A dopamin D2 / 3 receptor agonista ventrális striatumkötése, de nem antagonista előrejelzése normális testtömeg-indexet (2015) jelez

Biol Psychiatry. 2015 15 (77): 2-196. doi: 202 / j.biopsych.10.1016. Epub 2013.02.017 Mar 2013.

Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.

Absztrakt

HÁTTÉR:

A pozitron emissziós tomográfiai kutatások kimutatták, hogy a dopamin D2 / 3 receptor (D2 / 3R) rendelkezésre állása negatívan korrelál az elhízott testtömeg-indexgel (BMI), de nem egészséges személyeknél. Azonban a korábbi pozitron emissziós tomográfiai vizsgálatok nem vizsgálták kifejezetten a ventrális striatumot (VS), amely fontos szerepet játszik a motivációban és az etetésben. Ezenkívül ezek a vizsgálatok csak antagonista radioterápiákat alkalmaztak. A normál tömegű patkányoknak, akik szabad hozzáférést biztosítanak a magas zsírtartalmú étrendekhez, a D2 / 3R agonistákra viselkedési érzékenységet mutatnak, de nem az antagonistákra. A szenzibilizáció fokozott D2 / 3R affinitással jár, ami befolyásolja az agonisták kötődését, de nem antagonistákat.

MÓD:

Megvizsgáltuk a BMI-t a nonobese tartományban (18.6-27.8) és a D2 / 3R elérhetőségében a VS-ben az agonista radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) és az antagonista alkalmazásával. [(11) C] -raclopride (n = 35) egészséges emberekben.

EREDMÉNYEK:

A VS-ben pozitív korrelációt találtunk a BMI és a [(11) C] - (+) - PHNO kötődés között, de nem volt összefüggés a [(11) C] -raclopride kötődéssel. A másodlagos elemzések nem mutattak összefüggést a BMI és a dorzális striatum kötődése között sem a radiotracerrel.

Következtetések:

Javasoljuk, hogy a nonobese egyénekben a magasabb BMI-t fokozott D2R affinitással társítsák a VS-ben. Ez a megnövekedett affinitás fokozhatja az élelmiszer-jelzések ösztönzőségét, és ellensúlyozhatja a telítettségi jelek hatásait, ezáltal növelve a táplálkozást.

Copyright © 2015 Biológiai Pszichiátriai Társaság. Megjelent az Elsevier Inc. Minden jog fenntartva.

KEYWORDS:

Testtömeg-index; Dopamin D (2) receptor; Élelmiszer-függőség; Elhízottság; HÁZI KEDVENC; Ventrális striatum

g.

Kulcsszavak: Testtömeg-index, dopamin D2 receptor, élelmiszer-függőség, elhízás, PET, ventrális striatum

Az elhízás az egyik legfontosabb oka a megelőzhető halálnak, elérve az Egyesült Államokban a pandémiát és a felnőttek 35.7% -át és a fiatalok 17% -át.1). Egy egyre növekvő perspektíva fogalmazza meg az élelmiszer-függőség túlzását. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a striatum dopamin, amely a jutalomban, a motivációban és az élelmiszer-fogyasztásban vesz részt, az elhízásban megváltozik.2). A függőséghez hasonló dopaminerg diszfunkció, különösen a striatális dopamin D csökkenése2/3 receptor (D2/3R) az elhízás patkánymodelljeiben megfigyelhető volt a \ t3,4) és az elhízott emberekben in vivo (5-8).

Pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat az antagonista radiotracer alkalmazásával [11C] -raclopride megállapította, hogy az alsó striatum D2/3Az R rendelkezésre állása magasabb testtömeg-indexet (BMI) előrejelzett súlyosan elhízott egyénekben, de nem a nonobese alanyokban (5). Tellentétben áll a nonobese patkányok eredményével, mivel szabadon hozzáférhetnek a szokásos tehénhez, ahol alacsonyabb [11C] -racloprid kötődése a ventrális striatumban (VS) megjósolta a nagyobb testtömeget és a kokain preferenciát (9).

A VS, beleértve a magokat is, szerves szerepet játszik a jutalomjelzések és a motiváló magatartás feldolgozásában, hogy olyan jutalmakat keresjenek, mint az ízletes ételek (2). Így változik a D2/3Az R rendelkezésre állása a VS-ben megváltoztathatja az élelem előnyös tulajdonságait és fogyasztását, befolyásolva a testtömeget. A bal oldali VS aktiválás az élelmiszer-jelzésekre adott válaszként az egészséges nőstények súlygyarapodására utal (10) és korrelál a dopamin felszabadulásával a jutalomjelzésekre válaszul (11). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a VS aktiváció és a D2/3Az R rendelkezésre állása a normál BMI-hez kapcsolódó változásokat mutathat.

A BMI korábbi PET-tanulmányai nem vizsgálták kifejezetten D-t2/3R elérhetőség a VS-ben; ehelyett az egész striatum érdeklődési körének (ROI) elemzése (5), a caudate és a putamen (6,7), vagy egy voxel alapú aplikációh (7) voltak használva valamire. Továbbá a korábbi PET-vizsgálatok csak a D-t használták2/3R antagonista rádiójelző [11C] -raclopride. A normál súlyú patkányoknak, akik szabad hozzáférést biztosítanak a magas zsírtartalmú étrendekhez, viselkedési érzékenységet mutatnak a közvetlen és közvetett D hatására2/3R agonisták, de nem antagonisták (12). Ezt a szenzibilizációt a kábítószer-függőség rágcsáló modelljeiben is megfigyelték (13) és fokozott D-hez kapcsolódik2R affinity (14-16).

