Első Behav Neurosci. 2014 Feb 11, 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.
Zack M1, Featherstone RE2, Mathewson S3, Fletcher PJ3.
Absztrakt
A függőséget agyi betegségnek tekintik, amelyet a drogok krónikus expozíciója okoz. Az agy dopamin (DA) rendszerek szenzibilizálása részben közvetíti ezt a hatást. A kóros szerencsejátékot (PG) viselkedési függőségnek tekintik. Ezért a PG-t a szerencsejáték krónikus expozíciója okozhatja. A DA rendszerek szerencsejátékok által okozott szenzibilizációjának azonosítása támogatná ezt a lehetőséget. A szerencsejáték-jutalmak miatt a DA felszabadul. A játékgépek egyik epizódja az DA választ a jutalom átadásától a jelzések (forgó orsók) megjelenéséig juttatja el a jutalomért, összhangban az időbeli különbség tanulási elveivel. Így a kondicionált ingerek (CS) kulcsszerepet játszanak a szerencsejátékok DA válaszában. A főemlősökben a DA válasz CS-re akkor a legerősebb, ha a jutalom valószínűsége 50%. Ezen ütemterv szerint a CS várható jutalmat hoz létre, de nem nyújt információt arról, hogy ez megtörténik-e egy adott próba során. A szerencsejáték során az 50% ütemezésnek ki kell keltenie a DA maximális felszabadulását. Ez szorosan megegyezik a jutalom gyakoriságával (46%) egy kereskedelmi játékgépen. A DA felszabadulása hozzájárulhat az érzékenyítéshez, különösen az amfetamin esetében. A CS krónikus expozíciója, amely előrejelzi az idő 50% -ának jutalmát, utánozhatja ezt a hatást. Három hipotézist teszteltünk patkányokkal. Az állatok 15 × 45-perc kitettséget kaptak egy olyan CS-nek, amely előrejelzi a jutalmat 0, 25, 50, 75 vagy 100% valószínűséggel. A CS fény volt; a jutalom egy 10% szacharóz oldat volt. Edzés után a patkányok öt külön adag (1 mg / kg) d-amfetamin szenzibilizáló kezelést kaptak. Végül 0.5 vagy 1 mg / kg amfetamin provokációt kaptak az 90-min mozgásszervi aktivitás teszt előtt. Mindhárom vizsgálatban az 50% csoport nagyobb aktivitást mutatott, mint a többi csoport, válaszul mindkét kiindulási dózisra. A hatásméretek szerények, de konzisztensek voltak, amit egy szignifikáns csoport × rang asszociáció tükröz (ϕ = 0.986, p = 0.025). A jutalom prediktív stimulus szerencsejátékszerű ütemtervének krónikus kitettsége ugyanúgy elősegítheti az amfetamin szenzibilizációját, mint maga az amfetamin.
Bevezetés
A függőséget úgy jellemezték, mint agyi betegséget, amelyet a visszaélés elleni gyógyszerek krónikus kitettsége okoz (Leshner, 1997). Úgy gondolják, hogy a neuroplaszticitás közvetíti az ilyen expozíció hatásait (Nestler, 2001). Az agyi dopamin (DA) rendszerek szenzibilizációja a neuroplaszticitás egyik formája, amely a gyógyszerek kondicionált stimulusaira (CS) és a kényszeres gyógyszerkeresésre való hiperreakcióval jár (Robinson és Berridge, 2001). A szenzibilizációt a DA megnövekedett felszabadulása határozza meg egy CS-re adott válaszként és a megnövekedett lokomotoros válasz a farmakológiai DA kihívással szemben (Robinson és Berridge, 1993; Pierce és Kalivas, 1997; Vanderschuren és Kalivas, 2000). Annak ellenére, hogy az szenzibilizáció a függőséggel kapcsolatos sok agyváltozás közül csak egy (vö. Robbins és Everitt, 1999; Koob és Le Moal, 2008), a preszinaptikus dopamin felszabadulás változásait arra utalják, hogy képviselik a függőség-alapú kábítószer-keresésben (pl. relapszus) részt vevő általános neuroadapciókat, abban az esetben, ha az olyan gyógyszerek, amelyek mozgásérzékenységet indukálnak opiátként (pl. morfin) vagy stimuláló hatású (pl. amfetamin). , a heroin vagy kokain önbeadásakor az eloltott operatív válaszok visszaállítását is okozza - ez a relapszus állati modellje (Vanderschuren et al., 1999). Annak bizonyítéka, hogy az ösztönző szenzibilizáció (a gyógyszerért járó jutalom növekvő értéke) a leginkább a függőséget elhárító szerekkel való kezdeti kitettség után mutatható ki leginkább, arra utal, hogy az szenzibilizáció a függőség korai szakaszában is szerepet játszhat (Vanderschuren és Pierce, 2010).
A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének 5. Kiadásában (Frascella et al.) A patológiás szerencsejátékot viselkedésfüggőségnek nevezték, és nemrégiben ugyanazon kategóriába sorolták be, mint az anyagfüggőség rendellenességei. 2010; APA, 2013). Ez arra utal, hogy a PG-t a szerencsejáték-szerű tevékenység krónikus expozíciója okozhatja, hogy a közös mechanizmusok közvetíthetik a szerencsejáték és a drogok expozíciójának hatásait (Zack és Poulos, 2009; Leeman és Potenza, 2012); és hogy az agyi DA-útvonalak szenzitizálása a folyamat egyik fontos eleme lehet.
A klinikai bizonyítékok közvetetten alátámasztják ezt a lehetőséget: Positron emissziós tomográfia (PET) alkalmazásával Boileau és munkatársai megállapították, hogy a hím PG alanyok az amfetaminra reagálva (0.4 mg / kg) szignifikánsan nagyobb DA felszabadulást mutatnak, mint az egészséges férfi kontrollok (Boileau et al., 2013). Az általános csoportbeli különbségek szignifikánsak voltak az asszociatív és a szomatoszenzoros striatumban. A limbikus striatumban, amely magában foglalja a nucleus carrén-et, a csoportok nem különböztek egymástól. A PG-betegekben azonban a DA felszabadulása a limbikus striatumban közvetlenül korrelált a PG-tünetek súlyosságával. Ezek az eredmények összhangban vannak az agy DA útjainak szenzibilizálásával a PG-ben, de néhány fontos különbségre utalnak az emberi anyagtól függő egyénekkel és az amfetamin szenzibilizáció klasszikus állatmodelljével kapcsolatban is. A PG alanyoktól és az alacsony amfetamin adagoknak kitett állatoktól eltérően (vö. Robinson et al. 1982), az anyagfüggőséggel rendelkező emberek következetesen csökkentett DA felszabadulást mutatnak stimuláns kihívásként (Volkow et al., 1997; Martinez és munkatársai, 2007), és az állatoktól származó bizonyítékok arra utalnak, hogy ez tükrözheti a DA funkciójának hiányát az absztinencia kezdeti szakaszában a kábítószer-visszaélés szokásos mintázatait követően (Mateo et al., 2005). Azokban a vizsgálatokban, ahol az stimuláns érzékenységet kimutatták állatokon, a fokozott DA felszabadulást általában a limbikus striatumban észlelik, nem pedig a dorsalis (asszociatív, szomatoszenzoros) striatumban (Vezina, 2004). Azonban a kokaival ismételten kitett állatok dózis-indukált (vagyis kondicionált) gyógyszerkeresését összekapcsolták a DA fokozott felszabadulásával a hátsó striatumban, ez egy olyan eredmény, amely feltételezhetően a motivált viselkedés szokásosabb formáját jelzi (Ito et al., 2002). Így a PG-betegekben a DA felszabadulásának a hátsó régióiban történő teljes emelkedése kapcsolatban lehet a szokás-alapú (rugalmatlan, rutinizált) jutalom-kereséssel, amely magában foglalja „a sztriatum ventrálisról több dorsalis doménre történő haladást” (Everitt és Robbins, 2005, p. 1481), míg ezekben az alanyokban a limbikus striatumban a súlyosságtól függő DA-felszabadulás jobban megfelelhet az ösztönző szenzibilizációnak, mint az állatokban jellemzően. A PET-megállapítások nem mutatják ki, hogy a DA-hiperreaktivitás ezeknek a PG-alanyoknak a meglévő jellemzője, a szerencsejáték-expozíció következménye, vagy valamilyen más folyamat teljes eredménye. Ennek a kérdésnek a kezelése érdekében szükséges, hogy az expozíciót megelőzően normális szerencsejáték-expozícióval szembeni érzékenységet indukáljanak. Ez felveti a kérdést, hogy a szerencsejátékok milyen jellemzői valószínűleg érzékenyítenek.
Skinner megjegyezte, hogy a változó erősítési ütemezés alapvető fontosságú a szerencsejáték vonzereje (vagy legalábbis a kitartása) szempontjából (Skinner, 1953). A nyerőgép-játékok fogadási viselkedése jól megfelel az instrumentális kondicionálás alapelveinek, amint azt a monetáris nyereség és a tét nagysága közötti várható összefüggés tükrözi egymást követő pörgetéseknél (Tremblay et al., 2011). Így úgy tűnik, hogy a változó arányú operáns válasz külsőleg érvényes nyerőgép-szerencsejáték-modellt biztosít.
A legfrissebb állatokon végzett kutatások erőteljes kezdeti támogatást nyújtanak a szerencsejátékok expozíciójának az érzékenységet okozó hatására. Énekes és munkatársai megvizsgálták a rögzített (FR55) vagy a változó (VR1) szacharin-megerősítés napi üléseinek 20 20 – h szekcióinak megerősítését egy operatív kar-prés paradigmában az alacsony dózisú (0.5 mg / kg) amfetamin későbbi lokomotoros válaszaira egészséges férfiakban ( Sprague Dawley) patkányok (Singer et al., 2012). Feltételezték, hogy ha a szerencsejáték szenzibilizációhoz vezet, akkor a változó ütemezésnek kitett patkányoknak, amelyek utánozzák a szerencsejátékot, nagyobb választ kell adniuk az amfetaminra, mint a fix ütemezésnek kitett patkányok. A VR20 csoport az előrejelzések szerint 50% -kal nagyobb mozgásszervi reakciót mutatott az amfetaminra, mint a FR20 csoport. Ezzel szemben a csoportok egyenértékű mozgást mutattak a sóoldat beadása után. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a változó erősítéssel végzett krónikus expozíció elegendő ahhoz, hogy egészséges állatokban hiperreaktivitást indukáljon a DA-kihívásra, a megfelelő menetrendekhez véletlenszerűen.
Számos kérdés merül fel ebből az eredményből: Először is, milyen mértékben közvetíti az operált válasz és annak kimenetele közötti észlelt kontingencia vagy annak hiánya ezeket a hatásokat? Tanulási szempontból ez a hatás magában foglalja-e a válasz-kimeneti elvárást, vagy lehet-e hasonló hatás egy operatív válasz hiányában, azaz „inger-kimenetel-várakozás” egy pavloviai paradigmában (vö. Bolles, 1972)? Másodszor, az előzőleg bekövetkezett esemény (válasz vagy inger) és annak eredménye közötti kontingencia mértéke befolyásolja-e az érzékenység fokát?
A második kérdés a bizonytalanság szenzitizációban betöltött szerepére vonatkozik. Például, azok a játékok, amelyek eredményei valóban véletlenszerűek - teljesen kiszámíthatatlanok - nagyobb potenciállal rendelkeznek az érzékenyítés kiváltására, mint azok a játékok, ahol a nyerési esélyek egyértelműen meg vannak határozva, de nem véletlenszerűek, még akkor is, ha a jutalom abszolút mértéke alacsony? Jelen kutatás e kérdésekkel foglalkozott.
