- Enrico Patrono,
- Matteo Di Segni
- Loris Patella,
- Diego Andolina
- Alessandro Valzania
- Emanuele Claudio Latagliata,
- Armando Felsani,
- Assunta Pompili,
- Antonella Gasbarri,
- Stefano Puglisi-Allegra,
- Rossella Ventur
Megjelent: Március 17, 2015
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191
Absztrakt
Háttér
Úgy tűnik, hogy az étkezési zavarokat a környezeti és genetikai tényezők komplex kölcsönhatása okozza, és a kedvezőtlen körülményekre adott kényszeres táplálkozás számos étkezési zavarra jellemző.
Anyagok és módszerek
Összehasonlítottuk a kényszeres táplálkozást az ízletes ételkeresés feltételezett elnyomása formájában, a stresszes C57BL / 6J és DBA / 2J egerekben, két jól jellemzett beltenyésztett törzsben, hogy meghatározzuk a gén-környezet kölcsönhatásának hatását ezen viselkedési fenotípus. Ezenkívül teszteltük azt a hipotézist, hogy az alacsony elnyomású D2 receptor (R) rendelkezésre állása az élelmiszer-kényszer-szerű viselkedés genetikai kockázati tényezője, és hogy a kompulzív étkezést kiváltó környezeti feltételek megváltoztatják a D2R expresszióját a striatumban. Ebből a célból a striatum és D1R, D2R és α1R szintekben mértük a D2R és D1R expressziókat a mediális prefrontális kéregben, Western-blot segítségével.
Eredmények
A környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést vált ki. Ez a viselkedési mintázat az accumbal D2R csökkent elérhetőségéhez kapcsolódik. Ezenkívül bizonyos környezeti feltételeknek való kitettség felemeli a D2R-t és csökkenti az α1R-t a kényszer állatok striatumában és mediális prefrontális kéregében. Ezek az eredmények megerősítik a gén-környezet kölcsönhatás funkcióját a kényszeres evés megnyilvánulásában, és alátámasztják azt a hipotézist, hogy az alacsony elnyúló D2R elérhetőség „konstitutív” genetikai kockázati tényező a kényszerszerű étkezési viselkedés szempontjából. Végül, a D2R felreguláció és az α1R downregulation a striatumban és a mediális prefrontális kéregben potenciális neuroadaptív válaszok, amelyek párhuzamosak a motivált és kényszeres evés közötti eltolódással.
Idézet: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC és mtsai. (2015) Amikor csokoládé keres, hogy kényszerüljön: Gene-Environment Interplay. PLOS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191
Tudományos szerkesztő: Henrik Oster, Lübecki Egyetem, NÉMETORSZÁG
kapott: Augusztus 7, 2014; Elfogadott: Február 4, 2015; Megjelent: Március 17, 2015
Copyright: © 2015 Patrono et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a. \ T Creative Commons Attribution licenc, amely lehetővé teszi a korlátlan felhasználást, terjesztést és reprodukciót bármilyen médiumban, feltéve, hogy az eredeti szerzőt és forrást jóváírják
Adatok rendelkezésre állása: Minden releváns adat a papíron és a Támogató információfájlokon belül található.
finanszírozás: A munkát a Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca támogatta: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Olaszország.
Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.
Bevezetés
Az étkezési zavarokat környezeti és genetikai tényezők és összetett kölcsönhatásuk okozza [1, 2]. Az emberi táplálkozási rendellenességekről azonban kevés gén-környezeti vizsgálat van [2] és állatkísérletek, amelyek a környezeti és genetikai tényezőket vizsgálták a kényszeres ételkeresésben és a bevitelben [3-6].
A stresszes tapasztalatok kölcsönhatásba lépnek a genetikai tényezőkkel, és növelik az addiktív viselkedés kockázatát, ami változásokat okoz a kortikosztriatális dopamin (DA) és a norepinefrin (NE) jelek között, amelyek közvetítik a motivációs figyelmet [7-9]. A szerelési bizonyítékok motivált viselkedésükben a dopamin receptorokat érintették [10-14] és D2R-ek a kényszervezérelt viselkedések, például a függőség irányában;15-17].
Az egerekbe tartozó inbred törzsek értékes modelleket kínálnak a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásának tanulmányozására [18]. A C57Bl6 ⁄ J (C57) és a DBA2⁄ J (DBA) egerek a pszichobiológia tekintetében a leggyakrabban vizsgált beltenyésztett törzsek közé tartoznak, mivel számos viselkedési válaszban egyértelmű különbségek vannak. Az agyi neurotranszmitter rendszereik funkcionális és anatómiai jellemzőit, valamint a megerősítő és az averzív ingerek viselkedési kimeneteit ezekben a törzsekben széles körben vizsgálták, így fontos információkat szolgáltatva arról, hogy a különböző idegrendszeri reakciók azonos környezeti ingerekre vonatkoznak. genetikai hátteret, ami különböző (vagy ellentétes) viselkedési kimenetekhez vezet [19-23]. Különösen a C57 és a DBA egereket gyakran használják a kábítószerrel való visszaélésekkel kapcsolatos kutatásokban, mivel azok eltérő érzékenységgel bírnak az addiktív gyógyszerek, mint például az alkohol, a pszichomotoros stimulánsok és az opiátok ösztönző tulajdonságai és differenciális válaszai között [7, 20, 21, 24-31]. Továbbá a pszichopatológiai endofenotípusok tekintetében [32-34] a D57R-vel összefüggő fenotípusokban a C2 és a DBA egerek közötti különbségek a gén-környezet kölcsönhatásoktól függnek [35-37].
A DBA egerek rosszul reagálnak a C57 egerekhez hasonlító jutalmazó ingerekre, olyan állapotra, amelyet a krónikus stressz tapasztalatok kiemelnek, és növelik a DBA / 2 egerekben a gyógyszerekre adott válaszreakciót [24]. Ezért feltételezzük, hogy a krónikus stressz-expozíció (kalória-korlátozás) hasonló motivációs hajtást indukál az ízletes ételek felé a DBA törzsben. A kedvezőtlen körülmények között az ízletes ételkeresés feltételezett elnyomását illetően a kényszeres étkezést vizsgáltuk [38], C57 és DBA egerekben. A rágcsálók élelmiszer-korlátozását általában stresszes állapotnak tekintik, amely többek között az agyi jutalmazási rendszerek megváltozott érzékenységét eredményezi, és befolyásolja a motivációs motivációs folyamatokat [8, 24, 39-42]. Ráadásul arról is beszámoltak, hogy a jutalmazási rendszer nagyobb érzékenysége túlzottan ízletes ételek fogyasztásához vezethet [38, 43, 44], és a jutalmazási utak ismételt stimulálása rendkívül ízletes ételekkel neurobiológiai adaptációkhoz vezethet, amelyek a beviteli viselkedést kényszerítőbbé teszik [45]. Az egyes étkezési zavarokat befolyásoló környezeti tényezők közül a csábító ételek elérhetősége a legnyilvánvalóbb [45] és bebizonyosodott, hogy a különböző élelmiszerek a kényszeres viselkedés különböző szintjeit határozzák meg [45, 46]. Minden ízletes ételből kimutatták, hogy a csokoládé élményes tulajdonságokkal rendelkezik az állatokban [9, 47-49], és ez az élelmiszer, amely leggyakrabban az élelmiszer-vágyakozásban jelent meg az emberekben. Így a csokoládé vágyát és a függőséget javasolták az emberekben [50].
Mivel a kalória-korlátozás stresszes élmény [24], az állatokat mérsékelt élelmiszer-korlátozási ütemtervre helyezték [38] és mivel az ízletes ételek előtti expozíció az étkezési zavarok egyik fontos tényezője [51], szintén csokoládéval voltak kitéve. Az overeating több idegi szubsztrátot tartalmaz, kényszeres kábítószer-kereséssel [52, 53]. A DA-receptorok függvénye a kábítószer- és az élelmiszerrel kapcsolatos viselkedésekben [17, 51, 54, 55] mpFC-ben mértük a D1R és D2R altípus szinteket a caudate putamen (CP), a nucleus accumbens (NAc) és a mediális prefrontális kéregben (mpFC) és az alfa-1 adrenerg receptorokban (α1R), mivel a prefrontális NE szükséges a kényszeres táplálkozáshoz -keres [38] és az α1R-ok közvetítik a motivációt és a kábítószer-erősítő hatásokat [56-58].