Ez arra utal, hogy a kokain és az amfetamin, a magas zsírtartalmú élelmiszerek expozíciója növelheti a Dopaminra való affinitást D2Rs. In vitro megfigyelték, hogy az agonista radiotracerek érzékenyebbek a D változásokra2R affinitás, mint az antagonista radio-nyomjelzők. Megnövekedett D2R-affinitás, melyet fokozott agonista radioterápiás kötődéssel indexeltek, úgy találták, hogy együtt nem fordul elő és összesen csökken.2R kötőhelyek amfet-amin szenzibilizációval (14). Következésképpen a BMI különbségei a normál tartományon belül a dopamin agonisták VS kötődésének különbségeihez, de nem antagonistákhoz kapcsolódhatnak.

Ez a tanulmány az egészséges BMI és a D közötti kapcsolatot vizsgálta2/3R rendelkezésre állása a VS-ben az emberben, mind az agonista radioterápia [11C] - (+) - PHNO és az antagonista [11C] -raclopride. A normális BMI dopaminerg korrelációinak megértése segít az elhízásban megfigyelt hiányosságok tisztázásában, és tájékoztathatja az élelmiszer-függőség jelenlegi modelljeit, valamint új megelőzési és kezelési stratégiák kialakítását.

Módszerek és anyagok

Tantárgyak

Minden résztvevő jobbkezes volt és mentes minden súlyos orvosi vagy pszichiátriai rendellenességtől, a klinikai interjú, a Mini-Nemzetközi Neuropszichiátriai Interjú, az alapvető laboratóriumi vizsgálatok és az elektrokardiográfia alapján. Bár az elhízás nem volt kizáró kritérium, tekintettel a főbb egészségügyi állapotok (például cukorbetegség vagy szívbetegség) kizárására, csak a normál BMI-tartományon belüli személyekből vettünk mintát (<30). A résztvevőknek negatív vizeletvizsgálatot kellett végezniük a bántalmazás és / vagy terhesség kábítószeréről a felvételkor és minden PET-vizsgálat előtt. A résztvevőket arra is kérték, hogy tartózkodjanak az alkoholtól vagy a koffeintől 3 nappal a PET-vizsgálat előtt. Ehhez a tanulmányhoz csak a nemdohányzó résztvevőktől gyűjtött adatokat elemezték. A jelenlegi vizsgálatra elemzett mintát laboratóriumunk különböző PET vizsgálatokból gyűjtötte össze, amelyeket a torontói Addictions and Mental Health Center Kutatási Etikai Tanácsa hagyott jóvá. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott.

PET képalkotás

A [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride és a PET-képek megszerzése részletesen ismertetésre került máshol (17-19). Röviden, a képeket nagy felbontású, fej-dedikált PET-kamerarendszerrel (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, München, Németország) szereztük be, amely az 207 agyszeletek radioaktivitását méri 1.2 mm vastagsággal. A síkbeli felbontás ~ 2.8 mm teljes szélességű, félig maximális. Az átviteli szkenneléseket a 137Cs (T1/2 = 30.2 év, energia = 662 KeV) egy fotonpontos forrás a csillapítás korrekciójának biztosítása érdekében, és a kibocsátási adatok listás módban szereztek be. A nyers adatokat szűrt hát vetítéssel rekonstruáltuk. Az átlagos radioaktivitási dózis [11C] - (+) - PHNO (n = 26) 8.96 (± 1.68) mCi volt, az 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL specifikus aktivitásával. Az átlagos radioaktivitási dózis [11C] -raclopride (n = 35) 9.22 (± 2.49) mCi volt, az 1133.39 (± 433) mCi / μmoL specifikus aktivitásával. [11C] - (+) - PHNO szkennelési adatok az 90 min. A szkennelés befejezése után az adatokat 30 keretekké alakítottuk át (1 – 15 1-min időtartam és 16 – 30 5-min időtartam). [11A C] -raclopride adatokat 60 min-re szereztük, és 28-keretekké (1 – 5 1-min időtartam, 6-25 2-min időtartam, 26 – 28 5-min időtartam) újból definiáltuk.

Képelemzés

A ROI-alapú elemzés [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopridet részletesen leírták máshol (20). Röviden, a ROI-kból származó idő-aktivitási görbéket (TAC) a dinamikus PET-képekből szereztük be a natív térben, az egyes alanyok regisztrált mágneses rezonancia képére (MRI) hivatkozva. Az egyes tantárgyak MRI-jének PET-térbe való feliratkozását a normalizált kölcsönös információs algoritmus alkalmazásával végeztük.21) az SPM2-ban (SPM2, The Wellcome Department of Kognitív Neurológia, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). A teljes kifogható mennyiségeket az egyszerűsített referenciaszövet-módszer (SRTM) segítségével elemezték (22) - a referencia régióként használt kisagy - a kötés kvantitatív becslésének megállapításához: nem kötődési potenciál (BP)ND). Az SRTM alapfunkciójának végrehajtása (23) a dinamikus PET-képekre alkalmaztuk a parametrikus voksexuális BP létrehozásátND térképeket a PMOD segítségével (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Svájc). Ezeket a képeket a legközelebbi szomszéd interpolációval, az 2 × 2 × 2 mm-ben rögzített voxel mérettel Montreal Neurológiai Intézet (MNI) térbeli normalizálásával normalizáltuk.3 SPM2 segítségével. Regionális BPND a becsléseket az MNI térben meghatározott ROI-kból származtatták. A ventrális striatumot és a dorsalis striatumot (dorsalis caudate, a továbbiakban caudate; dorsal putamen, a továbbiakban putamen) Mawlawi szerint határoztuk meg. és mtsai. (24). A definíció a résztvevő MRI szeletein keresztül történt a koronális síkban. A VS (inferiorly), a caudate és a putamen (kiválóan) egy olyan vonalat határozta meg, amely összeköti a putamen külső szélének metszéspontját a belső kapszula legmagasabb és oldalsó pontján áthaladó függőleges vonallal és a rész középpontjával. az elülső commissure (AC). Ezt a sort kiterjesztették a caudate belső szélére. A VS többi határát vizuálisan meghatározta a sűrű szürke jel, és könnyen megkülönböztethető a szomszédos szerkezetektől. A VS-t a striatum elülső határától az AC koronális sík szintjéig vettük. A caudate-ot az AC koronális sík elülső határaitól is mintavételeztük. Így a VS esetében a mintavételezett régió a striatum ventrális és rostrális részét, az AC-PC-vonalhoz képest az agy vízszintes AC-jére vonatkoztatva. A caudate esetében a mintavételezett régió magában foglalja a caudate fejének hátsó részét és a caudate testének harmadik harmadát. A putamen-t az AC sík hátsó részén levő szeletekből az elülső és a hátsó határok között vettük. A [11C] -raclopride vizsgálat, BPND A lényeges nigra ROI-t nem lehetett elérni, mert a kötés ebben a régióban zajszint alá esik (20).