A kísérleti tervet egy majomban végzett jutalom várható várhatóságra és DA neuronválaszra vonatkozó alapvető tanulmány (Fiorillo et al., 2003). Az ebben a vizsgálatban szereplő állatok lé jutalmat kaptak (US) az 0, az 25, az 50, az 75 vagy az 100% változók aránya alapján. Az ütemezéseket az 1 4 különböző CS (ikonok) jelezte. Az 0% ütemezése olyan gyakran jutott el, mint az 100% ütemezése, de elhagyta a CS-t. A DA-neuronok tüzelési sebessége a CS-kezdet és az amerikai szállítás vagy mulasztás közötti időszakban volt a legfontosabb függő intézkedés. A tanulmány megállapította, hogy a DA-válasz a jutalom-kiszolgáltatás bizonytalanságának függvényében nőtt. Tehát az 100% ütemterv szerint a CS kis aktivitást váltott ki, az 25 és 75% ütemtervek alatt, a CS mérsékelt és hasonló aktivitási szintet váltott ki, és az 50% ütemterv szerint a CS kiváltotta a maximális aktivitást. Mindegyik esetben a CS-US intervallum során az égési ráta növekedett, azaz a várakozási idő közeledté vált.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DA-aktivitás nemcsak attól függ, hogy a jutalom bizonyos (fix arány) vagy bizonytalan (változó arány), hanem fordított arányban is változik a CS által közvetített jutalékszállításról. Az 100% állapotban a CS a várható jutalmat idézi, és tökéletesen előrejelzi annak kiszállítását. Az 25 és 75% körülmények között a CS a várakozást idézi elő, és a jutalmat négy alkalommal négy előre jelzi. Az 50% állapotban a CS a várható élettartamot idézi elő, de nem szolgáltat információt a véletlen egyedüli jutalmakról. Fiorillo és mtsai. arra a következtetésre jutott: „Ez a bizonytalanság által okozott dopamin növekedés hozzájárulhat a szerencsejáték jutalmazó tulajdonságaihoz” (1901).
Az 50% -ban változó jutalom egyetlen munkamenet hatásának nem szabad megváltoznia több munkamenet során, mert a jutalom valószínűsége továbbra is kiszámíthatatlan minden kísérlet során. Így, ha figyelembe vesszük azokat a körülményeket, amelyek maximalizálják a DA idegsejtjeinek krónikus aktiválódását a szerencsejáték ismételt epizódjai alatt, akkor az 50% -os ütemtervnek a legmaradandóbb és a legerőteljesebb hatást kell kiváltania. Ez figyelemre méltó, mivel egy kereskedelmi nyerőgépen több ezer pörgetés során megfigyelt hosszú távú jutalom (kifizetés> 0) 45.8% volt (Tremblay et al. 2011). Így úgy tűnik, hogy az 50% változó jutalom pontosan tükrözi a tényleges szerencsejáték-eszközök által kezelt kifizetési ütemtervet.
Jelen tanulmány ugyanazokat a kondicionálási sémákat alkalmazta, mint Fiorillo és mtsai. krónikus expozíció esetén a csoportok közötti kialakítás patkányokkal. Az állatokon ~ 3 hét napi kondicionáló kezelésen vettek részt, ahol egy CS (fény) párosult az USA-val (kis mennyiségű szacharóz). A kiképzési szakasz után az állatok megpihentek az amfetaminra adott mozgásszervi válasz által indexelt szenzibilizáció értékelése előtt. Az irodalom alapján azt jósolták, hogy a különböző jutalomütemezésnek kitett patkányok nem térnek el egymástól a gyógyszermentes mozgás viselkedésükben, de az amfetamin nyomán jelentősen eltérő mozgásszintet mutatnak, az 50% -os csoport pedig nagyobb mozgásszervi választ mutat a gyógyszerrel szemben. a többi csoport az adagok folyamán, ez a minta várható, ha az állatok 50% -át korábban magának további amfetamin-dózisoknak (azaz kereszt-szenzibilizációnak) tették ki.
kísérlet 1
Anyagok és metódusok
Tantárgyak
Négy csoport (n = 8 / csoport) felnőtt (300 – 350 g) hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River, St. Constant, Quebec, Kanada) egyenként tiszta polikarbonát dobozokban (20 × 43 × 22 cm) helyeztünk el fordított 12 alatt: 12 világos-sötét ciklus. Megkapták ad libitum az ételhez és a vízhez való hozzáférés, valamint a kísérlet végzőjének napi kezelése a vizsgálatot megelőző 2 héten keresztül. Mindegyik csoportot kondicionáltuk a négy változó jutalmazási ütemterv egyikével: 0, 25, 50 vagy 100%. Az 75% csoportot kihagyták ebben a kezdeti vizsgálatban, ahogy Fiorillo et al. (2003) azonosnak találták a CS utáni DA felszabadulást az 25 és az 75% jutalmazási ütemtervek szerint úgy, hogy mindkét feltétel nagyobb DA felszabadulást eredményezett, mint az 100% CS-USA feltétel, de kevesebb, mint az 50% feltétel.
Készülék
A szacharóz előadásokhoz és a CS-hez való hozzáférést külön-külön működtetjük az operáns kondicionáló dobozokban (33 × 31 × 29 cm). Minden doboz fel van szerelve egy előerősítő magazinnal, amely az elülső falon található. A magazin tetején lévő fény CS-ként szolgált. Egy motoros, mágnesszelep vezérelt folyadékcsapdát emelhetünk a magazin padlójára. A dobozban lévő eseményeket a Med Associates berendezések és szoftverek vezérelték, a MED-PC-ben írt belső program segítségével. A lokomotoros teszteket egyedileg Plexiglas ketrecekben végeztük (27 × 48 × 20 cm). Mindegyik ketrecben egy, a vízszintes mozgás kimutatására szolgáló, hat fénynyalábú cellából álló felügyeleti rendszer volt.
Eljárás
Képzések. A vizsgálatot a Kanadai Állat-egészségügyi Tanács által meghatározott etikai iránymutatásoknak megfelelően végeztük. A patkányokat testtömegük 90% -ára csökkentették a vizsgálat időtartama alatt, és egyedileg helyezték el. Minden patkány 15 napot kapott szacharóz jutalom képzésben (10% vizes oldat 0.06 ml-enként jutalomonként): 5 egymást követő napok × 3 hét, hétvégén le. Az állatokat standard edzésen tartottuk a képzési fázis előtt és után; a szacharóz expozíció csak a tizenöt 40 min. Mindegyik napi munkamenet 15 stimulus-prezentációkból (egy könnyű, CS) állt, amelyek mindegyike az 120 s inter-próba intervallumával elválasztott. A fény a magazin felső paneljében található, és az 25-eken maradt, a szacharóz az utolsó 5 s. Az 0 csoport esetében a szacharóz-merítőkanál minden 140-ot emeltek (5-ek esetében), de az ingerlámpa nem világít. Ez megegyezik az 0 csoportban és a többi csoportban (120 + 25 s) lévő merítőkanál bemutatása közötti intervallummal. Minden kezelési ciklus ~ 40 min. Az 25 csoport átlagosan szacharózt kapott egyszer négy CS prezentációhoz; Az 50 csoport szacharózt kapott egyszer minden két CS prezentációhoz, és az 100 csoport minden CS prezentáció után szacharózt kapott.
Tesztelés. Két héttel az utolsó szacharózhozzáférés (vagy „kondicionálás”) után a d-amfetamin (AMPH; ip) lokomotoros válaszát értékeltük. A patkányoknak három 2-h szekciót kaptak a mozdulatokhoz, majd ezt követően hat AMPH próbamenetet. Az AMPH teszt napjai 1-wk időközönként történtek. Tesztnapokon a patkányoknak 30 min-t adtak be a dobozokhoz, majd egyetlen 0.5 mg / kg dózisú AMPH-t kaptak, majd külön hetente, öt 1.0 mg / kg dózissal (egy adag naponta) 1 5 tesztnapokon. . Az AMPH utáni mozgást 90 percenként értékeltük minden egyes szekcióban.
Adatelemző megközelítés
A statisztikai elemzéseket SPSS-sel végeztük (v. 16 és v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). A CS-re adott azonnali viselkedési választ az orrnyugtatás szempontjából értékeltük a nyílásba, ahol a szacharózt adagoltuk. Az intervallum alatt az orr-pokesek átlagos számát (5 s per próba) összehasonlítottuk az orr-pokesek átlagos számával, ugyanezen időtartamra (5 s), átlagosan a CS hiányában. Csoport × A jelenlévő és hiányzó orr-pókok munkamenete ANOVA-k nyomon követik a diszkriminatív válaszokat a cue és a válogatás nélküli orrcsúcs válaszokra a különböző menetrendek alatt az 15 szacharóz tréningek során.
A kezelés hatását a mozgásszervi válaszokra a csoporton belüli ANOVA-kkal vizsgálták a gyógyszermentes habituációs fázisban (három szekció), az előszenzibilizáció 0.5 mg / kg AMPH kihívása (egy szekció), és az öt ülésszakban 1 mg / kg AMPH szenzibilizációs kezelési rend, amikor a csoportok várhatóan az AMPH ismételt dózisaira változnak. Csoport × Szekció ANOVA-k is értékelték a kábítószer-mentes lokomotoros válaszokat az 30-min előtti habituációs fázisban az egyes AMPH tesztszakaszok során. A tervezett összehasonlításokat az 50 csoport és az 0 csoportok átlagteljesítményének különbségét vizsgáltuk (nem várt kontroll) és az 100 csoportot (nincs bizonytalanság-szabályozás). ttesztek (Howell, 1992), az MS hiba és a df hiba kifejezések felhasználásával az ANOVA (Winer, 1971). A polinomiális trendelemzések tesztelték a változások profilját az ülések során.
Annak megállapításához, hogy a CS jelenlétében és távollétében a megközelítési válaszok az 15 szacharóz tréningek során hozzájárultak-e az AMPH-ra adott lokomotoros válasz megváltozásához, vagy az AMPH-válaszok mediált csoportbeli különbségeihez, a kovariancia (ANCOVA-k) nyomonkövetési elemzéseit végeztük az AMPH-nál mozgásszervi adatok, beleértve az összes orrnyalábot (az 15-szekciók összege), amikor a CS-t hiányozták. A kovariancia jelentős hatása azt jelzi, hogy a kábítószer-mentes megközelítés válaszai mérséklik (befolyásolták) a csoport vagy az ülés hatásait. A csoport vagy az ülés hatásainak jelentős csökkenése egy jelentős kovariancia jelenlétében azt jelezné, hogy a csoport vagy a munkamenet hatásait közvetített (figyelembe vett) megközelítési válaszok. A csoportos vagy az üléshatások jelentőségének csökkenése jelentős kovarianciahatás hiányában egyszerűen a statisztikai hatalom elvesztését tükrözné, mivel a df-t a hibaarányból a covariate-re átcsoportosították, és ez nem befolyásolná az értelmezését. csoport vagy munkamenet hatásai.
Eredmények
Orrnyugtatás a szacharóz kondicionálás során
CS jelen van. Ábra Figure1A1A az 25, az 50 és az 100 csoportok átlagos orrnyugtatását mutatja, míg a CS az 15 szacharóz kondicionáló szekcióiban volt jelen (az orrnyalábokat nem kódoltuk az 0 csoporthoz, amely nem kapott CS-t). 3 csoport × 15 munkamenet ANOVA jelentős csoportos hatásokat eredményezett, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 és Session, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, jelentős csoport × munkamenet interakcióval együtt, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Ábra Figure1A1A azt jelzi, hogy a szekció fő hatása az orr pokes növekedését tükrözi az összes három csoportban, és a csoport fő hatása általában az 100 csoportban az 25 csoportban az 50 csoporthoz képest magasabb pontszámot mutatott. Jelentős csoport × A munkamenet kölcsönhatása a köbös trend esetében, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, az 100 csoportban a gyors ütemben, az 50 csoporton belüli szekcióknál gyors emelkedést, dip-t és kiegyenlítést mutatott, szemben az 25 csoporton belüli szekciók lineáris növekedésével, és a XNUMX csoportban a szekcióknál alacsonyabb lineáris növekedéssel.
