezésben betöltött szerep szerepe, amelyet olyan rosszul alkalmazkodó táplálkozási viselkedésnek neveznek, amely korlátozott ideig olyan, ízletes, magas kalóriatartalmú ételeket tartalmaz, amelyek édességekben, zsírokban vagy mindkettőben gazdagok. idő, sokkal kényszerítőbb. Ez különösen fontos, mivel a normál populáció 6.6% -a vesz részt étkezési viselkedésében. Továbbá az elhízás kulcsfontosságú eleme a binge étkezési viselkedés is. Tény, hogy az 65% -ánál az elhízás olyan betegeknél fordul elő, akiknek a táplálkozási rendellenességei a túlsúlyban vannak, és az idő múlásával fokozott előrehaladást és folyamatos étkezési folyamatot tapasztal. Waller és munkatársai kiemelték az étkezési viselkedés és az anyaggal való visszaélés közötti párhuzamokat [44], aki hangsúlyozta, hogy a táplálékfogyasztás szempontjai megfelelhetnek a DSMIII diagnosztikai kritériumainak az anyaggal való visszaéléshez, és megvitatták annak lehetőségét, hogy az opioid diszfunkció alátámasztja a függőséget. Az állatmodellekben kapott adatok azt mutatták, hogy a MOR és KOR antagonista, a nalmefén nemcsak enyhítette a binge viselkedést, hanem a kevésbé előnyös étrend fokozott táplálékfelvételét is. Ezek a hatások valószínűleg a ventralis tegmentális területen lévő MOR-ok gátlásával jönnek létre, ami a GABAerg interneuronok gátlásához, majd a dopamin felszabadulásához vezet a magban.

Az opioid receptor antagonistákkal kezelt bulimikus betegeken végzett vizsgálatok a naltrexon beadását követő binging méretének és gyakoriságának csökkenését mutatják, és a legtöbb beteg kezelésére vonatkozó indexek javulását. Ez magában foglalja mind a bingek és a tisztítások számát, mind a normál táplálkozás arányát [45]. Ezek az antagonisták szintén hatékonynak bizonyultak a bulimikus betegek és az elhízott étkezési táplálkozás során a binge időtartam csökkentésében, noha néhány ellentmondásos eredményről is beszámoltak. Annak ellenére, hogy ezek az eltérések oka nem tisztázott, meg kell jegyezni, hogy egy közelmúltbeli vizsgálat dokumentálta a MOR A118G egyetlen nukleotid polimorfizmusának „funkciójának” növekedési gyakoriságának növekedését az elhízott betegeknél, akiknek a táplálékfogyasztása túlzott. Ezek a betegek nagyobb pontszámot is közöltek a hedonikus étkezés önértékelésére [46]. Erős fenotípus és genotípus jellemzésével kapcsolatos további tanulmányok szükségesek annak érdekében, hogy jobban meg lehessen határozni és feltárni azokat a betegeket, akik részesülnek az opioidrendszert célzó gyógyszerek kezeléséből.

Opioidok és táplálékfelvétel az emberekben

Az emberi táplálkozási viselkedést szabályozó opioidok farmakológiai vizsgálata elsősorban az általános opioid receptor antagonistákra, például a naloxonra (intravénásan), a naltrexonra és a nalmefénre (szájon át) korlátozódott.4,47]). Mindezeket a vizsgálatokat kis számú normál súlyú páciensen végezték, de a legtöbbjük a rövid távú táplálékfelvétel csökkenését észlelte, míg az éhségben nem figyeltek meg jelentős hatást [4]. A táplálékbevitel csökkenése nagyon következetes volt, az 11 – 29% tartományban, ami az opioid receptorok emberi táplálkozási viselkedésben való egyértelmű szerepére utal. Fontos aggodalomra ad okot azonban, hogy néhány [48,49,] de nem az összes [50,] kimutatták, hogy a naltrexon hányingert okozott. Az 19% -ánál a naltrexon beadása után hányingerről számoltak be, szemben a placebót kapó 9% -kal [49,51]. Bár ezek a vizsgálatok nem találtak korrelációt az élelmiszer-bevitel csökkentése és a hányinger között, további vizsgálatokra lesz szükség ahhoz, hogy egyértelműen tisztázzuk, hogy ez a mellékhatás hozzájárulhat-e a naltrexon által kiváltott élelmiszer-bevitel csökkentéséhez. A naloxon és a naltrexon hatását a táplálkozási viselkedésre is vizsgálták elhízott betegeknél. Mindkét opioid receptor antagonista képes volt elfojtani az étkezést, és néhány ilyen elhízott alany is az éhezés csökkenését jelentette. Azonban a kábítószer-adagolás után több betegben is észleltek hányingert [4,52].