Statisztikai elemzés

Statisztikai elemzéseket végeztünk SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) és GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California) alkalmazásával. A BMI és a BP közötti kapcsolat vizsgálatára Pearson termék-pillanat korrelációs együtthatóit számítottuk kiND a ROI-kban. A változók normálisságát a D'Agostino-Pearson teszt segítségével határoztuk meg. Diák t a vizsgálatot és Fisher-féle pontos tesztet alkalmazták, ahol szükséges. Az összes herék szignifikancia szintjét a következőre állítottuk be: p <, 05 (kétfarkú).

Eredmények

Az 46 egészséges önkéntesek adatait elemeztük, amelyek közül néhányat korábban jelentettek (20,25,26). Huszonhat tárgyat szkenneltek [11C] - (+) - PHNO és 35 alanyokat [11C] -raclopride. Ezeknek az alanyoknak egy alcsoportja (n = 15) mindkét rádiófrekvenciás szkennerrel szkenneltük ki ellensúlyozott sorrendben, legalább 3 óra elteltével. A BMI-t kg / m-ben számítottuk2 (Táblázat 1). Nem volt különbség a napszakban, amikor a [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride vizsgálatokat szereztünk, sem a teljes mintákra (t59 = .16, p = .87), sem a két nyomjelzővel beolvasott almintára (t28 = .97, p = .34). A (z) [11C] - (+) - PHNO, a BMI nem volt összefüggésben az életkorral (r = .27, p = .18) és nem különböztek meg nemenként (t24 = .42, p = .66). A (z) [11C] -raclopride, a BMI nem volt összefüggésben az életkorral (r = .21, p = .23) és nem különböztek meg nemenként (t33 = .21, p = .84).

Táblázat 1  

A résztvevő demográfiai adatai

A BPND nak,-nek [11C] - (+) - PHNO a VS-ben szignifikánsan korrelált a BMI-vel (r = .51, p = .008) a teljes mintában (n = 26) (ábra 1). Ez nagy hatású méretnek felel meg (27), az 26% megosztott varianciájával (r2 = .26). Egyik életkor sem (r = .14, p = .50) és nem szex (r = .02, p = .92) a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben. Tekintettel a lehetséges félteke különbségekre (10,11), egy félgömb hatását teszteltük. Míg a BMI korrelált a BP-velND balra (r = 40, p = .04) és jobbra (r = .58, p = .002) félteke, függő korreláció t teszt kimutatta, hogy a korreláció a jobb féltekén erősebb volt (t23 = −2.01, p <.05) (ábra 2). A másodlagos elemzések azt mutatták, hogy a BMI nem korrelált a BP-velND a caudatábanr = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), vagy a materia nigra (r = .31, p = .13). Bár a VS volt a priori ROI, figyelemre méltó, hogy a BMI és a BP közötti kapcsolatND a VS-ben fennmaradt korrekció több összehasonlításra. Összesen öt ROI van: a ventrális striatum, a caudate, a putamen, a globus pallidus és a materia nigra. Így a Bonferroni-korrigált szignifikancia küszöb a [11C] - (+) - PHNO – BMI összefüggések lennének p = .01 (.05 / 5 = .01). Az életkor vagy a szex ellenőrzése nem változtatta meg jelentősen az eredményeket a [11C] - (+) - PHNO (az adatokat nem mutatjuk be).

ábra 1  

A testtömeg-index (BMI) és a [11C] - (+) - PHNO kötési potenciál nem választható (BPND) a ventrális striatumban az alanyok teljes mintájában (n = 26).
ábra 2  

Az átlagos [11C] - (+) - PHNO kötési potenciál nem választható (BPND) a testtömeg-index (KMI) első negyedében lévő személyek agyi térképei (n = 7) és a BMI negyedik negyedében (n = 7). A kvartilisek BMI tartománya a következő: ...

