Dopamin agonisták csökkentik az Orbitofrontális Cortex értékérzékenységét: A Parkinson-kórban a patológiás szerencsejátékok triggerje? (2009)

Neuropsychop. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2010 Dec 1-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

Neuropsychop. 2009 Dec; 34 (13): 2758 – 2766.
Megjelent online 2009. szeptember 9. doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 és Antonio P Strafella1,2,3 *

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A cikk kiadójának utolsó szerkesztett változata ingyenesen elérhető a címen Neuropsychop

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Absztrakt

A patológiás szerencsejátékok neurobehavioális viselkedésének alapjai nem jól ismertek. A Parkinson-kórban szenvedő betegek (PD) farmakológiai hatásainak megértésével megismerhetjük a farmakológiai hatásokat. A dopamin agonistákkal (DA-k) történő kezelés PD betegek patológiás szerencsejátékával társult. Nem ismert azonban, hogy a DA-k milyen szerepet játszanak az ilyen függőség alakulásában. Kísérleteztük azt a hipotézist, hogy a dopamin receptorok tonikus stimulációja kifejezetten deszenzitizálja a dopaminerg jutalomrendszert a dopaminerg transzmisszió csökkenésének megakadályozásával, ami negatív visszacsatolással történik. Funkcionális mágneses rezonanciás képalkotás alkalmazásával a PD betegeket véletlenszerű sorrendben három valószínűségi jutalmi feladat során vizsgáltuk, levodopa (LD) kezelés után és ekvivalens DA (pramipexol) adag után. Minden egyes próba esetén egy jutalom-előrejelzési hibaértéket számítottunk ki a végeredmény, a tét és a valószínűség alapján. A pramipexol kifejezetten megváltoztatta az orbitofrontális kéreg (OFC) aktivitását kétféle módon, amelyek mind a mágneses feladatnál nagyobb kockázatvállalással jártak. Az eredmény által kiváltott aktivációk általában nagyobbak voltak a pramipexolnál, mint az LD vagy a off-off gyógyszerek. Ezenkívül csak a pramipexol jelentősen csökkentette a próba-kísérleti korrelációt a jutalom-előrejelzési hibaértékekkel. A további elemzések azt mutatták, hogy ez elsősorban a károsodott deaktiválódás következménye volt a kísérletekben, amelyek negatív hibákat eredményeznek a jutalom-előrejelzésben. Javasoljuk, hogy a DA-k megakadályozzák a dopaminátvitel szüneteit, és ezáltal rontják a veszteség negatív erősítő hatását. Eredményeink azt a kérdést vetik fel, hogy a kóros szerencsejátékok részben az OFC-nek a negatív következményekkel szembeni viselkedés irányításának csökkent képességéből adódhatnak-e.

Kulcsszavak: fMRI, impulzus-szabályozási zavar, dopamin agonista, jutalom, függőség, megerősítés

BEVEZETÉS

A szerencsejáték - a legtöbb ember számára ártalmatlan időtöltés - a patológiás szerencsejátékok (PG) addiktív és káros viselkedéséhez vezethet. A kábítószer-függőséghez hasonlóan a PG a tolerancia, a visszavonás vagy az aggodalom jellemzői (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994) és gyakran „viselkedési függőségnek” nevezik (Potenza, 2008). Bár a kábítószer-függőséghez hasonló PG-t a dopaminerg jutalmak rendszerének, az értékképviseletnek és a visszacsatolási feldolgozásnak a megváltoztatásához kapcsolták (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), a PG neurobehavioral alapjai továbbra is rosszul értik. A PG megértésének ütemtervében fontos szempont lehet a Parkinson-kórban szenvedő betegek (PD) farmakológiai hatásainak világosabb megítélése. A striatális dopaminerg transzmisszió elvesztése a PD-ben az átlagosnál alacsonyabb kockázatvállalási viselkedéshez kapcsolódik.Ragonese et al, 2003; Tomer és Aharon-Peretz, 2004). A dopamin-helyettesítő terápia megkezdése azonban a PG kialakulásához kapcsolódik.Seedat et al, 2000; Pilóta-Dunckley et al, 2003). Annak ellenére, hogy eddig nem állnak rendelkezésre elegendő hosszirányú adatok arra, hogy egy adott terápiás megközelítést javasoljanak (a felülvizsgálatot lásd Galpern és Stacy, 2007), a közelmúltbeli vizsgálatok azt mutatják, hogy a PG kialakulásának kockázata kifejezetten megnövekedik, ha a dopamin agonistákkal (DA-kkal) kezelik, összehasonlítva a DA-k nélküli kezeléssel.Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradox módon, a betegpopulációkban nem találtak dózishatást, míg az egyes PG-ben szenvedő betegeknél a dózishatár nyilvánvaló lehet (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Annak ellenére, hogy az ok-okozati összefüggést még meg kell határozni, feltételezzük, hogy a PG kialakításához egy általános farmakológiai trigger kölcsönhatásba lép az adott beteg belső tulajdonságával. Ez a tanulmány a potenciális generikus farmakológiai triggerre összpontosít, ha a PD-s betegek DA-vezérelt rendellenességeit tanulmányozzák.

