Biol Psychiatry. 2015 15 (77): 2-196. doi: 202 / j.biopsych.10.1016. Epub 2013.02.017 Mar 2013.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Absztrakt
HÁTTÉR:
A pozitron emissziós tomográfiai kutatások kimutatták, hogy a dopamin D2 / 3 receptor (D2 / 3R) rendelkezésre állása negatívan korrelál az elhízott testtömeg-indexgel (BMI), de nem egészséges személyeknél. Azonban a korábbi pozitron emissziós tomográfiai vizsgálatok nem vizsgálták kifejezetten a ventrális striatumot (VS), amely fontos szerepet játszik a motivációban és az etetésben. Ezenkívül ezek a vizsgálatok csak antagonista radioterápiákat alkalmaztak. A normál tömegű patkányoknak, akik szabad hozzáférést biztosítanak a magas zsírtartalmú étrendekhez, a D2 / 3R agonistákra viselkedési érzékenységet mutatnak, de nem az antagonistákra. A szenzibilizáció fokozott D2 / 3R affinitással jár, ami befolyásolja az agonisták kötődését, de nem antagonistákat.
MÓD:
Megvizsgáltuk a BMI-t a nonobese tartományban (18.6-27.8) és a D2 / 3R elérhetőségében a VS-ben az agonista radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) és az antagonista alkalmazásával. [(11) C] -raclopride (n = 35) egészséges emberekben.
EREDMÉNYEK:
A VS-ben pozitív korrelációt találtunk a BMI és a [(11) C] - (+) - PHNO kötődés között, de nem volt összefüggés a [(11) C] -raclopride kötődéssel. A másodlagos elemzések nem mutattak összefüggést a BMI és a dorzális striatum kötődése között sem a radiotracerrel.
Következtetések:
Javasoljuk, hogy a nonobese egyénekben a magasabb BMI-t fokozott D2R affinitással társítsák a VS-ben. Ez a megnövekedett affinitás fokozhatja az élelmiszer-jelzések ösztönzőségét, és ellensúlyozhatja a telítettségi jelek hatásait, ezáltal növelve a táplálkozást.
Copyright © 2015 Biológiai Pszichiátriai Társaság. Megjelent az Elsevier Inc. Minden jog fenntartva.
KEYWORDS:
Testtömeg-index; Dopamin D (2) receptor; Élelmiszer-függőség; Elhízottság; HÁZI KEDVENC; Ventrális striatum
g.
Az elhízás az egyik legfontosabb oka a megelőzhető halálnak, elérve az Egyesült Államokban a pandémiát és a felnőttek 35.7% -át és a fiatalok 17% -át.1). Egy egyre növekvő perspektíva fogalmazza meg az élelmiszer-függőség túlzását. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a striatum dopamin, amely a jutalomban, a motivációban és az élelmiszer-fogyasztásban vesz részt, az elhízásban megváltozik.2). A függőséghez hasonló dopaminerg diszfunkció, különösen a striatális dopamin D csökkenése2/3 receptor (D2/3R) az elhízás patkánymodelljeiben megfigyelhető volt a \ t3,4) és az elhízott emberekben in vivo (5-8).
Pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat az antagonista radiotracer alkalmazásával [11C] -raclopride megállapította, hogy az alsó striatum D2/3Az R rendelkezésre állása magasabb testtömeg-indexet (BMI) előrejelzett súlyosan elhízott egyénekben, de nem a nonobese alanyokban (5). Tellentétben áll a nonobese patkányok eredményével, mivel szabadon hozzáférhetnek a szokásos tehénhez, ahol alacsonyabb [11C] -racloprid kötődése a ventrális striatumban (VS) megjósolta a nagyobb testtömeget és a kokain preferenciát (9).
