A dopamin modulálja a kockázatvállalást mint a kiindulási érzékenység-keresési tulajdonság (2013) funkcióját

J Neurosci. 2013 augusztus 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Absztrakt

A változatos, bonyolult és intenzív érzések szükségességét meghatározó vonásérzékelés-kereső egy viszonylag kevéssé megtervezett hedonikus hajtást jelent az emberi viselkedési neurológiai tudomány kutatásában. Ez a magatartás fokozott kockázatához kapcsolódik, beleértve az anyaghasználatot, a szerencsejátékot és a kockázatos szexuális gyakorlatot. Az önmagukban jelentett érzékenység-keresési egyéni különbségeket az agy dopamin funkciójával kapcsolták össze, különösen a D2-szerű receptorok esetében, de eddig nem áll fenn ok-okozati bizonyíték a dopamin szerepére az emberek szenzációs kereső viselkedésében. Itt vizsgáltuk a szelektív D2 / D3 agonista kabergolin hatását az egészséges emberek valószínűségi kockázatos választási feladatának elvégzésére egy érzékeny, alanyon belüli, placebo-kontrollos tervezés alkalmazásával.

A Cabergoline jelentősen befolyásolta azt, hogy a résztvevők hogyan kombináltak különböző kifejezett jeleket a valószínűséggel és veszteséggel kapcsolatban, amikor a bizonytalan eredményekkel kapcsolatos válaszadási lehetőségek között választottak. Fontos, hogy ezek a hatások nagymértékben függenek a kiindulási érzékelési kereséstől. Összességében a kabergolin fokozta a választás érzékenységét a győzelem valószínűségére vonatkozó információkra; ugyanakkor csökkenti a megkülönböztetést a különböző lehetőségekhez kapcsolódó potenciális veszteségek nagysága szerint. Ta hatóanyag legnagyobb hatásait az alacsonyabb érzékenységet kereső résztvevőknél figyelték meg. Ezek az eredmények azt bizonyítják, hogy az emberben a kockázatvállalási magatartás közvetlenül manipulálható egy dopaminerg hatóanyaggal, de az ilyen manipuláció hatékonysága az érzékenységet kereső trai alapvonali különbségektől függ.t. Ez hangsúlyozza az egyéni különbségek figyelembevételének fontosságát a kockázatos döntéshozatal manipulációjának vizsgálata során, és fontos lehet a gyógyszeres kezelés fejlesztésében olyan betegségek esetében, amelyek túlzott kockázatvállalást jelentenek emberben, mint például a patológiás szerencsejáték.

Bevezetés

Érdekes hiányosságok vannak a döntéshozatal és a mindennapi emberi magatartás normatív számlái között (Kahneman és Tversky, 1984). Például, mi motiválja az embereket, hogy menjenek búvárkodásba, enni fűszeres ételeket, vagy órákig várják a gördeszkás utat, ami percekig tart? A személyiség tanulmányozásának egyik kulcsfontosságú eleme az volt, hogy létezik egy, a hedonikus hajtással kapcsolatos tulajdonság, amely intenzív „érzéseket” keres, és elviseli az ilyen érzékszervi tapasztalatok kedvéért elterülő eredmények (kockázat) lehetőségét.Zuckerman, 1974).

A szenzoros módszerek közötti tapasztalat intenzitásának motivációjával kapcsolatos egyetlen vonás ötletének támogatása a cigaretta, az alkohol és a koffein fogyasztásának kovariancia megfigyeléséből származik; drog használata; és felnőttek és serdülők kockázatos szexuális viselkedése (Carmody és munkatársai, 1985; Gillespie és munkatársai, 2012; King és munkatársai, 2012). A kockázati tolerancia egyidejű változásának bizonyítékát a magas, önmagukban jelentett szenzációs kereső (SS) és a potenciálisan káros anyagfogyasztás, a túlzott szerencsejáték és más rosszul viselkedő viselkedések közötti összefüggés biztosítja (Coventry és Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche és munkatársai, 2010).

Az érzékelési keresés egyéni különbségeit az agy dopamin (DA) funkciójához köti, különösen a D2-szerű (D2 / D3 / D4) receptorokon. Emberben az SS jellemzője a D2 és a D4 receptor lokusok genetikai variációjához kapcsolódik.Ratsma és munkatársai, 2001; Hamidovic és munkatársai, 2009; Derringer és munkatársai, 2010) és a striatális D2 / 3 receptor „rendelkezésre állása” a becslések szerint 11C-racloprid PET (Gjedde és munkatársai, 2010). A rágcsálók esetében kimutatták, hogy a feltétlen érzékszervi jutalmakra adott erőteljes operáns érzékeny mind az antipszichotikus flupentixolra (egy D1 – D5 receptor antagonista), mind az amfetaminra (Olsen és Winder, 2009; Shin és munkatársai, 2010). Jelenleg azonban nincs ok-okozati bizonyíték az emberekben a DA szerepének befolyásolására a viselkedés modulálásában az SS vonás függvényében.