A jutalomfeldolgozás számítási modelljeiben a jutalom-előrejelzési hiba (RPE) a várható és ténylegesen kapott jutalmak közötti különbséget (Sutton és Barto, 1998). A mesolimbikus neuronok dopamin felszabadulása az RPE értékeket rendkívül jól tükrözi. A jutalom-előrejelzés pozitív hibáit (azaz „a vártnál jobb”) a dopamin neuronok tüzeléseinek fázisos törései közvetítik (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Ezzel ellentétben a jutalom-előrejelzés negatív hibái (azaz a „vártnál rosszabb”) a dopamin neuronok tüzeléseinek fázisos szüneteihez vezetnek (Schultz, 2002; Bajor et al, 2007). Mivel a DA-k a levodopával (LD) ellentétben, tonikusan stimulálják a dopamin-receptorokat, javasoljuk, hogy a DA-k megakadályozzák a dopamin-átvitel szüneteit, és ezáltal rontják a veszteség negatív erősítő hatását. Bár ez a neurobehabilitációs hatás fokozhatja a PG kialakulásának kockázatát, a kapcsolat közvetlen bizonyítéka nincs.

Itt vizsgáltuk a dopamin-helyettesítő terápiát (OFF), az LD-t követően, és a DA-kezelést követően a PD-betegeket, miközben a funkcionális mágneses rezonancia (fMRI) során „rulett” játékot hajtottak végre. Hasonló feladatokkal a korábbi fMRI tanulmányok sikeresen modellezték a dopaminerg jutalomrendszer aktivitását az RPE értékek felhasználásával regresszorként (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Érdekeltek (i) a visszajelzést követő átlagos aktivitásváltozás, és (ii) a próba-kísérletes korreláció az RPE-értékekkel - a helyi jutalomfeldolgozás mutatójaként. A fMRI során a zavaró viselkedési hatások elkerülése érdekében a kockázatvállalási magatartást offline módon értékeltük.

A hipotézis alapján, hogy a DA-k megakadályozzák a negatív RPE-értékekkel történő csökkentett dopaminerg transzmissziót, azt jósoltuk, hogy az OFF-val és az LD-vel ellentétben a DA-k viszonylag növelik az átlagos visszacsatolás által indukált aktivációt, és deszenzitizálják a jutalmat az RPE felé. Továbbá feltételeztük, hogy a jutalom-deszenzitizáció az offline feladatban fokozott kockázatvállalási magatartással járna.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

A résztvevők

Nyolc férfi jobbkezes beteg (kor, átlag ± SD: 56 ± 9 év) a korai stádiumú PD-vel (betegség időtartama, átlag ± SD: 4 ± 3 év) került be a vizsgálatba. Parkinson-ellenes gyógyszereik közé tartoztak az LD (napi dózis, átlag ± SD: 594 ± 290 mg) és pramipexol kombinációja (napi dózis, átlag ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Olyan betegeket választottunk ki, akiknek anamnézisében nem volt kimutatható neuropszichiátriai állapot (beleértve a depressziót, a demenciát vagy bármilyen impulzus-szabályozási zavart). A Beck Depression Inventory II (átlag ± SD: 7 ± 5), a Montreali kognitív értékelés (átlag ± SD: 27 ± 2) és a Barratt impulzivitási skála-11 (átlag ± SD: 71 ± 10) a rejtett depresszió, kognitív károsodás és egyéni impulzivitás. Minden résztvevő írásos tájékoztatást adott a részvételre. A tanulmányt a Toronto Egyetemi Egészségügyi Hálózat Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá.

A betegeket három alkalommal, különböző esteken tanulmányozták (1 – 3 hetente egymástól). A dopaminpótló terápiát legalább 12 h-ig tartották minden egyes szekció előtt. A kiegyenlített sorrendben a betegeket a gyógyszerrel (OFF) vizsgálták, az LD orális adagolása után (100mg LD + 25mg benserazid), vagy azzal egyenértékű DA (1mg pramipexole) dózisával.1a). A betegeket 37 ± 7 perccel a gyógyszer beadása után, 21 ± 5 perccel később, az Unified PD Rating skála motoros szakaszát egy mozgási rendellenességre szakosodott neurológus és 13 ± 2 min később értékelte, a valószínűségi pénzügyi jutalmat. a feladat az eseményhez kapcsolódó fMRI-ben történt.

Dizájnt tanulni. (a) A Parkinson-kór elleni gyógyszerek egyik napról a másikra történő visszavonását követően a Parkinson-kórban szenvedő betegeket (PD) véletlenszerű sorrendben vizsgálták: off-medikáció (OFF), levodopa (LD) kezelés után és ekvivalens pramipexol adag után ...

Kockázatvállalási feladat

A ballon analóg kockázatvállalási feladat az egyéni kockázatvállalási magatartás elméleti empirikus mérése, amelyben a résztvevők pénzt nyerhetnek vagy veszíthetnek el (fehér et al, 2008). A résztvevők egy számítógépes egérre kattintva feltölthetik a képernyőn megjelenő léggömböt. Minden egyes szivattyú esetében a képernyőn lévő számláló 5 centekkel nő. Egy kiszámíthatatlan számú szivattyú után a ballon felrobbanhat, ami a számlálóban felhalmozódott pénz elvesztését eredményezi. Azokat a résztvevőket, akik több szivattyút kibocsátottak (átlagosan beállított szivattyúk), úgy vélték, hogy inkábbLejuez et al, 2002). A gyógyszer hatásainak vizsgálatát varianciaanalízissel (ANOVA) teszteltük a STATISTICA for Windows 6.0 használatával (www.statsoft.com).