CS hiányzik. Ábra Figure1B1B az összes négy csoport átlagos orrnyugtatását mutatja egyenértékű időtartamra (5 s × 15 kísérletek), a CS hiányának átlagában. 4 csoport × 15 munkamenet ANOVA jelentős csoportos hatásokat eredményezett, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 és Session F(14, 392) = 2.84, p <0.001, jelentős csoport × munkamenet interakcióval együtt, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Jelentős csoport × munkamenet interakció a másodfokú trend szempontjából, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, és nincs kölcsönhatás a köbös trendre, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, az orrpiszkálás „invert-U” profilját tükrözi a 0. csoport munkamenetein, szemben a többi csoport munkameneteinek általában stabil profiljával.
Mozgáskamrák elterjedése
4 csoport × 3 munkamenet ANOVA a Session fő hatását eredményezte, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, és nincs más jelentős hatás, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Az átlagos (SE) sugártörés 2 óránként a mozgásmotorokban 1681 (123) volt az 1. ülésen, 1525 (140) a 2. ülésen és 1269 (96) volt a 3. ülésen. A tervezett összehasonlítások nem találtak szignifikáns különbséget az 50-es és a csoport között 0 vagy 100-as csoport az első vagy utolsó megszokáson, t(84) <1.69, p > 0.05. Így AMPH hiányában a tesztdobozok ismételt expozíciója a spontán mozgásszervi aktivitás következetes csökkenésével járt együtt a négy csoportban (azaz Session-effektus), és nem volt differenciális válasz a szacharóz-edzés ütemezésének függvényében (nincs interakció) .
Tesztfolyamatok
Az előszenzibilizáció hatásai 0.5 mg / kg AMPH kihívás.
Az injekció előtti mozgás. Az 4 csoport egyirányú ANOVA a mozgásszervi reakció során az 30-min előtti habituációs fázisban nem mutatott szignifikáns hatást, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. A tervezett összehasonlítások nem találtak szignifikáns különbséget az 50. és a 0. vagy a 100. csoport között, t(32) <0.87, p > 0.40. Ezért az injekció előtti mozgás kiindulási különbségei nem vették figyelembe az AMPH-ra adott mozgásszervi válasz csoportbeli különbségeit. A minta átlagos (SE) nyalábtörése 559 (77) volt.
Az injekció utáni mozgás és a végleges kábítószer-mentes szokásképzés. Az ANOVA 4 csoportos × 2 munkamenet összehasonlította a csoportok mozgásszervi válaszait az utolsó szoktatási munkameneten, és közvetlenül az előérzékenyítés után 0.5 mg / kg AMPH-provokáció után. A szoktatási munkamenet pontszámait (120 perc) úgy skáláztuk, hogy megfeleljenek az AMPH tesztszakasz időtartamának (90 perc) (nyers szoktatási pontszám × 90/120). Az elemzés a Session jelentős fő hatását eredményezte, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, és nincs más jelentős hatás, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. A Session-effektus az átlagos (SE) fénytörés növekedését tükrözte a dózisra reagálva, 952-ről (72) 1859-re (151). A tervezett összehasonlítások nem találtak szignifikáns különbséget az 50-es és a 0-as vagy a 100-as csoport között a dózisra reagálva, t(56) <1.72, p > 0.10. A nyalábtörési pontszámok (M; SE) rangsorrendje azonban összhangban van a hipotézissel: 50. csoport (2205; 264)> 0. csoport (2025; 203)> 100. csoport (1909; 407)> 25. csoport (1296; 299) .
Az 1 mg / kg AMPH hatásai.
Az injekció előtti mozgás. 4 csoport × 5 szekció ANOVA a mozgásszervi válasz során az 30-min előtti szokásos tapasztási fázisban az 1 mg / kg AMPH tesztfolyamatok során a Session fő hatását eredményezte, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. A tervezett összehasonlítások nem mutattak szignifikáns különbséget az 50. és a 0. vagy a 100. csoport között az első vagy az utolsó teszt ülésen, t(140) <0.84, p > 0.30. Ezért a mozgás kiindulási különbségei nem vették figyelembe az AMPH-ra adott mozgásreakció csoportbeli különbségeit. Az 1–5. Szekció során az adagolás előtti szoktatási szakasz átlagos (SE) sugártörési pontszáma a következő volt: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).
Az injekció utáni mozgás. Ábra Figure22 az öt 1 mg / kg AMPH (egy hetente) injekció hatását mutatja a mozgásszervi aktivitási pontszámokra a négy csoportban. 4 csoport × 5 munkamenet ANOVA a Session fő hatását eredményezte, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, a csoport marginális fő hatása, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, és nincs jelentős kölcsönhatás, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.
A tervezett összehasonlítások azt mutatták, hogy a 50 csoport eredményei jelentősen különböztek az 0 csoporttól, t(14) = 2.19, p = 0.037 és 100 csoport, t(14) = 2.36, p = 0.025 [és kis mértékben különbözött az 25 csoporttól, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Így az 50 csoportban az 1 mg / kg AMPH-ra adott mozgásszervi válasz megbízhatóan meghaladta a többi három csoportot mind az öt tesztszakaszban. A polinomiális trendelemzés szignifikáns négyzetes trendet észlelt a szekciók között, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, és nincs más jelentős tendencia, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Ábra Figure22 azt mutatja, hogy ez az eredmény egy „invertált U” mintázatot tükrözött az üléseken.
A szacharóz képzés során reagál az orrcsúcs változására
Az 1 mg / kg AMPH-ra adott lokomotoros válaszok nyomon követése ANCOVA-val, az orrnyaláb (CS jelenléte), mint a kovariancia a CS csoportba tartozó három csoportban, a csoport marginális főhatását eredményezte, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, és nincs jelentős kovariancia-hatás, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Így az edzés során reagáló cued megközelítés nem magyarázta meg az 1 mg / kg AMPH-ra adott mozgásszervi válasz szignifikáns eltérését a 25., 50. vagy 100. csoportban.
Az 1 mg / kg AMPH-ra adott lokomotoros válaszok ANCOVA nyomon követése, ahol az orrnyálkahártya (CS hiányzik) kovarianciának, jelentős hatással volt a kovariánsra, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, a csoport jelentős fő hatása, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, marginális ülés × Covariate interakció, p = 0.080, és nincs más jelentős hatás, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Így az edzés során válaszolatlan (válogatás nélküli) megközelítés magyarázta az 1 mg / kg AMPH-ra adott mozgásreakció jelentős változását. Ez a variáció azonban nem volt átfedésben a csoporthoz kapcsolódó varianciával, mert a kovariátum bevonása az elemzésbe inkább növelte, mint csökkentette a csoporthatás jelentőségét.
Megbeszélés
Az orrcsúcs adatai a CS jelenléte alatt azt mutatják, hogy a csoportok a CS és a szacharóz szállítás között szerezték meg az összefüggést, amit az edzett válaszok növekedése tükröz. A CS-ek jelenléte közben az üléseken való válaszadás profilja azt sugallta, hogy az 100 és az 50% CS-US menetrendek egyaránt hatékonyak voltak a megközelítés kiváltásában, míg az 25% ütemterv szerényebb növekedést váltott ki a cue-indukált megközelítésben. Az orrdaganat adatai a CS hiányában azt sugallják, hogy a három CS-szacharóz képzési ütemtervet (25, 50, 100) kapó csoportok gyorsan megtanulták csökkenteni az orrnyalábukat a CS hiányában, míg az 0 csoportba tartozó állatok amely nem kapott CS-t, csak megtanulta korlátozott mértékben csökkenteni a megközelítési magatartást a kiterjedt képzés után.
A szokásos adatok azt mutatják, hogy a csoportok nem különböztek az AMPH-tól, és hogy a vizsgálati dobozok ismételt expozíciója a gyógyszermentes mozgásszervi válasz csökkenésével függ össze. Ezért a csoporton belüli különbségek és az ismételt AMPH dózisokkal szembeni fokozott válasz nem tulajdonítható a lokomotoros viselkedés már meglévő különbségeinek.
Az 0.5 mg / kg AMPH-val végzett pre-szenzitizációs kihívás eredményei megerősítették, hogy a gyógyszer növeli a mozgásszervi aktivitást a végső gyógyszermentes szokásnaphoz képest. A hipotézisnek megfelelően az 50 csoport magasabb volt, mint az 0 vagy 100 csoportok (valamint az 25 csoport) az átlagos dózisválasz tekintetében, bár a csoportok közötti különbségek nem voltak szignifikánsak.
A szenzibilizációs szekciók során a csoportok közötti tervezett összehasonlítások azt mutatták, hogy az előzetes 50% -os kondicionált szacharóz jutalomnak való kitettség a mozgásszervi válasz jelentős növekedéséhez vezetett az 1.0 mg / kg amfetamin adaghoz viszonyítva a másik három ütemtervhez képest. Ez a hatás az első adagtól kezdve nyilvánvaló volt, és nem változott jelentősen az ismételt adagokhoz képest. A trendanalízis kétfázisú választ (a teljes mintára) az AMPH ismételt dózisaira adott, a harmadik dózisig növekvő és ezt követően csökkenő módon. A kovariátumként követett ANCOVA orrpiszkálással (CS hiányzik) eredményei megerősítették, hogy a négy csoport 1 mg / kg AMPH-ra adott mozgásszervi válaszainak különbségeit nem közvetített megközelítés nem közvetítette a szacharóz-edzések során.
A szenzitizáció során a csoport hatása összhangban van a hipotézisünkkel. A kétfázisú szekcióhatás nem egyezik meg a mozgásszervi válaszok várható ismételt fokozódásával az ismételt AMPH dózisokkal. Ez összefügghet az adagolási intervallummal. A probléma megoldása érdekében olyan eljárást (alternatív napi dózisokat) kell alkalmazni, amelyek az 1.0 mg / kg-os AMPH dózisaihoz (azaz a viselkedésérzékenyítéshez) a mozgásszervi válaszok állandó fokozódását okozzák. Az AMPH szenzibilizáló kezelésének hatása a második 0.5 mg / kg-os kihívásra adott válaszra tovább erősítené ennek a hatásnak az általánosságát. Az AMPH előtti fiziológiás sóoldat bevonása meghatározza a várható vagy injekcióval kapcsolatos (pl. Stressz) hatásokat az AMPH-ra adott mozgásszervi válaszra. Egy 75% kondicionált szacharózcsoport beillesztése segítene tisztázni a jutalom-bizonytalanság és a jutalmazási gyakoriság szerepét az 50 és az 25 csoportok válaszainak mintájára. Ezen túlmenően, az ANCOVA által az AMPH-n belüli mozgásra gyakorolt hatóanyag-mentes megközelítésre adott válaszok értékelésének (ANCOVA által történő értékelésének lehetővé tétele érdekében) használatával az orr pokes-et az 0 csoportra is kódoltuk a CS a másik négy csoportban volt jelen (azaz úgy, hogy az öt csoportból származó orrnyugtatás - beleértve az 0 csoportot, amely nem kapott CS-t) bevonható volt a kovariancia CS-vel való kovariancia elemzésébe. Ezeket a finomításokat a 2 kísérletbe beépítettük.
