Neuropszichofarmakológia (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; megjelent online 3 január 2007, Martin Zack1,2,3 és Constantine X Poulos4, levelezés: Dr. M Zack, Klinikai idegtudományi részleg, Függőségi és mentális egészségközpont, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
KIVONAT
A korábbi kutatások a szerencsejátékok és a pszichostimuláns jutalmak közös neurokémiai szubsztrátjait mutatják. Ez arra utal, hogy a dopamin szubsztrátok közvetlenül befolyásolhatják a patológiás szerencsejátékok megerősítését.
A kérdés vizsgálatához a jelen tanulmány a relatív szelektív dopamin D2 antagonista, haloperidol (3 mg, orális) hatását értékeli a tényleges szerencsejátékra (15 min a nyerőgépen) az 20 nem-komporbid patológiás szerencsejátékosaiban és az 18 nem a játékvezető a placebokontrollált, kettős-vak, kiegyensúlyozott kialakításban.
A szerencsejátékosoknál a haloperidol szignifikánsan növelte a szerencsejátékok, a játék utáni alapozás, a szerencsejáték, a játékolvasás sebességének megkönnyítése és a szerencsejáték által indukált vérnyomás-emelkedés hatását. Az ellenőrzések során a haloperidol növelte a szerencsejáték által indukált emelkedést vérnyomás, de más indexekre nem volt hatással. Az eredmények közvetlen kísérleti bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a D2 szubsztrát modulálja a szerencsejátékosok megerősítését a patológiás szerencsejátékosoknál.
Kulcsszavak:
szerencsejáték, dopamin, D2, haloperidol, jutalom, alapozás
BEVEZETÉS
A patológiás szerencsejáték olyan pszichiátriai rendellenesség, amely gyakran pusztító következményekkel járhat (Morasco et al., 2006; Scherrer és mtsai, 2005). A szerencsejáték-tevékenység nyereséges vagy erősítő hatásainak neurokémiai közvetítőire vonatkozó bizonyítékok éppen most kezdődtek. A legfrissebb fMRI-kutatások szerint egy szerencsejáték-szerű találgatás, pénzbeli jutalommal, aktiválja a mezolimbikus jutalmazási rendszert a kóros szerencsejátékosokban és az ellenőrzésekben (Reu ter et al, 2005). Ez a tanulmány megállapította, hogy a játék által kiváltott mezolimbikus aktiváció alacsonyabb volt a játékosoknál, mint a kontrolloknál, és minél súlyosabb a szerencsejáték patológia, annál gyengébb a játék által kiváltott aktiváció. A kutatók eredményeiket a patológiás játékosok „jutalomhiányos szindrómájával” összhangban értelmezték.
Más munka során megállapítást nyert, hogy a tényleges kaszinóban részt vesz A szerencsejátékok a hipotalamusz-hipofízis tengely aktivitását a problémás és nem problémás szerencsejátékosoknál emelika norepinefrin, a kortizol emelkedett plazmaszintje és a szívfrekvencia egyidejű növekedése (Meyer et al., 2004). Ezen túlmenően a kaszinó szerencsejátékok mindkét csoportban megnövekedett dopaminszintet eredményeztek, a problémás szerencsejátékosoknál pedig magasabb szintet értek el.
Egy másik vizsgálati vonal farmakológiai keresztkötési stratégiát használt a szerencsejáték-megerősítés általános neurokémiai mediátorainak megértésére (Zack és Poulos, 2004). Ez a tanulmány megállapította, hogy a nem specifikus dopamin agonista, d-amfetamin, szelektíven alapozott motiváció a patológiás szerencsejátékosok számára. Ez a megállapítás a szerencsejátékok és a pszichostimuláns jutalmak közös neurokémiai szubsztrátjait jelzi. Ez arra utal, hogy a pszichostimulánsokhoz hasonlóan a specifikus dopamin-szubsztrátok aktiválása közvetlenül szabályozhatja a kóros szerencsejáték megerősítési folyamatát. Az e kérdésre vonatkozó bizonyítékok kritikus jelentőségűek a szerencsejáték függőséget okozó, kiszolgáltatott személyekre gyakorolt hatásainak megértéséhez.
A D2-receptort nagyszámú kutatás kritikus szubsztrát-moduláló pszichostimuláns jutalomként (Nader és Czoty, 2005; Self és Stein, 1992; Volkow és mtsai, 1999, 2002). Ezen túlmenően a patológiás szerencsejátékokra való sebezhetőségre vonatkozó kutatás hangsúlyozta a D2 receptor fontosságát a betegség genetikai kockázatában (Comings et al, 1996). Ez összhangban van más, a D2 receptorokat kódoló gének anomáliáinak erős kapcsolatát és a különböző addiktív-kompulzív rendellenességek kockázata közötti összefüggéssel (Blum et al., 1995, 1996).
Az idegképző vizsgálatok folyamatosan találtak hiányt a D2 receptor kötődésében (azaz alacsony rendelkezésre állást) azokban az egyénekben, akik addiktív-kényszeres rendellenességeket, köztük a kokain és a metamfetamin visszaélést (Volkow et al, 1990, 2001), heroin-függőséget (Wang et al, 1997), alkoholizmus (Volkow és munkatársai, 1996) és az elhízás (Wang és mtsai: 2001).
Ez az eredménymodell elősegítette azt a hipotézist, hogy az addiktív erősítők kompulzív keresése kompenzáló választ jelenthet a D2 receptor funkció genetikailag közvetített vagy gyógyszer által kiváltott hiányára (pl. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow és mtsai, 2004).