Valószínűségi jutalom

Ez a számítógépes feladat hasonlít egy rulettjátékra (1b). Miután körbejárta a helyhez kötött rulett kerék kerületét, egy 1 színes zsebek 16-jában leállt és leállt egy labda (mindegyik 4: sárga, piros, kék, zöld). A résztvevőnek meg kellett kitalálnia a zsebének színét, amikor a négy lehetőség közül választhat: A kísérletek fele közül négy egyedülálló nyerő szín közül kellett választania (győztes valószínűség, 0.25); a másik felében négy győztes szín három hármasa között kellett választania (győztes valószínűség, 0.75). Az adott vizsgálatban a tét 1 vagy 5 kanadai dollár volt. A számítógépes program ezen kísérleti kategóriák pszeudo-véletlenszerű sorrendjét állította elő (három különböző előre programozott szekvenciát alkalmaztak véletlen sorrendben). A résztvevő egyetlen próbaverziója volt a választási lehetőség. Ha a labda egy nyerő színben festett zsebben megállt, akkor a tét nyert. Ellenkező esetben elveszett. Annak érdekében, hogy kizárjuk a variabilitást a véletlenszerűség miatt, a győzelem és a veszteség sorrendje is előre programozott, és az adott munkamenet szkriptjébe került (a program a labdát egy bizonyos zsebben állította le). A kezdeti egyenleg $ 20 volt. A tárgyalás első kerete bemutatta a tétet (vagy egy $ 1 érme vagy egy $ 5 számlát) és az 2 s opcióit (1b, tetején). A döntést a következő 3 s-en belül kellett meghozni (visszaszámláló sáv jelzi). Ha az idő alatt egyetlen gombot sem nyomott meg, a program véletlenszerűen egy opciót választott. A program leállt, ha háromszor egymás után történt. A próba második kerete a rulettkereket (1b, 2nd felülről. Miközben a labda futott (8 s), a tét a kerék közepén látható; a választott opciót és a mérleget a kerék alatt, az 0.5 s pedig a labda megállása után, az eredményt (3 s) a kerék közepén mutatták ki (algebrai jel és mennyiség; zöld tintát nyerésre; piros tintát vesztésre) és az egyenleg ennek megfelelően megváltozott (1b, 3rd felülről). A végső egyenleget készpénzben fizették ki.

A betegek játszották a játékot (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc., Santa Clara, CA) a fMRI viselő videó szemüvegek használatakor és a döntéseket az egyes kezek alá helyezett válasz dobozok gombjainak megnyomásával jelezték (dobozok és szemüvegek, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Az előre beprogramozott 280 kísérletek sorrendjével a $ egyenleg soha nem volt 0 alatt, és a végső egyenleg $ 8, $ 10 vagy $ 12 (ellensúlyozva az üléseken). A fáradtság elkerülése érdekében a játékot kilenc futamra osztjuk, melyek mindegyike 9 min. A riasztást a válaszidők és a válaszhiányok rögzítésével értékeltük.

RPE modell

A jutalomfeldolgozás fMRI-tanulmányaiban az RPE-értékeket használtuk az fMRI adatok modellezésére (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), feltételezve, hogy az RPE értékek és a helyi vér-oxigénszint függő (BOLD) jel közötti lineáris kapcsolat az agy jutalmazási területein van. Rögzített, kifejezett valószínűségekkel és tétekkel rendelkező feladatot használva a jutalom előrejelzési értékét kifejezhetjük a tét aritmetikai termékének és a győzelem valószínűségének. Az RPE-érték a kimeneti érték és a jutalom-predikciós érték közötti különbséget jelenti (kimeneti érték − jutalom predikciós érték = kimeneti érték - (tét × nyerési valószínűség))1c).

fMRI szkennelés és adatelemzés

3 T GE MRI szkennerrel a 2 kötetekkel kilenc futás közben 2.23-eket minden 245 s-re felvett echo planar T30 * súlyozott képeket kaptunk. A látóteret úgy tervezték, hogy fedezze a frontális agyat, a striatumot és a középső agyat. A kötet 3 ferde szeleteket tartalmazott (2 mm, nincs rés), a síkbeli voxel méretek 2mm × 5 mm. A képeket feldolgozták és elemezték SPMXNUMX szoftverrel (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Minden egyes futás első két vizsgálata eldobásra került, hogy lehetővé tegye az állandó állapotú mágnesezést. A fennmaradó képeket az első képhez igazítottuk, és normál sablonként normalizáltuk (MNI 305). A normalizált képeket térbeli kiegyenlítéssel egy teljes szélességű fél-maximum 8mm-es Gauss-kernelrel csökkentettük az anatómia közötti intramubjektumbeli különbségek csökkentése érdekében, és lehetővé tettük a Gauss-véletlen mező-elmélet alkalmazását.