kísérlet 2
Anyagok és metódusok
Az 2 kísérlet módszertana hasonló volt az 1 kísérlethez, de felülvizsgálták annak érdekében, hogy jobban megközelítsék azt a rendszert, amely megbízhatóan kiváltja az AMPH szenzibilizációt (Fletcher et al. 2005). A változások a következők voltak: (a) az 75% CS-szacharóz-csoport (n = 8); (b) Szacharóz képzés során patkányok (kivéve az 0 csoportot) 20 CS (könnyű) prezentációkat kaptak (szemben az 15-szel az 1 kísérletben); (c) A CS-prezentációk mindegyikét elkülönítették az 90-ek átlagos vizsgálati intervallumával; tartomány: 30 – 180 s (az 120-es 1-ekkel szemben az 1-ben), amely ellensúlyozta a képzési kísérletek növekedését, hogy az egyes edzések időtartamát az 120-kísérlet időtartamához hasonlítsa; (d) mindhárom szokásos ülésszak időtartamát 90-ről 1 min-re csökkentettük, hogy megfeleljen a tesztszakaszok időtartamának; (e) Sóoldat (ip, 90 ml / kg) kihívást (8 min) adtunk hozzá (szacharóz utáni edzés napja XNUMX) az injekció lokomotoros hatásainak értékelésére. önmagában (pl. elvárás, stressz); (f) Az 1 mg / kg szenzitizációs üléseket a hétköznapokon (az 12 – 21 utáni napokon) alternatív hétköznapokon tartották, mint hetente, mint az 1 kísérletben; (g) Az 0.5 mg / kg AMPH kihívás (9 edzés utáni napon) előszenzibilizáció mellett egy második, szenzitizáció utáni 0.5 mg / kg AMPH kihívást (a szacharóz utáni edzés napja 28) adtunk hozzá, szenzibilizáló hatás a dózisok között; (h) a CS jelenlétében az orrnyalábokat minden csoportra kódoltuk (beleértve az 0 csoportot); (i) az orrnyugtázást, amikor a CS-t nem találták, az 5-s intervallumtól közvetlenül a CS kezdetét megelőzően vettük fel, hogy a korai megközelítésre reagáljon.
Eredmények
Orrnyugtatás a szacharóz kondicionálás során
5 csoport × 15 szekció × 2 fázis (CS jelen, CS hiányzik) Az orr pokes ANOVA a csoport főbb hatásait eredményezte, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Szekció F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, és fázis, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, valamint jelentős háromutas kölcsönhatás, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. panelek (A, B) ábrán látható Figure33 ábrázolja a csoportok átlagos orrpiszkáló pontszámát a CS jelen és a CS hiányában. A két panel összehasonlításából kiderül, hogy a fázis fő hatása több átfogó orrpiszkos választ tükrözött, amikor a CS jelen volt, vagy hiányzott. Ezért a válaszolt válaszok lényegesen gyakrabban fordultak elő, mint az idő előtti válaszok. A csoport és a munkamenet fő hatásait a magasabb rendű interakció miatt nem volt könnyű értelmezni. Ez utóbbi eredmény tükrözte az öt csoport pontszámainak konvergenciáját, viszonylag stabilan alacsony szinten a munkamenetek során, amikor a CS hiányzott (ábra (Figure3B), 3B) a magas (75, 100, 50, 0, 25, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX) csoportok és az alacsonyabb (XNUMX csoport, XNUMX csoport) szintjei között. (Figure3A) .3A). Az alacsonyabb rendű polinomiális trendek közül (lineáris, négyzetes, köbös) csak a lineáris trendhez viszonyított háromirányú kölcsönhatás jelent meg, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, amely az 75 csoportba tartozó üléseken az orrnyalábok általánosan monoton növekedését tükrözi, és viszonylag gyorsabb stabilizáció a magas, közepes és alacsony szinteken a többi csoportban a CS jelenlétében.
Mozgás a mozgó dobozokba
A 5 csoport × 3 szekció ANOVA a kábítószer-mentes mozgásszervi válaszokhoz a szekció jelentős hatását eredményezte, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Az 50. csoport és a 0., valamint a 100. csoport tervezett összehasonlítása az első és az utolsó megszokáson nem eredményezett szignifikáns hatást, ts <0.84, p > 0.40. Ezért az átlagos gyógyszermentes mozgásszervi válasz a kulcscsoportokban nem különbözött a vizsgálat előtt. A sugártörések átlagos (SE) száma 90 percenként 2162 (118) volt az 1., 1470 (116) a 2. szakaszban és 1250 (98) a 3. szakaszban.
Tesztfolyamatok
Sós. 5 csoport × 2 szekció Az ANOVA összehasonlította a mozgásszervi választ a végső szokásos munkamenetre és a sóoldat kihívására. Az ANOVA a Session fő hatását eredményezte, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Ábra Figure44 ábrázolja a csoport eszközeit, és azt mutatja, hogy a szekcióhatás a mozgásszervi válasz általános csökkenését tükrözi a végső kábítószer-mentes megszokásból a sóoldatba, amely csoportonként nem változott. Így a mozgásszervi válasz csökkenése a három szokásos élettartam során tovább folytatódott a vizsgálati dobozok negyedik gyógyszermentes expozíciójánál.
Az 0.5 mg / kg AMPH hatásai.
Az injekció előtti mozgás. 5 csoport × 2 szekció ANOVA az injekció előtti mozgás előtti (30-min) a szenzitizálás előtti és utáni 0.5 mg / kg AMPH teszt napokban a szekció jelentős hatását eredményezte, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. A tervezett összehasonlítások nem mutattak szignifikáns különbséget az 50. és a 0. vagy a 100. csoport között az első munkameneten, t(70) <1.00, p > 0.30. Azonban a második (szenzibilizáció utáni) munkamenetben az 50. csoport (1203; 121) szignifikánsan több injekció előtti sugártörést mutatott (M; SE), mint a 100. csoport (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, de nem különbözött a 0 csoporttól (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Ezért a mozgás kiindulási különbségei nem vették figyelembe a mozgásszervi válasz csoportbeli különbségeit az első 0.5 mg / kg AMPH-dózisra, de hozzájárulhattak az 50-es és a 100-as csoport közötti mozgásbeli különbségekhez az AMPH második 0.5 mg / kg-os dózisához . Az injektálás előtti fázis átlagos (SE) sugártörése az első és a második 0.5 mg / kg AMPH teszt ülésen 757 (41) és 974 (59) volt.
Az injekció utáni mozgás. 5 csoport × 2 szekció ANOVA az 0.5 mg / kg AMPH-ra a mozgásszervi válaszra az 5-adag szenzibilizáló kezelése előtt és után, a Session fő hatását eredményezte, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Ábra Figure55 az egyes csoportok és munkamenetek átlagos pontszámát mutatja.
Az ábra azt mutatja, hogy a szekcióhatás az 90 mg / kg 0.5, 1 (3674) és 216 (0.5) 2, 6123 (275) 50 mg / kg dózisában az 0.5 min. Az interakció vagy csoporthatás hiánya azt sugallta, hogy az AMPH-val szembeni érzékenység nem változott megbízhatóan a csoportok között. Annak ellenére, hogy az ANOVA-ban nem tapasztaltak jelentős csoporttal kapcsolatos hatások, az ábra vizsgálata azt mutatja, hogy az 0.5 csoport a legmagasabb választ mutatta mind az első, mind a második 50 mg / kg dózisra. Az első 0 mg / kg dózisra adott válaszok tervezett összehasonlítása nem mutatott szignifikáns különbséget az 100 és az XNUMX csoport vagy az XNUMX csoport között, t„s(35) <0.48, p > 0.50. Azonban a második (szenzibilizáció utáni) 0.5 mg / kg dózisra válaszul az 50. csoport szignifikánsan nagyobb mozgást mutatott, mint a 0. csoport, t(35) = 2.00, p <0.05, valamint a 100-as csoport, t(35) = 3.29, p <0.01.
A fentebb említett második 0.5 mg / kg AMPH-szekcióban az injekció előtti mozgás jelentős csoportkülönbsége fényében a 5 mg / kg AMPH-ra adott lokomotoros választ követő 2 csoport × 0.5 szekciót végeztem. a második ülésen. Ez az elemzés jelentős hatással volt a kovarianciára, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, a Session fő hatása F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, és nincs más jelentős hatás, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Fontos, hogy az MS hibán és az ANCOVA df hibáján alapuló tervezett összehasonlítások megerősítették, hogy az AMPH második 0.5 mg / kg dózisára adott átlagos mozgásszervi válasz szignifikánsan magasabb maradt az 50., mint a 100. csoportban, t(34) = 3.09, p <0.01 és a 0. csoport, t(34) = 1.88, p <0.05 (egyfarkú), amikor az injekció előtti variációt kontrollálták a 2. szekciótól. Így az 50. csoport szignifikánsan nagyobb szenzibilizáció utáni mozgásszervi választ adott 0.5 mg / kg AMPH-ra, mint a 100. vagy a 0. csoport, és ezeket a csoportbeli különbségeket nem befolyásolta az injekció előtti mozgás a tesztnapokon.
Az 1.0 mg / kg AMPH hatásai.
Az injekció előtti mozgás. 5 csoport × 5 30-min. ANNOVA az 1 mg / kg AMPH szenzitizációs szekciókban az injekció előtti pontszámok főbb hatásai voltak, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. A tervezett összehasonlítások nem mutattak szignifikáns különbséget az injekció előtti mozgásban az 50. és a 0. vagy a 100. csoport között az első ülésen, t(175) <1.66, p > 0.10. Az utolsó ülésen azonban az 50. csoport (1167; 140) lényegesen több sugártörést mutatott (M; SE), mint a 100. csoport (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, de nem különbözött a 0 csoporttól (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Ezért az injekció előtti mozgásbeli különbségek hozzájárultak az 50 és 100 csoport közötti különbségekhez a mozgásszervi válaszban az utolsó 1 mg / kg AMPH dózisra. A minta átlagos (SE) átlagos fénytörése az injekció előtti fázisban az 1–5. Munkamenet során: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).
Az injekció utáni mozgás. Az 5 csoport × 5 szekció ANOVA az 1 mg / kg AMPH-ra adott válaszok esetén a Session szignifikáns fő hatását eredményezte, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, marginális csoport × munkamenet interakció, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, és a csoport fő hatása nincs F(4, 35) <0.44, p > 0.77. A polinomiális trendelemzések jelentős lineáris trendet mutattak ki, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 és köbös trend, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, az 1-5. Szekció során Figure66 az egyes csoportok és szekciók átlagos lokomotor értékeit mutatja.
Az ábra azt mutatja, hogy a szekcióhatás az 1, 4624 (213) és 5, 5736 (272) szekció teljes mintáinak az átlagos átlag (SE) törések jelentős növekedését tükrözi, ami megerősíti az AMPH érzékenység kialakulását. A köbös trend az 1, 3 és 5 munkamenetek relatív maximális értékeit jelzi, az 2 és az 4 munkamenetekben, különösen az 0 és az 50 csoportokban. Az ábra azt is feltárja, hogy a jelentős kölcsönhatás hiánya ellenére az 25 csoport fokozatosan nagyobb mozgási reakciót mutatott a szekciók során, és jelentősen különbözött a többi csoporttól az 4 és az 5 (9 és 22% nagyobb, mint a következő legmagasabb csoportban). A tervezett összehasonlítások azt mutatták, hogy az 50 csoport nem különbözött jelentősen az 0 vagy 100 csoporttól, t(175) <0.89, p > 0.40 az első vagy az utolsó 1 mg / kg AMPH-teszt során.