A VS, beleértve a magokat is, szerves szerepet játszik a jutalomjelzések és a motiváló magatartás feldolgozásában, hogy olyan jutalmakat keresjenek, mint az ízletes ételek (2). Így változik a D2/3Az R rendelkezésre állása a VS-ben megváltoztathatja az élelem előnyös tulajdonságait és fogyasztását, befolyásolva a testtömeget. A bal oldali VS aktiválás az élelmiszer-jelzésekre adott válaszként az egészséges nőstények súlygyarapodására utal (10) és korrelál a dopamin felszabadulásával a jutalomjelzésekre válaszul (11). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a VS aktiváció és a D2/3Az R rendelkezésre állása a normál BMI-hez kapcsolódó változásokat mutathat.
A BMI korábbi PET-tanulmányai nem vizsgálták kifejezetten D-t2/3R elérhetőség a VS-ben; ehelyett az egész striatum érdeklődési körének (ROI) elemzése (5), a caudate és a putamen (6,7), vagy egy voxel alapú aplikációh (7) voltak használva valamire. Továbbá a korábbi PET-vizsgálatok csak a D-t használták2/3R antagonista rádiójelző [11C] -raclopride. A normál súlyú patkányoknak, akik szabad hozzáférést biztosítanak a magas zsírtartalmú étrendekhez, viselkedési érzékenységet mutatnak a közvetlen és közvetett D hatására2/3R agonisták, de nem antagonisták (12). Ezt a szenzibilizációt a kábítószer-függőség rágcsáló modelljeiben is megfigyelték (13) és fokozott D-hez kapcsolódik2R affinity (14-16).
Ez arra utal, hogy a kokain és az amfetamin, a magas zsírtartalmú élelmiszerek expozíciója növelheti a Dopaminra való affinitást D2Rs. In vitro megfigyelték, hogy az agonista radiotracerek érzékenyebbek a D változásokra2R affinitás, mint az antagonista radio-nyomjelzők. Megnövekedett D2R-affinitás, melyet fokozott agonista radioterápiás kötődéssel indexeltek, úgy találták, hogy együtt nem fordul elő és összesen csökken.2R kötőhelyek amfet-amin szenzibilizációval (14). Következésképpen a BMI különbségei a normál tartományon belül a dopamin agonisták VS kötődésének különbségeihez, de nem antagonistákhoz kapcsolódhatnak.
Ez a tanulmány az egészséges BMI és a D közötti kapcsolatot vizsgálta2/3R rendelkezésre állása a VS-ben az emberben, mind az agonista radioterápia [11C] - (+) - PHNO és az antagonista [11C] -raclopride. A normális BMI dopaminerg korrelációinak megértése segít az elhízásban megfigyelt hiányosságok tisztázásában, és tájékoztathatja az élelmiszer-függőség jelenlegi modelljeit, valamint új megelőzési és kezelési stratégiák kialakítását.
Módszerek és anyagok
Tantárgyak
Minden résztvevő jobbkezes volt és mentes minden súlyos orvosi vagy pszichiátriai rendellenességtől, a klinikai interjú, a Mini-Nemzetközi Neuropszichiátriai Interjú, az alapvető laboratóriumi vizsgálatok és az elektrokardiográfia alapján. Bár az elhízás nem volt kizáró kritérium, tekintettel a főbb egészségügyi állapotok (például cukorbetegség vagy szívbetegség) kizárására, csak a normál BMI-tartományon belüli személyekből vettünk mintát (<30). A résztvevőknek negatív vizeletvizsgálatot kellett végezniük a bántalmazás és / vagy terhesség kábítószeréről a felvételkor és minden PET-vizsgálat előtt. A résztvevőket arra is kérték, hogy tartózkodjanak az alkoholtól vagy a koffeintől 3 nappal a PET-vizsgálat előtt. Ehhez a tanulmányhoz csak a nemdohányzó résztvevőktől gyűjtött adatokat elemezték. A jelenlegi vizsgálatra elemzett mintát laboratóriumunk különböző PET vizsgálatokból gyűjtötte össze, amelyeket a torontói Addictions and Mental Health Center Kutatási Etikai Tanácsa hagyott jóvá. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott.