Az első szintű elemzéseket minden egyes alanyra és minden egyes gyógyszerállapotra külön-külön végeztük az általános lineáris modell alapján (Friston et al, 1995). A helyi relatív BOLD-jelváltozást külön-külön regresszorok segítségével modelleztük az alábbi események mindegyikének (hemodinamikai válaszfunkcióval konvolúciója) esetén: tét és opciók bemutatása; gombnyomás; a labda kezdete; eredmény. A terv mátrix további oszlopaként az átlagos korrigált RPE értékeket külön regresszorként vezettük be a BOLD-jel változásának megmagyarázásához a kimenet során. Egyszerű kontrasztképek (alany, gyógyszerállapot és szekció) a lineáris kontrasztok esetében, amelyek a sima kimenetelű BOLD változásokat tükrözik (egy esemény regresszoron) és ennek a változásnak az RPE-értékkel való korrelációja (az egyik az RPE regresszoron) külön ismétlődő méréseket ANOVA-t adott meg a „tárgy” (8 szintek) és a „gyógyszer” (3 szintek; OFF, LD, DA) tényezők a helyi BOLD-jelváltozás voxelszerű összehasonlításához. Statisztikai küszöbértéket vettünk figyelembep<0.05 (hamis felfedezési arány korrekció után) szignifikánsnak (Genovese et al, 2002).

Továbbá feltártuk a fent említett elemzésekben tapasztalt hatások lehetséges viselkedési relevanciáját. Különösen azt akartuk látni, hogy a feltételezett DA-effektusok korrelálnak-e a mágneses kockázatvállalási magatartással a Balloon analóg kockázatvállalási feladatban. Ebből a célból egy egyedi pontszámot vezettünk be a mágneses kockázatvállalási feladatban (átlagosan beállított szivattyúk) az aktiválás kovarianciájaként mindkét ANOVA-ban (egy kovariancia elemzésenként, kölcsönhatás a „gyógyszerrel”).

EREDMÉNYEK

Motor pontszámok és viselkedés

Ahogy az várható volt, az Unified PD Rating Scale motorértékei mind az LD (19.6 ± 7.9), mind a DA (21.5 ± 9.2) értékekkel javultak az OFF (27.5 ± 9.9) értékekhez képest (párosítva) t-testek: DA vs. KI p<0.01; LD vs. KI p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). A gyógyszeres kezelés nem befolyásolta az fMRI feladat éberségét. Válaszidők (átlag ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) és válasz kihagyás (átlag ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) nem különbözött a feltételek között (válaszidő: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; válasz hiányosságok: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). A gyógyszeres kezelés nem befolyásolta szignifikánsan az F (2, 21) = 0.2, XNUMX, XNUMX, Balloon analóg kockázatvállalási kockázatot. p= 0.98; átlagos átlagos beállított szivattyú ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Visszajelzés által indukált aktiválás

Az eredmények bemutatása önmagában több hálózatban váltotta ki a BOLD jelet. A kétoldalú visuo-motoros hálózatban (vizuális kéreg) megfigyelhető a növekedés: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; kisagy: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamenbe: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; cinguláris motorterület: csúcsok: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventrális premotor kéreg: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). A corpus callosum genuánál az elülső cinguláris kéregben csökkentek (x= 0,y= 39, z= 0 mm) és a mediális prefrontális kéreg (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

A gyógyszerek hatását vizsgálva a visszacsatolás által okozott BOLD-jelváltozás szignifikáns hatása csak a bal oldali orbitofrontális kéregben (OFC) található.Táblázat 1). T-testek azt mutatták, hogy az átlagos BOLD jel az eredmények után magasabb volt a DA állapotban, mint az LD vagy OFF állapotban (Táblázat 1). A kovariancia-elemzés során a DA-állapot jelentősen erősítette a pozitív korrelációt a beállított szivattyúk átlagos száma és a bal oldali OFC-ben a sima kimenet által indukált BOLD-jelváltozások között.Táblázat 1).

A Pramipexole (DA) hatása a visszajelzés által indukált aktiválásra

Jutalom feldolgozás

A mesolimbikus dopaminerg rendszer fő célterületeinek területein erős pozitív korrelációt találtunk a kísérleti RPE-értékekkel.2a és b; Táblázat 2). A ventrális striatumban mindkét dopaminerg gyógyszer (LD / DA) egyenlő mértékben csökkentette a helyi jutalmak feldolgozását az OFF-hoz képest.3a és b; Táblázat 2). Az OFC-ben azonban csak a DA-k jelentősen csökkentek a helyi jutalmak feldolgozását (3c és d; Táblázat 2). Az offline kockázatvállalási pontszámok alapján végzett kovarianciaelemzés azt mutatta, hogy a DA-állapot jelentősen erősítette a negatív korrelációt a beállított szivattyúk átlagos száma és a bal oldali OFC-ben a helyi jutalomfeldolgozás között.Táblázat 2).

ábra 2

Jutalom feldolgozás gyógyszer nélkül (OFF). (a) Példa az átlagos BOLD válasz és a jutalom predikciós hiba (RPE) értékek közötti összefüggésre egyetlen alany ventrális striatumában. b) Csoportelemzés: erős pozitív korreláció ...