A szacharóz képzés során reagál az orrcsúcs változására
Két 5 csoport × 2 szekció ANCOVA az 0.5 mg / kg AMPH-ra a szenzitizációs kezelést megelőzően és azt követően, beleértve a CS jelenlétében a szacharóz képzés során a teljes orrnyalábot, és a különálló kovarianciákban hiányzó CS-t nem találtak szignifikáns hatást sem a kovarianciára, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Ezért az edzés közbeni válaszreakció nem közvetítette a csoportok közötti különbségeket az 0.5 mg / kg AMPH-ra adott válaszban.
Két 5 csoport × 5 szekció ANCOVA az 1 mg / kg-ra gyakorolt mozgásszervi válaszra az érzékenyítési ciklusok során, ahol az összes orrnyaláb (CS jelen van, CS hiányzik), mivel külön kovarianciák nem mutattak szignifikáns hatást a kovarianciára a CS jelenlétében, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, és a kovariátum marginális fő hatása a CS hiányában, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.
Megbeszélés
A vizsgálat eredményei nem támasztották alá következetesen azt a hipotézist, hogy az 50 csoport a többi csoporthoz képest nagyobb mozgásszervi választ mutatna a szekciókban. Az 1 mg / kg AMPH adatok megerősítették az érzékenység kialakulását az alternatív napi adagolási rendben. A csoportokon belüli mintázat az 25 csoportban az utóbbi szekciók során a nagyobb érzékenységet mutató tendenciát mutatott, az 50 csoportra vonatkozóan nem volt ilyen bizonyíték. Ezzel ellentétben az 0.5 mg / kg dózisok eredményei azt mutatják, hogy a 50 csoportban nagyobb a szenzibilizáció, ugyanakkor megerősítette a mozgásszervi válaszok általános növekedését a csoportok között a második és az első 0.5 mg / kg AMPH adag között. A fiziológiás sóoldat null hatása megerősítette, hogy a várt vagy az injekcióval kapcsolatos stressz nem járult hozzá az AMPH hatásokhoz.
Az orrdugós adatok ismét a megközelítésre reagálás általános növekedését mutatták ki az edzések során, amikor a CS jelen volt, és nincs megfelelő növekedés, ha a CS nem volt. Ezért úgy tűnt, hogy az állatok megkapják a kapcsolatot a CS és a szacharóz jutalom kilátása között. Az orrdugók gyakoriságának csoportos különbségei, amikor a CS jelen volt, nagyjából megegyeztek a jutalomszállítás gyakoriságával a vonatkozó ütemtervek szerint, az 75 és 100 csoportok mutatják a legtöbb orrpócát, az 50 csoportok az orrpofák köztes számát, az 0 csoportok Az 25 a legkevesebb orrpofát jeleníti meg. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a CS úgy kezelt, hogy ellenőrizze a megközelítést, hogy a jutalom teljes valószínűségével összhangban reagáljon. Bár spekulatív, az 50 csoportban az 2 csoportban jelen lévő alacsonyabb orrdugási arányok egyik lehetséges magyarázata az 1 kísérletben, szemben az 1 kísérlettel, az lehet, hogy a vizsgálatok közötti intervallum lerövidül, mivel a hosszabb vizsgálatok közötti intervallumok (XNUMX kísérlet) ösztönzik az impulzív hatást. tendenciákat, és ez a DA megnövekedett forgalmához kapcsolódik az elülső cingularis, prebiciás és infralimbikus kéregben (Dalley et al., 2002). Ezért az 30 (és 2) kísérlet intervallumának csökkenése az 3% -nál csökkentette a kortikális DA-szinteket, és szelektívebbé vált (azaz a jutalom relatív gyakoriságával) szemben az impulzív (nem irányított jutalomfrekvencia) megközelítéssel az 50 csoportban a 2 kísérlet során végzett kísérletek során a 1 kísérlethez képest válaszolt.
Az ANCOVA-kban a CS jelenlétében az orrnyugtatásra gyakorolt jelentős kovariancia-hatások hiánya azt jelzi, hogy a szacharóz-képzés során reagáló megközelítés nem közvetítette a különböző CS-szacharóz-menetrendek hatásait az AMPH-ra adott válaszokra. Az 1 mg / kg AMPH-ra gyakorolt mozgásszervi válaszok ANCOVA-ban a CS hiányzó állapotára gyakorolt kovarátus kis mértékben jelentős hatása arra utal, hogy a koraszülött gyógyszermentes válaszreakció tendenciája az AMPH lokomotoros hatásainak változatosságát magyarázta a szenzitizációs szekciók során.
A bizonyítékok együttesen arra utalnak, hogy a kondicionálási történelem hatásai jobban érzékelhetőek az 0.5 AMPH-val, mint az 1 mg / kg AMPH-val, és egy olyan protokoll, amely más manipuláció hiányában szenzibilizálást generál, elhomályosíthatja vagy feleslegessé teheti egy feltételezett hatását szenzibilizáció-előmozdító viselkedési manipuláció (azaz krónikus változó jutalom).
Az AMPH-val szembeni viselkedésbeli szenzibilizálás robusztus hatás a laboratóriumban. A laboratóriumon kívüli személyeknek azonban csak azon ritka része, akik krónikusan játszanak játékkal, kóros szintre emelkednek. Noha az szenzibilizáció kockázata függőség (vagy drogkeresés) kockázatával függ össze, különösen a pszichostimulánsok esetében (Vezina, 2004; Flagel és munkatársai, 2008), az érzékenységi kockázatokon kívül számos tényező hajlamosíthatja az egyiket a függőségre (pl. Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano és mtsai. 2012; Volkow és munkatársai, 2012). Mindazonáltal a szenzitizációval szemben sebezhető tulajdonságokat mutató tényezők kölcsönhatásba léphetnek a kondicionálási előzményekkel, hogy hangsúlyozzák a kiszámíthatatlan jutalom hatásait (azaz 50% CS-US menetrend) a DA rendszer reaktivitására. E lehetőség vizsgálatához az 3 kísérlet ugyanazt az eljárást alkalmazta, mint a 2 kísérlet, de Lewis törzset használt a Sprague Dawley törzs patkányok helyett.
A Sprague Dawley patkányok középszintű DA transzportereket mutatnak, alacsonyabbak, mint a Wistar törzs patkányok (Zamudio et al., 2005), de magasabb szintű, mint a Wistar-Kyoto patkányoknál (egy „depresszív” jellegű törzsnél) a nucleus carrbens, amygdala, ventrális tegmentalis terület és a pagrindus nigra (Jiao et al., 2003). Ez a profil a Sprague Dawley patkányokat csak közepesen érzékenyé teheti a DA funkció környezeti vagy farmakológiai manipulációival szemben. Ezzel szemben a Lewis patkányok alacsony szintű DA transzportereket, valamint D2 és D3 DA receptorokat mutatnak a nucleus akumulbensben és a dorsalis striatumban más törzsekkel (pl. F344) összehasonlítva (Flores et al., 1998). Ezek a morfológiai különbségek hozzájárulhatnak a Lewis-patkányok DA-manipulációkra adott differenciális válaszához. A Lewis patkányok számos hangsúlyos választ mutatnak a kísérleti gyógyszeres manipulációkra más törzsekhez (pl. F344) képest. Ami a legfontosabb, hogy a Lewis-patkányok nagyobb érzékenységet mutatnak a metamfetamin iránt, amelyet a kezdeti dózisokra adott alacsony válasz, de a későbbi dózisokra magasabb válasz jellemez (Camp és mtsai. 1994). A Lewis patkányok nagyobb lokomotoros szenzibilitást mutatnak a kokain különböző adagjaira is (Kosten et al., 1994; Haile és munkatársai, 2001). Ezen hatásminták alapján feltételeztük, hogy a Lewis patkányok lehetővé teszik számunkra, hogy megvizsgáljuk, hogy a szenzibilizációra való hajlam fokozza-e az AMPH-ra adott válaszreakció hatását.
kísérlet 3
Anyagok és metódusok
A módszer ugyanaz volt, mint a 2 kísérletben, a Lewis patkányok alkalmazása mellett (200 – 225 g érkezéskor, Charles River, Quebec, Kanada).
Eredmények
Orrnyugtatás a szacharóz kondicionálás során
5 csoport × 15 szekció × 2 fázis (CS jelen, CS hiányzik) Az orr pokes ANOVA a csoport főbb hatásait eredményezte, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Szekció, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 és fázis, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, valamint jelentős háromirányú interakció, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. panelek (A, B) ábrán látható Figure77 ábrázolja a csoportok átlagos orrpiszkáló pontszámát a CS jelen és a CS hiányában. A két panel összehasonlításából kiderül, hogy a fázis fő hatása több átfogó orrpiszkos választ tükrözött, amikor a CS jelen volt, vagy hiányzott. Ezért a cued válaszok lényegesen gyakrabban fordultak elő, mint az előre kiforrott válaszok. A csoport és a munkamenet fő hatásait a magasabb rendű interakció miatt nem volt könnyű értelmezni. A háromirányú interakció az öt csoport pontszámainak konvergenciáját tükrözte viszonylag stabil, alacsony szinten a munkamenetek során, amikor a CS hiányzott. (B)] a pontszámok eltérésével együtt, amikor a CS viszonylag diszkrét profilokban jelen volt minden olyan csoportban, amely párhuzamosan jutott a jutalomfrekvencia sorrendjével: a legmagasabb (100 csoport) és a legalacsonyabb (25 csoport) között [Panel (A)]. Csak az interakció lineáris trendje volt szignifikáns, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, amely az 100 csoportban az üléseken átesett orrnyugtatás általános következetes növekedését tükrözi, amikor a CS jelen volt, szemben az orr pokes növekedésének viszonylag inkonzisztens profiljával a többi csoportban az ebben a fázisban.
Mozgás a mozgó dobozokba
5 csoport × 3 munkamenet ANOVA a Session fő hatását eredményezte, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Az átlagos (SE) mozgásszervi pontszám görbe vonalú mintázata az 1., 1076 (74), a 2 (644), a 48., a 3., 762 (59) munkamenetig terjedt. Az 50. csoport tervezett összehasonlítása a 0. és a 100. csoporttal az első és a végső habituációs ülésen lényegesen kevesebb sugártörést mutatott ki az 50. csoportban (M = 911; SE = 109) vs 0 csoport (M = 1103; SE = 176) az 1 szokásos ülésén t(105) = 2.02, p <0.05, de nincs különbség az 50-es és a 100-as csoport között (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, ezen a munkameneten. Az 50. csoport nem különbözött szignifikánsan a 0. vagy a 100. csoporttól az utolsó szoktatási ülésen, t(105) <0.93, p > 0.30. Ezért az átlagos gyógyszermentes mozgásszervi válasz a kulcscsoportokban nem különbözött következetesen a vizsgálat előtt.
Tesztfolyamatok
Sós. Az 5 csoport × 2 szekció ANOVA a mozgásszervi válaszoknál a végső szokásos munkamenetben és a sóoldat vizsgálati munkamenete jelentős szekcióhatást eredményezett, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Ábra Figure88 mutatja a csoport átlagos pontszámát a két ülésen, és azt jelzi, hogy a szekcióhatás jelentős csökkenést mutatott a szokásos sóoldat-teszthez képest. Így az injekció fogadása önmagában (pl. várakozás, stressz) nem fokozta a mozgásszervi reakciót.
Az 0.5 mg / kg AMPH hatásai.
Az injekció előtti mozgás. 5 csoport × 2 szekció ANOVA az injekció előtti mozgás során a Session jelentős fő hatását eredményezte, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. A tervezett összehasonlítások nem mutattak szignifikáns különbséget az 50-es és a 0-as vagy a 100-as csoport között egyik teszt ülésen sem t(70) <0.99, p > 0.30. Ezért az injekció előtti mozgás kiindulási különbségei nem vették figyelembe a 0.5 mg / kg AMPH-ra adott mozgásreakció csoportbeli különbségeit. Az injektálás előtti fázis átlagos (SE) sugártörése az első és a második (szenzibilizálás utáni) 0.5 mg / kg szekciónál 325 (25) és 473 (36) volt.