PET képalkotás
A [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride és a PET-képek megszerzése részletesen ismertetésre került máshol (17-19). Röviden, a képeket nagy felbontású, fej-dedikált PET-kamerarendszerrel (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, München, Németország) szereztük be, amely az 207 agyszeletek radioaktivitását méri 1.2 mm vastagsággal. A síkbeli felbontás ~ 2.8 mm teljes szélességű, félig maximális. Az átviteli szkenneléseket a 137Cs (T1/2 = 30.2 év, energia = 662 KeV) egy fotonpontos forrás a csillapítás korrekciójának biztosítása érdekében, és a kibocsátási adatok listás módban szereztek be. A nyers adatokat szűrt hát vetítéssel rekonstruáltuk. Az átlagos radioaktivitási dózis [11C] - (+) - PHNO (n = 26) 8.96 (± 1.68) mCi volt, az 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL specifikus aktivitásával. Az átlagos radioaktivitási dózis [11C] -raclopride (n = 35) 9.22 (± 2.49) mCi volt, az 1133.39 (± 433) mCi / μmoL specifikus aktivitásával. [11C] - (+) - PHNO szkennelési adatok az 90 min. A szkennelés befejezése után az adatokat 30 keretekké alakítottuk át (1 – 15 1-min időtartam és 16 – 30 5-min időtartam). [11A C] -raclopride adatokat 60 min-re szereztük, és 28-keretekké (1 – 5 1-min időtartam, 6-25 2-min időtartam, 26 – 28 5-min időtartam) újból definiáltuk.
Képelemzés
A ROI-alapú elemzés [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopridet részletesen leírták máshol (20). Röviden, a ROI-kból származó idő-aktivitási görbéket (TAC) a dinamikus PET-képekből szereztük be a natív térben, az egyes alanyok regisztrált mágneses rezonancia képére (MRI) hivatkozva. Az egyes tantárgyak MRI-jének PET-térbe való feliratkozását a normalizált kölcsönös információs algoritmus alkalmazásával végeztük.21) az SPM2-ban (SPM2, The Wellcome Department of Kognitív Neurológia, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). A teljes kifogható mennyiségeket az egyszerűsített referenciaszövet-módszer (SRTM) segítségével elemezték (22) - a referencia régióként használt kisagy - a kötés kvantitatív becslésének megállapításához: nem kötődési potenciál (BP)ND). Az SRTM alapfunkciójának végrehajtása (23) a dinamikus PET-képekre alkalmaztuk a parametrikus voksexuális BP létrehozásátND térképeket a PMOD segítségével (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Svájc). Ezeket a képeket a legközelebbi szomszéd interpolációval, az 2 × 2 × 2 mm-ben rögzített voxel mérettel Montreal Neurológiai Intézet (MNI) térbeli normalizálásával normalizáltuk.3 SPM2 segítségével. Regionális BPND a becsléseket az MNI térben meghatározott ROI-kból származtatták. A ventrális striatumot és a dorsalis striatumot (dorsalis caudate, a továbbiakban caudate; dorsal putamen, a továbbiakban putamen) Mawlawi szerint határoztuk meg. és mtsai. (24). A definíció a résztvevő MRI szeletein keresztül történt a koronális síkban. A VS (inferiorly), a caudate és a putamen (kiválóan) egy olyan vonalat határozta meg, amely összeköti a putamen külső szélének metszéspontját a belső kapszula legmagasabb és oldalsó pontján áthaladó függőleges vonallal és a rész középpontjával. az elülső commissure (AC). Ezt a sort kiterjesztették a caudate belső szélére. A VS többi határát vizuálisan meghatározta a sűrű szürke jel, és könnyen megkülönböztethető a szomszédos szerkezetektől. A VS-t a striatum elülső határától az AC koronális sík szintjéig vettük. A caudate-ot az AC koronális sík elülső határaitól is mintavételeztük. Így a VS esetében a mintavételezett régió a striatum ventrális és rostrális részét, az AC-PC-vonalhoz képest az agy vízszintes AC-jére vonatkoztatva. A caudate esetében a mintavételezett régió magában foglalja a caudate fejének hátsó részét és a caudate testének harmadik harmadát. A putamen-t az AC sík hátsó részén levő szeletekből az elülső és a hátsó határok között vettük. A [11C] -raclopride vizsgálat, BPND A lényeges nigra ROI-t nem lehetett elérni, mert a kötés ebben a régióban zajszint alá esik (20).