Bár a naltrexon hatásai a rövid távú táplálékfelvételre egyértelműek, nem képes egyenletes súlyvesztést elérni, még nagy dózisok esetén sem (pl. 300 mg / nap) [53,54,55]. Azonban a naltrexonnal és a bupropionnal kombinált terápia (antidepresszáns, amely szelektíven kötődik a dopamin transzporterhez) nagyon hatékonynak tűnik és jelenleg a III. Fázisú vizsgálat alatt áll. A kombinált naltrexon / bupropion szinergikus növekedést eredményez a POMC neuronok égetésében, szinergetikus csökkenést okozva a rágcsálók táplálékfelvételében, és az elhízott emberek nagyobb súlyveszteségét [56]. Az elmúlt években számos független klinikai vizsgálat tesztelte ezt a kombinációt. Ezek közül az egyikben a nem komplikált elhízással rendelkező 419-betegeket placebóval vagy három, azonnali felszabadulású naltrexon-dózissal kezelték 400 mg / nap tartós felszabadulású bupropion kombinációval egészen 48 hétig. Ebben a II. Fázisú, elhízott betegeken végzett vizsgálatban a kombinációs terápia szignifikánsan nagyobb testsúlycsökkenést eredményezett, mint a placebo, a naltrexon monoterápia vagy a bupropion monoterápia [56]. Egy másik nemrégiben végzett klinikai vizsgálat egy 56-hetes, randomizált, placebo-kontrollos kísérletet végzett, amely a naltrexon plusz bupropion hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta az intenzív viselkedésmódosítás (BMOD) kiegészítéseként. A 793 elhízott résztvevőit placebóval és BMOD-mal kezelték, vagy tartós hatóanyag-leadású naltrexont (32 mg / nap), és tartós felszabadulású bupropiont (360 mg / nap) és BMOD-t. 56 hetek után a kombinált naltrexon / bupropion kezelés a testtömeg csökkenését és a cardiometabolikus betegség kockázatának javulását mutatta [57]. Azonban ezeknek a gyógyszereknek a kezelésével kapcsolatban több hányingert jelentettek, mint a placebóval. Napjainkig a legnagyobb népességméretű klinikai jelentés a Contrave Obesity Research I (COR-I) vizsgálat volt, amely a naltrexon / bupropion kezelés testtömegre gyakorolt ​​hatását értékeli az 1,742 túlsúlyos és elhízott résztvevőinek [58]. Ezeket a betegeket randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. Fázisú vizsgálatban osztották meg az USA-ban az 34 helyeken. A résztvevőket véletlenszerűen egy 1: 1: 1 arányban osztották ki, hogy tartós hatóanyag-leadású naltrexont kapjanak (32 mg / nap), valamint tartós felszabadulású bupropiont (360 mg / nap), tartós felszabadulású naltrexont (16 mg / nap) és tartós felszabadulást. bupropion (360 mg / nap) vagy naponta kétszer megfelelő placebo, orálisan adva 56 héten. Az előző vizsgálatokhoz hasonlóan a naltrexon / bupropion kombinációval kezelt betegeknél a testtömeg csökkenése nagyobb volt [58]. Ugyanakkor a kezelt betegek (28% körüli) jelentős hányada jelentett hányingert, szemben a placebóval kezelt egyének 5% -ával. Fejfájás, székrekedés, szédülés, hányás és szájszárazság is gyakrabban fordult elő a naltrexon és a bupropion csoportokban, mint a placebo csoportban [58]. Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy az opioid rendszer további fejlesztésének és értékelésének szükségessége, mint gyógyszer célpontja a vizsgálati tervek problémáinak leküzdésére, beleértve: nem szelektív opioid antagonisták használatát, a placebo-kontrollált csoportot nem tartalmazó csoport alkalmazása, viszonylag kis számú alany alkalmazása és / vagy a rétegelt betegek, mint például az elhízott betegek bevonása.

