Amikor a csokoládé keres a kényszerbe: Gene-Environment Interplay (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina
  • Alessandro Valzania
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Megjelent: Március 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Absztrakt

Háttér

Úgy tűnik, hogy az étkezési zavarokat a környezeti és genetikai tényezők komplex kölcsönhatása okozza, és a kedvezőtlen körülményekre adott kényszeres táplálkozás számos étkezési zavarra jellemző.

Anyagok és módszerek

Összehasonlítottuk a kényszeres táplálkozást az ízletes ételkeresés feltételezett elnyomása formájában, a stresszes C57BL / 6J és DBA / 2J egerekben, két jól jellemzett beltenyésztett törzsben, hogy meghatározzuk a gén-környezet kölcsönhatásának hatását ezen viselkedési fenotípus. Ezenkívül teszteltük azt a hipotézist, hogy az alacsony elnyomású D2 receptor (R) rendelkezésre állása az élelmiszer-kényszer-szerű viselkedés genetikai kockázati tényezője, és hogy a kompulzív étkezést kiváltó környezeti feltételek megváltoztatják a D2R expresszióját a striatumban. Ebből a célból a striatum és D1R, D2R és α1R szintekben mértük a D2R és D1R expressziókat a mediális prefrontális kéregben, Western-blot segítségével.

Eredmények

A környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést vált ki. Ez a viselkedési mintázat az accumbal D2R csökkent elérhetőségéhez kapcsolódik. Ezenkívül bizonyos környezeti feltételeknek való kitettség felemeli a D2R-t és csökkenti az α1R-t a kényszer állatok striatumában és mediális prefrontális kéregében. Ezek az eredmények megerősítik a gén-környezet kölcsönhatás funkcióját a kényszeres evés megnyilvánulásában, és alátámasztják azt a hipotézist, hogy az alacsony elnyúló D2R elérhetőség „konstitutív” genetikai kockázati tényező a kényszerszerű étkezési viselkedés szempontjából. Végül, a D2R felreguláció és az α1R downregulation a striatumban és a mediális prefrontális kéregben potenciális neuroadaptív válaszok, amelyek párhuzamosak a motivált és kényszeres evés közötti eltolódással.

Idézet: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC és mtsai. (2015) Amikor csokoládé keres, hogy kényszerüljön: Gene-Environment Interplay. PLOS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Tudományos szerkesztő: Henrik Oster, Lübecki Egyetem, NÉMETORSZÁG

kapott: Augusztus 7, 2014; Elfogadott: Február 4, 2015; Megjelent: Március 17, 2015

Copyright: © 2015 Patrono et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a. \ T Creative Commons Attribution licenc, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti szerzőt és forrást jóváírják

Adatok rendelkezésre állása: Minden releváns adat a papíron és a Támogató információfájlokon belül található.

finanszírozás: A munkát a Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca támogatta: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Olaszország.

Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Az étkezési zavarokat környezeti és genetikai tényezők és összetett kölcsönhatásuk okozza [1, 2]. Az emberi táplálkozási rendellenességekről azonban kevés gén-környezeti vizsgálat van [2] és állatkísérletek, amelyek a környezeti és genetikai tényezőket vizsgálták a kényszeres ételkeresésben és a bevitelben [3-6].

A stresszes tapasztalatok kölcsönhatásba lépnek a genetikai tényezőkkel, és növelik az addiktív viselkedés kockázatát, ami változásokat okoz a kortikosztriatális dopamin (DA) és a norepinefrin (NE) jelek között, amelyek közvetítik a motivációs figyelmet [7-9]. A szerelési bizonyítékok motivált viselkedésükben a dopamin receptorokat érintették [10-14] és D2R-ek a kényszervezérelt viselkedések, például a függőség irányában;15-17].

Az egerekbe tartozó inbred törzsek értékes modelleket kínálnak a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásának tanulmányozására [18]. A C57Bl6 ⁄ J (C57) és a DBA2⁄ J (DBA) egerek a pszichobiológia tekintetében a leggyakrabban vizsgált beltenyésztett törzsek közé tartoznak, mivel számos viselkedési válaszban egyértelmű különbségek vannak. Az agyi neurotranszmitter rendszereik funkcionális és anatómiai jellemzőit, valamint a megerősítő és az averzív ingerek viselkedési kimeneteit ezekben a törzsekben széles körben vizsgálták, így fontos információkat szolgáltatva arról, hogy a különböző idegrendszeri reakciók azonos környezeti ingerekre vonatkoznak. genetikai hátteret, ami különböző (vagy ellentétes) viselkedési kimenetekhez vezet [19-23]. Különösen a C57 és a DBA egereket gyakran használják a kábítószerrel való visszaélésekkel kapcsolatos kutatásokban, mivel azok eltérő érzékenységgel bírnak az addiktív gyógyszerek, mint például az alkohol, a pszichomotoros stimulánsok és az opiátok ösztönző tulajdonságai és differenciális válaszai között [7, 20, 21, 24-31]. Továbbá a pszichopatológiai endofenotípusok tekintetében [32-34] a D57R-vel összefüggő fenotípusokban a C2 és a DBA egerek közötti különbségek a gén-környezet kölcsönhatásoktól függnek [35-37].

A DBA egerek rosszul reagálnak a C57 egerekhez hasonlító jutalmazó ingerekre, olyan állapotra, amelyet a krónikus stressz tapasztalatok kiemelnek, és növelik a DBA / 2 egerekben a gyógyszerekre adott válaszreakciót [24]. Ezért feltételezzük, hogy a krónikus stressz-expozíció (kalória-korlátozás) hasonló motivációs hajtást indukál az ízletes ételek felé a DBA törzsben. A kedvezőtlen körülmények között az ízletes ételkeresés feltételezett elnyomását illetően a kényszeres étkezést vizsgáltuk [38], C57 és DBA egerekben. A rágcsálók élelmiszer-korlátozását általában stresszes állapotnak tekintik, amely többek között az agyi jutalmazási rendszerek megváltozott érzékenységét eredményezi, és befolyásolja a motivációs motivációs folyamatokat [8, 24, 39-42]. Ráadásul arról is beszámoltak, hogy a jutalmazási rendszer nagyobb érzékenysége túlzottan ízletes ételek fogyasztásához vezethet [38, 43, 44], és a jutalmazási utak ismételt stimulálása rendkívül ízletes ételekkel neurobiológiai adaptációkhoz vezethet, amelyek a beviteli viselkedést kényszerítőbbé teszik [45]. Az egyes étkezési zavarokat befolyásoló környezeti tényezők közül a csábító ételek elérhetősége a legnyilvánvalóbb [45] és bebizonyosodott, hogy a különböző élelmiszerek a kényszeres viselkedés különböző szintjeit határozzák meg [45, 46]. Minden ízletes ételből kimutatták, hogy a csokoládé élményes tulajdonságokkal rendelkezik az állatokban [9, 47-49], és ez az élelmiszer, amely leggyakrabban az élelmiszer-vágyakozásban jelent meg az emberekben. Így a csokoládé vágyát és a függőséget javasolták az emberekben [50].

Mivel a kalória-korlátozás stresszes élmény [24], az állatokat mérsékelt élelmiszer-korlátozási ütemtervre helyezték [38] és mivel az ízletes ételek előtti expozíció az étkezési zavarok egyik fontos tényezője [51], szintén csokoládéval voltak kitéve. Az overeating több idegi szubsztrátot tartalmaz, kényszeres kábítószer-kereséssel [52, 53]. A DA-receptorok függvénye a kábítószer- és az élelmiszerrel kapcsolatos viselkedésekben [17, 51, 54, 55] mpFC-ben mértük a D1R és D2R altípus szinteket a caudate putamen (CP), a nucleus accumbens (NAc) és a mediális prefrontális kéregben (mpFC) és az alfa-1 adrenerg receptorokban (α1R), mivel a prefrontális NE szükséges a kényszeres táplálkozáshoz -keres [38] és az α1R-ok közvetítik a motivációt és a kábítószer-erősítő hatásokat [56-58].