Statisztikai elemzés
Statisztikai elemzéseket végeztünk SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) és GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California) alkalmazásával. A BMI és a BP közötti kapcsolat vizsgálatára Pearson termék-pillanat korrelációs együtthatóit számítottuk kiND a ROI-kban. A változók normálisságát a D'Agostino-Pearson teszt segítségével határoztuk meg. Diák t a vizsgálatot és Fisher-féle pontos tesztet alkalmazták, ahol szükséges. Az összes herék szignifikancia szintjét a következőre állítottuk be: p <, 05 (kétfarkú).
Eredmények
Az 46 egészséges önkéntesek adatait elemeztük, amelyek közül néhányat korábban jelentettek (20,25,26). Huszonhat tárgyat szkenneltek [11C] - (+) - PHNO és 35 alanyokat [11C] -raclopride. Ezeknek az alanyoknak egy alcsoportja (n = 15) mindkét rádiófrekvenciás szkennerrel szkenneltük ki ellensúlyozott sorrendben, legalább 3 óra elteltével. A BMI-t kg / m-ben számítottuk2 (Táblázat 1). Nem volt különbség a napszakban, amikor a [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride vizsgálatokat szereztünk, sem a teljes mintákra (t59 = .16, p = .87), sem a két nyomjelzővel beolvasott almintára (t28 = .97, p = .34). A (z) [11C] - (+) - PHNO, a BMI nem volt összefüggésben az életkorral (r = .27, p = .18) és nem különböztek meg nemenként (t24 = .42, p = .66). A (z) [11C] -raclopride, a BMI nem volt összefüggésben az életkorral (r = .21, p = .23) és nem különböztek meg nemenként (t33 = .21, p = .84).
A BPND nak,-nek [11C] - (+) - PHNO a VS-ben szignifikánsan korrelált a BMI-vel (r = .51, p = .008) a teljes mintában (n = 26) (ábra 1). Ez nagy hatású méretnek felel meg (27), az 26% megosztott varianciájával (r2 = .26). Egyik életkor sem (r = .14, p = .50) és nem szex (r = .02, p = .92) a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben. Tekintettel a lehetséges félteke különbségekre (10,11), egy félgömb hatását teszteltük. Míg a BMI korrelált a BP-velND balra (r = 40, p = .04) és jobbra (r = .58, p = .002) félteke, függő korreláció t teszt kimutatta, hogy a korreláció a jobb féltekén erősebb volt (t23 = −2.01, p <.05) (ábra 2). A másodlagos elemzések azt mutatták, hogy a BMI nem korrelált a BP-velND a caudatábanr = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), vagy a materia nigra (r = .31, p = .13). Bár a VS volt a priori ROI, figyelemre méltó, hogy a BMI és a BP közötti kapcsolatND a VS-ben fennmaradt korrekció több összehasonlításra. Összesen öt ROI van: a ventrális striatum, a caudate, a putamen, a globus pallidus és a materia nigra. Így a Bonferroni-korrigált szignifikancia küszöb a [11C] - (+) - PHNO – BMI összefüggések lennének p = .01 (.05 / 5 = .01). Az életkor vagy a szex ellenőrzése nem változtatta meg jelentősen az eredményeket a [11C] - (+) - PHNO (az adatokat nem mutatjuk be).