ábra 3

A dopaminerg gyógyszerek hatása a jutalom feldolgozására. (a) Kontraszt-becslések és 90% -os konfidencia intervallum a regresszióban a prémium prémium predikciós értékekkel (RPE) a ventrális striatumban (x= −9,y= 21, z= −6 mm). KI, dopaminerg nélkül ...

A dopaminerg gyógyszerek hatása a jutalom feldolgozásra

Mindkét OFC-megállapítás együttesen - a visszajelzés utáni megnövekedett átlagos válasz és az RPE-értékekkel való korreláció eltörlése - arra a következtetésre juthatunk, hogy az OFC-aktiválás DA-hoz kapcsolódó növekedésének nagysága az RPE-értéktől függ. Negatív RPE-értékekkel végzett vizsgálatokban a DA-k nagyobb mértékben növelhetik az OFC-aktiválódást, mint a pozitív RPE-értékű vizsgálatokban. Ennek az értelemnek a megerősítése érdekében kategorikus módon vizsgáltuk az RPE-értékekhez viszonyított átlagos kimenetelű válaszokat. Mivel azonban a legnagyobb különbség koordinátái mindkét összehasonlításban nem teljes mértékben átfedtek (az eredmény által kiváltott aktiválás: z= −18; jutalom feldolgozás: z= −3), az 10mm gömbből átlagoltuk a két maxima középpontját (x= −24, y= 42, z= −10). Az OFF-hoz viszonyítva a DA kifejezetten megnövekedett orbitofrontális aktiválást eredményezett negatív RPE-értékekkel rendelkező kísérletekben (ábra 4).

ábra 4

Az átlagos BOLD-jelváltozás a bal oldali orbitofrontális kéregben (10mm gömb középpontjában x= −24,y= 42, z= −10) a jutalék-predikciós értékek nélkül, gyógyszer nélkül (OFF) és pramipexol (DA) után. Az OFF-hoz viszonyítva, DA kifejezetten ...

VITA

Vizsgálatunk fő megállapítása, hogy a PD-ben szenvedő DA-kkal végzett tónusos dopaminerg stimuláció kifejezetten csökkentette a jutalomfeldolgozást az OFC oldalsó részén, viszonylag növekvő aktivitással a jutalom előrejelzés negatív hibáiban. Tudomásunk szerint ez az első empirikus bizonyíték, hogy a DA-k csökkenthetik a negatív megerősítést a visszacsatoláson alapuló tanulásban, megakadályozva a szinaptikus aktivitás fázisos csökkenését, amely a jutalom előrejelzés negatív hibáival jelentkezik. Kritikusan ez a megállapítás drogspecifikus volt, mivel az LD beadása után nem volt megfigyelhető, ami azt feltételezi, hogy fokozza a dopaminerg receptorok pulzáló ingerlését. Ez a fogalom egyetért azzal, hogy a DA-val kezelt PD betegeknél kifejezetten nő a PG kialakulásának kockázata (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Megfigyelésünk összhangban van a dopamin-függő megerősítő tanulás jelenlegi elméleti modelljeivel és empirikus adataival (Őszinte et al, 2004, 2007; lehűl et al, 2006). Az unmedikált PD betegek különböző feladatokban csökkent visszacsatoláson alapuló tanulást mutattak (Őszinte et al, 2004; Shohamy et al, 2004; lehűl et al, 2006). Bár néhány megállapítás azt jelzi, hogy a pozitív visszacsatolásból történő tanulás során az unmedikált betegek kifejezetten \ tŐszinte et al, 2004; lehűl et al, 2006), a empirikus bizonyítékok a dopamin-helyettesítő terápia negatív visszacsatolásos tanulásának káros hatásáról következetesebbnek tűnnek (lehűl et al, 2006; Őszinte et al, 2007). A Frank és munkatársai által javasolt számítási modell szerint a váratlan jutalmak után a dopamin fázisos törése pozitív megerősítő hatást fejt ki a D1 receptorok stimulálásával (Őszinte et al, 2004). Ezzel ellentétben a váratlan büntetések vagy a visszatartott jutalmak a D2 jelzés átmeneti csökkentésével negatív erősítést eredményeznek. A dopamin receptorok tartós tonikus stimulációja - mint a DA gyógyszeres kezelés - ezért fokozhatja a D1 által közvetített hatásokat (pl. Pozitív megerősítés). Másrészről megakadályozhatja a D2 jelzés szüneteit, és ezáltal hátrányosan befolyásolhatja a negatív visszacsatolási tanulást. Eredményeink az utóbbi nagyobb hatására mutatnak, ami jól magyarázható a pramipexol D2 / D3 szelektivitásával (Seeman, 2007). Valójában az OFC-ben az eredmény által kiváltott aktiváció magasabb volt a DA-nál, és a növekedési hatás nagyobbnak tűnt a váratlan veszteségeknél, mint a váratlan nyereségeknél, ezáltal csökkentve az RPE-értékekkel való korrelációt. Ugyanakkor az a tény, hogy paradigmánk különbözik a Frank és a munkatársak tanulmányaiban használtaktól, fontos figyelmeztetés (Őszinte et al, 2004, 2007). Továbbá egy másik elméleti megfontolás szerint a preszinaptikus autoreceptorok tonikus stimulálása csökkentheti az RPE-értékekkel való korrelációt a középső agyi dopaminerg neuronok tüzelésének elnyomásával.