Val vel [11C] - (+) - PHNO, olyan mellékhatásokat, mint émelygés, 3 μg>>28). Noha minden alanyunkat 3 μg <2.26 (36 ± XNUMX) injektált tömeggel pásztáztuk, ki akartuk zárni annak lehetőségét, hogy eredményeinket nyomjelző dózis okozza. Nem volt kapcsolat az injektált tömeg (μg) és a BP közöttND a VS-ben (r = .14, p = .51; jobb félteke: r = .12, p = .58; bal félteke: r = .15, p = .48) vagy BMI-vel (r = .01, p = .96). Sem a fajlagos aktivitás (mCi / μmol), sem a [11C] - (+) - PHNO a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben (r = −.11, p = .58 és r = −.14, p = .50), vagy BMI (r = −.06, p = .77 és r = −.13, p = .53). Így a [11C] - (+) - PHNO BPND és a BMI nem a nyomjelző dózisának vagy tömegének zavaró hatásából származik.

A BPND nak,-nek [11C] -racloprid a VS-ben nem korrelált a BMI-vel (r = −.09, p = .61) a teljes mintában (n = 35) (ábra 3). Nem volt korreláció egyik féltekén sem (bal: r = −.22, p = .28; jobb: r = .28, p = .87). Egyik életkor sem (r = −.23, p = .19) és nem szex (r = −.14, p = .44) a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben. A másodlagos elemzések nem mutattak összefüggést a caudate BMI-vel (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), vagy globus pallidus (r = −.06, p = .75). Az életkor vagy a szex ellenőrzése nem változtatta meg jelentősen az eredményeket a [11C] -racloprid (az adatokat nem mutatjuk be).

ábra 3  

A testtömeg-index (BMI) és a [11C] -raclo-pride kötési potenciál nem választható (BPND) a ventrális striatumban az alanyok teljes mintájában (n = 35).

A BMI és a BP közötti különbség miattND a VS-ben a két rádióelosztóval, elemeztük a résztvevők almintáját (n = 15), akik mindkettővel szkenneltek. Ezt azért tettük, hogy kifejezetten ellenőrizzük a teljes minták közötti esetlegesen fennálló egyedi különbségeket. Ismét pozitív korrelációt figyeltünk meg a BMI és a BP közöttND a VS-ben a [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), de nincs összefüggés a [11C] -raclopride (r = −.16, p = .56). Egy függő korreláció t teszt kimutatta, hogy a BMI és [11C] - (+) - PHNO BPND szignifikánsan erősebb volt, mint a BMI és [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Ez alátámasztotta eredményeinket a teljes mintákkal (ábra 4).

ábra 4  

A testtömeg-index (BMI) és a nem kötődési potenciál közötti korreláció (BPND) a ventralis striatumban az alanyok alcsoportjában (n = 15) mindkettővel beolvasva (A) [11C] - (+) - PHNO és (B) [11C] -raclopride.

Megbeszélés

A jelen PET-vizsgálatban azt vizsgáltuk, hogy a normál BMI változása D-re vonatkozik2/3R hozzáférhetőség a VS-ben az emberekben, mind agonista, mind antagonista radiofraktőr alkalmazásával [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride. Korábbi megállapítások támogatása (5,6), A normál tartományon belüli BMI nem korrelált a [11C] -racloprid kötődés a VS-ben. A normál BMI azonban pozitívan korrelált a [11C] - (+) - PHNO kötődés a VS-ben. Ezeket a differenciált eredményeket mindkét rádiófrekvenciás szkennerrel szkennelt alanyok almintájában megerősítették, kizárva a résztvevők közötti különbségeket.

Az in vivo radioligandum kötődésének különbségeit általában a három paraméter közül legalább az egyikben változik: a rendelkezésre álló receptorok száma (Bmax), endogén dopamin szintek (kötődési verseny), vagy a ligandumhoz való affinitás (Kd). A D használatával3R antagonista GSK598809, becslések szerint ~ 74% -a [11C] - (+) - PHNO jel a humán VS-ben a D-nél való kötődésnek tulajdonítható2R, míg a ~ 26% -ot D-nek tulajdonítjuk3R (29). Hasonlóképpen, a nem humán főemlősökben is becsülték, hogy ~ [19%] a [11C] -raclopride jelet a VS-ben a D elfoglalhat3R-preferenciális antagonista BP897 (30). Ha eredményeinket a D változásai okozták2R kifejezés, nem valószínű, hogy [11C] - (+) - A PHNO észleli a változást, de [11C] -raclopride nem, különösen azért, mert [11C] -raclopride nagyobb számú D-t jelöl2R in vitro (31). Az is valószínű, hogy a [11C] - (+) - PHNO a D módosított expresszióját képviseli3R, mert D hozzájárulása3A mindkét rádiófrekvenciás sugárzó VS-jének R-je kicsi, bár ez a lehetőség nem zárható ki teljesen. Továbbá nem találtunk kapcsolatot a BMI és a BP közöttND azon ROI-kben, amelyekben a [11C] - (+) - PHNO jel a D-nek tulajdonítható3R kötés: a szubsztantia nigra (100%) és a globus pallidus (65%) (29). Bár D3Az R-funkció azt javasolta, hogy befolyásolja az elhízás érzékenységét a rágcsálókban (30), a bizonyítékok vegyesek voltak (32). Megállapításaink szerint a túlsúlyos és elhízott egyének legújabb bizonyítékai arra utalnak, hogy D3Az Rs nem közvetíti az agyi válaszokat az élelmiszer-jelekre (33).