Val vel [11C] - (+) - PHNO, olyan mellékhatásokat, mint émelygés, 3 μg>>28). Noha minden alanyunkat 3 μg <2.26 (36 ± XNUMX) injektált tömeggel pásztáztuk, ki akartuk zárni annak lehetőségét, hogy eredményeinket nyomjelző dózis okozza. Nem volt kapcsolat az injektált tömeg (μg) és a BP közöttND a VS-ben (r = .14, p = .51; jobb félteke: r = .12, p = .58; bal félteke: r = .15, p = .48) vagy BMI-vel (r = .01, p = .96). Sem a fajlagos aktivitás (mCi / μmol), sem a [11C] - (+) - PHNO a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben (r = −.11, p = .58 és r = −.14, p = .50), vagy BMI (r = −.06, p = .77 és r = −.13, p = .53). Így a [11C] - (+) - PHNO BPND és a BMI nem a nyomjelző dózisának vagy tömegének zavaró hatásából származik.
A BPND nak,-nek [11C] -racloprid a VS-ben nem korrelált a BMI-vel (r = −.09, p = .61) a teljes mintában (n = 35) (ábra 3). Nem volt korreláció egyik féltekén sem (bal: r = −.22, p = .28; jobb: r = .28, p = .87). Egyik életkor sem (r = −.23, p = .19) és nem szex (r = −.14, p = .44) a BP-hez kapcsolódikND a VS-ben. A másodlagos elemzések nem mutattak összefüggést a caudate BMI-vel (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), vagy globus pallidus (r = −.06, p = .75). Az életkor vagy a szex ellenőrzése nem változtatta meg jelentősen az eredményeket a [11C] -racloprid (az adatokat nem mutatjuk be).
A BMI és a BP közötti különbség miattND a VS-ben a két rádióelosztóval, elemeztük a résztvevők almintáját (n = 15), akik mindkettővel szkenneltek. Ezt azért tettük, hogy kifejezetten ellenőrizzük a teljes minták közötti esetlegesen fennálló egyedi különbségeket. Ismét pozitív korrelációt figyeltünk meg a BMI és a BP közöttND a VS-ben a [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), de nincs összefüggés a [11C] -raclopride (r = −.16, p = .56). Egy függő korreláció t teszt kimutatta, hogy a BMI és [11C] - (+) - PHNO BPND szignifikánsan erősebb volt, mint a BMI és [11C] -raclopride BPND (t12 = 2.95, p <.05). Ez alátámasztotta eredményeinket a teljes mintákkal (ábra 4).
Megbeszélés
A jelen PET-vizsgálatban azt vizsgáltuk, hogy a normál BMI változása D-re vonatkozik2/3R hozzáférhetőség a VS-ben az emberekben, mind agonista, mind antagonista radiofraktőr alkalmazásával [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride. Korábbi megállapítások támogatása (5,6), A normál tartományon belüli BMI nem korrelált a [11C] -racloprid kötődés a VS-ben. A normál BMI azonban pozitívan korrelált a [11C] - (+) - PHNO kötődés a VS-ben. Ezeket a differenciált eredményeket mindkét rádiófrekvenciás szkennerrel szkennelt alanyok almintájában megerősítették, kizárva a résztvevők közötti különbségeket.