Eredményeink a jutalmak feldolgozásának relatív megőrzését mutatják a nem kezelt PD betegekben, míg az LD és a DA mind a ventrális striatumban, mind az OFC-ben csökkentette a jutalomfeldolgozást. Ez alátámasztja azt a nézetet, hogy a dopamin-helyettesítő terápia során a dopaminszintek helyreállítása a striatum motoros részében (dorsalis putamen) szintén kognitív (dorso-mediális caudate) és limbikus (ventrális striatum, nucleus accumbens) részek túlzott adagolásával járhat. (Swainson et al, 2000; lehűl et al, 2001; Hűvös, 2006).

A neuronális aktivitás az eredmény előtt befolyásolta-e az RPE-értékek neuronális feldolgozását a különböző gyógyászati állapotokban? Fiatal, egészséges alanyokban valóban várható lenne a ventrális striatális aktivitás összefüggése a várakozás és a jutalom előrejelzés értéke között. Meg kell azonban jegyezni, hogy ez a hatás sokkal finomabb, mint az RPE-vel való kapcsolat (Yacubian et al, 2006). Adataink előzetes elemzésében nem találtunk ilyen kapcsolatot a farmakológiai körülmények között (OFF, LD, DA). Valójában nem feltételezhető, hogy ez a kapcsolat PD-ben fennmarad. Egy nemrégiben végzett PD-betegeknél a gyógyszerek, az idősek és a fiatal egészséges kontrollok visszavonása után végzett vizsgálat azt mutatta, hogy bár az RPE-feldolgozás viszonylag megőrzöttnek tűnik, a PD-betegek és az idős kontrollok jelentősen rontott jutalom-előrejelzési jelet mutatnak (Schottet al, 2007). Mivel ez a kapcsolat a fiatal résztvevők körében finom, az idős és a PD betegek viszonylagos vesztesége, valamint az ilyen kapcsolat hiánya tanulmányunkban feltételezhető, hogy a feltételezett befolyás csak elhanyagolható mennyiségű lehet.

Ez a tanulmány fontos következményekkel járhat a patológiás szerencsejátékosok számára, akik nem rendelkeznek PD-vel.Reuter et al (2005) megállapította, hogy a ventrális striatum aktiváció pozitív hatása után vsnegatív pénzügyi visszajelzések csökkentek a patológiás szerencsejátékosoknál az egészséges kontrollokhoz képest. Amint a szerzők rámutattak, még nem tisztázott, hogy mennyire származik ez a megállapítás a nyereségre adott tompa válaszból, vagy a megnövekedett veszteségekre adott válaszból. Eredményeink felvetik azt a kérdést, hogy vajon a PG-nek károsodott képessége van-e az OFC-nek a viselkedés irányítására, ha negatív következményekkel szembesül.

Amint azt a bevezetőben vázoltuk, két fő oka van annak, hogy összehasonlítsuk eredményeinket a kábítószer-függőséggel. Először is, a PG és a kábítószer-függőség aktuális diagnosztikai kritériumaiAmerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994). Másodszor, a közelmúltban számos, a kábítószer-függőséggel foglalkozó funkcionális képalkotó vizsgálat hangsúlyozta a mezolimbikus dopaminerg útvonalak kritikus szerepét (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). A függőségben úgy tűnik, hogy az egyes eseményekhez vagy jelzésekhez rendelt érték megváltozik (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson és Twining, 2002). Jelentős bizonyíték van arra, hogy az OFC közvetíti a szubjektív érték-hozzárendelést és szerves részét képezi az adaptív döntéshozatalnak (Tremblay és Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Valóban, a kokainhasználókkal kapcsolatos közelmúltbeli aktivációs tanulmány megerősítette az OFC oldalsó részvételét a visszacsatolási értékek hiányos hozzárendelésében (Goldstein et al, 2007). A magasan értékelt kontrollalanyok gyengébb győzelmet nyernek, míg a kokainfüggő alanyok több mint fele az összes győzelmet egyformán értékelte. Ez a megállapítás szignifikánsan korrelált a magas, nem módosított aktivációval a pénz oldalirányú OFC-ben. Eredményeink arra engednek következtetni, hogy a PD-ben szenvedő betegek a PDC-k körében az OFC-t a pénzügyi visszacsatolás után a magas, nem módosított aktivációk felé fordítják, ami a kokainfüggőknél tapasztaltakhoz hasonló.