Az injekció utáni mozgás. 5 csoport × 2 szekció ANOVA a krónikus 0.5 mg / kg AMPH előtti és utáni 1 mg / kg dózisokra adott mozgásszervi válaszra a Session fő hatását eredményezte, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Ábra Figure99 ábrázolja az egyes csoportok és szekciók átlagos lokomotor-pontszámát, és azt mutatja, hogy a szekció hatása a második 0.5 mg / kg dózisra adott általános válaszreakciót tükrözi, összhangban a szenzibilizációval. Az ábra azt is mutatja, hogy a 1 munkamenetben a csoportok nagyon hasonlóan teljesítették az 50 munkamenetet, de az 2 csoport több mozgási aktivitást mutatott, mint a többi 0.5 csoport. Az első 50 mg / kg dózisra adott válaszok alapján a tervezett összehasonlítások nem mutattak szignifikáns különbséget az 0 és az 100 csoport vagy az XNUMX csoport között, t(35) <1.28, p > 0.20. Az 50. csoport azonban szignifikánsan nagyobb mozgásszervi választ mutatott a második 0.5 mg / kg dózisra, mint a 0. csoport, t(35) = 4.32, p <0.001 vagy 100-as csoport, t(35) = 2.24, p <0.05.
Az 1 mg / kg AMPH hatásai.
Az injekció előtti mozgás. 5 csoport × 5 szekció ANOVA az 30 min. F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. A tervezett összehasonlítások azt találták, hogy a sugárszakadás az injektálás előtti fázisban (M; SE) szignifikánsan alacsonyabb volt az 50. csoportban (395; 62), mint a 100. csoportban (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, de nem a 0. csoport, t(175) <1.83, p > 0.10, 1 mg / kg AMPH ülésen. Az utolsó 1 mg / kg AMPH ülésen a tervezett összehasonlítások azt is megállapították, hogy az 1. csoportban (50; 378) az injekció előtti mozgás szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a 60. csoportban (100; 650 ), t(175) = 6.17, p <0.001, de nem a 0. csoportba tartozik, t(175) <1.84, p > 0.10. Mivel ezeknek a csoportkülönbségeknek az iránya (kontrollcsoport = 50. csoport) ellentétes volt a feltételezett mintával, az injekció utáni mozgásban a hipotézissel összhangban lévő csoportbeli különbségek nem tulajdoníthatók az injekció előtti kiindulási különbségeknek. Az 1–5. Munkamenetnél az injektálás előtti fázis alatt az átlagos (SE) teljes sugártörés a következő volt: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).
Az injekció utáni mozgás. 5 csoport × 5 szekciók A 1 mg / kg dózisokra adott válaszok ANOVA szignifikánsan befolyásolták a szekciót, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, és nincs más jelentős hatás, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. A polinomiális trendelemzések jelentős lineáris trendet mutattak ki, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 és köbös trend, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, az utóbbi eredmény az 3 és az 5 szekciók relatív maximumát jelenti. Ábra Figure1010 ezeket a pontszámokat ábrázolja, és azt mutatja, hogy az ANOVA-ban a jelentős kölcsönhatás hiánya ellenére az 50 csoport lényegesen nagyobb mozgást mutatott, mint a többi négy csoport, a végső 1 mg / kg dózisra adott válaszként. Ennek megfelelően a 5 csoportban a tervezett összehasonlítások szignifikánsan nagyobb átlagértékeket mutattak az 50 munkamenetben, mint minden más csoportban, t(35) > 3.68, p <0.001.
A szacharóz képzés során reagál az orrcsúcs változására
Két 5 csoport × 2 szekció ANCOVA az 0.5 mg / kg AMPH-ra a szenzitizációs kezelést megelőzően és azt követően, beleértve a CS jelenlétében a szacharóz képzés során a teljes orrnyalábot, és a különálló kovarianciákban hiányzó CS-t nem találtak szignifikáns hatást sem a kovarianciára, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Két 5 × 5 csoportos mozgásszervi válasz ANCOVA az 1 mg / kg AMPH-ra adott szenzitizációs munkamenetek során, az összes orrpiszkálás során (CS jelen van, CS nincs), külön kovariátumokként, a kovariát nem adott szignifikáns hatást, miközben a CS jelen volt vagy hiányzott F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Ezért a gyógyszermentes megközelítés nem reagált az AMPH egyik adagjára sem a mozgásszervi válaszokban mutatkozó különbségekre.
Megbeszélés
Szenzibilizáció alakult ki az ismételt 1.0 mg / kg amfetamin hatására. A szoktatási és sóoldati adatok megerősítik, hogy ezt a hatást nem az injekcióval szemben meglévő különbségek, várható várakozások vagy stresszel kapcsolatos válaszok okozták. Az orrbökött ANCOVA-k megerősítik, hogy ezek a hatások nem a gyógyszermentes megközelítés miatt következtek be. Az orrbökés adatai maguk is jelezték, hogy a csoportok összefüggést szereztek a CS és a szacharóz jutalom kilátásai között. A csoportok az edzés végén reagáló orr-piszkáló rangsor szintje megegyezett a jutalom általános gyakoriságával a különböző ütemtervek szerint, a legmagasabbtól (100. csoport) a legalacsonyabbig (0. csoport), ahogyan a 2. kísérletben is. az orrpiszkálás szintje ebben a kísérletben az 1. és 2. kísérlettel összehasonlítva szelektívebb megközelítést tükrözhet a Lewis patkányokban a jutalomra adott jelekre reagálva (Kosten et al., 2007).
Az 0.5 mg / kg dózisadatok azt mutatták, hogy a Lewis patkányokban az AMPH-ra adott kezdeti lokomotoros válasz (1. ábra) (Figure9) 9) a Sprague Dawley patkányokhoz képest kissé elnyomott (2 kísérlet; Figure5) 5), de a Lewis patkányokban a második dózisra adott válasznövekedés a csoporton belül jelentős volt (majdnem kétszerese az első 0.5 mg / kg dózisra adott válasznak) az 5-szekció AMPH-kezelése után. az összes csoport kivételével, kivéve a 50 csoportot, a második (azaz a szenzitizáció utáni) 25 mg / kg AMPH dózis és nagyobb mozgásszervi válasz, mint az összes többi csoport, köztük az 0.5 csoport, a végső 25 mg / kg AMPH dózishoz (végső szenzibilizáció) .
A csoportos rangsorok összefoglaló elemzése kísérletek között
Az érzékenyítés csoportos különbségeinek megbízhatóságának meghatározása érdekében egy nem-paraméteres elemzéssel megvizsgálták a csoport és az átlagos lokomotoros válasz rangsorának közötti kontingenciát a második (poszt-krónikus AMPH) 0.5 mg / kg dózis és az utolsó 1.0 mg / kg dózis AMPH esetén. az 3 kísérletekből. Az elemzés szignifikáns hatást eredményezett, ![[var phi]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x03C6.gif){kind=small}
= 0.986, p = 0.025, ami azt a tényt tükrözi, hogy az 50 csoport az összehasonlítások közül az egyikben első helyen állt. Az 50 csoport magasabb rangsorát a többi csoporthoz képest a második (krónikus AMPH) 0.5 mg / kg dózisra adott válaszként a 2. ábrán mutatjuk be. Figure55 (2 kísérlet) és az ábra Figure99 (3 kísérlet). Az 50 csoport jobb csoportja a többi csoporthoz viszonyítva a végleges 1.0 mg / kg dózisra adott válaszként az 1. ábrán látható. Figure22 (1 kísérlet) és az ábra Figure1010 (3 kísérlet). Az egyetlen kivétel ebből a mintából a 1.0 kísérletben a Sprague-Dawley patkányok végső 2 mg / kg dózisára adott válasz volt.
Általános vita
A jelen kísérleti sorozat megvizsgálta azt a hipotézist, miszerint a szerencsejáték-szerű jutalmazás krónikus kitettsége érzékenyítheti az agy DA útjait, hasonlóan a visszaélésszerű gyógyszerek krónikus expozíciójához. Az ilyen hatás bizonyítékai arra utalnak, hogy a neuroplaszticitást, amely feltételezhetően hozzájárul a kábítószer-függőséghez, előidézheti a kiszámíthatatlan jutalmazási ütemtervek krónikus kitettsége. A kábítószer-függőséggel foglalkozó szakirodalomnak megfelelően az 0.5 és az 1.0 mg / kg dózisú AMPH-adagok mozgásszervi reakciója indexált DA-rendszerreaktivitást mutat, nagyobb mozgással a későbbi adagokra adott válaszként, az operatív érzékenységet meghatározva (vö. Robinson és Berridge, 1993; Pierce és Kalivas, 1997; Vanderschuren és Kalivas, 2000).
Összességében az eredmények összhangban vannak a hipotézisünkkel. Ugyanakkor a kísérleti hatások jelentős változékonyságát is jelzik az eljárási tényezők miatt. A kondicionálási idő hatásai szerények, de következetesek voltak, az 50 csoport nagyobb választ mutatott, mint a többi négy csoport, mindkét dózisra az öt dózis-adagolás után. Bár összességében Fa varianciaanalízisekben a csoporthoz kapcsolódó hatások értékei gyakran nem voltak jelentősek, a kulcscsoportbeli különbségeket párhuzamosan tervezett összehasonlításokkal igazoltuk. Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy „A jelenlegi gondolkodás azonban ez az általános jelentőség F az ANOVA-ban] nem szükséges. Először is, az általános teszt és a többszörös összehasonlító teszt által tesztelt hipotézisek meglehetősen eltérőek, igen eltérő teljesítményszinttel. Például a teljes F valójában elosztja a csoportok közötti különbségeket a csoportok szabadságfokai között. Ennek az az eredménye, hogy az egészet hígítjuk F abban a helyzetben, amikor több csoportos eszköz egyenlő egymással, de különbözik más átlagtól ”(Howell, 1992, p. 338). Ez a helyzet a jelen kísérletekben, ahol az 50 csoport várhatóan különbözik az 0 és 100 csoportok csoportjától, de az 25 vagy az 75 csoport esetében ezek a kontrollcsoportok között nem volt különbség.
Az orrdaganat adatai megerősítették, hogy minden kísérletben az állatok megszerzik a CS és a szacharóz jutalmak közötti kapcsolatot. A különböző csoportok orrdugó gyakoriságának és a megfelelő képzési ütemezés szerinti jutalom gyakoriságának megfelelősége azt sugallja, hogy a szacharóz átlagos aránya válaszol az irányított drogmentes megközelítésre. Ugyanakkor az ANCOVA-kban az AMPH-ra adott csoportos lokomotoros válaszokra adott orrnyugtató mediáló hatás hiánya azt jelezte, hogy a két viselkedés különálló folyamatai vannak.
Bizonyos esetekben a kondicionálási ütemezés hatása az első AMPH dózisra adott válaszként nyilvánvaló volt; más esetekben csak ismételt dózisok után alakult ki. A csoportos különbségek a mozgásszervi válaszban az első AMPH-dózisra utalnak arra, hogy a szerencsejáték-szerű jutalmi menetrendek önmagukban elegendőek a szenzibilizáció kiváltásához. A többszörös AMPH-dózisok utáni mozgáscsoportok közötti különbségek egy finomabb hatást jeleznek, amelyet „fogékonyságnak” nevezhetünk, amely csak akkor jelenik meg, ha az elsődleges szenzibilizáló szerrel (azaz amfetamin) való folyamatos expozícióval kombinálva jelentkezik.