Megállapítottuk, hogy a környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést vált ki. Ez a viselkedési mintázat az Accumbal D2R-ek csökkent hozzáférhetőségéhez kapcsolódik. Ezenkívül az ilyen expozíció felfelé szabályozott D2R-eket és a szabályozott α1R-eket a kényszeres állatok striatumában és mediális prefrontális kéregében.
Ezek az eredmények megerősítik a gén-környezet kölcsönhatás funkcióját a kényszeres étkezés kifejeződésében, és alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az alacsony accumbal D2R rendelkezésre állása a kényszerszerű viselkedés „konstitutív” genetikai kockázati tényezője. Tehát azt javasoljuk, hogy a D2R upregulation és az α1R downregulation a striatumban és a mediális prefrontális kéregben potenciális neuroadaptív válaszok, amelyek párhuzamosak a motivált és kényszeres étkezés közötti eltolódással.
Anyagok és módszerek
Állatok
A C57BL / 6JIco és DBA / 2J hímek (Charles River, Como, Olaszország), 8 – 9 hetesek a kísérletek idején csoportosították és tartották a 12-h / 12-h fény / sötét ciklusban (fény az 7 AM és az 7 PM között)9, 38]. Minden kísérlet az olasz törvény (Decreto Legislativo No. 116, 1992) és az Európai Közösségek Tanácsának 24, 1986 (86 / 609 / EEC) irányelve alapján történt, amely szabályozza az állatok kutatási célú felhasználását. E vizsgálat minden kísérletét az olasz Egészségügyi Minisztérium etikai bizottsága hagyta jóvá, ezért az engedélyek / jóváhagyási azonosító: 10 / 2011-B szerint, az állatok kutatási célú felhasználására vonatkozó olasz szabályozás szerint (DL 116 / 92 törvény) ) és az NIH iránymutatásai az állatok gondozására. Megfelelő intézkedéseket hoztak az állatok fájdalmának és kellemetlenségének minimalizálása érdekében. A kontrollcsoportokat csak a csokoládéval szembeni „rövid előzetes expozíciónak” vetették alá (2 nap); A stresszes csoportokat a csokoládé előtti „expozíciónak”, a „kalória-korlátozásnak” és a „rövid előzetes expozíciónak” vetették alá a csokoládé előtt, mielőtt elkezdődött volna a kondicionált elnyomás (lásd a módszertani részleteket).
Minden kísérletet a fényfázis alatt végeztünk.
Kondicionált elnyomási eljárás
A kondicionált elnyomási vizsgálatra szolgáló berendezést korábban leírták [38]. Minden kamrába helyeztünk egy plexi-csészét (átmérőjű 3.8 cm), és rögzítettük, hogy megakadályozzuk a mozgást: 1 csésze 1 g tejcsokoládét tartalmazott (Kraft) (csokoládé-kamra, CC), és a másik pohár üres volt. , KILÉPÉS).
Röviden, az eljárás a következő volt: az 1 naptól az 4 napig (tréning fázis) az egerek (kontroll, stressz csoportok minden törzs esetében) egyedileg helyezkedtek el a sikátorban, és a tolóajtók nyitva voltak, hogy szabadon beléphessenek mindkét kamrába és vizsgálja meg az egész készüléket 30 percekre. Az 5 napon az állatokat fény-láb-ütés párosításnak vetettük alá. A kondicionált inger (CS) (fény) -csatlakozás megszerzését egy másik készülékben hoztuk létre, amely 15 × 15 × 20 cm-es plexi kamrát tartalmaz, fekete-fehér csíkos mintával 2 falakon. kondicionált elnyomó berendezés) és egy rozsdamentes acél rácsos padló, amelyen keresztül a sokkokat szállították. A fényt egy halogénlámpa (10W, Lexman) állította elő a rácspadló alatt, amelyet 5, 20-sec periódusokra kapcsolt minden 100 sec .; mindegyik időszakban, miután a fényt 19 másodpercre bekapcsoltuk, egy 1-sec 0.15-mA kódolt lábkockát szállítottunk. Ez a fény-sokféleség társulása 10 percig tartott, és egy 10-perc pihenőidővel követték, amely után egy másik azonos 10-min fény-sokk társulási munkamenetet alkalmaztunk; összességében az egerek 10 könnyűláb-ütéspárokat kaptak egy 30-min ülésen. Az 6-8 napokon az egereket otthoni ketrecükben zavartalanul hagyották. Az 9-nál a csokoládé-keresés feltételezett elnyomását tesztelési munkamenetben (kondicionált szuppressziós tesztnap) mértük, amelyben az egerek 1-ben lévő csokoládéhoz jutottak, ahol a csokoládét a képzési fázis alatt helyezték el. A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában a CS (fény) a fény-láb sokk-társítás paradigmájának megfelelően került bemutatásra (kivéve az 2-min pihenőidőt, amely megszűnt). A fényt egy halogénlámpával állították elő a rácspadló alatt, amelyet minden 10 másodpercre bekapcsoltunk 20-sec. Ez a munkamenet 100 min; összességében az egerek 20 10-sec periódust kaptak egy 20-min ülésszakban.
A tesztfolyamat az első 20-sec fénysorozattal kezdődött. Az egyes 2-kamrákban eltöltött időt az ülés során rögzítettük. Minden kísérletet kísérleti hangcsillapított helyiségekben végeztek, amelyeket közvetetten egy hagyományos lámpa (60 W) világított meg. Minden viselkedési teszt esetében az adatokat összegyűjtöttük és elemeztük az „EthoVision” (Noldus, Hollandia) segítségével, amely egy teljesen automatizált videókövető rendszer. A megszerzett digitális jelet ezután a szoftver feldolgozta a kamrákban eltöltött idő (másodpercben) kivonására, amelyet nyers adatokként használtak a készülék minden szektorának preferencia / elzáródási pontjaira minden egyes téma esetében.
Az egyes törzsekre két egércsoportot használtunk a kondicionált szuppressziós kísérletben: kontroll (kontroll n = 6) és stressz (stressz n = 8).
Kísérleti eljárás
A kísérleti eljárást a Ábra 1.
Letöltés:
1. A kísérleti eljárás ütemezése. (Lát Mód a részletekért.)
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001
Csokoládé előzetes expozíció
A stresszes csoportokba tartozó állatokat (Stressed C57 és Stressed DBA) 7 napig csokoládéval kezeltük 18-ig (naptól -24 napig -18, Ábra 1) a kondicionált elnyomási eljárás megkezdése előtt. Az egereket „véletlenszerűen” izolálták naponta 4 órákban; tejcsokoládét és standard ételeket szállítottak ad libitum. Két nappal az ütemterv befejezése után (nap -15, Ábra 1), a stresszes csoportba tartozó egerek kalória-korlátozásnak voltak alávetve (élelmiszer-korlátozás, FR).
Caloric Restriction
Az egereket egy táplálékrendszerhez rendeltük: vagy ételt kaptak ad libitum (Kontroll csoportok) vagy élelmiszer-korlátozott kezelésnek vetették alá (FR, Stressed group). A kalória-korlátozás feltételei között az ételt naponta egyszer (07.00 pm) adtuk be az eredeti testtömeg 15% -os veszteségének kiváltására beállított mennyiségben. Ban,-ben ad libitum állapotban, az ételt naponta egyszer adták be (07.00 pm) a napi fogyasztást meghaladó mennyiségben [38].
Az állatokat mérsékelt FR-menetrendbe helyezték [29] 10 napokra (naptól -15 napig -6, Ábra 1) az 6 napig, mielőtt a kondicionált elnyomási eljárás megkezdődött (1 nap, Ábra 1). Hat nappal a képzési fázis megkezdése előtt az állatokat visszatértük ad libitum táplálkozás, hogy kizárja a táplálkozási hiányosságok hatását a kondicionált szuppressziós teszt napján.