Megállapítottuk, hogy a környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést vált ki. Ez a viselkedési mintázat az Accumbal D2R-ek csökkent hozzáférhetőségéhez kapcsolódik. Ezenkívül az ilyen expozíció felfelé szabályozott D2R-eket és a szabályozott α1R-eket a kényszeres állatok striatumában és mediális prefrontális kéregében.

Ezek az eredmények megerősítik a gén-környezet kölcsönhatás funkcióját a kényszeres étkezés kifejeződésében, és alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az alacsony accumbal D2R rendelkezésre állása a kényszerszerű viselkedés „konstitutív” genetikai kockázati tényezője. Tehát azt javasoljuk, hogy a D2R upregulation és az α1R downregulation a striatumban és a mediális prefrontális kéregben potenciális neuroadaptív válaszok, amelyek párhuzamosak a motivált és kényszeres étkezés közötti eltolódással.

Anyagok és módszerek

Állatok

A C57BL / 6JIco és DBA / 2J hímek (Charles River, Como, Olaszország), 8 – 9 hetesek a kísérletek idején csoportosították és tartották a 12-h / 12-h fény / sötét ciklusban (fény az 7 AM és az 7 PM között)9, 38]. Minden kísérlet az olasz törvény (Decreto Legislativo No. 116, 1992) és az Európai Közösségek Tanácsának 24, 1986 (86 / 609 / EEC) irányelve alapján történt, amely szabályozza az állatok kutatási célú felhasználását. E vizsgálat minden kísérletét az olasz Egészségügyi Minisztérium etikai bizottsága hagyta jóvá, ezért az engedélyek / jóváhagyási azonosító: 10 / 2011-B szerint, az állatok kutatási célú felhasználására vonatkozó olasz szabályozás szerint (DL 116 / 92 törvény) ) és az NIH iránymutatásai az állatok gondozására. Megfelelő intézkedéseket hoztak az állatok fájdalmának és kellemetlenségének minimalizálása érdekében. A kontrollcsoportokat csak a csokoládéval szembeni „rövid előzetes expozíciónak” vetették alá (2 nap); A stresszes csoportokat a csokoládé előtti „expozíciónak”, a „kalória-korlátozásnak” és a „rövid előzetes expozíciónak” vetették alá a csokoládé előtt, mielőtt elkezdődött volna a kondicionált elnyomás (lásd a módszertani részleteket).

Minden kísérletet a fényfázis alatt végeztünk.

Kondicionált elnyomási eljárás

A kondicionált elnyomási vizsgálatra szolgáló berendezést korábban leírták [38]. Minden kamrába helyeztünk egy plexi-csészét (átmérőjű 3.8 cm), és rögzítettük, hogy megakadályozzuk a mozgást: 1 csésze 1 g tejcsokoládét tartalmazott (Kraft) (csokoládé-kamra, CC), és a másik pohár üres volt. , KILÉPÉS).

Röviden, az eljárás a következő volt: az 1 naptól az 4 napig (tréning fázis) az egerek (kontroll, stressz csoportok minden törzs esetében) egyedileg helyezkedtek el a sikátorban, és a tolóajtók nyitva voltak, hogy szabadon beléphessenek mindkét kamrába és vizsgálja meg az egész készüléket 30 percekre. Az 5 napon az állatokat fény-láb-ütés párosításnak vetettük alá. A kondicionált inger (CS) (fény) -csatlakozás megszerzését egy másik készülékben hoztuk létre, amely 15 × 15 × 20 cm-es plexi kamrát tartalmaz, fekete-fehér csíkos mintával 2 falakon. kondicionált elnyomó berendezés) és egy rozsdamentes acél rácsos padló, amelyen keresztül a sokkokat szállították. A fényt egy halogénlámpa (10W, Lexman) állította elő a rácspadló alatt, amelyet 5, 20-sec periódusokra kapcsolt minden 100 sec .; mindegyik időszakban, miután a fényt 19 másodpercre bekapcsoltuk, egy 1-sec 0.15-mA kódolt lábkockát szállítottunk. Ez a fény-sokféleség társulása 10 percig tartott, és egy 10-perc pihenőidővel követték, amely után egy másik azonos 10-min fény-sokk társulási munkamenetet alkalmaztunk; összességében az egerek 10 könnyűláb-ütéspárokat kaptak egy 30-min ülésen. Az 6-8 napokon az egereket otthoni ketrecükben zavartalanul hagyották. Az 9-nál a csokoládé-keresés feltételezett elnyomását tesztelési munkamenetben (kondicionált szuppressziós tesztnap) mértük, amelyben az egerek 1-ben lévő csokoládéhoz jutottak, ahol a csokoládét a képzési fázis alatt helyezték el. A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában a CS (fény) a fény-láb sokk-társítás paradigmájának megfelelően került bemutatásra (kivéve az 2-min pihenőidőt, amely megszűnt). A fényt egy halogénlámpával állították elő a rácspadló alatt, amelyet minden 10 másodpercre bekapcsoltunk 20-sec. Ez a munkamenet 100 min; összességében az egerek 20 10-sec periódust kaptak egy 20-min ülésszakban.

A tesztfolyamat az első 20-sec fénysorozattal kezdődött. Az egyes 2-kamrákban eltöltött időt az ülés során rögzítettük. Minden kísérletet kísérleti hangcsillapított helyiségekben végeztek, amelyeket közvetetten egy hagyományos lámpa (60 W) világított meg. Minden viselkedési teszt esetében az adatokat összegyűjtöttük és elemeztük az „EthoVision” (Noldus, Hollandia) segítségével, amely egy teljesen automatizált videókövető rendszer. A megszerzett digitális jelet ezután a szoftver feldolgozta a kamrákban eltöltött idő (másodpercben) kivonására, amelyet nyers adatokként használtak a készülék minden szektorának preferencia / elzáródási pontjaira minden egyes téma esetében.

Az egyes törzsekre két egércsoportot használtunk a kondicionált szuppressziós kísérletben: kontroll (kontroll n = 6) és stressz (stressz n = 8).

Kísérleti eljárás

A kísérleti eljárást a Ábra 1.

miniatűr

Letöltés:

PowerPoint dia

nagyobb kép (45KB)

eredeti kép (196KB)

1. A kísérleti eljárás ütemezése. (Lát Mód a részletekért.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Csokoládé előzetes expozíció

A stresszes csoportokba tartozó állatokat (Stressed C57 és Stressed DBA) 7 napig csokoládéval kezeltük 18-ig (naptól -24 napig -18, Ábra 1) a kondicionált elnyomási eljárás megkezdése előtt. Az egereket „véletlenszerűen” izolálták naponta 4 órákban; tejcsokoládét és standard ételeket szállítottak ad libitum. Két nappal az ütemterv befejezése után (nap -15, Ábra 1), a stresszes csoportba tartozó egerek kalória-korlátozásnak voltak alávetve (élelmiszer-korlátozás, FR).

Caloric Restriction

Az egereket egy táplálékrendszerhez rendeltük: vagy ételt kaptak ad libitum (Kontroll csoportok) vagy élelmiszer-korlátozott kezelésnek vetették alá (FR, Stressed group). A kalória-korlátozás feltételei között az ételt naponta egyszer (07.00 pm) adtuk be az eredeti testtömeg 15% -os veszteségének kiváltására beállított mennyiségben. Ban,-ben ad libitum állapotban, az ételt naponta egyszer adták be (07.00 pm) a napi fogyasztást meghaladó mennyiségben [38].

Az állatokat mérsékelt FR-menetrendbe helyezték [29] 10 napokra (naptól -15 napig -6, Ábra 1) az 6 napig, mielőtt a kondicionált elnyomási eljárás megkezdődött (1 nap, Ábra 1). Hat nappal a képzési fázis megkezdése előtt az állatokat visszatértük ad libitum táplálkozás, hogy kizárja a táplálkozási hiányosságok hatását a kondicionált szuppressziós teszt napján.