Egy másik lehetőség az, hogy a [11C] - (+) - PHNO az endogén dopaminszint csökkenésével magyarázható magasabb BMI-vel. Mindkét [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride érzékeny az endogén dopaminszint változására (34,35). Amfetamin kihívás alkalmazásával egészséges egyéneknél becslések szerint [11C] - (+) - PHNO 1.65-idők érzékenyebbek az endogén dopamin változásokra a VS-ben, mint a [11C] -raclopride (36). Figyelembe véve ezt az érzékenységkülönbséget, ha a [[11C] - (+) - A PHNO-t kizárólag az endogén dopamin csökkenése hajtotta, a BMI és a [11C] -raclopride BPND a VS-ben .30 lesz. A megfigyelt korrelációs együttható –.089 volt. Továbbá az átlagos százalékos növekedés [11C] - (+) - PHNO BPND a legkönnyebbtől a legnehezebb személyig a mintánkban (az első és a negyedik negyedben lévőek) 17.87% volt. Ha ez a változás kizárólag az endogén dopamin miatt következett be, akkor várhatóan 10.83% -os növekedés várható [11C] -raclopride BPND az elsőtől a negyedik kvartilisig. Ehelyett a −9.38% százalékos változását figyeltük meg. Ezért azt javasoljuk, hogy ha a BMI és a [11C] - (+) - PHNO BPND kizárólag az endogén dopamin változásai vezérelték, legalábbis a pozitív korreláció tendenciája volt a [11C] -raclopride. Tekintettel arra, hogy D3Az R-ek> 20-szor nagyobb affinitással rendelkeznek a dopamin iránt, mint a D2R in vitro (15,16), az endogén dopaminszintek csökkenése befolyásolná a \ t11C] - (+) - PHNO BPND D-nél2R D előtt3R (36). Ezért nem valószínű, hogy a [11C] - (+) - PHNO-t az endogén dopamin D-változásainak detektálásának különbsége okozta.3R, szemben a D-vel2R-ek a [11C] -raclopride.

Arra vagyunk pozitívak, hogy megállapításainkat valószínűleg a D2R affinitás [11C] - (+) - PHNO a VS-ben. In vitro kimutatták, hogy az agonista és antagonista radioligandumok a D különböző populációit jelzik2Rs. Pontosabban, D2Az R agonisták, de nem antagonisták érzékenyek a receptor aktív vagy „nagy affinitású állapotai” számának változására (azaz az intracelluláris G-fehérjékhez kapcsolt).14). Bár ezt a jelenséget még in vivo vizsgálni kell, a [11C] - (+) - PHNO-kötés és a BMI a nonobese tartományban a dopamin fokozott affinitása lehet a D \ t2Rs a VS-ben nagyobb BMI-vel. Ez növelte a D értéket2Az R affinitás az ízletes ételek fogyasztásának fokozott motivációjával függ össze.37,38). Ezt támasztja alá egy újabb rágcsálókkal végzett tanulmány, amely szerint a sötét fázisban a szacharózbevitel mennyisége pozitívan korrelál a D-vel.2R érzékenység az atommagban, úgy, hogy a D2Azok a rágcsálók, amelyek több szacharózt fogyasztanak, nagyobb érzékenységgel rendelkeznek és aktiválódnak a dopamin (39).

A normál tartományon belül a magasabb BMI-t az élelmiszer motivációs tulajdonságainak növekedése vezérelheti. Élelmiszer-jelzések a dopamin felszabadulását a rágcsálók VS-ben (40) és táplálkozást idézhet elő telített patkányokban (41) és az emberek (42). Továbbá, a VS-aktiváció az élelmiszer-jelzésekre adott válaszként előrejelzi az egészséges nők súlygyarapodását (10) és pozitívan korrelál a dopamin felszabadulásával a jutalmak előrejelzése \ t11). énn csökkentette a D értéket2Az R affinitás a VS-ben erősítheti az élelmiszer-jelzések motiváló hatásait, ezáltal növelve az étkezések számát. Ezzel szemben a leptin és az inzulin, az energia mennyiségét jelző hormonok csökkentik a dopamin jelátvitelét a magban, és elnyomják a táplálékot (43). Thus, nőtt D2Az R affinitás ellensúlyozhatja a csökkent dopaminszint által jelzett telítettséget, ezáltal erősítve a „nem tudja, mikor kell megállítani” az étkezést.

Eredményeink a korábbi kutatásokkal együtt arra utalnak, hogy a D2R-funkció és BMI az elhízásban, szemben az egészséggel. A normál tartományon belüli nagyobb súlyt a D növekedése vezérelheti2R affinitás (ösztönző szenzibilizáció), míg a nagyobb súly az elhízásban a D csökkenésével vezérelhető2R kifejezés (jutalomhiány). Az elhízás a teljes D csökkenéséhez kapcsolódik2R kifejezés (3,5), a csökkentett D-t tükrözve2A drogfüggőségben megfigyelt R-expresszió (44). Ez arra utal, hogy bár a táplálkozási viselkedés létezik egy kontinuumon, az elhízás állapota, mint a kábítószer-függőség, kategorikusan elkülönülhet. Ezt alátámasztja az a tény, hogy kevesebb [11C] -racloprid kötődés a striatumban korrelál az elhízott egyének nagyobb BMI-jével, de nem egészséges kontroll személyeknél (5). Következetesen az elhízott egyedek nagyobb valószínűséggel hordozzák TaqA D 1 A1 allélja2R gén (45), amely csökkentett D-hez kapcsolódik2R kifejezés és [11C] -racloprid kötés (46). Ez tovább támogatja a csökkentett [11C] -racloprid kötődés az elhízásban tükrözi a csökkent D értéket2R expresszió, ami „jutalomhiányos szindrómához” vezet, melynek következtében az elhízott személyek túlélnek, hogy kompenzálják a jutalmi áramkörök hipoaktiválását (5). A jövőbeli kutatások szükségesek a D szerepének vizsgálatához2R affinitás az elhízásban.