A válaszok mintázatának különbségei a kísérletek között arra utalnak, hogy az edzés és az AMPH kezdeti kihívása közötti hosszabb időtartam maximalizálhatja a kondicionáló kezelés vele járó szenzibilizáló hatásának felismerésének lehetőségét. Ez viszont azt sugallja, hogy a kondicionált jutalom-kitettség hatása idővel inkubálódhat, ezt a jelenséget a stimuláns szenzibilizáció is megfigyelheti (Grimm et al., 2006). Az amfetamin két dózisára adott válaszminták azt sugallják, hogy az 0.5 mg / kg dózis hatékonyabb lehet a kondicionáló történelem hatásainak feltárásában. Ez viszont azt sugallja, hogy a jelenlegi képzési protokoll szerint a kondicionáló hatások némiképp finomak, és az álmennyezeti hatások az AMPH dózisai és a feltételeket eredményező körülmények között álcázhatók. de novo túlérzékenységet.
Az 3 kísérletben az 0.5 mg / kg dózisokra adott válasz kétfázisú reakciója és az 50 csoport fokozatosan jelentkező fölénye megegyezik a Lewis patkányok várható profiljával a metamfetaminra adott válaszként (Camp et al. 1994). Ez alátámasztja a jelen megállapítások érvényességét, és arra utal, hogy átfedés van a pszichostimuláns szenzibilizációval szembeni sebezhetőséget mérséklő tényezők és a szerencsejáték-szerű jutalmak között.
A kísérletek során az 50 csoport szenzibilizáció utáni lokomotoros reakciója különféle amfetamin adagokban és az állatok különböző törzseiben általában meghaladta a többi csoport válaszát. A nagy csoporton belüli variabilitás és a csoportok közötti szerény hatásméret azonban a DA-rendszer amfetaminra adott reakcióképességének egyéb tényezőit is jelzi, miután a kondicionált szacharóz jutalom változó ütemezésének van kitéve. Bár a DA idegsejteknek a jelek juttatására adott reakciói durva modellt adhatnak a szerencsejátékról (Fiorillo et al., 2003), mint minden modell, a parsimónia érdekében információvesztés is van, azaz kulcsfontosságú folyamat bemutatása. Ennek eredményeként az eredeti Fiorillo et al. A vizsgálat nem igazolja teljes mértékben az amfetaminra adott A modell további finomításait a DA rendszer működését befolyásoló szerencsejáték-szempontok teljes körű megragadására hívják fel.
Összességében a kísérletsorozat eredményei ideiglenesen alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a szerencsejáték-szerű jutalmazási krónikus expozíció javítja az agy DA rendszer reagálóképességét a pszichostimuláns kihívás ellen. Mint ilyenek, kiterjesztik Singer et al. (2012), akik bebizonyították, hogy egy rögzített ütemezéshez viszonyítva a változó megerősítési ütemterv előzetes expozíciója egy operatív paradigmában fokozza az azt követő lokomotoros választ az amfetaminra. Pontosabban, a jelen megállapítások a jutalom kiszállításának bizonytalanságára mutatnak, mint a változó jutalom hatásainak alapját képező kritikus tényezőre. A hatások nagysága az operáns paradigmában lényegesen nagyobb volt, mint a jelen kísérletekben. Ez tükrözheti a szerencsejáték-szerű aktivitás fokozott krónikus expozícióját (55 vs. 15 nap); tükrözheti a jutalom kiváltásához szükséges operatív válasz (azaz az ügynökség szerepe) hatásait, nem pedig a passzív expozíciót, mint a jelen tanulmányban. A képzés időtartamának a jelenlegi paradigmában történő meghosszabbítása elősegítené ezeknek a kérdéseknek a megoldását.
Ezekből a kísérletekből nem lehet kiértékelni a változó jutalom és a megerősítési ütemtervek érvényességét mint a szerencsejáték modelljét. A jövőbeli kutatások, amelyek megvizsgálják a kondicionáló történelem hatását a rágcsálók szerencsejátékkal kapcsolatos kockázatvállalási viselkedésre, megoldhatják ezt a kérdést. Hasonlóképpen, az itt talált viselkedési szenzibilizáció és az amfetaminra adott megnövekedett striatális DA válasznak a kóros játékosoknál a közelmúltban tapasztalható összefüggésére további vizsgálatot kell várni (Boileau et al. 2013). A mikro-dialízis megoldhatja ezt a kérdést, és az emberi adatokon alapuló előrejelzés az lenne, hogy az 50 csoportban a „szerencsejáték-fenotípus” nagyobb DA-felszabadulását a dorzális (sensorimotor) striatumban, nem pedig a ventrális (limbikus) striatumban lehet megfigyelni. . Az 50% változó CS + jutalmi expozíciójának validálása ezen más paradigmákban támogatná annak hasznosságát a PG jóhiszemű kísérleti modelljeként.
Míg a szerencsejáték egyes formái egyértelműen instrumentális választ eredményeznek (pl. Játékgépek), a szerencsejáték egyéb formáiban (pl. Lottó) a kapcsolat a cselekvés (a jegy megvásárlása, azaz a tét elhelyezése), a jutalomra utaló jelek (azaz , lottószámok) és maga a jutalom (a nyerőszám és a pénzbeli kifizetés) sokkal diffúzabb. Mindazonáltal előfordulhat, hogy a DA aktiválódik a CS-USA intervallum alatt. Ez megmagyarázhatja, hogy a „nyertes szám” kihirdetésekor miért vonzódik a figyelem, amikor az egyes lottó labdák egymás után lecsökkennek, hogy összeállítsák a nyerő szám konkrét számjegysorát. Bár egy adott számjegy előfordulásának valószínűsége matematikailag meghatározott, az egyes lottó labdák eredménye bináris - eltalált (megegyezik a játékos számával) vagy hiányzik (nem egyezik a játékos számával) -, és az adott tárgyalás eredménye nem ismert. Egy ilyen forgatókönyv jobban jellemezheti az 50-es csoport tapasztalatait a jelen kísérletekben, ahol a jutalmat nem esetenként, de kiszámíthatatlanul is nyújtották, és a CS csupán jelezte a jutalom lehetőségét anélkül, hogy feltárta volna, hogy ez bekövetkezik-e egy adott kísérlet során. A nyerőgépek szorosabban kapcsolódnak a PG-hez, mint a sorsjegyek (Cox et al., 2000; Bakken és munkatársai, 2009), jelezve, hogy a műszeres tényezők (és az azonosság) fontos szerepet játszanak a szerencsejátékok jutalmazásának szempontjából e népesség körében (Loba et al., 2001). Mindazonáltal a jelen kísérletekben modellezett Pavloviás folyamat (CS + bizonytalan jutalom) szükségesnek, ha nem elegendő elemnek bizonyul a szerencsejáték élményében.
Egyértelmű eszközkövetelmény hiányában számos más tervezési jellemző is hozzájárult a kísérleti hatások viszonylag szerény és változó alakjához. A csoportok az általános szacharóz expozícióban különböztek, valamint a CS és a szacharóz jutalmak között. Bár ez hozzájárulhat a csoportok közötti változékonysághoz, nem tudja könnyen megmagyarázni, hogy a legnagyobb szacharóz expozícióval rendelkező állatok (100 csoport) kevésbé szenzitizálódtak, mint az 50 csoport. Ezen túlmenően az 0 csoport nem kapott stimulációt a szacharóz expozíció előtt minden vizsgálat során. Bár ez kizárta a jutalom által kiváltott jutalom várakozását, nem ellenőrizték az ingatlanközvetítés előtti inger jelenlétét, amely minden más csoportban létezett. E kérdés megoldása érdekében a jövőbeni kutatásnak olyan állapotot kell tartalmaznia, amelyben az állatok minden egyes próba után jutalmat kapnak a semleges ingerre való véletlenszerű expozíció után (azaz, amelynek jelenléte nem jelzi a jutalom lehetőségét).
Egy másik tervezési korlátozás az olyan kiegészítő viselkedés kialakulása, amely befolyásolhatja az edzésterv hatásait. A bizonytalansággal szemben az állatok babonás viselkedést alakíthatnak ki, amelynek célja az érzékelt kontroll fokozása és a bizonytalanság által kiváltott DA aktiválás csökkentése (vö. Harris et al. 2013). Ezért lehetséges, hogy a kísérleti tervezés ellenőrizetlen aspektusai lehetővé tették az állatok számára, hogy ellensúlyozzák a kondicionálási ütemezés hatásait. Az ilyen hatás hozzájárulhat az amfetamin viszonylag szerény és változó válaszához az 50 csoportban a CS + szacharóz képzés után. A jövőbeni kutatások során a spontán viselkedést rögzíteni kell az orrnyugtatáson kívül, az edzések során, hogy teszteljék ezt a lehetőséget, és statisztikailag ellenőrizzék azt, ha felmerülne. Mivel az ilyen viselkedés várhatóan ellensúlyozza vagy csillapítja a menetrend által indukált bizonytalanság hatását, az 50 csoportban az amfetaminra gyakorolt mozgásszervi reakciót fokozni kell, ha kontrollált (eljárási vagy statisztikai). Ezért a jelenlegi (ellenőrizetlen) kialakítás konzervatív vizsgálatot tesz az 50% CS + jutalomnak az amfetamin-szenzibilizációra gyakorolt hatására.
A külső érvényesség szempontjából a hím patkányok használata szintén korlátozza az eredmények általánosíthatóságát. Az egyértelmű „büntetési” feltétel hiánya szintén különbözik a szerencsejátéktól, ahol a nagy pénzügyi veszteségek gyakoriak és fontos motivációs hatásokkal járnak (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh és Khan, 2012). A jutalom felhalmozódásának képessége szintén hiányzik a jelenlegi paradigmából, és egy nyerőgép-játékban felhalmozódott nyereményekről kimutatták, hogy kölcsönhatásba lépnek az emberek DA manipulációival (Tremblay et al., 2011; Smart és mtsai. 2013). Hasonlóképpen a jackpot lehetősége fontos különbség a jelenlegi modell és a tényleges szerencsejáték között.
E korlátozások ellenére a jelenlegi eredmények azt sugallják, hogy az 50% változó CS + jutalom képes befolyásolni a DA-útvonalakat, amelyek szerepet játszanak a szerencsejáték erősítő hatásában (Fiorillo et al., 2003; Anselme 2013). Az AMPH-ra adott válasz keresztszenzibilizálása ezen szerencsejáték-szerű ütemterv szerint összhangban áll az DA kulcsszerepével a szerencsejátékokban és a pszichostimuláns gyógyszerhatásokban (Zack és Poulos, 2009), és kiterjeszti az AMPH által végzett játék motivációjának patológiás szerencsejátékosokon alapuló korábbi tanulmányait (Zack és Poulos, 2004). A jelen eredmények közvetett módon azt is sugallják, hogy az AMPH szerény dózisai, amelyek nem idéznek elő szupi-fiziológiás DA felszabadulást, jobban modellezhetik az agyaktivitást az időszakos jutalomjelekre adott válaszként (azaz a szerencsejáték során), mint a magas (azaz bingesszerű) expozíciót. stimuláns gyógyszerek adagjai (vö. Vanderschuren és Pierce, 2010). Ennek a levelezésnek a közvetlen támogatása a DA felszabadulás értékelésével jöhet létre, válaszul a 50% változó CS-US menetrendre és az AMPH különböző dózisaira mikrodialízissel.