Rövid előkészítés a csokoládéhoz

Ahhoz, hogy megakadályozzuk a csokoládéval szembeni nem specifikus újdonság-válaszokat azokban a csoportokban, amelyekre nem vonatkozott a fent leírt „expozíció előtti” állapot (kontroll csoportok), mind a kontroll, mind a stresszes csoportok, az 2 napokon, 2 napokon ugyanolyan ütemezésnek vetették alá a csokoládét a kondicionált elnyomási eljárás megkezdése előtt („rövid előzetes expozíció”).

Csokoládé bevitel és állati tömeg

A kondicionált szuppressziós eljárás különböző fázisaiban (pre-expozíció, tréning, teszt) mért csokoládé bevitelét és az állatok súlyát rögzítettük. Az egereket mérjük: a kísérlet első napját (a kísérleti eljárás megkezdése előtt), a képzési fázis napjait és a kondicionált szuppressziós teszt napját.

Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója kontroll és stresszes DBA egerekben

α1R, D1R és D2R receptorok expressziója 3 agyrégiókban [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); és a CP (D1R, D2R)] -ot Western-blottal mértük a kontrollban (Control DBA n = 6) és a stresszes állatokban (Stressed DBA n = 8), ugyanazokkal a csoportokkal, amelyeket a kondicionált szuppressziós kísérletben használtunk.

Dopaminerg és noradrenerg receptor expresszió naiv C57 és DBA egerekben

Az mpFC, a NAc és a CP D1R és D2R receptorok expresszióját, valamint az mpFC α1R kiindulási értékét mindkét törzsben korábban nem vizsgált állatokban (naiv C57 (n = 6) és naiv DBA (n = 6)) mértük nyugati folt. Ezt a kísérletet olyan állatokban végeztük, amelyek sem a környezeti feltételeknek (csokoládé, FR) való expozíciónak, sem a kondicionált szuppressziós eljárásnak (naiv csoportok) nem voltak kitéve annak vizsgálatára, hogy az alacsony striatális D2 receptorok rendelkezésre állása genetikai kockázati tényező az élelmiszer-kényszerben hasonló viselkedés.

Western blotolás

Az egereket dekapitálással leöltük, és az agyat eltávolítottuk 1 h után a kondicionált szuppressziós teszt után, kivéve a naiv csoportokat. A prefrontális, akumbális és striatális szövetet kivágtuk és folyékony nitrogénben tartottuk. Az mpFC, a NAc és a CP lyukasztásait a fagyasztott agyszeletekből kaptuk, amint azt a [59] (S1.) és folyékony nitrogénben tároljuk a vizsgálat napjáig. Minden szövetmintát 4 ° C-on homogenizáltunk lízispufferben (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) proteáz inhibitor koktél (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , USA).

A szöveti extraktumot 12,000 g-vel 4 ° C-on centrifugáltuk 30 min. A felülúszót ugyanúgy kezeltük, mint a szövetkivonatot. Végül a felülúszót eltávolítottuk és 80 ° C-on tároltuk.

A fehérjetartalmat Bradford assay-vel (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA) mértük.

Az mpFC-t, NAc-t és CP-t az egyes fehérjeminták 60 ug, 30 ug és 30 ug alkalmazásával analizáltuk mintapuffer hozzáadása után (0.5 M Tris, 30% glicerin, 10% SDS, 0.6 M ditiotreitol, 0.012 % bróm-fenol-kék) és 5 percig forralva 95 ° C-on. A fehérjéket elektroforézissel elválasztottuk 10% akrilamid / biszakrilamid gélen, és elektroforetikusan nitrocellulóz membránokra vittük át, amelyeket 1 h-ra 22 ° C – 25 ° C-on blokkoltunk Tris-pufferolt sóoldatban (mM: 137 NaCl és 20 Tris-HCl) , 7.5), 0.1% Tween 20 (TBS-T) és 5% alacsony zsírtartalmú tej.

A membránokat primer antitestekkel inkubáltuk [nyúl anti-dopamin D1 (immunológiai tudományok) és nyúl anti-dopamin D2 receptor (immunológiai tudományok), hígítottuk 1: 800 TBS-T-ben, 5% alacsony zsírtartalmú vagy nyúl anti-alpha1- adrenerg receptor (Abcam), hígított 1: 400 1% alacsony zsírtartalmú tejjel egy éjszakán át 4 ° C-on. A TBS-T-ben való széles körű mosás után a membránokat 1 h-on szobahőmérsékleten (22 ° C-25 ° C) inkubáltuk HRP-vel kapcsolt szekunder antitestekkel [anti-nyúl IgG hígított 1: 8000 (immunológiai tudományok) TBS- T) 5% alacsony zsírtartalmú tejjel, és az ECL-R (Amersham) alkalmazásával fejlesztették ki. A jeleket digitálisan szkenneltük és kvantitatív módon denzitometriás kép szoftverrel (imagej 64), tubulinra normalizáltuk.

Statisztika

Kondicionált elnyomás kísérlet.

A kondicionált elnyomási vizsgálathoz statisztikai elemzéseket végeztünk a középpontban (CT) töltött időre, a csokoládét tartalmazó kamrában (CC) és az üres biztonságos kamrában (ES-C) a képzési fázis alatt (összesen 4 napok átlaga) és a kondicionált elnyomási teszt napján. Az adatokat ismételt mérésekkel elemeztük ANOVA-val, 2 csoportok közötti faktorokkal (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stresszes) és 1 csoporton belüli faktoron (kamra, 3 szintek: CT, CC , KILÉPÉS). A CC és ES-C kamrákban eltöltött átlagos időt az ANOVA ismétlődő mérésekkel hasonlítottuk össze minden csoporton belül. A csoportok közötti összehasonlításokat adott esetben egyirányú ANOVA-val elemeztük.

Csokoládé bevitel és súly.

A csokoládé bevitelét az edzés során (az 4 napok átlagértéke) és a kondicionált szuppressziós tesztnapon kétirányú ANOVA-val (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stressz) elemeztük. Az előzetes expozíciós fázis során a csokoládé bevitelét egyirányú ANOVA-val (törzs: Stressz C57, stresszes DBA) elemeztük. Az állatok testsúlyát a kísérlet első napján is rögzítettük (a kísérleti eljárás előtt), a tréning fázisában, és a kondicionált szuppressziós teszt napján. Az adatokat kétirányú ANOVA-val (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stressz) elemeztük.

Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója kontroll és stresszes DBA egerekben.

A D1R és a D2R expresszióját az mpFC, NAc és CP és D1R, D2R és a1R szintekben a stresszes DBA-ban a kontroll DBA-val egyirányú ANOVA-val (kezelés, 2 szintek: Control DBA, Stressed DBA) elemeztük.

Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója naiv C57 és DBA egerekben.

D1R és D2R expressziót az mpFC, NAc és CP és D1R, D2R és α1R szintekben naiv C57 és DBA állatokban (naiv C57, naiv DBA) analizáltunk egyirányú ANOVA (törzs, 2 szintek: C57, DBA) alkalmazásával. .

Eredmények

Feltételes elnyomási kísérlet: Élelmiszer kereső viselkedés a stresszes DBA egerekben

Annak érdekében, hogy felmérjük a genetikai háttér és a környezeti állapotok közötti kölcsönhatást a kényszeres étkezési viselkedés kifejeződésével, a stresszes és kontroll csoportok által feltárt feltételes elnyomásos eljárás különböző fázisaiban (képzés és teszt) eltöltött idő a CC és ES-C között mindkét törzset meghatároztuk (Control C57, Control DBA, stresszes C57, stresszes DBA).

A képzési szakasz elemzésében szignifikáns törzs x kezelés x kamra kölcsönhatást figyeltünk meg (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Az egyes csoportokban a CC-ben és az ES-C-ben töltött idő összehasonlítása azt mutatta, hogy csak a Control C57 és a Stressed DBA csoport részesítette előnyben a CC-t az ES-C-vel szemben a képzési szakaszban (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; Hangsúlyozott DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Ábra 2), több időt töltött a CC-ben, mint az ES-C.