Rövid előkészítés a csokoládéhoz
Ahhoz, hogy megakadályozzuk a csokoládéval szembeni nem specifikus újdonság-válaszokat azokban a csoportokban, amelyekre nem vonatkozott a fent leírt „expozíció előtti” állapot (kontroll csoportok), mind a kontroll, mind a stresszes csoportok, az 2 napokon, 2 napokon ugyanolyan ütemezésnek vetették alá a csokoládét a kondicionált elnyomási eljárás megkezdése előtt („rövid előzetes expozíció”).
Csokoládé bevitel és állati tömeg
A kondicionált szuppressziós eljárás különböző fázisaiban (pre-expozíció, tréning, teszt) mért csokoládé bevitelét és az állatok súlyát rögzítettük. Az egereket mérjük: a kísérlet első napját (a kísérleti eljárás megkezdése előtt), a képzési fázis napjait és a kondicionált szuppressziós teszt napját.
Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója kontroll és stresszes DBA egerekben
α1R, D1R és D2R receptorok expressziója 3 agyrégiókban [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); és a CP (D1R, D2R)] -ot Western-blottal mértük a kontrollban (Control DBA n = 6) és a stresszes állatokban (Stressed DBA n = 8), ugyanazokkal a csoportokkal, amelyeket a kondicionált szuppressziós kísérletben használtunk.
Dopaminerg és noradrenerg receptor expresszió naiv C57 és DBA egerekben
Az mpFC, a NAc és a CP D1R és D2R receptorok expresszióját, valamint az mpFC α1R kiindulási értékét mindkét törzsben korábban nem vizsgált állatokban (naiv C57 (n = 6) és naiv DBA (n = 6)) mértük nyugati folt. Ezt a kísérletet olyan állatokban végeztük, amelyek sem a környezeti feltételeknek (csokoládé, FR) való expozíciónak, sem a kondicionált szuppressziós eljárásnak (naiv csoportok) nem voltak kitéve annak vizsgálatára, hogy az alacsony striatális D2 receptorok rendelkezésre állása genetikai kockázati tényező az élelmiszer-kényszerben hasonló viselkedés.
Western blotolás
Az egereket dekapitálással leöltük, és az agyat eltávolítottuk 1 h után a kondicionált szuppressziós teszt után, kivéve a naiv csoportokat. A prefrontális, akumbális és striatális szövetet kivágtuk és folyékony nitrogénben tartottuk. Az mpFC, a NAc és a CP lyukasztásait a fagyasztott agyszeletekből kaptuk, amint azt a [59] (S1.) és folyékony nitrogénben tároljuk a vizsgálat napjáig. Minden szövetmintát 4 ° C-on homogenizáltunk lízispufferben (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) proteáz inhibitor koktél (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , USA).
A szöveti extraktumot 12,000 g-vel 4 ° C-on centrifugáltuk 30 min. A felülúszót ugyanúgy kezeltük, mint a szövetkivonatot. Végül a felülúszót eltávolítottuk és 80 ° C-on tároltuk.
A fehérjetartalmat Bradford assay-vel (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA) mértük.
Az mpFC-t, NAc-t és CP-t az egyes fehérjeminták 60 ug, 30 ug és 30 ug alkalmazásával analizáltuk mintapuffer hozzáadása után (0.5 M Tris, 30% glicerin, 10% SDS, 0.6 M ditiotreitol, 0.012 % bróm-fenol-kék) és 5 percig forralva 95 ° C-on. A fehérjéket elektroforézissel elválasztottuk 10% akrilamid / biszakrilamid gélen, és elektroforetikusan nitrocellulóz membránokra vittük át, amelyeket 1 h-ra 22 ° C – 25 ° C-on blokkoltunk Tris-pufferolt sóoldatban (mM: 137 NaCl és 20 Tris-HCl) , 7.5), 0.1% Tween 20 (TBS-T) és 5% alacsony zsírtartalmú tej.
A membránokat primer antitestekkel inkubáltuk [nyúl anti-dopamin D1 (immunológiai tudományok) és nyúl anti-dopamin D2 receptor (immunológiai tudományok), hígítottuk 1: 800 TBS-T-ben, 5% alacsony zsírtartalmú vagy nyúl anti-alpha1- adrenerg receptor (Abcam), hígított 1: 400 1% alacsony zsírtartalmú tejjel egy éjszakán át 4 ° C-on. A TBS-T-ben való széles körű mosás után a membránokat 1 h-on szobahőmérsékleten (22 ° C-25 ° C) inkubáltuk HRP-vel kapcsolt szekunder antitestekkel [anti-nyúl IgG hígított 1: 8000 (immunológiai tudományok) TBS- T) 5% alacsony zsírtartalmú tejjel, és az ECL-R (Amersham) alkalmazásával fejlesztették ki. A jeleket digitálisan szkenneltük és kvantitatív módon denzitometriás kép szoftverrel (imagej 64), tubulinra normalizáltuk.
Statisztika
Kondicionált elnyomás kísérlet.
A kondicionált elnyomási vizsgálathoz statisztikai elemzéseket végeztünk a középpontban (CT) töltött időre, a csokoládét tartalmazó kamrában (CC) és az üres biztonságos kamrában (ES-C) a képzési fázis alatt (összesen 4 napok átlaga) és a kondicionált elnyomási teszt napján. Az adatokat ismételt mérésekkel elemeztük ANOVA-val, 2 csoportok közötti faktorokkal (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stresszes) és 1 csoporton belüli faktoron (kamra, 3 szintek: CT, CC , KILÉPÉS). A CC és ES-C kamrákban eltöltött átlagos időt az ANOVA ismétlődő mérésekkel hasonlítottuk össze minden csoporton belül. A csoportok közötti összehasonlításokat adott esetben egyirányú ANOVA-val elemeztük.
Csokoládé bevitel és súly.
A csokoládé bevitelét az edzés során (az 4 napok átlagértéke) és a kondicionált szuppressziós tesztnapon kétirányú ANOVA-val (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stressz) elemeztük. Az előzetes expozíciós fázis során a csokoládé bevitelét egyirányú ANOVA-val (törzs: Stressz C57, stresszes DBA) elemeztük. Az állatok testsúlyát a kísérlet első napján is rögzítettük (a kísérleti eljárás előtt), a tréning fázisában, és a kondicionált szuppressziós teszt napján. Az adatokat kétirányú ANOVA-val (törzs, 2 szintek: C57, DBA; kezelés, 2 szintek: kontroll, stressz) elemeztük.
Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója kontroll és stresszes DBA egerekben.
A D1R és a D2R expresszióját az mpFC, NAc és CP és D1R, D2R és a1R szintekben a stresszes DBA-ban a kontroll DBA-val egyirányú ANOVA-val (kezelés, 2 szintek: Control DBA, Stressed DBA) elemeztük.
Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója naiv C57 és DBA egerekben.
D1R és D2R expressziót az mpFC, NAc és CP és D1R, D2R és α1R szintekben naiv C57 és DBA állatokban (naiv C57, naiv DBA) analizáltunk egyirányú ANOVA (törzs, 2 szintek: C57, DBA) alkalmazásával. .
Eredmények
Feltételes elnyomási kísérlet: Élelmiszer kereső viselkedés a stresszes DBA egerekben
Annak érdekében, hogy felmérjük a genetikai háttér és a környezeti állapotok közötti kölcsönhatást a kényszeres étkezési viselkedés kifejeződésével, a stresszes és kontroll csoportok által feltárt feltételes elnyomásos eljárás különböző fázisaiban (képzés és teszt) eltöltött idő a CC és ES-C között mindkét törzset meghatároztuk (Control C57, Control DBA, stresszes C57, stresszes DBA).