Ezzel összhangban az alacsonyabb striatális D2 receptorokkal rendelkező alkoholisták nagyobb vágyat mutatnak, és nagyobb érzékenységet indukálnak a mediális prefrontális kéreg és az elülső cinguláció - a motivációban és figyelemben érintett agyrégiókban (Heinz et al, 2004). A kokainfüggők esetében a PET-vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokain-idézetek expozíciója növeli az endogén dopamin aktivitást a D2 receptorokon a dorzális striatumban, és ennek a hatásnak a nagysága a vágyat feltételezi (Volkow et al., 2006). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a striatális D2 receptorok alacsony szintjével rendelkező személyek jobban érzékenyek a cue-indukált addiktív motivációra, és hogy a dopamin-átvitel ezen receptorokon való akut emelkedése közvetlenül közvetítheti ezt a folyamatot.
A D2 receptor fontos szerepét a problémás szerencsejátékban és más addiktív zavarokban a jelen tanulmány vizsgálta a viszonylag szelektív D2 antagonista, haloperidol hatását a patinás szerencsejátékosok és az egészséges kontrollok egy rövid epizódjára adott válaszra. .
ANYAGOK ÉS METÓDUSOK
Tárgy jellemzői
Húsz (három nő) nem kezelést kereső kóros szerencsejátékos, a szűrővizsgálatokon komorbiditás nélkül, és 18 (négy nő) egészséges kontrollt vettek fel újsághirdetésekbe, és fizettek a részvételért. A szerencsejátékosoknak kifejezetten azt a tanácsot adták, hogy a tanulmány célja nem volt a szerencsejátékkal kapcsolatos problémák kezelése. Valamennyi alany orvosvizsgán esett át a tesztelés előtt. A minta életkora 21–64 (M = 38.9, SD = 11.7) év volt. Demográfiai változókban nem volt csoportos különbség. Egyik csoport sem mutatott klinikailag releváns szorongást, depressziót; alkoholfogyasztás vagy kábítószerrel való visszaélés. Az átlagos (SD) ital / hét 2.8 (2.4) volt a játékosoknál és 1.6 (1.9) a kontrolloknál. Az átlagos (SD) pontszámok a Beck Depressziós Leltár rövid formában (Beck és Beck, 1972) a játékosok esetében 3.6 (3.1), a kontrollok esetében pedig 1.1 (1.9) voltak.
Minden játékos szerzett 5-ot (M = 11.0, SD = 4.4) a DSM-IV patológiai szerencsejátékra (Beaudoin és Cox, 1999). A szerencsejáték költségei jelentősek voltak. A szerencsejátékok átlagos heti kiadása $ 279 (266) volt, ami megfelel az 20.3% (12.4) jövedelmének, átlagos $ 7563 (22 179) egyszeri veszteségével. A DSM-IV-en az összes 0 értéket szabályozza, a héten $ 1.0-ot (1.3) töltött a szerencsejátékra, és átlagosan az $ 7.1 (8.4) egyszeri veszteségét jelentette. Így az ellenőrzések lényegében nem játékosok voltak. A szerencsejátékosok között a rendszeres szerencsejátékok voltak: kaszinójátékok (15 / 20), résidők (12 / 20), lóverseny (8 / 20), lottó (6 / 20) és bingó (4 / 20) ).
Mérlegek és készülékek
A vizuális analóg mérlegek (VAS; 0 – 10; nem az összes - extrém) mértek a kapszula jó hatásai és rossz hatásai. Az Addiction Research Center Inventory (ARCI; Haertzen, 1965) kiegészítette a hatóanyag-hatások szabványosított mértékét, és a Mood States profiljának rövid formája (POMS; Shacham, 1983) a szubjektív állapotok skáláját méri.
A VAS a nyerőgép játékának élvezetes hatásait (élvezet, izgalom, részvétel), valamint a Desire to Gamble-t is mérte.
Gyors leolvasási feladat (lexikai érdeklődési feladat) mért olvasási reakcióidő (ms-ban) a romlott szerencsejáték-szavakhoz (pl. W * a * g * e * r) vs semleges szavak (pl. W * i * n * d * o * w) . A feladat és az ingerek megegyeznek az előző tanulmányban (Zack és Poulos, 2004) részletezettekkel. A lelkesedést operatívan definiáljuk, mint a szerencsejáték és a semleges szavak leolvasási késleltetésének különbségét.
Az Ontario kaszinókban jelenleg használt kereskedelmi nyerőgép ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) volt a motivációs főszerep. Az alanyok 1–45 kredit / pörgetést fogadhattak el, és azt mondták nekik, hogy minden munkamenetből a végső kreditszámukkal arányos pénzbeli bónuszt kapnak.
A vérnyomást automatizált csukló mandzsettával (HEM-601 Omron Inc., Vernon Hills, IL) értékeltük.
A haloperidol kiválasztása Dopamin D2 próbaként
A haloperidol (3 mg, szájon át) 60-70% D2 receptor foglaltságot vált ki, és a beadás után 2.75 órával éri el a csúcsértéket a vérben (Nordstrom és mtsai, 1992). A Kanadában emberi felhasználásra rendelkezésre álló dopamin-antagonisták közül a haloperidol (különösen ebben a vizsgálatban alkalmazott szubklinikai dózisban) a legszelektívebb a D2 receptorra. Patkányok és klónozott emberi sejtek in vitro adatai (Arndt és Skarsfeldt, 1998; Schotte és mtsai, 1996) azt mutatják, hogy a haloperidol affinitása a D2-hez 15-ször nagyobb, mint a D3-hoz, amely a dopamin-receptor, amelyhez a következő legnagyobb affinitása van; 9–13-szor nagyobb, mint a -1 adrenoreceptor esetében; és 18–34-szer nagyobb, mint a szerotonin 2A receptor esetében; nincs érzékelhető affinitása más adó-kötő helyekkel szemben. A post mortem emberi agy vizsgálata (Richelson és Souder, 2000) szerény affinitást mutat az -1 adrenoreceptor iránt (a D15 iránti affinitás 2% -a). Figyelemre méltó kivétel e preferenciális kötési profil alól a sigma receptor, amelyhez a haloperidol nagyjából azonos affinitással kötődik, mint a D2 receptorhoz (Schotte és mtsai, 1996). Ez hozzájárulhat a hallucinációk elfojtására való képességéhez (vö. Keats és Telford, 1964).