Genetikai manipulált modellek az opioid rendszer metabolikus vizsgálatához

A farmakológiai eredményeket genetikailag manipulált egerekkel erősítették. Pontosabban, a MOR és KOR esetén hiányos egerek metabolikus változásait különböző diéták alkalmazásával vizsgálták. Az első jelentés a MOR hiányának az energiaegyensúlyra gyakorolt ​​hatását vizsgálja 2005-ből, és megállapította, hogy a MOR nem volt alapvető fontosságú az energiaegyensúly szabályozásához, amikor az egereket standard táplálékkal táplálták [59]. Azonban a MOR-hiányos egerek rezisztensek voltak az étrend-indukált elhízással szemben, mivel a CPT-1 nagyobb volt a vázizomban, ami a vad típusú egerekhez képest stimulált zsírsav-oxidációra utal [59]. A testtömegre gyakorolt ​​kedvező hatás mellett a MOR hiánya is javította a glükóz toleranciát a nagy zsírtartalmú étrend után [59]. Fontos, hogy mindezek a hatások függetlenek a táplálékfelvételektől, mivel a MOR-hiányos egerek nem mutatnak változást a táplálkozási viselkedésben. Hasonlóképpen, egy független csoport kimutatta, hogy a magas kalóriatartalmú étrendnek kitett MOR-hiányos egerek kisebb súlyt és zsírtartalmat kaptak a vad típusú egerekhez képest [60]. Ezen túlmenően, a MOR hiánya javította a glükóz toleranciát, amikor az egereket táplálták ezen diétán. Az előző vizsgálatsal egyetértésben mindezek az intézkedések függetlenek voltak az élelmiszer-beviteltől. Ez a munka azonban azt mutatta, hogy a MOR-hiányos egerek normál étrenden több testtömeget és zsírosságot szereztek, miközben több chow eszik [60]. Végül egy másik jelentésben tanulmányozták a MOR-hiány hatását az élelmiszer-bevitel motivációs tulajdonságaira és a táplálkozási viselkedés hedonikus feldolgozására [61]. Ezek a szerzők megállapították, hogy egy bizonyos megerősítési ütemterv szerint a MOR-hiányos egerek csökkent motivációt mutattak mind a normál étrend, mind a szacharóz pelletek fogyasztására [61]. Azonban a MOR hiányzó egerek változatlan kognitív képességeket mutattak, ami azt jelzi, hogy az endogén MOR útvonal közvetíti az evés motivációját, de nem nélkülözhetetlen az élelmiszer hedonikus tulajdonságaihoz [61].

Másrészt a közelmúltban kimutatták, hogy a KOR genetikai ablációja egerekben megváltoztatja az energiát, a glükózt és a lipid anyagcserét a magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként. A KOR-hiányos egerek tartósak voltak a súlygyarapodás után, még akkor is, ha hosszabb ideig tartották a nagy zsírtartalmú étrendet.62]. Továbbá, a KOR-t nem tartalmazó egerek, amelyeken zsírtartalmú étrend volt, csökkentették a májzsír-tárolást a trigliceridképződés csökkenése és a máj zsírsav-β-oxidációjának növekedése miatt [62]. Összességében megállapítható, hogy mind a KOR-hiányos egerekben, mind az összes három opioidreceptor hiányzó kombinatorikus mutáns egerekben hiányoznak a testtömeg bruttó változásai, amikor standard alacsony zsírtartalmú chow diétát táplálnak. A magas zsírtartalmú étrend tartós fogyasztása esetén azonban az opioid receptor antagonisták hasznosak lehetnek az étrend által okozott elhízás által okozott anyagcsere-károsodás csökkentésében.

A KOR-hiány hatásai mellett figyelembe vettük a dinamorfin hiányának, a KOR endogén ligandumának a hiányát is. A KOR-hiányos egerekkel ellentétben a dinorfin genetikai ablációjával rendelkező egerek nem mutattak változást a testtömegben, amikor magas zsírtartalmú étrendet kaptak [63]. Azonban a szabad zsírsavak szérumszintjeit csökkentették a magas zsírtartalmú étrenden táplált dinorfin-hiányos egerekben, ami a zsírsav-kibocsátás csökkenését jelzi a keringésben vagy a megnövekedett zsírsav-oxidációban [63]. Habár a zsírsav-oxidáció változásait befolyásoló szöveteket nem vizsgálták, általánosságban feltételezhető, hogy az endogén dinamorfin-KOR útvonal fontos szerepet játszik a zsírsav-metabolizmus modulálásában. Az éhezés során megfigyelték, hogy a dinorphin megzavarásával egerekben a legmegfelelőbb eredményeket találtuk. Tény, hogy a dinamorfin hiánya csökkenti a zsírtartalmat és a testsúlyt egy 24 óra alatt [63]. Ezeket a hatásokat nem az energiafogyasztás vagy a mozgásszervi aktivitás megváltozása okozza, hanem a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása. Megállapítottuk továbbá, hogy a dinorphinban hiányos férfiak, de nem nők, csökkent légzéscsere-arányt mutatnak, ami azt jelzi, hogy a lipid mobilizáció előnyös [63]. Fontos megjegyezni, hogy a szakirodalomban nem állnak rendelkezésre tanulmányok a KOR-hiányos egerek éhgyomorra adott válaszáról, de figyelembe véve, hogy a KOR-antagonisták csökkentik az éhgyomorra indukált hiperfágia patkányokban [64] és hogy a KOR-mutáns egerek a zsírsav-metabolizmusban is változásokat mutatnak, valószínűnek tűnik feltételezni, hogy a KOR-t nem tartalmazó egerek hasonlóan reagálhatnak a dinorfin-hiányos egerekre.