A képzési szakasz elemzésében szignifikáns törzs x kezelés x kamra kölcsönhatást figyeltünk meg (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Az egyes csoportokban a CC-ben és az ES-C-ben töltött idő összehasonlítása azt mutatta, hogy csak a Control C57 és a Stressed DBA csoport részesítette előnyben a CC-t az ES-C-vel szemben a képzési szakaszban (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; Hangsúlyozott DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Ábra 2), több időt töltött a CC-ben, mint az ES-C.
2. A C57 és a DBA egerek kondicionált elnyomása.
A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában és az üres biztonságos kamrában (ES-C) eltöltött idő a C57 / DBA kontrollcsoportok (n = 6 csoportonként) (A) és a Stressz C57 / DBA egerek (n = 8 mindegyik csoportnál) (B). * p <0.05 az ES-C-vel összehasonlítva.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002
A vizsgálati eredményeket illetően szignifikáns kölcsönhatást figyeltünk meg a törzs, a kezelés és a kamra között (F (1,72) = 6.0; p <0.001). A két törzs a CC-ben és az ES-C-ben eltöltött idő különböző mintázatát mutatta. Mindkét kontrollcsoport (C57, DBA) több időt töltött ES-C-ben, összehasonlítva a csokoládét (CC) tartalmazó kamrával, amelyben a kondicionált inger (CS) volt jelen (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), ami a csokoládé keresésének feltételezett szuppresszióját jelzi a CS bemutatása során. Ezzel szemben, míg a stresszes C57 egerek egyik kamrában sem mutattak szignifikáns tendenciát vagy idegenkedést (F (1,14) =, 381; ns), a stressz alatt álló DBA állatok több időt töltöttek a CC-ben, mint az ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Ábra 3), ami az esetleges káros következményei ellenére az élelmiszer-kereső viselkedést jelzi.
3. A C57 és a DBA egereken végzett kondicionált szuppressziós teszt.
A csokoládét (CC) tartalmazó kamrában és az üres biztonságos kamrában (ES-C) eltöltött idő a kontroll C57 / DBA csoportok (n = 6 csoportonként) (A) és a Stressz C57 kontrollcsoport kondicionált szuppressziós tesztje alatt / DBA egerek (n = 8 mindegyik csoportnál) (B). * p <0.05; ** p <0.01 a CC-vel összehasonlítva.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a környezeti feltételeknek való kitettség csokoládé-keresést eredményezett a büntetőjelek áthatolhatatlanságáért, ami az adaptív élelmiszer-kereső viselkedést csak DBA egerekben kényszerítővé vált.Ábra 3).
Csokoládé bevitel és súly
A kontroll és a mindkét törzs (C57, Control DBA, stresszes C57, stresszes DBA) kontroll és stresszes csoportjai által kimutatott csokoládébevitel értékeléséhez a csokoládé fogyasztását a kondicionált fázis különböző fázisaiban (pre-expozíció, képzés, teszt) értékeltük. elnyomási eljárás.
Ami a csokoládé bevitelét az expozíció előtti fázisban, nem volt szignifikáns különbség a stresszes C57 és a stresszes DBA egerek között (F (1,14) = 0.83; ns) (Ábra 4).
4. Csokoládé bevitel a C57 / DBA kontrollban és a stresszes csoportokban.
Csokoládébevitel a C57 / DBA kontrollban (n = 6 minden csoportban) és a stresszes (n = 8 minden csoportban) állatokban, az expozíció előtti (A), kiképzés (B) és teszt (C) során. Az adatokat átlag grammban fejezzük ki (a napok átlagos átlaga ± SE az A és B esetében). * p <0.05; *** p <0.001 az azonos törzs kontrollcsoportjához képest. ### p <0.001, összehasonlítva a másik törzs azonos csoportjával.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004
A csokoládé bevitelét tekintve az edzés szakaszában szignifikáns kölcsönhatás volt a törzs és a kezelés között F (1,24) = 20.10; p <0.001). Az egyes csoportok közötti összehasonlításokban szignifikáns különbséget figyeltünk meg a kontroll DBA és a stresszes DBA és a stressz DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), a kontroll C57 és a stressz C57 ((F (1,12) = 24.25)) között. ; p <0.001), és a Stresszelt C57, szemben a stresszelt DBA egerekkel ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Ábra 4). A hangsúlyozott DBA-állatok szignifikánsan magasabb csokoládéfelvételt mutatnak, mint minden más csoportban.
A tesztnapi csokoládébevitel elemzése szignifikáns törzs x kezelési interakciót mutatott ki (F (1,24) = 21.48; p <0.005). A csoportok közötti összehasonlítások szignifikáns különbséget mutattak a kontroll és a Stressz DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), a Kontroll és a Stressz C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) és a stressz) között. Stresszelt C57 és stresszes DBA egerek ((F (1,14) = 33.32; p <0.001))Ábra 4). A stresszes DBA-állatok szignifikánsan nagyobb csokoládéfelvételt tapasztaltak az összes többi csoporthoz képest, ami arra utal, hogy a csokoládéfogyasztás kényszerül, összhangban a feltételezett elnyomási vizsgálatban alkalmazott keresési viselkedéssel.
Végül a súlyadatok tekintetében a statisztikai elemzés azt mutatta, hogy az állatok súlya a kísérlet első napján (a kísérleti eljárás megkezdése előtt (F (1,24) = 2.22; ns) nem különbözött szignifikánsan a csoporton belül (F (X) 1,24) = 2.97; ns) és a kondicionált elnyomási teszt napján (F (1,24) = 0.58; ns) (Ábra 5).
5. Állati súly.
Tömeg a kontrollban (n = 6 minden csoport esetében) és a stressz (n = 8 minden csoport esetében) A C57 / DBA csoportok mérése a manipuláció megkezdése előtt (A), az első képzési napon (B) és a tesztnapon (C). Az adatokat grammban SE-ben fejezzük ki.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005
Összességében adataink azt mutatják, hogy a genetikai tényezők és a környezeti állapotok közötti kölcsönhatás erősen befolyásolja a kényszeres táplálkozás kifejeződését, összhangban a korábbi vizsgálatokkal, amelyek szerint ezeknek a tényezőknek a kritikus funkciója bizonyos táplálkozási rendellenességekben jelent meg [3-5, 38].
Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója stresszes DBA vs Control DBA egerek mpFC-ben, NAc-ben és CP-ben \ t
A dopaminerg és noradrenerg receptorok kifejeződésének felmérésére kényszerszerű étkezési viselkedésben (Stressed DBA) az α1R, a D1R és a D2R expressziója az mpFC-ben, valamint a D1R és D2R értékekben a NAc és CP értékekben a stresszes vs. DBA egerek ellenőrzése (Ábra 6).
6. DA és NE receptorok expressziója DBA törzsben.
A D1R és D2R expressziója CP-ben és NAc-ben (A) és D1R, D2R és α1 a stresszes DBA (n = 8) és a kontrollcsoport (n = 6) mpFC-jében (B). * p <0.05; ** p <0.01 a kontroll csoporthoz képest. Az adatok relatív arányként ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006
A D2R-ket az NAc-ben (F (1,12) = 5.58; p <0.05) és a CP-ben (F (1,12) = 10.74; p <0.01) a stressz DBA-ban a kontroll DBA egerekkel (Ábra 6), amely szelektív hatást mutat a kényszerszerű étkezési magatartást mutató állatok sztriatális D2 receptoraira. Jelentős hatás nem volt nyilvánvaló a D1 receptorokra. Az α1Rs expresszió alacsonyabb volt a Stressz DBA csoport mpFC-jében a kontroll DBA egerekhez képest (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Ábra 6). A prefrontális D1R vagy D2R receptorok expressziójában nem tapasztaltunk szignifikáns hatást.
Dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziója naiv DBA mpFC-ben, NAc-ben és CP-ben a naiv C57 egerekkel szemben
Az α1R, a D1R és a D2R kiindulási receptorainak rendelkezésre állásának értékeléséhez az α1R, D1R és D2R expresszióját az mpFC-ben, valamint a D1R-ben és a D2R-ben a NAc és CP két különböző csoportjában vizsgáltuk. naiv C57 és naiv DBA) (Ábra 7).