Eljárás
A tanulmány a Helsinki Nyilatkozat (1975) etikai normáinak megfelelően történt. A tájékozott beleegyezés megadását követően az alanyok két vizsgálati ülésen vettek részt, 1 hetente egymástól (a kiürítés biztosítása érdekében), ahol 3 mg orális haloperidolt vagy placebót kaptak kettős-vak, kiegyensúlyozott kialakításban.
Minden egyes tesztfolyamatban, az adagolás után 2.75 h-nál, az alanyok $ 200-os nyerőgépet játszottak egy ál-bár laboratóriumban. Az 15 min. Vagy addig, amíg a hiteleik kimerültek.
Az ARCI-t és a POMS-t pre-kapszulánál adtuk be, és ismét közvetlenül a nyerőgép-játék előtt, a várt csúcs vérszinttel. A Desire to Gamble-t két alkalommal értékelték, valamint közvetlenül a nyerőgéppel. A nyerőgép-játék után mérhető hatásokat mértünk, majd a Lexical Kiemelt Task feladata. A vérnyomást 30 min.
A nyerőgép lehetséges maradék primer hatásainak minimalizálása érdekében az alanyok a laboratóriumban maradtak az 4 h után, miután a vizsgálat befejeződött. Az elbocsátás előtt egy regisztrált nővér értékelte őket, és előre fizetett taxival küldték haza. Elbocsátáskor az alanyok lezárt 50-mg difenhidramint (Benadryl) kaptak a késleltetett dystonikus reakció esetén.
Adatelemzési módszer
Az átlagos hatásokat 2 (kezelés: gyógyszer, placebó) 2 (csoport: játékosok, kontrollok) varianciaanalízissel (ANOVA) értékeltük. Adott esetben az egyéneken belüli változókat felvették az ANOVA-ba (pl. Szófeltétel a Lexical Salience Task-ban). Azon változók esetében, ahol a kapszula előtti alapértékek rendelkezésre álltak (a Desire to Gamble VAS-minősítései), a kovariancia elemzését (ANCOVA) végeztük, az alapvonal pontszámot használva társváltozatként, a kísérleten kívüli variancia és a kezelési hatások elkülönítésére (Wainer , 1991).
EREDMÉNYEK
A kapszula hatásai
A vakok hatékonyságának felmérése érdekében a vizsgálat végén az alanyokat arra kérték, hogy jelentsék, melyik napon vélik úgy, hogy kapták a gyógyszert. A 2 (kezelési sorrend: kábítószer az 1. munkamenetben, a kábítószer a 2. munkameneten) 3 (válaszreakció: Higy 1. nap, Higgy 2. nap, nem tudom) 2 válasz a teljes mintában nem volt jelentékeny, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Összességében 33/38 alany válaszolt "Nem tudom" -ra; kettő helyesen és egy helytelenül jelentett 1. munkamenet; és két helytelenül jelentett 2. munkamenet. A mintázat nem különbözött a játékosoktól a kontrolloktól, 2 <2.3, p> 0.32, egy helyes jelentés volt a játékosoknál, egy pedig a kontrolloknál. Így az alanyok nem tudták megkülönböztetni a kábítószert a placebótól, így a nyerőgépre adott válasz különbségei nem annak következtében következtek be, hogy a szer hatása alatt állt a szerencsejáték megerősítésére.
Az 1 táblázat a kapszula ARCI-re, POMS-re és VAS-ra gyakorolt átlagos (SD) hatását mutatja az 2.75 h-nál az adagolás után (a haloperidol csúcs gyógyszerszintjei), valamint a kapszulák előtti pontszámok a szerencsejátékosoknál és a kontrolloknál.
1. táblázat - A kapszula (3 mg haloperidol; placebó) átlagos (szubjektív) hatása a csúcs vérszinteken (2.75 óra beadás után) az ARCI, a POMS (rövid formájú) és a vizuális analóg mérleg (Jó) alskáláin / Rossz hatások; 0–10) egészséges kontroll alanyokban (n = 18) és kóros szerencsejátékosokban (n = 20).
ARCI
Az ARCI besorolások 2 (csoport) 2 (kezelés) 2 (idő) 7 (alskála) ANOVA a következő, kezeléssel kapcsolatos hatásokat eredményezte: Jelentős kezelési idő interakció, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, és a marginálisan szignifikáns kezelési idő alskála interakció, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, a kezeléssel járó egyéb jelentős hatások nélkül, p's> 0.50. A kezelési idő interakció tükrözte a haloperidol alatti kapszuláktól a kapszulákig terjedő pontszámok általános csökkenését, szemben a placebó előtti kapszulától a kapszuláig terjedő pontszámok általános növekedésével. Amint az 1. táblázat mutatja, a marginálisan szignifikáns háromirányú interakció szelektív megfordulást mutatott az MBG alskála pontszámának mintázatában, amely csak a szerencsejátékosoknál nőtt általában a kapszula előtti és a poszt kapszula között placebó alatt, de mindkét esetben csökkent csoportok a kapszulától a poszt-kapszuláig haloperidol alatt. A hatások iránya és az abszolút hatásméretek a különféle alskálák esetében nagymértékben összhangban vannak a korábbi kutatásokkal, amelyek egészséges önkénteseknél akut 3 mg haloperidol dózist teszteltek (Enggasser és de Wit, 2001; Wachtel és mtsai, 2002). Az F csoport (F, 1, 36) = 5.46, p = 0.025 szignifikáns fő hatása valamivel magasabb, az alskálákon és kezeléseken összesített összesített átlag (SD) pontszámokat tükrözte a játékosoknál, 3.8 (0.8), mint a kontrolloknál, 3.2 (0.8) ).