Záró megjegyzések

Az endogén opioid rendszer moduláló táplálkozási viselkedést és más, az energiaegyensúly szabályozásához nélkülözhetetlen paramétereket fontosnak bizonyult számos preklinikai és klinikai jelentés (összefoglalva a 3. ábrán). 1). Azonban néhány fontos hiányosság tapasztalható az opioidokkal kapcsolatos számos kérdésben. Nyilvánvalónak tűnik például, hogy a MOR és KOR teljes hiánya jelentős változásokat okoz az energiaegyensúlyban, különösen akkor, ha az egereket zsírban gazdag étrenddel táplálják. A DOR-hiány potenciális szerepét azonban nem vizsgálták, és a farmakológiai adatok szerint a DOR megszakadása után néhány fontos anyagcsere-változást lehet találni. Hangsúlyozni kell továbbá, hogy annak ellenére, hogy az elmúlt néhány évben az opioid receptorok élelmiszer- és alkohol-jutalomban való részvételével kapcsolatosan nagy mennyiségű adat gyűlt össze, komoly aggályok merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy az opiát-vizsgálatok eredményei milyen mértékben terjednek ki. Az antagonisták az opioidok közvetlen szerepének bizonyítékaként értelmezhetők, vagy ezek a gyógyszerek beadásával kapcsolatos mellékhatások következményei. Bár a bizonyítékok egyensúlya azt sugallja, hogy az opioid antagonisták viselkedési hatásait a mellékhatásoktól függetlenül bizonyították, a különböző farmakológiai specifikus neuronális klaszterekben (atommagokban) a különböző opioid receptorok specifikus genetikai ablációjával kapcsolatos további vizsgálatokat kell végezni a standard farmakológiai vizsgálatokkal összehasonlítva. megközelítések annak biztosítására, hogy a keletkező adatokat helyesen értelmezzék. Különösen fontosak az opioid receptorok elhelyezkedése a mezolimbikus dopamin rendszer számos területén, mint például a ventrális tegmentális terület és a magok accumbens. Nagy érdeklődés mutatkozik a MOR, KOR vagy DOR hiányzó egerek létrehozására és jellemzésére ezekben a specifikus agyterületeken annak érdekében, hogy pontosabban megértsük az endogén opioid rendszer hatását moduláló molekuláris alapokat az élelmiszer hedonikus tulajdonságain. Szintén figyelembe kell venni a nemek kérdését, mivel ismert, hogy a férfiak KOR-agonistái a táplálékfelvételt jobban elnyomják, mint a nőknél. Hasonlóképpen, emberekben vegyes KOR / MOR ligandumokat találtak nagyobb fájdalomcsillapításnak a nőknél, mint a férfiaknál. Ezzel ellentétben az állatokban a szelektív KOR-agonisták kimutatták, hogy a férfiaknál nagyobb antinociceptív hatást fejtenek ki, mint a nőknél. A tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy az opioid receptor által közvetített biológiai hatásokban jelentős nemi és faji különbségek vannak [65].

Végül, a klinikai adatok megerősítik a laboratóriumi állatokban kapott eredményeket, jelezve, hogy az opioid receptorok blokádja csökkenti a táplálékfelvételt mind a sovány, mind az elhízott betegeknél. Ennél is fontosabb, hogy a legutóbbi megállapítások azt mutatták, hogy a naltrexon és a bupropion kombinációja az elhízott betegek testsúlycsökkenését okozhatja. Ez a megközelítés, amely már egy III. Fázisú vizsgálatban van, új reményeket vetett fel az elhízás kezelésére. Valójában a fő probléma, amely az előrelátható, a mellékhatásokra vonatkozik, amelyeket azokban a betegekben találtak meg, akik más, ritkábban előforduló kényelmetlenségekkel együtt hányingert jelentettek. Ez rávilágít az új vegyületek, például az inverz agonisták kifejlesztésének szükségességére, amelyek képesek alacsony terápiás hatékonyságú terápiás hatékonyság elérésére, ami jobb biztonsági és tolerálhatósági profilhoz vezet. Bár további vizsgálatokra van szükség e nemkívánatos hatások fontosságának tisztázásához a terápia kialakítása során, fontos lehet elemezni, hogy ezt a kezelést csak bizonyos elhízott betegeknél, de nem különös klinikai előzményekben ajánlják.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát támogatta a Ministerio de Educacion y Ciencia támogatása (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 és SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) és az Európai Közösség hetedik keretprogramja (FP7 / 2007-2013) az 245009 (CD: 'Neurofast"). A CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición az ISCIII, Madrid, Spanyolország kezdeményezése.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Referenciák