2. A C57 és a DBA egerek kondicionált elnyomása.

A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában és az üres biztonságos kamrában (ES-C) eltöltött idő a C57 / DBA kontrollcsoportok (n = 6 csoportonként) (A) és a Stressz C57 / DBA egerek (n = 8 mindegyik csoportnál) (B). * p <0.05 az ES-C-vel összehasonlítva.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

A vizsgálati eredményeket illetően szignifikáns kölcsönhatást figyeltünk meg a törzs, a kezelés és a kamra között (F (1,72) = 6.0; p <0.001). A két törzs a CC-ben és az ES-C-ben eltöltött idő különböző mintázatát mutatta. Mindkét kontrollcsoport (C57, DBA) több időt töltött ES-C-ben, összehasonlítva a csokoládét (CC) tartalmazó kamrával, amelyben a kondicionált inger (CS) volt jelen (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), ami a csokoládé keresésének feltételezett szuppresszióját jelzi a CS bemutatása során. Ezzel szemben, míg a stresszes C57 egerek egyik kamrában sem mutattak szignifikáns tendenciát vagy idegenkedést (F (1,14) =, 381; ns), a stressz alatt álló DBA állatok több időt töltöttek a CC-ben, mint az ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Ábra 3), ami az esetleges káros következményei ellenére az élelmiszer-kereső viselkedést jelzi.

 

3. A C57 és a DBA egereken végzett kondicionált szuppressziós teszt.

A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában és az üres biztonságos kamrában (ES-C) eltöltött idő a kontroll C57 / DBA csoportok (n = 6 csoportonként) (A) és a Stressz C57 kontrollcsoport kondicionált szuppressziós tesztje alatt / DBA egerek (n = 8 mindegyik csoportnál) (B). * p <0.05; ** p <0.01 a CC-vel összehasonlítva.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a környezeti feltételeknek való kitettség csokoládé-keresést eredményezett a büntetőjelek áthatolhatatlanságáért, ami az adaptív élelmiszer-kereső viselkedést csak DBA egerekben kényszerítővé vált.Ábra 3).

Csokoládé bevitel és súly

A kontroll és a mindkét törzs (C57, Control DBA, stresszes C57, stresszes DBA) kontroll és stresszes csoportjai által kimutatott csokoládébevitel értékeléséhez a csokoládé fogyasztását a kondicionált fázis különböző fázisaiban (pre-expozíció, képzés, teszt) értékeltük. elnyomási eljárás.

Ami a csokoládé bevitelét az expozíció előtti fázisban, nem volt szignifikáns különbség a stresszes C57 és a stresszes DBA egerek között (F (1,14) = 0.83; ns) (Ábra 4).

 

4. Csokoládé bevitel a C57 / DBA kontrollban és a stresszes csoportokban.

Csokoládébevitel a C57 / DBA kontrollban (n = 6 minden csoportban) és a stresszes (n = 8 minden csoportban) állatokban, az expozíció előtti (A), kiképzés (B) és teszt (C) során. Az adatokat átlag grammban fejezzük ki (a napok átlagos átlaga ± SE az A és B esetében). * p <0.05; *** p <0.001 az azonos törzs kontrollcsoportjához képest. ### p <0.001, összehasonlítva a másik törzs azonos csoportjával.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

A csokoládé bevitelét tekintve az edzés szakaszában szignifikáns kölcsönhatás volt a törzs és a kezelés között F (1,24) = 20.10; p <0.001). Az egyes csoportok közötti összehasonlításokban szignifikáns különbséget figyeltünk meg a kontroll DBA és a stresszes DBA és a stressz DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), a kontroll C57 és a stressz C57 ((F (1,12) = 24.25)) között. ; p <0.001), és a Stresszelt C57, szemben a stresszelt DBA egerekkel ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Ábra 4). A hangsúlyozott DBA-állatok szignifikánsan magasabb csokoládéfelvételt mutatnak, mint minden más csoportban.

A tesztnapi csokoládébevitel elemzése szignifikáns törzs x kezelési interakciót mutatott ki (F (1,24) = 21.48; p <0.005). A csoportok közötti összehasonlítások szignifikáns különbséget mutattak a kontroll és a Stressz DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), a Kontroll és a Stressz C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) és a stressz) között. Stresszelt C57 és stresszes DBA egerek ((F (1,14) = 33.32; p <0.001))Ábra 4). A stresszes DBA-állatok szignifikánsan nagyobb csokoládéfelvételt tapasztaltak az összes többi csoporthoz képest, ami arra utal, hogy a csokoládéfogyasztás kényszerül, összhangban a feltételezett elnyomási vizsgálatban alkalmazott keresési viselkedéssel.

Végül a súlyadatok tekintetében a statisztikai elemzés azt mutatta, hogy az állatok súlya a kísérlet első napján (a kísérleti eljárás megkezdése előtt (F (1,24) = 2.22; ns) nem különbözött szignifikánsan a csoporton belül (F (X) 1,24) = 2.97; ns) és a kondicionált elnyomási teszt napján (F (1,24) = 0.58; ns) (Ábra 5).

5. Állati súly.

Tömeg a kontrollban (n = 6 minden csoport esetében) és a stressz (n = 8 minden csoport esetében) A C57 / DBA csoportok mérése a manipuláció megkezdése előtt (A), az első képzési napon (B) és a tesztnapon (C). Az adatokat grammban SE-ben fejezzük ki.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Összességében adataink azt mutatják, hogy a genetikai tényezők és a környezeti állapotok közötti kölcsönhatás erősen befolyásolja a kényszeres táplálkozás kifejeződését, összhangban a korábbi vizsgálatokkal, amelyek szerint ezeknek a tényezőknek a kritikus funkciója bizonyos táplálkozási rendellenességekben jelent meg [3-5, 38].

Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója stresszes DBA vs Control DBA egerek mpFC-ben, NAc-ben és CP-ben \ t

A dopaminerg és noradrenerg receptorok kifejeződésének felmérésére kényszerszerű étkezési viselkedésben (Stressed DBA) az α1R, a D1R és a D2R expressziója az mpFC-ben, valamint a D1R és D2R értékekben a NAc és CP értékekben a stresszes vs. DBA egerek ellenőrzése (Ábra 6).

 

6. DA és NE receptorok expressziója DBA törzsben.

A D1R és D2R expressziója CP-ben és NAc-ben (A) és D1R, D2R és α1 a stresszes DBA (n = 8) és a kontrollcsoport (n = 6) mpFC-jében (B). * p <0.05; ** p <0.01 a kontroll csoporthoz képest. Az adatok relatív arányként ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

A D2R-ket az NAc-ben (F (1,12) = 5.58; p <0.05) és a CP-ben (F (1,12) = 10.74; p <0.01) a stressz DBA-ban a kontroll DBA egerekkel (Ábra 6), amely szelektív hatást mutat a kényszerszerű étkezési magatartást mutató állatok sztriatális D2 receptoraira. Jelentős hatás nem volt nyilvánvaló a D1 receptorokra. Az α1Rs expresszió alacsonyabb volt a Stressz DBA csoport mpFC-jében a kontroll DBA egerekhez képest (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Ábra 6). A prefrontális D1R vagy D2R receptorok expressziójában nem tapasztaltunk szignifikáns hatást.

Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója naiv DBA mpFC-ben, NAc-ben és CP-ben a naiv C57 egerekkel szemben

Az α1R, a D1R és a D2R kiindulási receptorainak rendelkezésre állásának értékeléséhez az α1R, D1R és D2R expresszióját az mpFC-ben, valamint a D1R-ben és a D2R-ben a NAc és CP két különböző csoportjában vizsgáltuk. naiv C57 és naiv DBA) (Ábra 7).