POMS
A POMS-besorolások 2 (csoport) 2 (kezelés) 2 (idő) 6 (alskála) ANOVA nem eredményezett szignifikáns hatást a kezelésre, p-k> 0.10.
VAS
A VAS-pontszámok 2 (csoport) 2 (kezelés) 2 (alskála) ANOVA-ja marginálisan szignifikáns kezelési alskála-interakciót eredményezett, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, egyéb szignifikáns, kezeléssel kapcsolatos hatások nélkül, p-k> 0.56 . Az 1. táblázatból kiderül, hogy ez az eredmény a haloperidol és a placebo csoport mindegyik csoportjában a jelentett rossz hatások szerény, de következetes növekedését tükrözte, míg a jó hatások pontszámai nem változtak érezhetően a gyógyszeres kezelés miatt.
A Slot Machine játék hatása
Önmagáról jelentett kellemes játékhatások
Az 1. ábra bemutatja a szerencsejáték által kiváltott élvezet, izgalom és részvétel átlagos (SEM) besorolását, és azt jelzi, hogy a haloperidol az egyes részskálákon növelte a pontszámokat a szerencsejátékosoknál, de a jelek szerint nem változtatta meg érezhetően a pontszámokat a kontrollokban. Ezeket a megfigyeléseket megerősítették az elemzések. A 2 (csoport) 2 (kezelés) 3 (alskála) ANOVA szignifikáns fő hatást eredményezett az F csoportban, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, a kezelt csoport kölcsönhatása, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, és nincs szignifikáns magasabb rendű hatás, p's> 0.50. A csoporthatás magasabb pontszámokat tükröz a játékosoknál, mint az alskálák és kezelések közötti kontroll. A kölcsönhatás a haloperidol alatti Subscale-pontszámok szignifikáns növekedését tükrözi a szerencsejátékosokban, de nem a kontrollokban; és a szignifikánsan magasabb rendű hatások hiánya azt jelzi, hogy a haloperidol mind a három alskálán következetesen fokozó hatást fejtett ki. A három alskála átlagos megosztott szórása a játékosok esetében r2 = 0.66, a kontrollok esetében pedig r2 = 0.65. Így a játék gyakori kellemes hatása a részskála-pontszámok varianciájának körülbelül kétharmadát tette ki, míg a variancia körülbelül egyharmada egyedi volt minden egyes részskálán.
Ábra 1.
A 15 perces nyerőgép játékának önmagában jelentett kellemes hatásai egészséges kontroll személyeknél (n = 18) és kóros szerencsejátékosoknál (n = 20) haloperidol (3 mg, orális) és placebó alatt. * Gyógyszeres kezelés, p <0.001.
Saját bejelentett motiváció a játékra
A 2. ábra a szerencsejáték átlag (SEM) vágyát mutatja be a játékgép előtt és után. Az ábra azt jelzi, hogy a haloperidol önmagában nem volt hatással a játék előtti vágyra egyik csoportban sem. A vágy pontszáma mindkét csoportban növekedett a meccs előtti és utáni helyett placebo alatt; és a játék által kiváltott növekedés mértéke nagyobb volt a haloperidol alatt a játékosoknál, de a kontrolloknál nem. Az elemzések megerősítették ezeket a megfigyeléseket.
Ábra 2.
Az átlagos (SEM) 15 perces játékgép előtti játék előtti és utáni szerencsejáték-vágy egészséges kontroll alanyokban (n = 18) és kóros szerencsejátékosokban (n = 20) haloperidol (3 mg, orális) és placebó alatt. * Gyógyszeres kezelés, p <0.001.
A kapszula előtti Desire besorolások előzetes 2 (csoport) 2 (kezelés) ANOVA-ja (nem látható) szignifikáns fő hatást eredményezett a F csoportban, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, és egyéb szignifikáns hatás nem volt, p's> 0.26, amely a szerencsejátékosoknál a kapszula előtti Desire to Gamble kiindulási érték szignifikánsan nagyobb átlagát, 3.6 (1.8), mint a kontrollokat, 0.4 (1.8) volt minden tesztszakaszban. A kezelés hatásának elkülönítésére (Wainer, 1991) egy 2 (csoport) 2 (kezelés) 2 (játék utáni) ANCOVA Desire to Gamble pontszámot végeztünk a kapszula előtti Desire pontszámok társváltozatként történő alkalmazásával. Az ANCOVA szignifikáns háromirányú interakciót eredményezett, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, és a csoport marginális főhatása, p = 0.056, ami magasabb összpontszámot tükröz a játékosoknál, mint a kontrollokban.
Az egyszerű hatáselemzések szerint a kezelésnek nem volt szignifikáns hatása a játék előtti Desire-re sem a játékosok, sem a kontrollok esetében, p-k> 0.50. A placebó alatt a játék megnövelte a Desire pontszámokat a játékosoknál, t (35) = 6.31, p <0.001, a kontrollokban pedig t (35) = 3.90, p <0.001. Haloperidol alatt a Desire előtti növekedése szignifikánsan felerősödött a szerencsejátékosokban, t (35) = 4.13, p <0.001, de a kontrollokban nem, p> 0.50. Így a haloperidol szelektíven fokozta a nyerőgép játék elsődleges hatásait a kóros játékosoknál.