Ebben a tanulmányban a kabergolint használtuk, amely nagyobb affinitást és nagyobb relatív specifitást mutat a D2-szerű receptorokhoz képest, mint a korábbi vizsgálatokban alkalmazott szerek (Kvernmo és munkatársai, 2006) - a D2 agonisták által a kockázatvállalási magatartás farmakológiai manipulációjának korábban nem egyértelmű eredményeinek \ tHamidovic és munkatársai, 2008; Riba és munkatársai, 2008). Fontos, hogy figyelembe vettük a gyógyszerhatások variációjának lehetőségét az önállóan bejelentett SS tulajdonságokkal.

A krónikus dopamin agonista kezelésben részesülő betegcsoportok funkcionális képalkotó bizonyítékai alapján (Abler és munkatársai, 2009), azt jósoltuk, hogy a kabergolin növelné a jutalmak valószínűségére vonatkozó információk hatását, ugyanakkor csökkentheti a potenciális negatív következmények hatását a kockázatos vagy bizonytalan választás során. Bár a korábbi vizsgálatok nagyobb válaszokat mutattak a DAerg-stimuláló szerekre a magas SS (HSS) önkéntesekben, azt is javasolta, hogy az alacsonyabb érzékenységű keresőknek viszonylag nagyobb nyereségű striatális DA-rendszere lehet (Gjedde és munkatársai, 2010; lásd még: Megbeszélés), amely az alacsony SS (LSS) alanyok specifikus agonistáira adott nagyobb választ fog előre jelezni. Azt tapasztaltuk, hogy a cabergoline szignifikánsan befolyásolta a választási érzékenységet a valószínűséggel és a potenciális veszteséggel kapcsolatos információkkal kapcsolatban, és hogy kritikusan ezeknek a hatásoknak a nagysága erősen függött az önjelentéses SS alapvonali különbségeitől.

Anyagok és módszerek

A résztvevők.

A résztvevők 20 egészséges férfiak voltak (átlagéletkor, 26.7 év; SD, 5.67 év). A kizárási kritériumok az elmúlt 6 hónapok során egynél több alkalommal jelentek meg a jelenlegi súlyos betegségek, a pszichiátriai betegség jelenlegi vagy történelmi eseményei és / vagy a rekreációs kábítószer-használat. Minden téma tájékozott írásos hozzájárulást adott, és a tanulmányt a University College London etikai bizottsága hagyta jóvá.

Design.

A vizsgálatot egy alanyon belüli kettős-vak, placebo-kontrollos tervezés szerint végeztük. Az első ülésen a résztvevőket megvizsgálták a kábítószer-ellenjavallatokról, tájékozott beleegyezést adtak, és megismerkedtek a kockázatos döntéshozatali paradigmával. Az alanyok befejezték a Barratt Impulzivitás skálát (BIS-11) és az UPPS-t (sürgősség; (előfordulási hiányosság); (nem) kitartás;Patton és munkatársai, 1995; Whiteside és Lynam, 2001), a munkamemória kapacitásának mérése (előremenő számtartomány a Wechsler Adult Intelligence Scale-III szerint; The Psychological Corporation, 1997), és a mentális képesség szabványosított, nem verbális mértéke (Raven 12 tételes haladó progresszív mátrixai; Pearson Education, 2010 ). A második és a harmadik (teszt) ülésen a résztvevők reggel érkeztek, és 20 mg domperidont (hányáscsillapítót) tartalmazó tablettát kaptak, majd 20 perccel később vagy 1.5 mg kabergolin, vagy placebo (a gyógyszeres és placebo tabletták nem voltak megkülönböztethetők). ). Ezt az adagot nagyobbnak választották, mint azt egy korábbi vizsgálat adta, ahol a viselkedésre következetlen hatásokat figyeltek meg (1.25 mg; Frank és O'Reilly, 2006), a domperidon maszkolásával a lehetséges fizikai mellékhatások csökkentése érdekében.

Ahhoz, hogy a gyógyszer plazma szintje elérje a maximális koncentrációt, a második tabletta bevétele után 2 h után kezdődött a vizsgálat.Andreotti és munkatársai, 1995). Minden tesztfolyamatban a résztvevők vizuális analóg skála méréseket végeztek a hangulatról, a hatásról, a fizikai mellékhatásokról és a gyógyszer / placebo manipuláció ismeretéről. A drog / placebo rendet ellensúlyozták az egyes alanyok között, a 2 hetek minimális kiürülési ideje a két tesztszakasz között.

Kockázatos döntéshozatali paradigma.