Az in vivo radioligandum kötődésének különbségeit általában a három paraméter közül legalább az egyikben változik: a rendelkezésre álló receptorok száma (Bmax), endogén dopamin szintek (kötődési verseny), vagy a ligandumhoz való affinitás (Kd). A D használatával3R antagonista GSK598809, becslések szerint ~ 74% -a [11C] - (+) - PHNO jel a humán VS-ben a D-nél való kötődésnek tulajdonítható2R, míg a ~ 26% -ot D-nek tulajdonítjuk3R (29). Hasonlóképpen, a nem humán főemlősökben is becsülték, hogy ~ [19%] a [11C] -raclopride jelet a VS-ben a D elfoglalhat3R-preferenciális antagonista BP897 (30). Ha eredményeinket a D változásai okozták2R kifejezés, nem valószínű, hogy [11C] - (+) - A PHNO észleli a változást, de [11C] -raclopride nem, különösen azért, mert [11C] -raclopride nagyobb számú D-t jelöl2R in vitro (31). Az is valószínű, hogy a [11C] - (+) - PHNO a D módosított expresszióját képviseli3R, mert D hozzájárulása3A mindkét rádiófrekvenciás sugárzó VS-jének R-je kicsi, bár ez a lehetőség nem zárható ki teljesen. Továbbá nem találtunk kapcsolatot a BMI és a BP közöttND azon ROI-kben, amelyekben a [11C] - (+) - PHNO jel a D-nek tulajdonítható3R kötés: a szubsztantia nigra (100%) és a globus pallidus (65%) (29). Bár D3Az R-funkció azt javasolta, hogy befolyásolja az elhízás érzékenységét a rágcsálókban (30), a bizonyítékok vegyesek voltak (32). Megállapításaink szerint a túlsúlyos és elhízott egyének legújabb bizonyítékai arra utalnak, hogy D3Az Rs nem közvetíti az agyi válaszokat az élelmiszer-jelekre (33).
Egy másik lehetőség az, hogy a [11C] - (+) - PHNO az endogén dopaminszint csökkenésével magyarázható magasabb BMI-vel. Mindkét [11C] - (+) - PHNO és [11C] -raclopride érzékeny az endogén dopaminszint változására (34,35). Amfetamin kihívás alkalmazásával egészséges egyéneknél becslések szerint [11C] - (+) - PHNO 1.65-idők érzékenyebbek az endogén dopamin változásokra a VS-ben, mint a [11C] -raclopride (36). Figyelembe véve ezt az érzékenységkülönbséget, ha a [[11C] - (+) - A PHNO-t kizárólag az endogén dopamin csökkenése hajtotta, a BMI és a [11C] -raclopride BPND a VS-ben .30 lesz. A megfigyelt korrelációs együttható –.089 volt. Továbbá az átlagos százalékos növekedés [11C] - (+) - PHNO BPND a legkönnyebbtől a legnehezebb személyig a mintánkban (az első és a negyedik negyedben lévőek) 17.87% volt. Ha ez a változás kizárólag az endogén dopamin miatt következett be, akkor várhatóan 10.83% -os növekedés várható [11C] -raclopride BPND az elsőtől a negyedik kvartilisig. Ehelyett a −9.38% százalékos változását figyeltük meg. Ezért azt javasoljuk, hogy ha a BMI és a [11C] - (+) - PHNO BPND kizárólag az endogén dopamin változásai vezérelték, legalábbis a pozitív korreláció tendenciája volt a [11C] -raclopride. Tekintettel arra, hogy D3Az R-ek> 20-szor nagyobb affinitással rendelkeznek a dopamin iránt, mint a D2R in vitro (15,16), az endogén dopaminszintek csökkenése befolyásolná a \ t11C] - (+) - PHNO BPND D-nél2R D előtt3R (36). Ezért nem valószínű, hogy a [11C] - (+) - PHNO-t az endogén dopamin D-változásainak detektálásának különbsége okozta.3R, szemben a D-vel2R-ek a [11C] -raclopride.
Arra vagyunk pozitívak, hogy megállapításainkat valószínűleg a D2R affinitás [11C] - (+) - PHNO a VS-ben. In vitro kimutatták, hogy az agonista és antagonista radioligandumok a D különböző populációit jelzik2Rs. Pontosabban, D2Az R agonisták, de nem antagonisták érzékenyek a receptor aktív vagy „nagy affinitású állapotai” számának változására (azaz az intracelluláris G-fehérjékhez kapcsolt).14). Bár ezt a jelenséget még in vivo vizsgálni kell, a [11C] - (+) - PHNO-kötés és a BMI a nonobese tartományban a dopamin fokozott affinitása lehet a D \ t2Rs a VS-ben nagyobb BMI-vel. Ez növelte a D értéket2Az R affinitás az ízletes ételek fogyasztásának fokozott motivációjával függ össze.37,38). Ezt támasztja alá egy újabb rágcsálókkal végzett tanulmány, amely szerint a sötét fázisban a szacharózbevitel mennyisége pozitívan korrelál a D-vel.2R érzékenység az atommagban, úgy, hogy a D2Azok a rágcsálók, amelyek több szacharózt fogyasztanak, nagyobb érzékenységgel rendelkeznek és aktiválódnak a dopamin (39).