A szemantikus hálózatok aktiválása: a lexikális kiemelkedési feladat
Az 2 táblázat a szerencsejáték és a semleges kontroll szavak átlagos (SD) olvasási válaszidejének (RT; ms) pontszámát, valamint az egyes kezelések alatt lévő ellenőrző és játékosok Lexical Kiemelt Feladatának kiegészítő szavainak feltételeit mutatja be. A táblázat azt mutatja, hogy az egyes csoportokban a RT szignifikánsan lassabb volt a semleges szavakhoz képest, mint a többi szavak esetében a placebo és a haloperidol esetében. Amint azt korábban említettük, a különbség RT-ben a célszavak osztályához képest a motivációs szempontból nem releváns semleges szavakhoz mért nyugalom; Minél nagyobb a különbség, (Neutral minus Target), annál nagyobb a kiemelkedés.
2. táblázat - Átlagos (SD) olvasási válaszidő (ms) a Word ingerekre a Lexical Salience Task Placebo és Haloperidol (3 mg) alatt egészséges kontroll alanyokban (n = 18) és kóros szerencsejátékosokban (n = 20).
Teljes asztal
Egy 2 (csoport) 2 (kezelés) 5 (szófeltétel) ANOVA szignifikáns háromirányú interakciót eredményezett, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. A kontrollok egyszerű hatáselemzései azt találták, hogy a RT különbség a Semlegeshez képest a gyógyszer és a placebo esetében nem változott szignifikánsan a szerencsejáték szavaknál, p> 0.06; nőtt az alkohol szavaknál, t (144) = 7.50, p <0.001; és csökkent mind a pozitív, t (144) = 7.91, p <0.001, mind a negatív hatás szavaknál, t (144) = 11.08, p <0.001. Így a kontrollokban a szerencsejáték szavak nem voltak szembetűnőbbek a gyógyszer alatt, mint a placebo; Az alkoholos szavak szembetűnőbbek voltak a kábítószer alatt, és az affektív szavak, függetlenül a vegyértéktől, kevésbé voltak a drogok alatt. A 2. táblázatban szereplő kontroll pontszámok vizsgálata azt mutatja, hogy placebo alatt az RT és az alkohol szavak szokatlanul lassúak voltak a többi motiváció szempontjából releváns szóhoz képest. Így ezekben az alanyokban a relatíve nagyobb különbség a haloperidol alatt mért alkoholtartalom és semleges szavak közötti különbség jól tükrözheti az átlaghoz való regressziót.
A RT-pontszámok ellenőrzése a szerencsejátékosok esetében a különböző, nem semleges szókörülmények között, placebo alkalmazásakor azt mutatja, hogy ezek általában meglehetősen hasonlóak voltak. A szerencsejátékosok egyszerű hatáselemzései azt találták, hogy a haloperidol szignifikánsan megnövelte az RT különbséget a szerencsejáték szavak semlegeséhez viszonyítva, t (108) = 2.91, p <0.01; pozitív pozitív szavak esetében pedig t (108) = 5.26, p <0.001; de nem változtatta meg a relatív RT-t a többi típusú szóhoz, p-ek> 0.50. Így a szerencsejátékosok eredményei azt mutatják, hogy a szerencsejáték szavak és a pozitív hatás szavak viszonylag szembetűnőbbek voltak a haloperidol alatt, mint a placebo.
Fiziológiai hatások: szisztolés vérnyomás
Az 3 ábrán a nyerőgép játékának hatása a szisztolés vérnyomásra (mmHg) a haloperidol és a placebo alatt a kontrollokban. Az 4 ábra a játékosok megfelelő pontszámát mutatja. Az ábrák azt mutatják, hogy a placebo alatt mindkét csoportban a vérnyomás a játék előtti játék után nőtt a játék utáni játékban. Ezenkívül mindkét csoportban a játék által indukált vérnyomás-növekedés nagyobb volt a haloperidolnál. Ezeket a megfigyeléseket megerősítették az elemzések.
Ábra 3.
Átlagos (SEM) szisztolés vérnyomás (mm Hg) a kapszula előtti alapvonalban és 30 min. Intervallumokban az 15-min nyerőgép játék előtt és után egészséges kontroll személyeknél (n = 18) haloperidol (3 mg, orális) alatt és placebo .
Teljes alak és legenda (15K)
Ábra 4.
Az átlagos (SEM) szisztolés vérnyomás (mm Hg) a kapszula előtti alapvonalban és 30 min. Intervallumokban a 15-min nyerőgép-játék előtt és után patológiás szerencsejátékosoknál (n = 20) haloperidol (3 mg, orális) és placebó alatt.