Mivel ez retrospektív vizsgálat volt, nem volt közvetlen jutalomérzékenységünk a tantárgyakban. Értelmezésünk azonban összhangban van a jutalom (SR) és a BMI érzékenysége közötti nemlineáris összefüggésekkel.31), amelyet gyermekeknél megismételtek (33). Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a nonobese BMI tartományon belül pozitív összefüggés van az Ön által jelentett SR és BMI között, úgyhogy a magasabb BMI a megnövekedett SR-hez kapcsolódik. Így a normál tartományon belül a magasabb BMI-t növelheti az étvágyat, mint például az ételt. Javasoljuk, hogy növelje a D értéket2Az R affinitás hozzájárulhat a neurobiológiai mechanizmushoz. Ezek a vizsgálatok azt is megfigyelik, hogy az elhízott tartományban negatív kapcsolat van a BMI és az SR között, úgyhogy a magasabb BMI-t a csökkentett SR-hez társították. Ez összhangban van az elhízással, ami a jutalomhiányhoz vezet, ami kompenzáló túlhevüléshez vezet, csökkent D értékkel2Az R-expresszió hozzájárul a neurobiológiai tényezőhöz.

Csoportunk másokkal együtt nem találta a D-hez kapcsolódó normális súlyt2R funkció a dorsalis striatumban. A dorsalis striatum rendellenes működése kifejezetten az elhízásra és / vagy az élelmiszer-függőségre vonatkozik. Csökkentett D2Az R-expresszió az elhízott emberek dorzális striatumában tapasztalható (6) és az elhízás állati modelljeiben (3). Az elhízás veszélyével küzdő fiatalok jobban aktiválódnak a jobb caudatában, amikor ízletes ételeket és pénzbeli jutalmat kapnak (47). Hasonlóképpen az elhízott egyének fokozott glükóz anyagcserét és aktiválódást mutatnak a jobb caudatában az élelmiszer-jelekre adott válaszként az euglikémiás hyperinsulinemia (indukált telítettség) során (48). Érdekes, hogy a normál BMI és a [11C] - (+) - PHNO-kötés volt a legerősebb a jobb VS-ben. A jövőbeli kutatásoknak tisztázniuk kell a háti és a ventrális striatum és a BMI minden félteke szerepét.

A jelenlegi tanulmánynak számos korlátozása van. Először is ez a tanulmány retrospektív volt. Másodszor, nem mértük közvetlenül a résztvevők étkezési szokásait vagy zsírosságát. Harmadszor, bár a [11C] - (+) - PHNO jel a VS-ben D miatt van2R kötelező érvényű, nem tudtuk elemezni a D hozzájárulását3Rs; így a D változások3Az R kifejezés nem zárható ki teljesen. Végül nem vizsgáltuk az endogén dopaminszinteket; így a hozzájárulása nem zárható ki teljesen. Ez a tanulmány alapozza meg a D szerepének feltárását2R agonista kötőhelyek az elhízás etiológiájában, kezelésében és megelőzésében.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a PET Központ munkatársainak, a Függetlenségi és Mentális Egészségügyi Központnak, beleértve az Alvina Ng-t és Laura Nguyen-t, az adatgyűjtés terén nyújtott technikai segítségért. Köszönetet mondanak Wanna Marnak, Carol Borlidónak és Kathryn Kalahani-Bargisnak a résztvevők felvételében nyújtott segítségért.

Ezt a tanulmányt részben a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-114989) és az Amerikai Egészségügyi Intézet (RO1MH084886-01A2) finanszírozta.

Lábjegyzetek

 

Dr. Nakajima jelentést kapott a Japán Tudományos Támogatási Társaságtól és az Inokashira Kórház Kutatási Alapjától, valamint a GlaxoSmith Kline, a Janssen Pharmaceutical, a Pfizer és a Yoshitomiyakuhin előadói tiszteletére. Dr. Graff-Guerrerro jelenleg kutatási támogatást kap a következő külső finanszírozó ügynökségektől: Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete és a Mexikói Intézményi Központ (ICyTDF). Szakmai szolgáltatásokat is kapott az Abbott Laboratories, a Gedeon-Richter Plc és a Lundbeck részéről; Janssen támogatása; és a hangszórói kompenzáció az Eli Lillytől. Caravaggio úr, Raitsin asszony, Dr. Gerretsen és Dr. Wilson nem jelentettek semmilyen biomedicinális pénzügyi érdekeltséget vagy esetleges összeférhetetlenséget.