A normál tartományon belül a magasabb BMI-t az élelmiszer motivációs tulajdonságainak növekedése vezérelheti. Élelmiszer-jelzések a dopamin felszabadulását a rágcsálók VS-ben (40) és táplálkozást idézhet elő telített patkányokban (41) és az emberek (42). Továbbá, a VS-aktiváció az élelmiszer-jelzésekre adott válaszként előrejelzi az egészséges nők súlygyarapodását (10) és pozitívan korrelál a dopamin felszabadulásával a jutalmak előrejelzése \ t11). énn csökkentette a D értéket2Az R affinitás a VS-ben erősítheti az élelmiszer-jelzések motiváló hatásait, ezáltal növelve az étkezések számát. Ezzel szemben a leptin és az inzulin, az energia mennyiségét jelző hormonok csökkentik a dopamin jelátvitelét a magban, és elnyomják a táplálékot (43). Thus, nőtt D2Az R affinitás ellensúlyozhatja a csökkent dopaminszint által jelzett telítettséget, ezáltal erősítve a „nem tudja, mikor kell megállítani” az étkezést.
Eredményeink a korábbi kutatásokkal együtt arra utalnak, hogy a D2R-funkció és BMI az elhízásban, szemben az egészséggel. A normál tartományon belüli nagyobb súlyt a D növekedése vezérelheti2R affinitás (ösztönző szenzibilizáció), míg a nagyobb súly az elhízásban a D csökkenésével vezérelhető2R kifejezés (jutalomhiány). Az elhízás a teljes D csökkenéséhez kapcsolódik2R kifejezés (3,5), a csökkentett D-t tükrözve2A drogfüggőségben megfigyelt R-expresszió (44). Ez arra utal, hogy bár a táplálkozási viselkedés létezik egy kontinuumon, az elhízás állapota, mint a kábítószer-függőség, kategorikusan elkülönülhet. Ezt alátámasztja az a tény, hogy kevesebb [11C] -racloprid kötődés a striatumban korrelál az elhízott egyének nagyobb BMI-jével, de nem egészséges kontroll személyeknél (5). Következetesen az elhízott egyedek nagyobb valószínűséggel hordozzák TaqA D 1 A1 allélja2R gén (45), amely csökkentett D-hez kapcsolódik2R kifejezés és [11C] -racloprid kötés (46). Ez tovább támogatja a csökkentett [11C] -racloprid kötődés az elhízásban tükrözi a csökkent D értéket2R expresszió, ami „jutalomhiányos szindrómához” vezet, melynek következtében az elhízott személyek túlélnek, hogy kompenzálják a jutalmi áramkörök hipoaktiválását (5). A jövőbeli kutatások szükségesek a D szerepének vizsgálatához2R affinitás az elhízásban.