 

7. DA és NE receptorok expressziója naiv C57 és DBA állatokban.

A D1R és D2R expressziója CP-ben és NAc-ben (A), valamint D1R, D2R és α1 naiv C57 / DBA-csoportok mpFC-jében (B) (n = 6 mindegyik csoportnál). ** p <0.01, összehasonlítva a másik törzs naiv csoportjával. Az adatok relatív arányként ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Jelentősen szelektíven alacsonyabb D2R rendelkezésre állást figyeltünk meg a naiv DBA és a naiv C57 egerek NAc-jében (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Egyéb szignifikáns különbséget nem tapasztaltunk a D1R, D2R vagy α1R esetében az agy egyéb területein (Ábra 7). Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi adatokkal [4, 54, 60, 61] támasztja alá azt a hipotézist, hogy az alacsony D2R rendelkezésre állás „konstitutív” kockázati genetikai tényező, amely a maladaptív táplálkozás sérülékenységét képezi.

Megbeszélés

A kompulzív táplálkozást a kedvezőtlen körülmények között az ízletes ételkeresés / bevitel feltételezett elnyomása szempontjából értékeltük [38] C57 és DBA egerekben. A környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést váltott ki. Ezenkívül ez a viselkedési minta úgy tűnt, hogy az accumbal D2 receptorok alacsony rendelkezésre állásához kapcsolódik. A striatumban és az mpFC-ben is megfigyeltük a D2R upregulation és az α1R downregulation - potenciálisan neuroadaptív reakciót, amely párhuzamosan vált a motivált és kényszerszerű étkezési viselkedésre.

Kísérleteink arra utalnak, hogy a csokoládé előtti és a kalória-korlátozás közötti hozzáférés kölcsönhatásba hozza a csokoládé-keresést a büntetés jeleire, és az adaptív élelmiszer-kereső viselkedést kényszerszerű étkezési viselkedéssé alakítja. Nevezetesen, ez a viselkedés erősen függ a genotípustól. A feltételezett elnyomási teszt eredményei azt mutatják, hogy csak a stresszes DBA-állatok mutatják az élelmiszer-kereső viselkedést a lehetséges káros következmények ellenére.

Ez a hatás nem tulajdonítható a C57 és a DBA egerek közötti ütésérzékenység különbségének, amint azt a támogató kísérlet mutatja (lásd S1 módszerek és a S2.) és más csoportok jelentése szerint [62]. Továbbá a stresszes DBA-állatokban a táplálkozást kereső magatartás párhuzamosan a beviteli viselkedéssel alakult ki, amint azt a csoport által bemutatott magas csokoládé bevitel is igazolta. Bár az ízletes ételek nagy mennyiségének fogyasztása fokozott motivációra utalhat az élelmiszerekre, annak ellenére, hogy káros következményekkel jár, mint például a büntetés megszerzése, az étkezés patológiás motivációját tükrözi [kényszer].5].

Így, míg a DBA egerek a kábítószerekkel szembeni rezisztencia „ideális modelljét” alkotják [24] és az élelmiszerekkel kapcsolatos rendellenességek normál körülmények között (jelen eredmények), a legérzékenyebbek a kábítószerekre [24] és az élelmiszerekkel kapcsolatos hatások, ha különleges környezeti nyomásnak vannak kitéve. Ezenkívül az előzetes kísérletek azt mutatják, hogy az egyik ilyen változónak való kitettség (a csokoládé előtti expozíció vagy a kalória-korlátozás, külön-külön) nem indukálja ezt a fenotípust (S1 módszerek és a S3.). Így csak a környezeti feltételek addiktív hatása (a csokoládé előtti expozíció és a kalória-korlátozás) teszi az étkezési viselkedést a büntetés jeleire (kényszerszerű étkezési szokások). Ez az eredmény összhangban van a bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy az ízletes \ t46, 51], stressz expozíció [1, 63-65], és a stressz és a kalória-korlátozás közötti szinergikus kapcsolat a legfontosabb tényezők, amelyek elősegítik az emberek és az állati modellek étkezési rendellenességeit [65-67].

A stresszes DBA egerek által a motivált és kényszerszerű étkezési viselkedés közötti váltás úgy tűnik, hogy a megváltozott dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziójához kapcsolódik a pFC-NAc-CP áramkörben. Valójában a stresszes DBA egerek, amelyek kényszeres táplálkozási viselkedést mutattak (amint azt a kondicionált szuppresszió hiánya mutatja), a D2R felfelé állítását mutatják az NAc és CP-ben, és az a-1AR lefelé történő szabályozását az mpFC-ben, összehasonlítva a kontroll DBA-val. Annak kizárása érdekében, hogy a megfigyelt hatásokat a kontroll és a stresszes DBA által bemutatott próbamenet különböző mennyiségű csokoládéfogyasztása indukálhatja, további kísérletet hajtottak végre. A kísérleti körülményeket és az eljárást a Control and Stressed DBA-ban leírtak szerint végeztük, de a receptorok expresszióját az egerekről eltávolították a csokoládé fogyasztása nélkül (a tesztnapon). E kísérlet eredményei (S1 módszerek és a S4.), egyértelműen kizárja, hogy a D2R felnagyobbodása az NAc-ben és a CP-ben, valamint az α-1AR lefelé történő szabályozása a Stressed DBA által bemutatott mpFC-ben csokoládé-fogyasztásra indukálható.

A stresszes DBA egerek NAc-ben és CP-ben megfigyelt eredményei nem teszik lehetővé a DA-transzmisszióra gyakorolt ​​hatások meghatározását - azaz, hogy a változások növelik-e a dopaminerg tónust, ami a D2-receptor formájára vonatkozó részletesebb információkat igényel - pl. alternatív mRNS splice variánsok, D2R hosszú (D2L) és D2R-short (D2S) - az 2 területeken, mivel az izoformák relatív aránya a striatumban befolyásolja a D2R és D1 / 2R együttaktiválás neurális és viselkedési eredményeit [68-70]. Feltételezzük, hogy a posztszinaptikus receptorok növekedése és ennek következtében a dopamin-transzmisszió növekedése motiválja és élénkíti az élelmiszer-kereső viselkedést [11]. Azonban részletesebb tanulmányokra van szükség annak kivizsgálásához, hogy a D2R-ek milyen típusúak a kísérleti eljárásunkban.

Úgy tűnik, hogy a stresszes DBA egerekben a fokozott striatális D2R expresszió ellentétes azzal a hipotézissel, amely arra utal, hogy a striatális D2R csökkenése neuroadaptív válasz az ízletes ételek túlfogyasztására. Ugyanakkor a striatális D2R csökkentése a neurotaptív válasz volt az ízletes ételek túlzott fogyasztására és az emberekben és állatokban alkalmazott gyógyszerek bevitelére [4, 44, 60, 71-75], hanem a maladaptív táplálkozásra való sebezhetőség mögötti genetikai kockázati tényező is [4, 54, 60, 61, 75]. A nagyobb striatális D2R expresszió, amelyet ebben a vizsgálatban megfigyeltünk, a környezeti állapotunkra neuroadaptív válasz eredménye (pre-expozíció, kalória-korlátozás), amely egy specifikus tünet (kompulzív táplálkozás) mögött van, amelyet más, összetettebb étkezési zavarok osztanak meg. A kérdéssel kapcsolatos vita gyakran elhízás és étkezési rendellenességnek számított, amelyekben összetett viselkedési minták alakulnak ki (mint például a megnövekedett testsúly, az időszakos táplálkozási epizódok, a nagy zsírtartalmú étrendhez való hozzáférés), nem pedig kényszerszerű étkezési viselkedés. önmagában, amint azt ebben a tanulmányban értékeltük.

A növekvő bizonyíték a striatal D1R-t és a D2R-t a költség-haszon számításba foglalja, amely meghatározza azt a hajlandóságot, hogy erőfeszítéseket tegyen az előnyben részesített jutalom megszerzésére, ezáltal befolyásolja a motivált viselkedést [10-14]. Továbbá az optimális célirányos viselkedés és motiváció úgy tűnik, hogy korrelálnak a striatum magasabb D2R szintjével [12, 76-79]. Vizsgálataink azt mutatják, hogy a túlzott striatális D2R expresszió is egy patológiai viselkedési fenotípushoz kapcsolódik, ami arra utal, hogy az optimális D2R expresszió az ideális célirányos viselkedés és motiváció neurális korrelációja.