Referenciák

1. Ogden CLCM, Kit BK, Flegal KM. Az elhízás elterjedtsége az Egyesült Államokban, 2009 – 2010. NCHS adat rövidítése, No 82. Hyattsville, MD: Nemzeti Egészségügyi Statisztikai Központ; 2012.
2. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Jutalom, dopamin és táplálékfelvétel ellenőrzése: Az elhízás következményei. Trendek Cogn Sciences. 2011; 15: 37-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
3. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamin D2 receptorok függőség-szerű jutalmi diszfunkcióban és kényszeres étkezésben az elhízott patkányokban. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
4. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F et al. Dopamin transzporter és D2 receptor kötődési sűrűsége egerekben, amelyek hajlamosak vagy rezisztensek a krónikus, magas zsírtartalmú étrend által okozott elhízásra. Behav Brain Res. 2006; 175: 415-419. [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Agyi dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
6. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J és mtsai. Az alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegekben a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
7. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S és munkatársai. Az intravénás glükóz hatása az emberi agy dopaminerg funkciójára in vivo. Szinapszis. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
8. de Weijer B, van de Giessen E, van Amelsvoort T, Boot E, Braak B, Janssen I, et al. Alacsonyabb striatális dopamin D2 / 3 receptor rendelkezésre állása elhízottan a nem elhízott alanyokhoz képest. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011; 1: 37. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
9. Michaelides M, Thanos PK, Kim R, Cho J, Ananth M, Wang GJ és mtsai. A PET-képalkotás előrejelzi a jövő testtömegét és a kokain-preferenciát. Neuroimage. 2012; 59: 1508-1513. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
10. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM. Az atommagnél az aktivitás egyéni különbségei az ételekkel szemben és a szexuális képek előre jelezik a súlygyarapodást és a szexuális viselkedést. J Neurosci. 2012; 32: 5549-5552. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
11. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, et al. A mesolimbikus funkcionális mágneses rezonancia képalkotás aktiválása a jutalom előrejelzésekor korrelál a jutalomhoz kapcsolódó ventrális striatális dopamin felszabadulással. J Neurosci. 2008; 28: 14311-14319. [PubMed]
12. Baladi MG, Daws LC, Franciaország CP. Te vagy az, amit eszel: Az elfogyasztott étel típusának és mennyiségének befolyása a központi dopamin rendszerekre, valamint a közvetlen és közvetett hatású dopamin receptor agonisták viselkedésbeli hatásai. Neuropharmacology. 2012; 63: 76-86. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Robinson TE, Berridge KC. Áttekintés: A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: Néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond B Biol. 2008; 363: 3137-3146. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Seeman P, McCormick PN, Kapur S. Megnövekedett dopamin D2 (magas) receptorok amfetamin-szenzibilizált patkányokban, az agonista [(3) H] (+) PHNO-val mérve. Szinapszis. 2007; 61: 263-267. [PubMed]
15. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I. A D2 receptorokhoz való kötődés csökkenése, de a D2 által stimulált G-protein aktiválás, a dopamin transzporter kötés és viselkedésérzékenyítés növekedése krónikusan növekvő adaggal kezelt egerek agyában. kokain adminisztráció paradigma. Eur J Neurosci. 2008; 28: 759-770. [PubMed]
16. Lee JM, DeLeon-Jones F, Fields JZ, Ritzmann RF. A Cyclo (Leu-Gly) enyhíti a krónikus morfin által kiváltott striatális dopaminerg túlérzékenységet. Alkohol Drug Res. 1987; 7: 1-10. [PubMed]
17. Wilson AA, Garcia A, Jin L, Houle S. Radiotracer-szintézis az [(11) C] -jód-metánból: egy figyelemre méltóan egyszerű, fogságban alkalmazott oldószer módszer. Nucl Med Biol. 2000; 27: 529-532. [PubMed]
18. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M., Garcia A, Hussey D. és mtsai. Az [11C] - (+) - 4-propil-3,4,4a, 5,6,10b-hexahidro-2H-nafto [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol, mint potenciális radiotracer lehetséges értékelése a dopamin DXN in vivo képalkotó képességében nagy affinitású állapot pozitron emissziós tomográfiával. J Med. Chem. 2; 2005: 48-4153. [PubMed]
19. Graff-Guerrero A, Redden L., Abi-Saab W, Katz DA, Houle S, Barsoum P, et al. Az [11C] (+) - PHNO-kötés blokádja az emberi alanyokban az ABT-3 dopamin D925 receptor antagonista által. Int. J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 273-287. [PubMed]
20. Graff-Guerrero A, Willeit M, Ginovart N, Mamo D, Mizrahi R, Rusjan P és munkatársai. A D2 / 3 agonista [11C] - (+) - PHNO és a D2 / 3 antagonista [11C] racloprid agyi régiójának kötődése egészséges emberekben. Hum Brain Mapp. 2008; 29: 400-410. [PubMed]
21. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. A mágneses rezonancia és a pozitron emissziós tomográfia agyi képeinek automatizált háromdimenziós regisztrálása a voxel hasonlósági méréseinek többszörös megoldási optimalizálásával. Med Phys. 1997; 24: 25-35. [PubMed]
22. Lammertsma AA, Hume SP. Egyszerűsített referenciaszövet-modell a PET receptor vizsgálatokhoz. Neuroimage. 1996; 4: 153-158. [PubMed]
23. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. A ligand-receptor kötődés paraméteres leképezése PET-ben egyszerűsített referencia régió modell alkalmazásával. Neuroimage. 1997; 6: 279-287. [PubMed]