Mivel ez retrospektív vizsgálat volt, nem volt közvetlen jutalomérzékenységünk a tantárgyakban. Értelmezésünk azonban összhangban van a jutalom (SR) és a BMI érzékenysége közötti nemlineáris összefüggésekkel.31), amelyet gyermekeknél megismételtek (33). Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a nonobese BMI tartományon belül pozitív összefüggés van az Ön által jelentett SR és BMI között, úgyhogy a magasabb BMI a megnövekedett SR-hez kapcsolódik. Így a normál tartományon belül a magasabb BMI-t növelheti az étvágyat, mint például az ételt. Javasoljuk, hogy növelje a D értéket2Az R affinitás hozzájárulhat a neurobiológiai mechanizmushoz. Ezek a vizsgálatok azt is megfigyelik, hogy az elhízott tartományban negatív kapcsolat van a BMI és az SR között, úgyhogy a magasabb BMI-t a csökkentett SR-hez társították. Ez összhangban van az elhízással, ami a jutalomhiányhoz vezet, ami kompenzáló túlhevüléshez vezet, csökkent D értékkel2Az R-expresszió hozzájárul a neurobiológiai tényezőhöz.
Csoportunk másokkal együtt nem találta a D-hez kapcsolódó normális súlyt2R funkció a dorsalis striatumban. A dorsalis striatum rendellenes működése kifejezetten az elhízásra és / vagy az élelmiszer-függőségre vonatkozik. Csökkentett D2Az R-expresszió az elhízott emberek dorzális striatumában tapasztalható (6) és az elhízás állati modelljeiben (3). Az elhízás veszélyével küzdő fiatalok jobban aktiválódnak a jobb caudatában, amikor ízletes ételeket és pénzbeli jutalmat kapnak (47). Hasonlóképpen az elhízott egyének fokozott glükóz anyagcserét és aktiválódást mutatnak a jobb caudatában az élelmiszer-jelekre adott válaszként az euglikémiás hyperinsulinemia (indukált telítettség) során (48). Érdekes, hogy a normál BMI és a [11C] - (+) - PHNO-kötés volt a legerősebb a jobb VS-ben. A jövőbeli kutatásoknak tisztázniuk kell a háti és a ventrális striatum és a BMI minden félteke szerepét.
A jelenlegi tanulmánynak számos korlátozása van. Először is ez a tanulmány retrospektív volt. Másodszor, nem mértük közvetlenül a résztvevők étkezési szokásait vagy zsírosságát. Harmadszor, bár a [11C] - (+) - PHNO jel a VS-ben D miatt van2R kötelező érvényű, nem tudtuk elemezni a D hozzájárulását3Rs; így a D változások3Az R kifejezés nem zárható ki teljesen. Végül nem vizsgáltuk az endogén dopaminszinteket; így a hozzájárulása nem zárható ki teljesen. Ez a tanulmány alapozza meg a D szerepének feltárását2R agonista kötőhelyek az elhízás etiológiájában, kezelésében és megelőzésében.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetet mondanak a PET Központ munkatársainak, a Függetlenségi és Mentális Egészségügyi Központnak, beleértve az Alvina Ng-t és Laura Nguyen-t, az adatgyűjtés terén nyújtott technikai segítségért. Köszönetet mondanak Wanna Marnak, Carol Borlidónak és Kathryn Kalahani-Bargisnak a résztvevők felvételében nyújtott segítségért.
Ezt a tanulmányt részben a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-114989) és az Amerikai Egészségügyi Intézet (RO1MH084886-01A2) finanszírozta.
Lábjegyzetek
Dr. Nakajima jelentést kapott a Japán Tudományos Támogatási Társaságtól és az Inokashira Kórház Kutatási Alapjától, valamint a GlaxoSmith Kline, a Janssen Pharmaceutical, a Pfizer és a Yoshitomiyakuhin előadói tiszteletére. Dr. Graff-Guerrerro jelenleg kutatási támogatást kap a következő külső finanszírozó ügynökségektől: Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete és a Mexikói Intézményi Központ (ICyTDF). Szakmai szolgáltatásokat is kapott az Abbott Laboratories, a Gedeon-Richter Plc és a Lundbeck részéről; Janssen támogatása; és a hangszórói kompenzáció az Eli Lillytől. Caravaggio úr, Raitsin asszony, Dr. Gerretsen és Dr. Wilson nem jelentettek semmilyen biomedicinális pénzügyi érdekeltséget vagy esetleges összeférhetetlenséget.
Referenciák