Kísérleti szempontból úgy tűnik, hogy a jelenlegi Pavlovi modell és a változó megerősítés korábbi operáns modellje olyan fenotípust idéz elő, amely az emberi patológiás szerencsejátékoshoz hasonlít. Mint ilyen, értékes kiegészítést jelentenek a rágcsálók szerencsejáték-feladataihoz, amelyek a szerencsejáték-viselkedést modellezik (függő intézkedésként), de eddig csak egészséges állatokat alkalmaztak, az emberi szociális játékosokkal egyenértékűnek. A szakirodalom alapján a változó jutalmú krónikusan kitett állatok ezekben a feladatokban különböznek, különösen a DA-ergikus gyógyszerekre adott válaszként. A patkányok szerencsejáték-fenotípusának kombinálása a szerencsejáték-feladatokkal lehetővé teszi a PG kezelésére szolgáló gyógyszerek szisztematikus kifejlesztését, ami nem feltétlenül teljes egészében megvalósítható egészséges állatokkal. A kísérleti tervezési és képzési rend további továbbfejlesztéseinek javítaniuk kell az e paradigmában képzett állatok és a tényleges kóros szerencsejátékosok közötti levelezést.
Klinikai-szociológiai szempontból az a megállapítás, hogy az 50% változó CS + jutalomnak való kitettség, amely szorosan megegyezik a jutalom ütemezésével egy kereskedelmi nyerőgépnél (Tremblay et al., 2011), az agy DA rendszerét megbízható és tartós módon változtatja meg, ami azt sugallja, hogy egyes esetekben a szerencsejáték-tevékenység, mint a visszaélésszerű gyógyszerek, „kórokozó” lehet, amely függőséget okozhat. Azonban az 50% CS + jutalomra adott válaszok mérsékelt hatása és nagy változékonysága arra utal, hogy a visszaélésekhez hasonlóan a szerencsejáték-szerű jutalmak ütemezése a függőség előmozdítására nagyban függ a szerencsejátékos már meglévő kockázati profiljától. Mindazonáltal a potenciálisan kedvezőtlen szerencsejáték-hatásokkal szembeni magas kockázatú személyek megtakarítása érdekében ésszerűnek tűnik, hogy a kábítószerekkel való visszaélés megelőzésére és a károsodások minimalizálására alkalmazott politikákat kiterjesszék a szerencsejátékra is.
Érdekütközési nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a kutatást a Kanadai Természettudományi és Mérnöki Kutatási Tanács támogatásai finanszírozzák Paul J. Fletchernek. Őszintén köszönjük Djurdja Djordjevic asszonynak a számok elkészítését.
Referenciák
- Anselme P. (2013). Dopamin, motiváció és a szerencsejáték-szerű viselkedés evolúciós jelentősége. Behav. Brain Res. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Cross Ref]
- APA (2013). Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 5th Edn. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing
- Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Szerencsejáték-viselkedés és -problémák Norvégiában 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Cross Ref]
- Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA és mtsai. (2013). In vivo bizonyítékok az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulásáról patológiás szerencsejátékokban: pozitron emissziós tomográfia vizsgálat [C] - (+) - PHNO-val. Mol. Pszichiátria [Epub nyomtatás előtt]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Cross Ref]
- RC csavarok (1972). Megerősítés, elvárások és tanulás. Psychol. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 rev.Cross Ref]
- Camp DM, Browman KE, Robinson TE (1994). A metamfetamin és a kokain hatása a motoros viselkedésre és az extracelluláris dopaminra Lewis ventrális striatumában, szemben a Fischer 344 patkányokkal. Brain Res. 668, 180 – 193 10.1016 / 0006-8993 (94) 90523-1 [PubMed] [Cross Ref]
- Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Kóros szerencsejáték: a biokémiai, idegépalkotási és neuropszichológiai eredmények szisztematikus áttekintése. Harv. Jelentős pszichiátria 20, 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Cross Ref]
- Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Probléma és valószínűleg kóros szerencsejáték: egy közösségi felmérés megfontolásai. Tud. J. Pszichiátria 45, 548 – 553 [PubMed]
- Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Patkányok prefrontalis cortexében a tonikusan megemelkedett szerotonerg funkcióval járó impulzusszabályozási hiányok. Neuropszichofarmakológia 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Cross Ref]
- Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neurális erősítő rendszerek a kábítószer-függőséghez: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Cross Ref]
- Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). A dopamin neuronok jutalmi valószínűségének és bizonytalanságának diszkrét kódolása. Tudomány 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Cross Ref]
- Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (2008). Az egyéni különbségek az ösztönző kedvtelés hozzárendelésében a jutalomhoz kapcsolódó dákhoz: befolyás a kokain szenzibilizációjára. Behav. Brain Res. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Az amfetaminhoz való szenzibilizáció, de nem a PCP, rontja a figyelmek összességének eltolódását: a mediális prefrontalis kéregbe injektált D1 receptor agonistával megfordulhat. Pszichofarmakológia (Berl.) 183, 190 – 200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Cross Ref]
- Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Lewis és Fischer patkányok: a dopamin transzporter és a receptor szint összehasonlítása. Brain Res. 814, 34 – 40 10.1016 / S0006-8993 (98) 01011-7 [PubMed] [Cross Ref]
- Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Az agy megosztott sebezhetősége megnyitja az utat a nem szubsztanciális függőségek számára: a függőség áttörése egy új ízületnél? Ann. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). A kokain dózis-válasz hatásainak időfüggő disszociációja a szacharóz vágyára és mozgására. Behav. Pharmacol. 17, 143 – 149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Kosten TA (2001). A kokainra vonatkozó eltérő viselkedési válaszok összefüggnek a mezolimbikus dopaminfehérjék dinamikájával Lewis és Fischer 344 patkányokban. 41, 179 – 190 10.1002 / syn.1073 SynapsePubMed] [Cross Ref]
- Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). A magazin-megközelítés az ételjelzés során Pavlovian-tól függ, nem pedig műszeresen. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Folyamat. 39, 107 – 116 10.1037 / a0031315 [PubMed] [Cross Ref]
- Howell DC (1992). Statisztikai módszerek a pszichológiához. Boston, MA: Duxbury
- Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során egy gyógyszerrel összefüggő daganat szabályozása alatt. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
- Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). A törzsbeli különbségek a dopamin transzporter helyek megoszlásában a patkány agyában. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 27, 913 – 919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7 [PubMed] [Cross Ref]
- Koob GF, Le Moal M. (2008). Felülvizsgálat. Az addiktív motivációs folyamatok neurobiológiai mechanizmusai. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Kosten TA, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). A Fischer és Lewis patkány törzsek differenciált kokainhatásokat mutatnak a kondicionált helypreferencia és a viselkedésérzékenyítés szempontjából, de nem a mozgásszervi aktivitás vagy a kondicionált ízellenesség szempontjából. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137 – 144 [PubMed]
- Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). A kokain önadminisztrációjának fenntartási különbségei és az újdonságokra adott válaszokhoz fűződő kapcsolataik. Behav. Neurosci. 121, 380 – 388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Cross Ref]
- Leeman RF, Potenza MN (2012). A kóros szerencsejáték és az anyaghasználati rendellenességek hasonlóságai és különbségei: a hangsúly az impulzivitás és a kényszereség kérdésében. Pszichofarmakológia (Berl.) 219, 469 – 490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Leshner AI (1997). A függőség agyi betegség, és számít. Science 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
- Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). A szokásos video-lottó terminál (VLT) játékok tulajdonságainak manipulálása: hatások patológiás és nem patológiás játékosoknál. J. Gambl. Stud. 17, 297 – 320 10.1023 / A: 1013639729908 [PubMed] [Cross Ref]
- Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: jelentősen tompa a kokainfüggőségben, és előrejelzi a kokain önálló beadását. Am. J. Pszichiátria 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
- Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Csökkent dopamin terminális funkció és érzékenység a kokainnal szemben a kokain önellátása és megfosztása után. Neuropszichofarmakológia 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ (2001). A függőség alapjául szolgáló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapjai. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128 10.1038 / 35053570 [PubMed] [Cross Ref]
- Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Az emberi jutalomra érzékeny agyi tevékenységek erősen függnek a kontextustól. Neuroimage 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Cross Ref]
- Pierce RC, Kalivas PW (1997). Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok viselkedésbeli szenzibilizációjának áramköri modellje. Brain Res. Brain Res. Rev. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Cross Ref]
- Robbins TW, Everitt BJ (1999). Kábítószer-függőség: a rossz szokások összeadódnak. Természet 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Cross Ref]
- Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Az amfetamin által kiváltott rotációs viselkedés és a striatális dopamin felszabadulás hosszú távú elősegítése az amfetamin egyszeri expozíciója révén: nemi különbségek. Brain Res. 253, 231 – 241 10.1016 / 0006-8993 (82) 90690-4 [PubMed] [Cross Ref]
- Robinson TE, Berridge KC (1993). A kábítószer-vágy idegi alapjai: a függőség ösztönző-szenzibilizációs elmélete. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Cross Ref]
- Robinson TE, Berridge KC (2001). Ösztönző-érzékenyítés és függőség. Függőség 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
- BF énekes, Scott-Railton J., Vezina P. (2012). A kiszámíthatatlan szacharin megerősítés fokozza az amfetamin reakcióját. Behav. Brain Res. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Singh V., Khan A. (2012). Döntéshozatal az iowa szerencsejáték jutalom és büntetés variánsaiban: a „előretekintés” vagy a „keretezés” bizonyítéka? Elülső. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- Skinner BF (1953). Tudomány és emberi viselkedés. New York, NY: Ingyenes sajtó
- Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2013). A modafinil növeli a jutalom jóindulatát egy nyerőgép-játékban alacsony és magas impulzív képességű kóros játékosoknál. Neurofarmakológia 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
- Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). A haloperidol módosítja a játékgépek szerencsejátékának instrumentális aspektusait patológiás szerencsejátékosoknál és az egészséges kontrolloknál. Rabja. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Cross Ref]
- Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). A viselkedés-szenzibilizáció indukciójában és kifejezésében a dopaminerg és glutamaterg átvitel változásai: a preklinikai vizsgálatok kritikai áttekintése. Pszichofarmakológia (Berl.) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Cross Ref]
- Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Szenzibilizációs folyamatok a kábítószer-függőségben. Akt. Top. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Cross Ref]
- Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Dopaminerg mechanizmusok, amelyek a lokomotoros szenzibilizáció hosszú távú expresszióját közvetítik a morfin vagy amfetamin előzetes expozíciója után. Pszichofarmakológia (Berl.) 143, 244 – 253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Cross Ref]
- Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Impulzivitás, mint az anyaghasználati zavarok sebezhetőségi mutatója: a magas kockázatú kutatások, a problémás szerencsejátékosok és a genetikai társulási vizsgálatok eredményeinek áttekintése. Neurosci. Biobehav. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
- Vezina P. (2004). A középső agyi dopamin neuronok reaktivitásának és a pszichomotoros stimulánsok önbevezetésének érzékenyítése. Neurosci. Biobehav. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R. és munkatársai. (1997). Csökkent striatális dopaminerg reakcióképesség detoxikált kokainfüggő betegekben. Természet 386, 830 – 833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Függőség áramkörök az emberi agyban. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 52, 321 – 336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
- B. Winer, szerkesztő. (Szerk.). (1971). A kísérleti tervezés statisztikai alapelvei. New York, New York: McGraw-Hill
- Zack M., Poulos CX (2004). Az amfetamin elõsegíti a szerencsejátékokkal és a szerencsejátékokkal kapcsolatos szemantikai hálózatok motiválását a problémás szerencsejátékosokban. Neuropszichofarmakológia 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Cross Ref]
- Zack M., Poulos CX (2009). A dopamin párhuzamos szerepe a kóros szerencsejátékban és a pszichostimuláns függésben. Akt. Kábítószer-visszaélés Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Cross Ref]
- Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). A dopamin receptor szintjének és a dopaminnal kapcsolatos viselkedés viselkedésbeli különbségei patkányokban. Brain Res. Bika. 65, 339 – 347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
;