A szisztolés vérnyomás pontszámok 2 (csoport) 2 (kezelés) 8 (vizsgálat ideje) ANOVA szignifikáns kezelési idő interakciót eredményezett, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, és szignifikáns háromirányú interakciót, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. A kétirányú interakció az idő (játék utáni mínusz a játék előtti minimum) hatásainak következetes növekedését tükrözte a haloperidol és a placebo alatt a kontrollokban, t (252) = 6.15, p <0.001 és a szerencsejátékosokban, t (252) = 5.16, p <0.001. A háromirányú interakció csoportos különbséget tükrözött abban az időben, amikor a játék előtti minimum minden kezelés alatt bekövetkezett. A kontrollokban a minimális vérnyomás 30 perccel a játékautomata beindulása előtt, placebo mellett, közvetlenül a játék előtt haloperidol alatt következett be; a szerencsejátékosokban ez a séma megfordult, a játék előtti minimum közvetlenül a játék megkezdése előtt, a placebó alatt, de 30 perccel a játék megkezdése előtt haloperidol alatt következett be. Nevezetesen a haloperidol mindkét csoportban hasonló mértékben fokozta a játék okozta vérnyomás-növekedést. Fogadási magatartás a nyerőgépes játékban A nyerőgépes játék 2 2 ANOVA-s fogadási magatartása (az átlagos tétenkénti tét, a pörgetésenkénti maximális tét, a megszerzett végső kreditek) nem eredményezett szignifikáns hatást a kezelésre, p> 0.25. Az egyetlen szignifikáns eredmény a csoport fő hatását jelentette az átlagos (SD) összes pörgetés / játék esetében, amely a szerencsejátékosoknál több volt, 89.4 (39.4), mint a kontrolloknál, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
VITA
A haloperidol önmagában nem mutatott szignifikáns különbséget a patológiás szerencsejátékosokban és az egészséges kontrollokat a szubjektív gyógyszer- vagy hangulati hatásokra az ARCI, POMS és VAS hatóanyag-hatás skálák alapján. Mindkét csoportban az ARCI MBG alskálára (csökkent jóllét) és a VAS Bad Effects skálán a neuroleptikus gyógyszer tipikus hatásainak megfelelő enyhén jelentős hatások voltak. Összességében a pontszámok és a hatásméretek nagysága és nagysága nagymértékben összehasonlítható volt a korábbi vizsgálatokban bemutatottakkal, ugyanazon dózist alkalmazva fizikailag egészséges önkénteseknél (Enggasser és de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Először a játékosokra vonatkozó megállapításokat, a haloperidol növelte a nyerőgép játék élvezetes hatásait, ahogyan azt az élvezet, az izgalom és a részvétel skálák is tükrözik. A három alskálának átlagos négyzetes korrelációja r2 = 0.66 volt, a játékosok esetében, ami azt jelzi, hogy a játék közös élvezetes hatása a másodlagos pontszámok varianciájának körülbelül kétharmadát tette ki, míg a játék egyharmada. a variancia minden egyes alskálán egyedülálló volt.
A haloperidol önmagában nem volt jelentős hatással a játék előtti vágyra, a Gamble-ra a problémás játékosokban. A placebo alatt a nyerőgép-játék növelte a Desire to Gamble-t, és a haloperidol jelentősen felerősítette ezt a primer hatást a játékosoknál. Tehát a haloperidol következetes hatással volt a nyerőgép-játék nyereséges és motiváló aspektusaira, amely minta a kétféle indexet kereszt-validálja. A haloperidol növelte a szerencsejáték szavainak a semleges szavakhoz viszonyított megjelenését, amint azt a gyorsabb automatikusan végrehajtott leolvasási válaszok a Lexical Salience Task-ban bizonyítják. A fiziológiai aktiválás tekintetében a nyerőgép a vérnyomás jelentős növekedését eredményezte a placebo és a haloperidol hatására. Így a haloperidol megnövelte a szerencsejátékok jutalmazó, alapozó és fiziológiai aktiváló hatását a patológiás szerencsejátékosoknál. A hatások egyértelműek és konvergensek az önjelentés, az automatikus olvasási válaszok és a vérnyomás-indexek között.
Az ellenőrzésekre vonatkozó számos eredmény összhangban áll a játékosokéval. Először is, a kontrollokban önmagában a haloperidolnak nem volt szignifikáns hatása a játék előtti vágyra. Másodszor, a placebo alatt a nyerőgép játékot alapozták a Desire to Gamble-ra és a kontrollokban fokozott szisztolés vérnyomást. Ez utóbbi megállapítás összhangban van a problémás és nem problémás szerencsejátékosoknál tapasztalt magasabb szimpatikus-mellékvese-válaszok megállapításával (Meyer et al, 2004). Végül, a haloperidol növelte a játék nyomóhatásait a kontrollokban, és a gyógyszerhatás nagysága meglehetősen hasonló volt a szerencsejátékokéhoz.
A szerencsejátékokkal ellentétben, a kontrollokban a haloperidol nem növelte a játék élvezetes jutalmazó hatásait, az alapozott vágy, hogy játsszon a szerencsejátékra, vagy reagáljon a szerencsejáték szavakra a Lexical Kiemelt feladatban. Tehát az olyan kontroll alanyokban, akik lényegében nem szerencsejátékosok, úgy tűnik, hogy a fiziológiai aktiváció haloperidol-fokozása különbözik a szerencsejáték-tevékenységre adott motiváló válaszok hatásától. Úgy tűnik azonban, hogy a kontroll alanyok megerősítették a játékgépet, amint azt a játék önmagában jelentett kedvező hatásai és a Desire to Gamble játékindukálta a placebo alatt indukálta. Nem világos, hogy mit jelent a haloperidol hatásainak szétválasztása a nem szerencsejátékosok fiziológiai és jutalmi mutatóira. Ez felveti a kérdést, hogy a haloperidol hogyan befolyásolhatja a társadalmi játékosokat ebben a kísérleti paradigmában. Lehetséges, hogy a múltbeli szerencsejáték és az ezzel járó feltételes válaszok vagy tolerancia hozzájárulhat a haloperidol szerencsejáték-megerősítésre gyakorolt hatásához. Van néhány bizonyíték az állatokkal kapcsolatos kutatásokban, hogy a dopamin rendszer és különösen a D2 receptor különböző szerepet játszanak az addiktív ingerek erősítő tulajdonságaiban az addiktív és a nem adózott alanyokban (vö. Dockstader és munkatársai, 2001).
Az a megállapítás, hogy a részleges D2-blokád fokozta a szerencsejátékok motivációs hatásait a patológiás szerencsejátékosokban, kissé meglepőnek tűnhet. Tekintettel a szerencsejáték és a pszichostimuláns erősítés (Zack és Poulos, 2004) közötti nyilvánvaló neurokémiai hasonlóságra, a dopamin antagonisták pszichostimuláns hatására gyakorolt hatásának vizsgálata releváns.
Ezt a sokféle paradigmát alkalmazó állatokkal végzett széles körű kutatások azt találták A D2 blokád következetesen csökkenti a pszichostimuláns szerek megerősítő hatását (Amit és Smith, 1992; Bari és Pierce, 2005; Britton és munkatársai, 1991; Caine és munkatársai, 2002; Fletcher, 1998).