7. DA és NE receptorok expressziója naiv C57 és DBA állatokban.
A D1R és D2R expressziója CP-ben és NAc-ben (A), valamint D1R, D2R és α1 naiv C57 / DBA-csoportok mpFC-jében (B) (n = 6 mindegyik csoportnál). ** p <0.01, összehasonlítva a másik törzs naiv csoportjával. Az adatok relatív arányként ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007
Jelentősen szelektíven alacsonyabb D2R rendelkezésre állást figyeltünk meg a naiv DBA és a naiv C57 egerek NAc-jében (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Egyéb szignifikáns különbséget nem tapasztaltunk a D1R, D2R vagy α1R esetében az agy egyéb területein (Ábra 7). Ezek az eredmények összhangban vannak a korábbi adatokkal [4, 54, 60, 61] támasztja alá azt a hipotézist, hogy az alacsony D2R rendelkezésre állás „konstitutív” kockázati genetikai tényező, amely a maladaptív táplálkozás sérülékenységét képezi.
Megbeszélés
A kompulzív táplálkozást a kedvezőtlen körülmények között az ízletes ételkeresés / bevitel feltételezett elnyomása szempontjából értékeltük [38] C57 és DBA egerekben. A környezeti feltételeknek való kitettség a genetikai háttértől függően kényszerszerű étkezési viselkedést váltott ki. Ezenkívül ez a viselkedési minta úgy tűnt, hogy az accumbal D2 receptorok alacsony rendelkezésre állásához kapcsolódik. A striatumban és az mpFC-ben is megfigyeltük a D2R upregulation és az α1R downregulation - potenciálisan neuroadaptív reakciót, amely párhuzamosan vált a motivált és kényszerszerű étkezési viselkedésre.
Kísérleteink arra utalnak, hogy a csokoládé előtti és a kalória-korlátozás közötti hozzáférés kölcsönhatásba hozza a csokoládé-keresést a büntetés jeleire, és az adaptív élelmiszer-kereső viselkedést kényszerszerű étkezési viselkedéssé alakítja. Nevezetesen, ez a viselkedés erősen függ a genotípustól. A feltételezett elnyomási teszt eredményei azt mutatják, hogy csak a stresszes DBA-állatok mutatják az élelmiszer-kereső viselkedést a lehetséges káros következmények ellenére.
Ez a hatás nem tulajdonítható a C57 és a DBA egerek közötti ütésérzékenység különbségének, amint azt a támogató kísérlet mutatja (lásd S1 módszerek és a S2.) és más csoportok jelentése szerint [62]. Továbbá a stresszes DBA-állatokban a táplálkozást kereső magatartás párhuzamosan a beviteli viselkedéssel alakult ki, amint azt a csoport által bemutatott magas csokoládé bevitel is igazolta. Bár az ízletes ételek nagy mennyiségének fogyasztása fokozott motivációra utalhat az élelmiszerekre, annak ellenére, hogy káros következményekkel jár, mint például a büntetés megszerzése, az étkezés patológiás motivációját tükrözi [kényszer].5].
Így, míg a DBA egerek a kábítószerekkel szembeni rezisztencia „ideális modelljét” alkotják [24] és az élelmiszerekkel kapcsolatos rendellenességek normál körülmények között (jelen eredmények), a legérzékenyebbek a kábítószerekre [24] és az élelmiszerekkel kapcsolatos hatások, ha különleges környezeti nyomásnak vannak kitéve. Ezenkívül az előzetes kísérletek azt mutatják, hogy az egyik ilyen változónak való kitettség (a csokoládé előtti expozíció vagy a kalória-korlátozás, külön-külön) nem indukálja ezt a fenotípust (S1 módszerek és a S3.). Így csak a környezeti feltételek addiktív hatása (a csokoládé előtti expozíció és a kalória-korlátozás) teszi az étkezési viselkedést a büntetés jeleire (kényszerszerű étkezési szokások). Ez az eredmény összhangban van a bizonyítékokkal, amelyek azt mutatják, hogy az ízletes \ t46, 51], stressz expozíció [1, 63-65], és a stressz és a kalória-korlátozás közötti szinergikus kapcsolat a legfontosabb tényezők, amelyek elősegítik az emberek és az állati modellek étkezési rendellenességeit [65-67].
A stresszes DBA egerek által a motivált és kényszerszerű étkezési viselkedés közötti váltás úgy tűnik, hogy a megváltozott dopaminerg és noradrenerg receptorok expressziójához kapcsolódik a pFC-NAc-CP áramkörben. Valójában a stresszes DBA egerek, amelyek kényszeres táplálkozási viselkedést mutattak (amint azt a kondicionált szuppresszió hiánya mutatja), a D2R felfelé állítását mutatják az NAc és CP-ben, és az a-1AR lefelé történő szabályozását az mpFC-ben, összehasonlítva a kontroll DBA-val. Annak kizárása érdekében, hogy a megfigyelt hatásokat a kontroll és a stresszes DBA által bemutatott próbamenet különböző mennyiségű csokoládéfogyasztása indukálhatja, további kísérletet hajtottak végre. A kísérleti körülményeket és az eljárást a Control and Stressed DBA-ban leírtak szerint végeztük, de a receptorok expresszióját az egerekről eltávolították a csokoládé fogyasztása nélkül (a tesztnapon). E kísérlet eredményei (S1 módszerek és a S4.), egyértelműen kizárja, hogy a D2R felnagyobbodása az NAc-ben és a CP-ben, valamint az α-1AR lefelé történő szabályozása a Stressed DBA által bemutatott mpFC-ben csokoládé-fogyasztásra indukálható.
A stresszes DBA egerek NAc-ben és CP-ben megfigyelt eredményei nem teszik lehetővé a DA-transzmisszióra gyakorolt hatások meghatározását - azaz, hogy a változások növelik-e a dopaminerg tónust, ami a D2-receptor formájára vonatkozó részletesebb információkat igényel - pl. alternatív mRNS splice variánsok, D2R hosszú (D2L) és D2R-short (D2S) - az 2 területeken, mivel az izoformák relatív aránya a striatumban befolyásolja a D2R és D1 / 2R együttaktiválás neurális és viselkedési eredményeit [68-70]. Feltételezzük, hogy a posztszinaptikus receptorok növekedése és ennek következtében a dopamin-transzmisszió növekedése motiválja és élénkíti az élelmiszer-kereső viselkedést [11]. Azonban részletesebb tanulmányokra van szükség annak kivizsgálásához, hogy a D2R-ek milyen típusúak a kísérleti eljárásunkban.
Úgy tűnik, hogy a stresszes DBA egerekben a fokozott striatális D2R expresszió ellentétes azzal a hipotézissel, amely arra utal, hogy a striatális D2R csökkenése neuroadaptív válasz az ízletes ételek túlfogyasztására. Ugyanakkor a striatális D2R csökkentése a neurotaptív válasz volt az ízletes ételek túlzott fogyasztására és az emberekben és állatokban alkalmazott gyógyszerek bevitelére [4, 44, 60, 71-75], hanem a maladaptív táplálkozásra való sebezhetőség mögötti genetikai kockázati tényező is [4, 54, 60, 61, 75]. A nagyobb striatális D2R expresszió, amelyet ebben a vizsgálatban megfigyeltünk, a környezeti állapotunkra neuroadaptív válasz eredménye (pre-expozíció, kalória-korlátozás), amely egy specifikus tünet (kompulzív táplálkozás) mögött van, amelyet más, összetettebb étkezési zavarok osztanak meg. A kérdéssel kapcsolatos vita gyakran elhízás és étkezési rendellenességnek számított, amelyekben összetett viselkedési minták alakulnak ki (mint például a megnövekedett testsúly, az időszakos táplálkozási epizódok, a nagy zsírtartalmú étrendhez való hozzáférés), nem pedig kényszerszerű étkezési viselkedés. önmagában, amint azt ebben a tanulmányban értékeltük.