Egy másik jelentős eredmény a D2R alacsonyabb rendelkezésre állása a naiv DBA NAc-ben, szemben a naiv C57 egerekkel. Amint azt már tárgyaltuk, a csökkent D2R expresszió genetikai kockázati tényezője a rosszul alkalmazkodó étkezéshez való sebezhetőségnek [4, 54, 60, 61, 75]. Emellett a ventrális striatumban a csökkent D2 / D3 dopaminerg receptorok rendelkezésre állását javasolta, hogy fokozott hajlamot teremtsen a kábítószer-bevitel fokozására és korreláljon a magas impulzivitással [16, 79, 80]. Továbbá, a DBA / 2 egerekről kimutatták, hogy magas impulzivitási szintjük van [81, 82]. Tehát azt feltételezzük, hogy a naiv DBA egerekben megfigyelhető alacsony DumblexRR rendelkezésre állása a kompulzív táplálkozás kifejlődésének bizonyos környezeti körülmények között, az ilyen táplálkozási zavarok fejlődését és kifejeződését befolyásoló tényezők [36], az ilyen jellegű kalóriakorlátozás és az elérhető táplálkozás elérése felé vezet.4, 46, 64, 83, 84].

A stresszes versus kontroll DBA egereknél csökkent a prefrontális α1R expresszió. Habár az elővigyázatossággal kapcsolatos NE-átvitel javasolt az élelmiszerrel kapcsolatos motivált viselkedéshez [9] és bár az NE-neuronok (különösen az α1R-okon keresztül) közvetítik a kábítószerek erősítő hatásait [57, 58, 85], egyik vizsgálatban sem vizsgálták a prefrontális noradrenerg receptorok részvételét kényszerszerű étkezési szokásokban. Eredményeink kiterjednek az előzetes, az NE-transzmisszió funkciójával kapcsolatos korábbi megállapításokra az élelmiszerekkel kapcsolatos motivált viselkedésben, ami arra utal, hogy a specifikus receptorok a kompulzív étkezéssel kapcsolatos rendellenes motivációt vezérlik. Az α1R lefelé történő szabályozása az mpFC-ben egy olyan adaptív folyamatra utalhat, amely a motortól a kényszeres viselkedésig tartó elmozdulás mögött áll, amit a kéreg halvány szerepe és a striatum domináns funkciója vezérel. A hipotézis vizsgálatához azonban további vizsgálatokra van szükség.

A hipotalamusz az egyik legfontosabb agyterület, amely szabályozza az élelmiszer-bevitelt [86-88]. Az éhezést és a telítettséget szabályozóaktól eltérő agyi áramköröket azonban úgy vélték, hogy részt vesznek az élelmiszer-fogyasztásban [60, 89]. Ezen túlmenően számos élelmiszer-közvetítő és hormon, köztük DA, NE, acetil-kolin, glutamát, kannabinoidok, opioidok és szerotonin, valamint az élelmiszer-bevitel homeosztatikus szabályozásában részt vevő neuroptidek, mint például az orexin, a leptin és a ghrelin, szerepet játszanak az élelmiszer előnyös hatásában. [60, 90-92]. Úgy tűnik tehát, hogy a hipotalamusz táplálékfelvételének szabályozása összefügg a különböző táplálkozási áramkörökkel, amelyek feldolgozzák az élelmezés bevitelét és motivációját [60], például a prefrontális-accumbális rendszer. Megjegyzendő, hogy a C57 és DBA egerek számos viselkedési különbséget mutatnak, és agyi neurotranszmitter-rendszerük funkcionális és anatómiai jellemzőit alaposan megvizsgálták ezekben a beltenyésztett törzsekben [19, 23], ami a motiváció, a jutalom, a tanulás és a kontroll áramkörök eltérő, törzsfüggő szabályozását sugallja.

Az élelmiszer (és a gyógyszer) jutalmazó és motiváló szempontjainak feldolgozásában legmegfelelőbb mechanizmus az agy dopaminergikus jutalmi áramköre [45, 51, 60]. A DA jutalmazási útvonalak ismételt stimulálása feltételezi, hogy különböző neurális áramkörökben neurobiológiai adaptációkat idéz elő, ezáltal „kényszerítő” viselkedést keres, és elveszíti az élelmiszer (vagy gyógyszerek) bevitelének ellenőrzését [51, 60].

Javasolták, hogy különböző hozzáférési feltételek mellett az ízletes ételek erős jutalmazó képessége az agyi területek neurokémiai változásai által okozott viselkedésmódosítást képes ösztönözni, ami a kábítószerrel való visszaélés által okozott változásokat tükrözi.83, 93-99]. Közelebbről, a jutalom, a motiváció, a memória és a vezérlő áramkörök változása az ízletes ételek ismételt expozíciója után hasonló az ismételt gyógyszer-expozíció után megfigyelt változásokhoz [60, 95]. Azoknál az embereknél, akik érzékenyek ezekre a változásokra, a nagy mennyiségű ízletes étel (vagy gyógyszer) fogyasztása megzavarhatja a motiváció, a jutalom, a tanulás és az ellenőrzési áramkörök közötti egyensúlyt, ezáltal növelve az ízletes étel (vagy gyógyszer) erősítő értékét és gyengíti a táplálékot. vezérlő áramkörök [51, 60].

Ebből a megfigyelésből és a jelenlegi vizsgálat eredményeiből arra lehet következtetni, hogy a motivált viselkedésről a DBA egerekben megfigyelt kényszeres étkezési viselkedésre való áttérés összefügghet a genetikai sebezhetőség (az ebben a tanulmányban megfigyelt alacsony akkomodens D2 receptorok, valamint más, az élelmiszerrel kapcsolatos agyi áramkörökben résztvevő neurotranszmitterek és hormonok közötti különbségek) és a környezeti feltételeknek való kitettség, hogy a D2R upreguláció és az α1R downregulation a striatumban és az mpFC-ben történő indukciója egy „kiegyensúlyozatlan” kölcsönhatást eredményezhet a viselkedést motiváló áramkörök között. áramkörök, amelyek szabályozzák és gátolják a potenciális válaszokat [60, 95].

Következtetések

Az emberi táplálkozási rendellenességekben kevés a gén-környezet kölcsönhatásra vonatkozó tanulmány2]. Az itt javasolt állatmodell felhasználható arra, hogy megértsük, hogyan hatnak a környezeti tényezők a genetikai felelősségre és a neurobiológiai tényezőkre, hogy előmozdítsák a kényszerszerű étkezési viselkedés kifejeződését, és új betekintést nyújtsanak a kábítószer-függőségbe.

segítő információ

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

ábrarészvény

 

1 / 5

A lyukasztás reprezentatív pozíciója a mediális preFrontális Cortexben (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) és Caudate-Putamen (CP) (B).

S1. Lyukasztási pozíció.

A lyukasztás reprezentatív pozíciója a mediális preFrontális Cortexben (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) és Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2. A C57 és a DBA egereknél az ütésérzékenység küszöbértéke.

Sokkérzékenység a C57 és DBA állatokban (S1 módszerek). A C57 és a DBA állatokban megfigyelt átlagos (μA ± SE) ütési küszöb.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3. Kondenzált elnyomási teszt DBA egerekben.

A kamrában eltöltött idő (sec ± SE) a csokoládé (CC) üres biztonsági kamrával (ES-C) a DBA előzetesen kitett és DBA élelmiszer-korlátozott csoportok által végzett kondicionált elnyomásos vizsgálat során.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4. DA és NE receptorok expressziója DBA egerekben.

A D2 receptorok expressziója a CP-ben és az NAc-ben, valamint az a1 expressziója a stressz és kontroll DBA egerek mpFC-jében (n = 6 mindegyik csoport esetében). * p <0.05 a kontroll csoporthoz képest. Az adatok relatív arányként ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1 módszerek. Támogató anyagok és módszerek.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Dr. Sergio Papalianak az ügyes segítségért.