Bár az oldalsó OFC-funkcióra gyakorolt DA-közvetített hatások összefüggésbe hozhatók a kockázatvállalás relatív változásaival az offline feladatban, a pramipexol-kezelés nem mutatott közvetlen hatást a viselkedésre, a fiatal egészséges önkéntesek korábbi eredményeit replikálva (Hamidovic et al, 2008). Más szavakkal, a DA-k neuronális hatásai nem lehetnek elég erősek ahhoz, hogy ténylegesen megváltoztassák a magatartást minden egyénben. De mi történik, ha ez a farmakológiai trigger egyéni sebezhetőséggel hat? A striatális D2 receptorok csökkent elérhetősége olyan jellemző, amely kábítószer-függőséggel társult (Volkow et al, 1997). Érdekes, hogy a közelmúltban megállapítottuk, hogy a striatális D2 receptorok csökkent hozzáférhetősége megkülönbözteti a PD betegeket PG-vel rendelkező PG-től PG nélkül (Steeveset al, 2009). Feltételezhető, hogy a csökkent D2 receptor sűrűségűeknél a D2 által közvetített negatív visszacsatolásos tanulás DA-k interferenciája erősíthető. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy az egyéni sebezhetőség a viselkedési függőségek kialakulása miatt a neurolevegális mechanizmusokból is származik, amelyek nem kapcsolódnak a mezolimbikus dopaminhoz. Külső feladat hiányában (azaz a szabadon ingadozó agyi aktivitás) a PD-ben szenvedő betegek, akiknél a vizsgálat időpontjában nehéz PG-tüneteket észleltek, fokozott agyi perfúziót mutatott a dopaminerg mesolimbikus szerkezetekben, de az inszula, a hippocampus és az amygdala (szempilla et al, 2008). Ezen a területen további tanulmányokra van szükség ahhoz, hogy megkülönböztessük azokat a jellemzőket, amelyek a PG konszolidációja során viselkedésként fejlődnek.

Összefoglalva, néhány bizonyítékot szolgáltatunk arra, hogy a frontális dopamin receptorok tonikus stimulálása károsíthatja a fiziológiai (specifikusan negatív) erősítőérték-hozzárendelést, megelőzve a negatív visszacsatolással fellépő kortikális szinaptikus aktivitás csökkenését. Eredményeink felvetik azt a kérdést, hogy a PG részben az OFC-nek a negatív következményekkel szembeni viselkedésének irányításában rejlik.

Tanulmányunknak azonban számos korlátozása van, ami kihívást jelenthet a következtetésünkre. Először is, tekintettel arra, hogy a vizsgálatunk eredményei egy általános farmakológiai mechanizmust képviselnek, előfordulhat, hogy nem a PG egyedüli kiváltója a sérülékeny PD betegeknél. Másodszor, az fMRI-vel a vér oxigenizációjának változását mértük. Bár ez a szinaptikus aktivitás indexeként szolgálhat, ez a vizsgálat nem vizsgálja közvetlenül a frontális dopamin receptorokat (pl. A dopamin receptorokat célzó radioligandumok alkalmazásával), ezért nem tudunk konkrét következtetéseket levonni az érintett neurotranszmitterekről. Harmadszor, a teljesítményfüggetlen visszacsatolási feldolgozást vizsgáltuk. Habár közvetett módon kapcsolatba hozhattuk az eredményeket offline kockázatvállalási pontszámokkal, nem találtunk közvetlenebb bizonyítékot a DA által kiváltott laterális OFC diszfunkció viselkedési jelentőségére. További korlátozások a viszonylag kis mintaméret és a körkörös kapcsolatok kockázata a potenciálisan nem független intézkedésekkel (Kriegeskorte et al, 2009). A jövőbeni vizsgálatok képesek lehetnek a frontális dopaminerg transzmissziónak a negatív visszacsatolás tanulásában betöltött szerepének közvetlen meghatározására, valamint a DA-k farmakológiai interferenciájának vagy a patológiás szerencsejátékosok specifikus hiányának értékelésére.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük az orvosi képalkotó osztály személyzetét (különösen Adrian Crawley) és a Mozgásszervi zavarok központját (különösen Rosalind Chuang, MD és Thomas Steeves, MD) a Toronto nyugati kórházának segítségért a tanulmány végrehajtásában. Ezt a munkát részben támogatja a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-64423 és APS) és a Safra Alapítvány támogatása. Az APS-t támogatja a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek Új Kutatói Kutatási Díj.

Lábjegyzetek

KÖZZÉTÉTEL:

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

Referenciák

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiológiai bizonyítékok a kokainfogyasztás fokozódásával járó hedonikus allosztázisra. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
Amerikai Pszichiátriai Társaság. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. Amerikai Pszichiátriai Társaság; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. A középagy dopamin neuron-tüske statisztikái az ébren lévő főemlősökben. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. A várható várakozásokra adott neurális válaszok funkcionális leképezése és a monetáris nyereségek és veszteségek tapasztalata. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M és mtsai. A kóros szerencsejáték mögött álló funkcionális rendellenességek Parkinson-kórban. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Cools R. A kognitív funkciók implikációinak dopaminerg modulációja az L-DOPA kezeléshez Parkinson-kórban. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. A Parkinson-kór fordított tanulása a gyógyszeres állapottól és az eredmény valenciájától függ. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, szahaki BJ, Robbins TW. Fokozott vagy károsodott kognitív funkció Parkinson-kórban, a dopaminerg gyógyszeres kezelés és a feladatigény függvényében. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Parkinson-kór dopamin agonista terápiájához kapcsolódó patológiás szerencsejáték. Ideggyógyászat. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Differenciális válaszminták a striatumban és az orbitofrontális kéregben az emberi pénzügyi jutalomhoz képest: paraméteres funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Tartsa lovait: impulzivitás, mély agyi stimuláció és gyógyszeres kezelés a parkinsonizmusban. Tudomány. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Sárgarépával vagy bottal: kognitív megerősítéses tanulás a parkinsonizmusban. Tudomány. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. A kiváltott hemodinamika jellemzése fMRI-vel. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Az impulzuskontroll rendellenességeinek kezelése Parkinson-kórban. Curr kezelési lehetőségek Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ és mtsai. Cue által kiváltott kokainvágy: neuroanatómiai specifitás a drogfogyasztók és a drogingerek szempontjából. Am J Pszichiátria. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Statisztikai térképek küszöbértéke funkcionális idegépalkotásban hamis felfedezési arány alkalmazásával. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F és mtsai. A monetáris gradiensekkel szembeni szubjektív érzékenység a frontolimbikus aktiválódással jár, hogy jutalmazzon a kokainfogyasztókban. A kábítószer-alkohol függ. 2007; 87: 233–240. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. A szacharinbevitel kokain által kiváltott elnyomása: a gyógyszer által kiváltott természetes haszon leértékelésének modellje. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. A pramipexol alacsony vagy közepes akut dózisainak hatása az egészséges önkéntesek impulzivitására és megismerésére. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. A jutalomelvárás hatása a viselkedéssel kapcsolatos neuronális aktivitásra a főemlősök striatumában. J Neurophysiol. 1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. A jutalom előrejelzésének és eredményének disszociációja az eseményekhez kapcsolódó fMRI-vel. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Az agyi aktivitás FMRI vizualizációja egy monetáris ösztönző késleltetési feladat során. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Körkörös elemzés a rendszerek idegtudományában: a kettős merítés veszélyei. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL és mtsai. A kockázatvállalás viselkedési mértékének értékelése: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Időbeli különbségek modelljei és a jutalomhoz kapcsolódó tanulás az emberi agyban. Idegsejt. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Felülvizsgálat. A kóros szerencsejáték és a kábítószer-függőség neurobiológiája: áttekintés és új eredmények. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinson-kór impulzus-kontroll rendellenességeivel kapcsolatos klinikai jellemzők. Ideggyógyászat. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D és mtsai. Eset-kontroll tanulmány a Parkinson-kórt megelőző cigaretta-, alkohol- és kávéfogyasztásról. Neuroepidemiológia. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. A kóros szerencsejáték a mezolimbikus jutalmazási rendszer csökkent aktiválásához kapcsolódik. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ és mtsai. Az öregedés és a korai stádiumú Parkinson-kór befolyásolja a mezolimbikus jutalomfeldolgozás elválasztható idegi mechanizmusait. Agy. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultz W. Formális dopamin és jutalom. Idegsejt. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Kóros szerencsejáték-magatartás: a Parkinson-kór dopaminerg szerekkel történő kezelésének másodlagos megjelenése. Depressziós szorongás. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Az anti-Parkinson terápiás hatások korrelálnak affinitásukkal a dopamin D2 (magas) receptorokhoz. Szinapszis. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striatalis hozzájárulások a visszacsatoláson alapuló tanuláshoz: konvergáló adatok a neurovizálásból és a neuropszichológiából. Agy. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T és mtsai. Fokozott ventrális striatális dopamin felszabadulás kóros szerencsejátékkal rendelkező Parkinson-kórban szenvedő betegeknél: [11C] racloprid PET-vizsgálat. Agy. 2009; 132: 1376–1385. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Megerősítő tanulás: Bevezetés. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, szahaki BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Valószínűségi tanulás és visszafordítási hiányosság Parkinson-kórban vagy frontális vagy temporális lebeny elváltozásokban szenvedő betegeknél: a dopaminerg gyógyszeres kezelés lehetséges káros hatásai. Neuropsychologia. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Újdonságkeresés és ártalomkerülés Parkinson-kórban: aszimmetrikus dopaminhiány hatásai. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2004; 75: 972–975. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Relatív jutalompreferencia a főemlős orbitofrontális kéregben. Természet. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. A célirányos tanulás idegi szubsztrátjainak meghatározása az emberi agyban. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. A függő emberi agy a képalkotó vizsgálatok tükrében: agyi áramkörök és kezelési stratégiák. Neuropharmacology. 2004; 47 (1. kiegészítés): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. A dopamin szerepének feltérképezése a kábítószerrel való visszaélésben és a függőségben. Neuropharmacology. 2009; 56 (1. kiegészítés): 3–8.PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R és mtsai. Csökkent striatális dopaminerg reakciókészség méregtelenített kokainfüggő alanyoknál. Természet. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S és mtsai. A kóros szerencsejáték és a gyógyszeres asszociáció várható előfordulása Parkinson-kórban. Ideggyógyászat. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine válaszok megfelelnek a formális tanuláselmélet alapfeltevéseinek. Természet. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. a DOMINION tanulmánycsoport számára. Domapinerg terápiás és impulzus-szabályozási zavarok a Parkinson-kórban: az 3,000-betegek keresztmetszeti vizsgálatának legfelsőbb eredményei. 12th nemzetközi kongresszus a Parkinson-kór és a Mozgásszervi zavarok; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. A Balloon Analogue Risk Task (BART) teszt-újravizsgálati jellemzői Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Disszociálhatatlan rendszerek nyereséggel és veszteséggel kapcsolatos érték előrejelzések és előrejelzési hibák az emberi agyban. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]