A növekvő bizonyíték a striatal D1R-t és a D2R-t a költség-haszon számításba foglalja, amely meghatározza azt a hajlandóságot, hogy erőfeszítéseket tegyen az előnyben részesített jutalom megszerzésére, ezáltal befolyásolja a motivált viselkedést [10-14]. Továbbá az optimális célirányos viselkedés és motiváció úgy tűnik, hogy korrelálnak a striatum magasabb D2R szintjével [12, 76-79]. Vizsgálataink azt mutatják, hogy a túlzott striatális D2R expresszió is egy patológiai viselkedési fenotípushoz kapcsolódik, ami arra utal, hogy az optimális D2R expresszió az ideális célirányos viselkedés és motiváció neurális korrelációja.
Egy másik jelentős eredmény a D2R alacsonyabb rendelkezésre állása a naiv DBA NAc-ben, szemben a naiv C57 egerekkel. Amint azt már tárgyaltuk, a csökkent D2R expresszió genetikai kockázati tényezője a rosszul alkalmazkodó étkezéshez való sebezhetőségnek [4, 54, 60, 61, 75]. Emellett a ventrális striatumban a csökkent D2 / D3 dopaminerg receptorok rendelkezésre állását javasolta, hogy fokozott hajlamot teremtsen a kábítószer-bevitel fokozására és korreláljon a magas impulzivitással [16, 79, 80]. Továbbá, a DBA / 2 egerekről kimutatták, hogy magas impulzivitási szintjük van [81, 82]. Tehát azt feltételezzük, hogy a naiv DBA egerekben megfigyelhető alacsony DumblexRR rendelkezésre állása a kompulzív táplálkozás kifejlődésének bizonyos környezeti körülmények között, az ilyen táplálkozási zavarok fejlődését és kifejeződését befolyásoló tényezők [36], az ilyen jellegű kalóriakorlátozás és az elérhető táplálkozás elérése felé vezet.4, 46, 64, 83, 84].
A stresszes versus kontroll DBA egereknél csökkent a prefrontális α1R expresszió. Habár az elővigyázatossággal kapcsolatos NE-átvitel javasolt az élelmiszerrel kapcsolatos motivált viselkedéshez [9] és bár az NE-neuronok (különösen az α1R-okon keresztül) közvetítik a kábítószerek erősítő hatásait [57, 58, 85], egyik vizsgálatban sem vizsgálták a prefrontális noradrenerg receptorok részvételét kényszerszerű étkezési szokásokban. Eredményeink kiterjednek az előzetes, az NE-transzmisszió funkciójával kapcsolatos korábbi megállapításokra az élelmiszerekkel kapcsolatos motivált viselkedésben, ami arra utal, hogy a specifikus receptorok a kompulzív étkezéssel kapcsolatos rendellenes motivációt vezérlik. Az α1R lefelé történő szabályozása az mpFC-ben egy olyan adaptív folyamatra utalhat, amely a motortól a kényszeres viselkedésig tartó elmozdulás mögött áll, amit a kéreg halvány szerepe és a striatum domináns funkciója vezérel. A hipotézis vizsgálatához azonban további vizsgálatokra van szükség.
A hipotalamusz az egyik legfontosabb agyterület, amely szabályozza az élelmiszer-bevitelt [86-88]. Az éhezést és a telítettséget szabályozóaktól eltérő agyi áramköröket azonban úgy vélték, hogy részt vesznek az élelmiszer-fogyasztásban [60, 89]. Ezen túlmenően számos élelmiszer-közvetítő és hormon, köztük DA, NE, acetil-kolin, glutamát, kannabinoidok, opioidok és szerotonin, valamint az élelmiszer-bevitel homeosztatikus szabályozásában részt vevő neuroptidek, mint például az orexin, a leptin és a ghrelin, szerepet játszanak az élelmiszer előnyös hatásában. [60, 90-92]. Úgy tűnik tehát, hogy a hipotalamusz táplálékfelvételének szabályozása összefügg a különböző táplálkozási áramkörökkel, amelyek feldolgozzák az élelmezés bevitelét és motivációját [60], például a prefrontális-accumbális rendszer. Megjegyzendő, hogy a C57 és DBA egerek számos viselkedési különbséget mutatnak, és agyi neurotranszmitter-rendszerük funkcionális és anatómiai jellemzőit alaposan megvizsgálták ezekben a beltenyésztett törzsekben [19, 23], ami a motiváció, a jutalom, a tanulás és a kontroll áramkörök eltérő, törzsfüggő szabályozását sugallja.
Az élelmiszer (és a gyógyszer) jutalmazó és motiváló szempontjainak feldolgozásában legmegfelelőbb mechanizmus az agy dopaminergikus jutalmi áramköre [45, 51, 60]. A DA jutalmazási útvonalak ismételt stimulálása feltételezi, hogy különböző neurális áramkörökben neurobiológiai adaptációkat idéz elő, ezáltal „kényszerítő” viselkedést keres, és elveszíti az élelmiszer (vagy gyógyszerek) bevitelének ellenőrzését [51, 60].
Javasolták, hogy különböző hozzáférési feltételek mellett az ízletes ételek erős jutalmazó képessége az agyi területek neurokémiai változásai által okozott viselkedésmódosítást képes ösztönözni, ami a kábítószerrel való visszaélés által okozott változásokat tükrözi.83, 93-99]. Közelebbről, a jutalom, a motiváció, a memória és a vezérlő áramkörök változása az ízletes ételek ismételt expozíciója után hasonló az ismételt gyógyszer-expozíció után megfigyelt változásokhoz [60, 95]. Azoknál az embereknél, akik érzékenyek ezekre a változásokra, a nagy mennyiségű ízletes étel (vagy gyógyszer) fogyasztása megzavarhatja a motiváció, a jutalom, a tanulás és az ellenőrzési áramkörök közötti egyensúlyt, ezáltal növelve az ízletes étel (vagy gyógyszer) erősítő értékét és gyengíti a táplálékot. vezérlő áramkörök [51, 60].
Ebből a megfigyelésből és a jelenlegi vizsgálat eredményeiből arra lehet következtetni, hogy a motivált viselkedésről a DBA egerekben megfigyelt kényszeres étkezési viselkedésre való áttérés összefügghet a genetikai sebezhetőség (az ebben a tanulmányban megfigyelt alacsony akkomodens D2 receptorok, valamint más, az élelmiszerrel kapcsolatos agyi áramkörökben résztvevő neurotranszmitterek és hormonok közötti különbségek) és a környezeti feltételeknek való kitettség, hogy a D2R upreguláció és az α1R downregulation a striatumban és az mpFC-ben történő indukciója egy „kiegyensúlyozatlan” kölcsönhatást eredményezhet a viselkedést motiváló áramkörök között. áramkörök, amelyek szabályozzák és gátolják a potenciális válaszokat [60, 95].
Következtetések
Az emberi táplálkozási rendellenességekben kevés a gén-környezet kölcsönhatásra vonatkozó tanulmány2]. Az itt javasolt állatmodell felhasználható arra, hogy megértsük, hogyan hatnak a környezeti tényezők a genetikai felelősségre és a neurobiológiai tényezőkre, hogy előmozdítsák a kényszerszerű étkezési viselkedés kifejeződését, és új betekintést nyújtsanak a kábítószer-függőségbe.
segítő információ
S1_Fig.tif
1 / 5
A lyukasztás reprezentatív pozíciója a mediális preFrontális Cortexben (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) és Caudate-Putamen (CP) (B).
S1. Lyukasztási pozíció.
A lyukasztás reprezentatív pozíciója a mediális preFrontális Cortexben (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) és Caudate-Putamen (CP) (B).
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001
(TIFF)
S2. A C57 és a DBA egereknél az ütésérzékenység küszöbértéke.
Sokkérzékenység a C57 és DBA állatokban (S1 módszerek). A C57 és a DBA állatokban megfigyelt átlagos (μA ± SE) ütési küszöb.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002
(TIFF)
S3. Kondenzált elnyomási teszt DBA egerekben.