Szerzői hozzájárulások

Megtervezték és tervezték a kísérleteket: RV EP MDS. A kísérleteket elvégezte: EP MDS DA ECL AF LP AV. Az adatok elemzése: RV AP AG SPA. Hozzájárult reagensek / anyagok / elemző eszközök: AF EP MDS. Írta a papírt: RV SPA EP MDS.

Referenciák

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Étkezési zavarok, gén-környezet kölcsönhatások és epigenetika. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) A gén-környezet összefüggés feltárása az étkezési zavarokban. J Pszichiátria Neurosci 30: 335 – 339. PMID: 16151538
  3. Cikk megtekintése
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Cikk megtekintése
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Cikk megtekintése
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Cikk megtekintése
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Cikk megtekintése
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Cikk megtekintése
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Cikk megtekintése
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Cikk megtekintése
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Cikk megtekintése
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Cikk megtekintése
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Cikk megtekintése
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Cikk megtekintése
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Cikk megtekintése
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Cikk megtekintése
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Cikk megtekintése
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Cikk megtekintése
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Cikk megtekintése
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Cikk megtekintése
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Cikk megtekintése
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Cikk megtekintése
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Cikk megtekintése
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) A kompulzív táplálkozási viselkedés állati modellje. Biol 14 hozzáadása: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Cikk megtekintése
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Cikk megtekintése
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Cikk megtekintése
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Cikk megtekintése
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Cikk megtekintése
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Cikk megtekintése
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Cikk megtekintése
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Cikk megtekintése
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Cikk megtekintése
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Cikk megtekintése
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Cikk megtekintése
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Cikk megtekintése
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Cikk megtekintése
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Cikk megtekintése
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Cikk megtekintése
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Cikk megtekintése
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Cikk megtekintése
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Cikk megtekintése
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Cikk megtekintése
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Cikk megtekintése
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Cikk megtekintése
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Cikk megtekintése
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Cikk megtekintése
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Cikk megtekintése
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Cikk megtekintése
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Cikk megtekintése
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Cikk megtekintése
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Cikk megtekintése
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Cikk megtekintése
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Cikk megtekintése
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Cikk megtekintése
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Cikk megtekintése
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Cikk megtekintése
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Cikk megtekintése
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Cikk megtekintése
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Cikk megtekintése
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Cikk megtekintése
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Cikk megtekintése
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Cikk megtekintése
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Cikk megtekintése
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Cikk megtekintése
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Cikk megtekintése
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Cikk megtekintése
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Cikk megtekintése
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Cikk megtekintése
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Cikk megtekintése
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Cikk megtekintése
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Cikk megtekintése
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Cikk megtekintése
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Cikk megtekintése
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Cikk megtekintése
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Cikk megtekintése
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Cikk megtekintése
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Cikk megtekintése
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Cikk megtekintése
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Cikk megtekintése
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Cikk megtekintése
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Cikk megtekintése
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Cikk megtekintése
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Cikk megtekintése
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Cikk megtekintése
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Cikk megtekintése
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Cikk megtekintése
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Cikk megtekintése
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Cikk megtekintése
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Cikk megtekintése
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Cikk megtekintése
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Cikk megtekintése
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Cikk megtekintése
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Cikk megtekintése
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Cikk megtekintése
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Cikk megtekintése
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Cikk megtekintése
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Cikk megtekintése
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Cikk megtekintése
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Cikk megtekintése
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Függőség-szerű jutalmi diszfunkció és kényszeres evés az elhízott patkányokban: a dopamin D2 receptorok szerepe. Nat Neuroscience 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. PMID: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, VL király, Boggiano MM (2011) Az ízletes ételek motivációja az állati táplálékmodell következményei ellenére. Int J Eatg Disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / eat.20808. PMID: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) A stressz étrendi preferenciákra és bevitelre gyakorolt ​​hatása a hozzáféréstől és a stresszérzékenységtől függ. Physiol & Behav 93: 713–723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) A mesoaccumbens dopamin a stressz kezelésében. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. PMID: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) A prefrontális norepinefrin határozza meg a „magas” motivációs vonzódást. PLOS ONE, 3: e3044. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. PMID: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer meghatározza a motivációs tulajdonságokat mind a jutalom-, mind az averzióval kapcsolatos ingerekre. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) A mesolimbikus dopamin titokzatos motivációs funkciói. Neuron 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. PMID: 23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) A nukleáris accumbens dopamin erőfeszítéssel kapcsolatos funkciói és a kapcsolódó elülső áramkörök. Pszichofarmakológia 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM és munkatársai (2013) A dopamin D2 receptor expressziójának növekedése a felnőtt sejtmagban felerősíti a motivációt. Mol Pszichiátria 18: 1025 – 1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. PMID: 23711983
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) A patkányok belső standard alapján értékelik a költségeket és az előnyöket. Behav Brain Res 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI és munkatársai (2012) A hedonikus reakció disszociációja a jutalom és ösztönző motivációra a skizofrénia negatív tüneteinek állatmodelljében. Neuropszichofarmakológia 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. PMID: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R és mtsai. (2009) A dopamin receptor D2 gén funkcionális variánsai a skizofrénia prefronto-striatus fenotípusait modulálják. Agy 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / agy / awn248. PMID: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Phylos Transact RS B sorozat: Biológiai tudományok 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. PMID: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) A dopamin szerepének feltérképezése a kábítószerrel való visszaélésben és a függőségben. Neuropharmacology 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) A beltenyésztett egér törzsek viselkedési fenotípusai: következmények és ajánlások molekuláris vizsgálatokhoz. Pszichofarmakológia (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Az összehasonlító vizsgálatok hozzájárulása az egerek beltenyésztett törzséhez a hiperaktív fenotípus megértéséhez. Behav Brain Res 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katekolamin rendszer emocionálisan vezérelt motivációs tulajdonságok feldolgozását végzi. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. PMID: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katekolamin rendszer magas motivációs folyamatot dolgoz fel. Elöl Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. PMID: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) A mezolimbikus dopaminerg rendszer viselkedési funkciói: affektív neuroetológiai szempont. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. D. Andolina, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) A törzsfüggő változások a stresszkezelési viselkedésben az 5-HT / GABA interakció által közvetítettek a prefrontális kortikolimbikus rendszerben. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Az erőszakos viselkedésbeli viselkedési válaszok eltörlése és megfordítása rövid tapasztalat után. Tudomány 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Érzékenység a C57BL / 6 és DBA / 2 beltenyésztett törzsek egerekben az addiktív gyógyszerek által indukált kondicionált hely preferenciára. Pszichofarmakológia (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) A genetikai felelősség növeli az alacsony kokainnak kitett egerekben a kondicionált helypreferencia elsődleges indukált visszaállításának hajlamát. Pszichofarmakológia (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. PMID: 18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Génkörnyezeti kölcsönhatások a kokain intravénás önadagolásával szemben: egy rövid társadalmi tapasztalat befolyásolja a DBA / 2J bevitelét, de nem a C57BL / 6J egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Fiatal JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Az 5-választás folyamatos teljesítményvizsgálata: bizonyíték az egerek éberségének transzlációs tesztjére. PLOS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. PMID: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) A C57BL / 6J és a DBA / 2J egerek minőségi különbségei az agyi stimulációs jutalom és az intravénás önadagolás erősítésében. Pszichofarmakológia 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. PMID: 20013116