24. Mawlawi O, Martinez D., Slifstein M, Broft A, Chatterjee R., Hwang DR, et al. Képes emberi mezolimbikus dopamin transzmisszió pozitron emissziós tomográfiával, I: A D (2) receptor paramétereinek pontossága és pontossága ventrális striatumban. J Cereb véráramlási anyag. 2001; 21: 1034-1057. [PubMed]
25. Mamo D, Graff A, Mizrahi R, Shammi CM, Romeyer F, Kapur S. Az aripiprazol differenciális hatása a D (2), 5-HT (2) és 5-HT (1A) receptorok elfoglaltságára skizofrénia betegekben: A hármas nyomjelzővel végzett PET vizsgálat. Am J Pszichiátria. 2007; 164: 1411-1417. [PubMed]
26. Graff-Guerrero A, Mizrahi R, Agid O, Marcon H, Barsoum P, Rusjan P, et al. Dopamin D2 receptorok nagy affinitású állapotban és D3 receptorok skizofrénában: Klinikai [11C] - (+) - PHNO PET vizsgálat. Neuropsychop. 2009; 34: 1078-1086. [PubMed]
27. Cohen J. Erõs alapozó. Psychol Bull. 1992; 112: 155-159. [PubMed]
28. Rabiner EA, Laruelle M. A D3 receptor ábrázolása emberben in vivo [11C] (+) - PHNO pozitron-emissziós tomográfiával (PET) Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 289-290. [PubMed]
29. Tziortzi AC, Searle GE, Tzimopoulou S, Salinas C, Beaver JD, Jenkinson M. és mtsai. Képező dopaminreceptorok emberben [11C] - (+) - PHNO-val: a D3 jel boncolása és anatómiája. Neuroimage. 2011; 54: 264-277. [PubMed]
30. Davis C, Fox J. Jutalom a jutalomra és a testtömeg-indexre (BMI): Bizonyítékok egy nemlineáris kapcsolatra. Étvágy. 2008; 50: 43-49. [PubMed]
31. Kiss B, Horti F, Bobok A. A ((3) H] (+) - PHNO és [(3) H] racloprid ragaprid kötődésének in vitro és in vivo összehasonlítása a patkány striatumhoz és a kisagy 9 és 10 lebenyével: Módszer megkülönböztetni a dopamin D (3) és a D (2) receptor helyeket. Szinapszis. 2011; 65: 467-478. [PubMed]
32. Verbeken S, Braet C, Lammertyn J, Goossens L, Moens E. Hogyan függ össze a jutalomérzékenység a gyermekek testtömegével? Étvágy. 2012; 58: 478-483. [PubMed]
33. Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E és munkatársai. A dopamin D3 receptor antagonista GSK598809 hatása a túlsúlyos és elhízott zsíros evők étkezési képeinek jutalmazására adott agyi válaszokra. Étvágy. 2012; 59: 27-33. [PubMed]
34. Shotbolt P, Tziortzi AC, Searle GE, Colasanti A, van der Aart J, Abanades S és munkatársai. Az egészséges emberekben a [(11) C] - (+) - PHNO és [(11) C] racloprid racionalprid akut amfetamin kihívásra való érzékenysége az alanyokon belüli összehasonlítása. J Cereb véráramlási anyag. 2012; 32: 127-136. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
35. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S és munkatársai. A D2 / 3 agonista radioligandum d-amfetamin által kiváltott elmozdulásának első emberi bizonyítéka: A [11C] - (+) - PHNO pozitron emissziós tomográfia vizsgálata. Neuropsychop. 2008; 33: 279-289. [PubMed]
36. Caravaggio F, Mamo D, Menon M, Borlido C, Gerretsen P, Wilson A, et al. Képképes D3 receptorok által az endogén dopamin által elfoglalt emberekben: A [11C] - (+) - PHNO PET vizsgálat. Poszter: az Idegtudományi Társaság éves találkozóján; Október 12 – 17; New Orleans, Louisiana. 2012.
37. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C, Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Jerlhag E, et al. Hedikus és ösztönző jelek a testtömeg-szabályozáshoz. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12: 141-151. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
38. Berridge KC. Az étkezés kedvelése és a „vágyakozása”: Az agy szubsztrátjai és szerepe az étkezési rendellenességekben. Physiol Behav. 2009; 97: 537-550. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
39. Tonissaar M, Herm L, Rinken A, Harro J. A szacharóz bevitelének és preferenciáinak egyéni különbségei patkányokban: cirkadián variáció és a dopamin D2 receptor funkciójával való kapcsolat a striatumban és a nucleus akumbensben. Neurosci Lett. 2006; 403: 119-124. [PubMed]
40. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. A dopamin, a motiváció és az emlékezet felülről lefelé mutató perspektívája. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236-249. [PubMed]
41. Weingarten HP. Kondicionált jelzések táplálkozást idéznek elő pirított patkányokban: Szerepet játszik az étkezés elindításában. Tudomány. 1983; 220: 431-433. [PubMed]
42. Cornell CE, Rodin J, Weingarten H. Stimulus által kiváltott étkezés telített állapotban. Physiol Behav. 1989; 45: 695-704. [PubMed]
43. Palmiter RD. A dopamin fiziológiailag releváns táplálkozási viselkedés közvetítője? Trendek Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
44. Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R és mtsai. Az endogén dopamin alacsonyabb szintje kokainfüggőségben szenvedő betegek esetén: A D (2) / D (3) receptorok PET-képalkotó vizsgálatából származó eredmények akut dopamin-kimerülést követően. Am J Pszichiátria. 2009; 166: 1170-1177. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
45. Chen AL, Blum K, Chen T. J., Giordano J, Downs BW, Han D és mtsai. A Taq1 dopamin D2 receptor gén és a testzsír százalékának összefüggése elhízott és átvizsgált kontroll személyeknél: előzetes jelentés. Food Funct. 2012; 3: 40-48. [PubMed]
46. Jön DE, Blum K. Jutalomhiányos szindróma: A viselkedési rendellenességek genetikai szempontjai. Prog Brain Res. 2000; 126: 325-341. [PubMed]
47. Stice E, Yokum S, Burger KS, Epstein LH, kicsi DM. Az elhízás kockázatának kitett fiatalok azt mutatják, hogy a striatális és szomatoszenzoros régiók nagyobb mértékben aktiválódnak az étkezéshez. J Neurosci. 2011; 31: 4360-4366. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
48. Nummenmaa L, Hirvonen J, Hannukainen JC, Immonen H, Lindroos MM, Salminen P, et al. A háti striatum és annak limbikus kapcsolódása az elhízásban a rendellenes prediktív jutalomfeldolgozást közvetíti. PLoS One. 2012; 7: 3. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]