A kamrában eltöltött idő (sec ± SE) a csokoládé (CC) üres biztonsági kamrával (ES-C) a DBA előzetesen kitett és DBA élelmiszer-korlátozott csoportok által végzett kondicionált elnyomásos vizsgálat során.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003
(TIFF)
S4. DA és NE receptorok expressziója DBA egerekben.
A D2 receptorok expressziója a CP-ben és az NAc-ben, valamint az a1 expressziója a stressz és kontroll DBA egerek mpFC-jében (n = 6 mindegyik csoport esetében). * p <0.05 a kontroll csoporthoz képest. Az adatok relatív arányként ± SE.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004
(TIFF)
S1 módszerek. Támogató anyagok és módszerek.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005
(DOC)
Köszönetnyilvánítás
Köszönjük Dr. Sergio Papalianak az ügyes segítségért.
Szerzői hozzájárulások
Megtervezték és tervezték a kísérleteket: RV EP MDS. A kísérleteket elvégezte: EP MDS DA ECL AF LP AV. Az adatok elemzése: RV AP AG SPA. Hozzájárult reagensek / anyagok / elemző eszközök: AF EP MDS. Írta a papírt: RV SPA EP MDS.
Referenciák
- 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Étkezési zavarok, gén-környezet kölcsönhatások és epigenetika. Neuroscience Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
- 2. Bulik CM (2005) A gén-környezet összefüggés feltárása az étkezési zavarokban. J Pszichiátria Neurosci 30: 335 – 339. PMID: 16151538
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) A kompulzív táplálkozási viselkedés állati modellje. Biol 14 hozzáadása: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- Cikk megtekintése
- PubMed / NCBI
- Google Scholar
- 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Függőség-szerű jutalmi diszfunkció és kényszeres evés az elhízott patkányokban: a dopamin D2 receptorok szerepe. Nat Neuroscience 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. PMID: 20348917
- 5. Oswald KD, Murdaugh DL, VL király, Boggiano MM (2011) Az ízletes ételek motivációja az állati táplálékmodell következményei ellenére. Int J Eatg Disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / eat.20808. PMID: 20186718
- 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) A stressz étrendi preferenciákra és bevitelre gyakorolt hatása a hozzáféréstől és a stresszérzékenységtől függ. Physiol & Behav 93: 713–723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
- 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) A mesoaccumbens dopamin a stressz kezelésében. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. PMID: 21565217
- 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Allegra S (2008) A prefrontális norepinefrin határozza meg a „magas” motivációs vonzódást. PLOS ONE, 3: e3044. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. PMID: 18725944
- 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer meghatározza a motivációs tulajdonságokat mind a jutalom-, mind az averzióval kapcsolatos ingerekre. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
- 10. Salamone JD, Correa M (2012) A mesolimbikus dopamin titokzatos motivációs funkciói. Neuron 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. PMID: 23141060
- 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) A nukleáris accumbens dopamin erőfeszítéssel kapcsolatos funkciói és a kapcsolódó elülső áramkörök. Pszichofarmakológia 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
- 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM és munkatársai (2013) A dopamin D2 receptor expressziójának növekedése a felnőtt sejtmagban felerősíti a motivációt. Mol Pszichiátria 18: 1025 – 1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. PMID: 23711983
- 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) A patkányok belső standard alapján értékelik a költségeket és az előnyöket. Behav Brain Res 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
- 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI és munkatársai (2012) A hedonikus reakció disszociációja a jutalom és ösztönző motivációra a skizofrénia negatív tüneteinek állatmodelljében. Neuropszichofarmakológia 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. PMID: 22414818
- 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R és mtsai. (2009) A dopamin receptor D2 gén funkcionális variánsai a skizofrénia prefronto-striatus fenotípusait modulálják. Agy 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / agy / awn248. PMID: 18829695
- 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Phylos Transact RS B sorozat: Biológiai tudományok 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. PMID: 18640910
- 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) A dopamin szerepének feltérképezése a kábítószerrel való visszaélésben és a függőségben. Neuropharmacology 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
- 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N, et al. (1997) A beltenyésztett egér törzsek viselkedési fenotípusai: következmények és ajánlások molekuláris vizsgálatokhoz. Pszichofarmakológia (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
- 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Az összehasonlító vizsgálatok hozzájárulása az egerek beltenyésztett törzséhez a hiperaktív fenotípus megértéséhez. Behav Brain Res 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
- 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katekolamin rendszer emocionálisan vezérelt motivációs tulajdonságok feldolgozását végzi. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. PMID: 23159865
- 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontal / accumbal katekolamin rendszer magas motivációs folyamatot dolgoz fel. Elöl Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. PMID: 22754514
- 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) A mezolimbikus dopaminerg rendszer viselkedési funkciói: affektív neuroetológiai szempont. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
- 23. D. Andolina, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) A törzsfüggő változások a stresszkezelési viselkedésben az 5-HT / GABA interakció által közvetítettek a prefrontális kortikolimbikus rendszerben. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
- 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Az erőszakos viselkedésbeli viselkedési válaszok eltörlése és megfordítása rövid tapasztalat után. Tudomány 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / science.289.5478.463
- 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Érzékenység a C57BL / 6 és DBA / 2 beltenyésztett törzsek egerekben az addiktív gyógyszerek által indukált kondicionált hely preferenciára. Pszichofarmakológia (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
- 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) A genetikai felelősség növeli az alacsony kokainnak kitett egerekben a kondicionált helypreferencia elsődleges indukált visszaállításának hajlamát. Pszichofarmakológia (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. PMID: 18421441
- 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Génkörnyezeti kölcsönhatások a kokain intravénás önadagolásával szemben: egy rövid társadalmi tapasztalat befolyásolja a DBA / 2J bevitelét, de nem a C57BL / 6J egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
- 28. Fiatal JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Az 5-választás folyamatos teljesítményvizsgálata: bizonyíték az egerek éberségének transzlációs tesztjére. PLOS ONE 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. PMID: 19156216
- 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) A C57BL / 6J és a DBA / 2J egerek minőségi különbségei az agyi stimulációs jutalom és az intravénás önadagolás erősítésében. Pszichofarmakológia 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. PMID: 20013116
- 30. Hal EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokain és agyi stimulációs jutalom a C57Bl6 / J és DBA2 / J egerekben. Alkohol Clin Exp Res 34: 81 – 89. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. PMID: 19860803
- 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Az opiátok motivációs hatása a kondicionált hely preferenciában és az averziós paradigmában - egy tanulmány három, beltenyésztett egér törzsben. Pszichofarmakológia 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. PMID: 19787337
- 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Gén-környezet kölcsönhatások a pszichiátria területén: erők és idegtudományok összekapcsolása. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
- 33. Rutter M (2008) A gén-környezet kölcsönhatásának biológiai következményei. J Abnorm Gyermekpszichol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. PMID: 18642072
- 34. Volkow N, Li TK (2005) A függőség idegtudománya. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
- 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Az egér sztereotípiájának genetikai elemzése: krónikus stresszt követő dopaminerg plaszticitás. Behav Neural Biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
- 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) A stressz elősegíti a dopamin receptor sűrűségének jelentős változásait a mesoaccumbens és a nigrostriatális rendszereken belül. Neurotudomány 84, 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
- 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) A dopamin pszichofarmakológiája: az összehasonlító vizsgálatok hozzájárulása az egerek beltenyésztett törzséhez. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
- 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) A káros következmények ellenére az élelmiszer-keresés a prefrontális kortikális noradrenerg szabályozás alatt áll. BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
- 39. Carr KD (2002) A kábítószer-jutalom növelése krónikus táplálkozási korlátozással: viselkedési bizonyítékok és mögöttes mechanizmusok. Physiol Behav 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
- 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. II. A kokain által kiváltott extracelluláris dopamin fokozott érzékenysége a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosi 15: 7189 – 7195. PMID: 7472473
- 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. I. Az amfetamin és a morfin dopamin-függő mozgásszervi hatásainak érzékenyítése a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
- 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J és mtsai. (2012) A génprofilok feltárják a stresszhormonok szerepét az élelmiszer-korlátozás molekuláris és viselkedési válaszában. Biol Psychiatry 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. PMID: 21855858
- 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stressz, evés és jutalomrendszer. Physiol Behav 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
- 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Takarmányozás és jutalom: három patkánymásodás perspektívája. Physiol és Behav 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. PMID: 21549136
- 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci 8, 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
- 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. (2009) Finomított élelmiszer-függőség: klasszikus anyaghasználati zavar. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