Emberekkel végzett vizsgálatokban a D2 antagonisták pszichostimuláns hatására gyakorolt hatásai ellentmondásosak. Egyes tanulmányok nem találtak hatást (pl. Brauer és de Wit, 1997; Wachtel és mtsai, 2002); mások csökkent pszichostimuláns jutalmat találtak (pl. Gunne és mtsai, 1972; Jonsson, 1972; Sherer és mtsai, 1989); és egy tanulmány fokozott pszichostimuláns jutalmat (Brauer és de Wit, 1996) talált. A pszichostimuláns irodalom áttekintése során Brauer és mtsai (1997) megvitatják az állati és emberi kutatások közötti összefüggés hiányát a funkcionális adagolás és a módszertani különbségek tekintetében. Ennek fényében a haloperidol szerencsejáték-megerősítésre gyakorolt dózis-válasz értékelése a jelen vizsgálat értékes kiterjesztését jelentené.
Úgy tűnik azonban, hogy az idegképző tanulmányokból származó bizonyítékok összhangban állnak a játékosokra vonatkozó jelenlegi megállapításokkal. Egy tanulmánysorozatban Volkow és munkatársai (1999, 2000) megállapították, hogy az alacsonyabb D2 receptor rendelkezésre állása következetesen korrelált a pszichostimuláns nagyobb szubjektív jutalmazó hatásával., metilfenidát egészséges önkéntesekben. Más szavakkal, minél alacsonyabb a D2 receptorok elérhetősége, annál nagyobb volt a szer kedvelése. Továbbá, amint arra már korábban utaltunk, a jelen eredmények párhuzamosak egy korábbi „paradox” megállapítással, miszerint az 1- vagy 2 mg D2-antagonista, a pimozid előkezelése fokozta a megkülönböztethetőséget és a 20 mg-os dózisú amfetamin önkéntesekben (Brauer és de Wit, 1996).
Érdekes, hogy egy külön tanulmányban Volkow és munkatársai (2003) azt találták, hogy a metilfenidát által kiváltott vérnyomásemelkedés erősen korrelál a plazma epinefrinnel és a striatális dopamin növekedésével. Azt javasolták, hogy a metilfenidát nyomóhatásait részben a DA által kiváltott perifériás epinefrin növekedés közvetíti. Ez a beszámoló felveti annak lehetőségét, hogy a haloperidol alatt a szerencsejáték által kiváltott vérnyomás emelkedése a jelen tanulmányban tükrözheti a striatalis dopamin emelkedését, ennek megfelelő hatással az epinefrinre.
Amint azt a Bevezetés megjegyzi, a genetikai vizsgálatok korrelációs bizonyítékokat szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az alacsony D2 receptor funkció a kockázati tényező a patológiás szerencsejáték kialakulásának (Comings et al, 1996) szempontjából. Az egészséges önkéntesekkel végzett későbbi fMRI kutatások azt mutatták, hogy az alacsony D1 receptor funkcióval összefüggő genetikai variánsú (A2 allél) nőttek a szimulált szerencsejáték-feladat során a jutalom-releváns agyrégiókban a várható jutalmakra való aktiválódást. (Cohen és munkatársai, 2005).
A jelen eredmények kiterjesztik ezt a vizsgálati vonalat egy farmakológiai megközelítés alkalmazásával annak igazolására, hogy a gyógyszer által kiváltott alacsony D2 receptor elérhetőség növeli a nyerőgép szerencsejátékok megerősítő hatásait a patológiás szerencsejátékosokban. Ezek az eredmények összhangban vannak a fent említett idegképző eredményekkel, és kísérleti bizonyítékot szolgáltatnak a neurokémiai-viselkedési viszonyra, amely a D2 receptor gének anomáliái és a patológiás szerencsejáték kockázata közötti összefüggés alapjául szolgálhat.
Tekintettel a szerencsejáték és a pszichostimuláns erősítés (Zack és Poulos, 2004) látható neurokémiai hasonlóságára, a jelen eredmények arra utalnak, hogy a D2 által módosított és a pszichostimuláns erősítést befolyásoló más dopamin szubsztrátok, például a D1 és a D3 receptorok (Xu, 1998), fontos a szerencsejáték-megerősítés szempontjából. Végül, a jelen eredmények arra utalnak, hogy a D2 szubsztráton a dopamin-transzmissziót fokozó gyógyszerek ígéretes jelöltek lehetnek a patológiás szerencsejátékok kezelésére.