  321. 30. Hal EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokain és agyi stimulációs jutalom a C57Bl6 / J és DBA2 / J egerekben. Alkohol Clin Exp Res 34: 81 – 89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. PMID: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Az opiátok motivációs hatása a kondicionált hely preferenciában és az averziós paradigmában - egy tanulmány három, beltenyésztett egér törzsben. Pszichofarmakológia 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. PMID: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Gén-környezet kölcsönhatások a pszichiátria területén: erők és idegtudományok összekapcsolása. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) A gén-környezet kölcsönhatásának biológiai következményei. J Abnorm Gyermekpszichol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. PMID: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) A függőség idegtudománya. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Az egér sztereotípiájának genetikai elemzése: krónikus stresszt követő dopaminerg plaszticitás. Behav Neural Biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) A stressz elősegíti a dopamin receptor sűrűségének jelentős változásait a mesoaccumbens és a nigrostriatális rendszereken belül. Neurotudomány 84, 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) A dopamin pszichofarmakológiája: az összehasonlító vizsgálatok hozzájárulása az egerek beltenyésztett törzséhez. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) A káros következmények ellenére az élelmiszer-keresés a prefrontális kortikális noradrenerg szabályozás alatt áll. BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) A kábítószer-jutalom növelése krónikus táplálkozási korlátozással: viselkedési bizonyítékok és mögöttes mechanizmusok. Physiol Behav 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. II. A kokain által kiváltott extracelluláris dopamin fokozott érzékenysége a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosi 15: 7189 – 7195. PMID: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. I. Az amfetamin és a morfin dopamin-függő mozgásszervi hatásainak érzékenyítése a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J és mtsai. (2012) A génprofilok feltárják a stresszhormonok szerepét az élelmiszer-korlátozás molekuláris és viselkedési válaszában. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. PMID: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stressz, evés és jutalomrendszer. Physiol Behav 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Takarmányozás és jutalom: három patkánymásodás perspektívája. Physiol és Behav 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. PMID: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci 8, 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Finomított élelmiszer-függőség: klasszikus anyaghasználati zavar. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) A magas fruktóz kukoricaszirup fogyasztása italokban szerepet játszhat az elhízás járványában. Én J Clin táplálkozás 79: 537 – 543. PMID: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Élelmiszer-vágy és az élelmiszer „függősége”: a bizonyítékok biopszichoszociális szempontból történő kritikus felülvizsgálata. Pharmacol Biochem Behav 66: 3 – 14. PMID: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Az étvágyat és a vágyat szabályozó átfedő és interaktív utak. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) A csokoládé hangulati hatása. J Affect Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J és mtsai. (2008) Alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegeknél a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. PMID: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) A kísértett agy eszik: Öröm és vágy áramkör az elhízásban és az étkezési zavarokban. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. PMID: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Elhízás és függőség: neurobiológiai átfedések. Elhízott Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamin és Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behav 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. PMID: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Az agy dopamin útvonalainak képalkotása: az elhízás megértésének következményei. J Addict Med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. PMID: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Tájolás és átirányítás: a Locus Coeruleus az izgalomon keresztül közvetíti a megismerést. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. PMID: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S és munkatársai. (2002) Alpha1b-adrenerg receptorok szabályozzák a pszichostimulánsok és opiátok lokomotoros és jutalmazó hatásait. J Neurosci 22: 2873 – 2884. PMID: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Ott és vissza: a norepinefrin és a drogfüggőség története. Neuropszichofarmakológia 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Drámai agyi aminerghiány a fenilketonuria genetikai egérmodelljében. Neuroreport 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Jutalom, dopamin és az élelmiszer bevitelének ellenőrzése: az elhízás következményei. A Cogn Sci 15 trendjei: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. PMID: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, kis DM (2008) Az elhízás és a táplálékra adott blurted striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. PMID: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) A traumatikus stressz genotípus-függő következményei négy beltenyésztett egér törzsben. Gének, Brain és Behav 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) A yo-yo-étrend és a táplálkozás stresszes kitettsége által kiváltott étkezési preklinikai modell: a sibutramin, a fluoxetin, a topiramát és a midazolám hatása. Pszichofarmakológia 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. PMID: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Krónikus stressz és elhízás: A „kényelmi étel” új nézete. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Az ízletes étel és az éhség szerepe a stressz által kiváltott táplálkozás állatmodelljében. Int Journal Eating Disorders 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Az állati modellek relevanciája az emberi táplálkozási rendellenességekre és az elhízásra. Pszichofarmakológia 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. PMID: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Az élelmiszer-függőség sötét oldala. Physiol és Behav 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. PMID: 21557958
  359. 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) A dopamin D2 receptor két izoformájának törzsspecifikus aránya az egér striatumban: kapcsolódó neurális és viselkedési fenotípusok. Gének Behav 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. PMID: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) A D1 / D2 szinergizmus változásai fokozott sztereotípiát és csökkent emelkedést okozhatnak a dopamin D2L receptort nem tartalmazó egerekben. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M és mtsai. (2000) A dopamin D2 receptorok két izoformájának elkülönített funkciói. Természet 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) A túlzott cukorbevitel megváltoztatja a dopamin és a mu-opioid receptorok kötődését az agyban. Neuroreport 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D és mtsai. (2013) Az egér accumbens shell mély agyi stimulálása az egereken a D2 receptor modulációval. J Neurosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. PMID: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Természetes jutalmak, neuroplasztika és nem drogfüggőségek. Neurofarmakológia 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. PMID: 21459101
  365. 74. E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) A súlygyarapodás az ízletes ételekre adott striatális válasz csökkenésével jár. J Neurosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. PMID: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Dopamin alapú jutalmi áramkör válasz, genetika és overeating. Curr Top Behav Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. PMID: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Inverz-U-alakú korreláció a dopamin receptor elérhetősége striatumban és érzéskeresés között. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. PMID: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) A frontostriatális részvétel a feladatváltásban a d2 receptor sűrűségének genetikai különbségeitől függ. J Neurosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. PMID: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Az ösztönző motiváció a striatális dopamin aszimmetriához kapcsolódik. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Képalkotó függőség: D2 receptorok és dopamin jelzés a striatumban az impulzivitás biomarkereiént. Neurofarmakológia 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. PMID: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják a vonás impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) A viselkedési gátlás különbségei egy Go / No-go feladatban, melyet 15 beltenyésztett egér törzsek alkalmazásával mutattak be. Alkohol Clin Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. PMID: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) A C57BL / 6 és a DBA / 2 egerek figyelmes teljesítménye az 5-választás soros reakcióidőben. Behav Brain Res 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Bizonyíték a cukorbetegségről: Az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Természetes függőség: a cukorfüggőségen alapuló viselkedési és áramköri modell. J Add Med.3, 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) A prazozin, az alfa-1 adrenerg antagonista, csökkenti a kokain által indukált gyógyszermegoldást. Biol Psychiatry 57: 1202 – 1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hypothalamic tápanyagérzékelés az energia homeosztázis szabályozásában. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. PMID: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) A táplálékfelvétel hormonális ellenőrzése. Cell 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Etetési jelek és agyi áramkörök. Eur. J. Neurosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. PMID: 19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Az orbitofrontális és pregenual cinguláris kéreg funkciói az íz, az olfaction, az étvágy és az érzelem terén. Acta Physiol. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. PMID: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Az agyi jutalmazási rendszerek diszregulációja étkezési rendellenességekben: az étkezési modellekből származó neurokémiai információk, a bulimia nervosa és az anorexia nervosa. Neurofarmakológia 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. PMID: 22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) előtolás-mechanizmusok: függőség-szerű viselkedési és molekuláris adaptációk az overeatingban. Elülső neuroendokrinol 33 (2), 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. PMID: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Az ízletes ételek függősége: összehasonlítva a Bulimia Nervosa neurobiológiáját a kábítószer-függőséggel. Pszichofarmakológia 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. PMID: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Az intenzív édesség meghaladja a kokain jutalmat. PLOS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) A mediális prefrontális kéreg szükséges ahhoz, hogy az étvágytalanságú feltételes inger ösztönözze az étkezést a patkányokban. J Neurosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / stburosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Átfedő idegsejtek a függőségben és az elhízásban: a rendszerek patológiájának bizonyítéka. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. PMID: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Élelmiszer jutalom által indukált neurotranszmitter változások a kognitív agyi régiókban. Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Az elhízás és a kábítószer-függőség hasonlósága neurofunkciós képalkotás alapján: fogalmi áttekintés. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) A prefrontális kortikális aktiválás közös profilja a nikotin- vagy chocolateasococated kontextusos jelzéseknek való kitettség után. Neurológiai tudomány 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Az addiktív emberi agy: a képalkotó tanulmányokból származó betekintés. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533