- 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) A magas fruktóz kukoricaszirup fogyasztása italokban szerepet játszhat az elhízás járványában. Én J Clin táplálkozás 79: 537 – 543. PMID: 15051594
- 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Élelmiszer-vágy és az élelmiszer „függősége”: a bizonyítékok biopszichoszociális szempontból történő kritikus felülvizsgálata. Pharmacol Biochem Behav 66: 3 – 14. PMID: 10837838
- 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Az étvágyat és a vágyat szabályozó átfedő és interaktív utak. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
- 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) A csokoládé hangulati hatása. J Affect Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
- 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J és mtsai. (2008) Alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegeknél a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. PMID: 18598772
- 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) A kísértett agy eszik: Öröm és vágy áramkör az elhízásban és az étkezési zavarokban. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. PMID: 20388498
- 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Elhízás és függőség: neurobiológiai átfedések. Elhízott Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
- 54. Bello NT, Hajnal A (2010) Dopamin és Binge Eating Behaviors. Pharmacol Biochem Behav 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. PMID: 20417658
- 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Az agy dopamin útvonalainak képalkotása: az elhízás megértésének következményei. J Addict Med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. PMID: 21603099
- 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Tájolás és átirányítás: a Locus Coeruleus az izgalomon keresztül közvetíti a megismerést. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. PMID: 23040811
- 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S és munkatársai. (2002) Alpha1b-adrenerg receptorok szabályozzák a pszichostimulánsok és opiátok lokomotoros és jutalmazó hatásait. J Neurosci 22: 2873 – 2884. PMID: 11923452
- 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Ott és vissza: a norepinefrin és a drogfüggőség története. Neuropszichofarmakológia 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
- 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Drámai agyi aminerghiány a fenilketonuria genetikai egérmodelljében. Neuroreport 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
- 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Jutalom, dopamin és az élelmiszer bevitelének ellenőrzése: az elhízás következményei. A Cogn Sci 15 trendjei: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. PMID: 21109477
- 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, kis DM (2008) Az elhízás és a táplálékra adott blurted striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. PMID: 18927395
- 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) A traumatikus stressz genotípus-függő következményei négy beltenyésztett egér törzsben. Gének, Brain és Behav 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
- 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) A yo-yo-étrend és a táplálkozás stresszes kitettsége által kiváltott étkezési preklinikai modell: a sibutramin, a fluoxetin, a topiramát és a midazolám hatása. Pszichofarmakológia 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. PMID: 19125237
- 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, et al. (2003) Krónikus stressz és elhízás: A „kényelmi étel” új nézete. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
- 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Az ízletes étel és az éhség szerepe a stressz által kiváltott táplálkozás állatmodelljében. Int Journal Eating Disorders 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / eat.10168
- 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Az állati modellek relevanciája az emberi táplálkozási rendellenességekre és az elhízásra. Pszichofarmakológia 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. PMID: 18317734
- 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Az élelmiszer-függőség sötét oldala. Physiol és Behav 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. PMID: 21557958
- 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) A dopamin D2 receptor két izoformájának törzsspecifikus aránya az egér striatumban: kapcsolódó neurális és viselkedési fenotípusok. Gének Behav 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. PMID: 20546314
- 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) A D1 / D2 szinergizmus változásai fokozott sztereotípiát és csökkent emelkedést okozhatnak a dopamin D2L receptort nem tartalmazó egerekben. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
- 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M és mtsai. (2000) A dopamin D2 receptorok két izoformájának elkülönített funkciói. Természet 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
- 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) A túlzott cukorbevitel megváltoztatja a dopamin és a mu-opioid receptorok kötődését az agyban. Neuroreport 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
- 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D és mtsai. (2013) Az egér accumbens shell mély agyi stimulálása az egereken a D2 receptor modulációval. J Neurosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. PMID: 23616522
- 73. Olsen CM (2011) Természetes jutalmak, neuroplasztika és nem drogfüggőségek. Neurofarmakológia 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. PMID: 21459101
- 74. E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) A súlygyarapodás az ízletes ételekre adott striatális válasz csökkenésével jár. J Neurosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. PMID: 20881128
- 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Dopamin alapú jutalmi áramkör válasz, genetika és overeating. Curr Top Behav Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. PMID: 21243471
- 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Inverz-U-alakú korreláció a dopamin receptor elérhetősége striatumban és érzéskeresés között. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. PMID: 20133675
- 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) A frontostriatális részvétel a feladatváltásban a d2 receptor sűrűségének genetikai különbségeitől függ. J Neurosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. PMID: 20962241
- 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Az ösztönző motiváció a striatális dopamin aszimmetriához kapcsolódik. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
- 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Képalkotó függőség: D2 receptorok és dopamin jelzés a striatumban az impulzivitás biomarkereiént. Neurofarmakológia 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. PMID: 23851257
- 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják a vonás impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / science.1137073
- 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) A viselkedési gátlás különbségei egy Go / No-go feladatban, melyet 15 beltenyésztett egér törzsek alkalmazásával mutattak be. Alkohol Clin Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. PMID: 20491731
- 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) A C57BL / 6 és a DBA / 2 egerek figyelmes teljesítménye az 5-választás soros reakcióidőben. Behav Brain Res 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
- 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Bizonyíték a cukorbetegségről: Az időszakos, túlzott cukorbevitel viselkedési és neurokémiai hatásai. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
- 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Természetes függőség: a cukorfüggőségen alapuló viselkedési és áramköri modell. J Add Med.3, 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
- 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) A prazozin, az alfa-1 adrenerg antagonista, csökkenti a kokain által indukált gyógyszermegoldást. Biol Psychiatry 57: 1202 – 1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
- 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hypothalamic tápanyagérzékelés az energia homeosztázis szabályozásában. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. PMID: 20035790
- 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) A táplálékfelvétel hormonális ellenőrzése. Cell 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
- 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Etetési jelek és agyi áramkörök. Eur. J. Neurosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. PMID: 19878280
- 89. Rolls ET (2008) Az orbitofrontális és pregenual cinguláris kéreg funkciói az íz, az olfaction, az étvágy és az érzelem terén. Acta Physiol. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. PMID: 18642756
- 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Az agyi jutalmazási rendszerek diszregulációja étkezési rendellenességekben: az étkezési modellekből származó neurokémiai információk, a bulimia nervosa és az anorexia nervosa. Neurofarmakológia 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. PMID: 22138162
- 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) előtolás-mechanizmusok: függőség-szerű viselkedési és molekuláris adaptációk az overeatingban. Elülső neuroendokrinol 33 (2), 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. PMID: 22305720
- 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Az ízletes ételek függősége: összehasonlítva a Bulimia Nervosa neurobiológiáját a kábítószer-függőséggel. Pszichofarmakológia 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. PMID: 24500676
- 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Az intenzív édesség meghaladja a kokain jutalmat. PLOS ONE 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
- 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) A mediális prefrontális kéreg szükséges ahhoz, hogy az étvágytalanságú feltételes inger ösztönözze az étkezést a patkányokban. J Neurosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / stburosci.5001-06.2007
- 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Átfedő idegsejtek a függőségben és az elhízásban: a rendszerek patológiájának bizonyítéka. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. PMID: 18640912
- 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Élelmiszer jutalom által indukált neurotranszmitter változások a kognitív agyi régiókban. Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
- 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Az elhízás és a kábítószer-függőség hasonlósága neurofunkciós képalkotás alapján: fogalmi áttekintés. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
- 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) A prefrontális kortikális aktiválás közös profilja a nikotin- vagy chocolateasococated kontextusos jelzéseknek való kitettség után. Neurológiai tudomány 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
- 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Az addiktív emberi agy: a képalkotó tanulmányokból származó betekintés. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533