Referenciák
1. Amit Z, Smith, BR (1992). Remoxiprid, egy specifikus D2 dopamin antagonista: önadminisztratív felelősségének és a d-amfetamin önadásra gyakorolt hatásának vizsgálata. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Az új antipszichotikumok hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek? A bizonyítékok áttekintése. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). A D1-szerű és D2-dopaminreceptor-antagonisták, amelyeket a patkánymag magjának héjrégiójába adnak, csökkentik a kokain megerősítését, de nem az étel megerősítését. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). A problémás szerencsejátékok jellemzése kanadai környezetben: előzetes tanulmány DSM-IV alapú kérdőív felhasználásával. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). A depressziós betegek szűrése a családi gyakorlatban. Gyors technika. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamin D2 receptor génvariációk: asszociációs és kapcsolódási vizsgálatok impulzív – addiktív – kompulzív viselkedésben. Pharmacogenetics 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen T. J., Cull JG és munkatársai (1996). A D2 dopamin receptor gén mint a jutalomhiányos szindróma meghatározója. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Szubjektív válasz önmagában a d-amfetaminra és a pimozid-előkezelés után normál, egészséges önkénteseknél. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). A nagy dózisú pimozid nem gátolja az amfetamin által kiváltott eufóriát normál önkénteseknél. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopamin ligandumok és az amfetamin stimuláló hatásai: állatmodellek és az emberi laboratóriumi adatok. Pszichofarmakológia 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Bizonyítékok mind a D1, mind a D2 receptorok részvételéről a kokain önbeadásának fenntartásában. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J és mtsai (2002). A dopamin D2-szerű receptorok szerepe a kokain önbeadásában: vizsgálatok D2 receptor mutáns egerekkel és új D2 receptor antagonistákkal. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Az extraverzió és a dopamin genetika egyéni különbségei előre jelzik az idegi jutalom válaszokat. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings, DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D., Chiu C. és mtsai. (1996). A dopamin D2 receptor gén vizsgálata patológiás szerencsejátékban. Pharmacogenetics 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M., Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D. (2001). A D2 receptor kritikus szerepet játszik az opiátmotiváció közvetítésében csak az opiátfüggő és kivont egerekben. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). A haloperidol csökkenti az etanol stimuláló és erősítő hatásait a szociális italoknál. Alkohol Clin Exp Res. 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). A riszperidon, racloprid és ritanserin hatásainak összehasonlítása a d-amfetamin intravénás önbeadására. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). A dopamin rendszer szabályozásának tonikus / fázisos modellje és annak következményei az alkohol és a pszichostimuláns vágy megértésében. 95-es függőség (2. készlet): S119 – S128. | Cikk | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Klinikai vizsgálatok amfetamin-blokkoló gyógyszerekkel. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen, CA (1965). Addiction Research Center Inventory (ARCI): általános drogbecslési skála kidolgozása. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D., Klein S, Grusser SM és munkatársai (2004). Összefüggés a ventrális striatumban lévő dopamin D (2) receptorok, valamint az alkoholjel és a vágy központi feldolgozása között. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Az amfetaminhatások farmakológiai blokádja amfetaminfüggő alanyokban. Eur J Clin Pharmacol. 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotikus antagonisták, mint fájdalomcsillapítók. Klinikai szempontok. In: Gould RF (szerk.) Molekuláris módosítás a drogtervezésben, Advances in Chemistry, 45. sorozat. American Chemical Society: Washington, DC. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA és társai (2004). Neuroendokrin válasz a kaszinó szerencsejátékra problémás szerencsejátékosoknál. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen, KA, Petry NM (2006). A szerencsejáték súlyossága a városi alapellátásban szenvedő betegek fizikai és érzelmi egészségével jár. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). A dopamin D2 receptorok PET-leképezése a kokainhasználat majmok modelljeiben: genetikai hajlam versus környezeti modulációval szemben. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Függőség és annak jutalom folyamata a D2 dopamin receptor gén polimorfizmusain keresztül: áttekintés. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). A D2-dopamin receptor elfoglaltságának időbeli lefolyása a PET-vel vizsgálva egyszeri orális dózisú haloperidol után. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, I. kéz, Glascher J, Buchel C (2005). A kóros szerencsejáték a mezolimbikus jutalomrendszer csökkent aktiválódásához kapcsolódik. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Az antipszichotikus gyógyszerek kötődése az emberi agy receptorokhoz az új generációs vegyületekre koncentrál. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). A gének, a környezet és az életen át fennálló rendellenességek hatása az egészséggel kapcsolatos életminőségre a problémás és kóros játékosoknál. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS és társai (1996). A riszperidon az új és a referencia antipszichotikumokkal összehasonlítva: in vitro és in vivo receptorkötés. Psychopharmacology 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Receptor altípusok opioidban és stimuláns jutalom. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). A hangulati állapot profiljának rövidített változata. J Pers Assessment 47: 305–306.
35. Sherer, MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Az intravénás kokain hatásait részben tompítja a haloperidol. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al. (2001). Az agy dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin-visszaélőkben: kapcsolat az anyagcserével az orbitofrontalis kéregben. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Az addiktív emberi agy a képalkotó vizsgálatok fényében: agyi körök és kezelési stratégiák. Neuropharmacology 47 (1. készlet): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R és munkatársai (1990). A krónikus kokainhasználat hatásai a posztszinaptikus dopaminreceptorokra. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A és munkatársai (1999). Az emberi pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése az agy dopamin D2 receptor szintjei alapján. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R., Ding YS és munkatársai (1996). Csökken a dopamin receptorokban, de az alkoholistákban a dopamin transzporterekben nem. Alkohol Clin Exp Res. 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ és munkatársai (2003). Az embereknél a metilfenidát kardiovaszkuláris hatása az agyban a dopamin és az plazma epinefrin növekedésével jár. Psychopharmacology 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ és munkatársai (2002). Az agy DA D2 receptorok előre jelezik az stimulánsok erősítő hatásait emberben: replikációs vizsgálat. Zsinaps 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR és társai (2006). A kokain dátuma és a dopamin a hátsó striatumban: a kokainfüggőség vágyának mechanizmusa. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A., Wit H (2002). Az akut haloperidol vagy risperidone hatása a metamfetamin szubjektív válaszaira egészséges önkéntesekben. Kábítószer-alkohol függ 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Kiigazítás a különbözeti alapkamatokhoz: Ismét Lord paradoxonja. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ és munkatársai (1997). A dopamin D2 receptor elérhetősége az opiát-függő betegekben a naloxon által kiváltott abbahagyás előtt és után. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W és mtsai (2001). Agy dopamin és elhízás. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). A dopamin D3 receptor funkciójának felfedezése a pszichostimulánsokra adott válaszként genetikai megközelítést alkalmazva. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M., Poulos CX (2004). Az amfetamin elõsegíti a szerencsejátékokkal és a szerencsejátékokkal kapcsolatos szemantikai hálózatok motiválását a problémás szerencsejátékosokban. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
;