A kockázatos döntést a Rogers és munkatársai által korábban leírt valószínűségi választási feladat segítségével próbálták ki.Rogers és munkatársai, 2003; Murphy és munkatársai, 2008). Röviden, minden egyes próbánál az alanyoknak két párhuzamosan bemutatott játék között kellett választaniuk. Minden játékot vizuálisan ábrázolt egy hisztogram, amelynek magassága jelezte az adott számú pont nyerésének relatív valószínűségét. A lehetséges nyereségek nagyságát minden hisztogramon zöld színnel jelöltük, a lehetséges veszteségek nagyságát piros színnel jelöltük.

Minden próba során egy szerencsejáték mindig 50: 50 esélye volt az 10 pontok megnyerésére vagy elvesztésére (a „kontroll” szerencsejáték, a várható érték 0). A (1) vagy az 0.6 pontok (0.4 vagy 2 pontok) és az esetleges veszteségek (30 vagy 70 pontok) nagyságának (3 vagy 30) az (70 vagy XNUMX) és az XNUMX (XNUMX) nagyságának alternatív („kísérleti”) valószínűsége változott. .

Ezek a szerencsejáték-tulajdonságok teljesen átléptek, nyolc próbafajtát eredményezve. Minden választás után vizuális visszajelzést (győzelem / veszteség) adtunk, és a felülvizsgált pontok teljes összege a következő tárgyalás előtt került bemutatásra.

Az alanyok négy blokkot végzettek 20 kísérletekben, és arra utasították, hogy a legmagasabb összpontszámot, amelyet sikerült elérniük, pence-ként alakítják át, és a feladat végén készpénzbónuszként fizetik ki. Feljegyezték a megfontolási (válasz) időket is.

Választási adatok elemzése.

Az adatokat a „kísérleti” szerencsejáték arányos választásaként elemeztük a győzelem valószínűségének, a lehetséges nyereségek méretének és a lehetséges veszteségek nagyságának függvényében. Konkrétan, az arányos választási adatokat ismételt mérési ANOVA-ba vittük be a hatóanyagon belüli, a győzelem valószínűségével, a várható nyereség nagyságával és a várható veszteségek nagyságával. A kezelési sorrendet a tantárgyak között szerepelték. Hasonló analízist végeztünk a válaszidőadatokra. A választásokat a választott szerencsejátékok várható értéke és „kockázatossága” alapján is értékelték, az utóbbit pedig az egyes kiválasztott szerencsejátékok lehetséges kimenetelének SD-jének tekintették. Az összes jelentett egyszerű hatáselemzés páros összehasonlításon keresztül történt, a Bonferroni korrekcióval több összehasonlításra. Az egyik téma adatai sérültek, ezért kizárták az elemzést.

Eredmények

Arányos választási adatok

Nem találtak szignifikáns fő hatását a gyógyszerrendelésnek, illetve a kábítószer és a gyógyszerrendszer faktorai közötti kölcsönhatásnak (mindkettő p > 0.09). Az erő maximalizálása érdekében a későbbi elemzésekhez a gyógyszer sorrendjét elvetették a modellből. Általánosságban elmondható, hogy a résztvevők lényegesen gyakrabban választották a „kísérleti” szerencsejátékot, amikor a győzelem valószínűsége magas volt ahhoz képest, amikor alacsony volt (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Ez a döntéshozatali minta jelentősen eltúlzott volt a kabergolinnal szemben a placebóhoz viszonyítva (a kábítószer-győzelem valószínűsége; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Az alanyok a „kísérleti” játékot is sokkal gyakrabban választották, amikor a várt nyereség nagy volt, mint amikor a várható nyereség kicsi volt (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Azonban nem volt olyan erős bizonyíték, hogy ez a választási minta a kabergolinnal (a lehetséges előnyök drogmérete) eltérő volt. F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Végül az önkéntesek a „kísérleti” játékot sokkal kevésbé választották, amikor várható veszteségei nagyok voltak, mint amikor a várt veszteségek kicsiek voltak (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Ez a döntéshozatali minta jelentősen lecsökkent a kabergolin alatt (a lehetséges veszteségek kábítószer-mérete *). F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Ezeknek a hatásoknak az összefoglalását lásd ábra 1.

Ábra 1.  

A „kísérleti” szerencsejáték arányos választása a szerencsejáték tulajdonságai szerint, placebo és kabergolin alatt. **p <0.001, *p <0.05.

A kabergolin nem gyakorolt ​​hatást a „kísérleti” szerencsejáték választásainak arányára (p = 0.480), és nem fordul elő szignifikáns magasabb rendű kölcsönhatás, amely a gyógyszer tényezőjét \ t p > 0.2).

Interakció az egyéni különbségekkel

Az UPPS SS-alegység jelentősen kölcsönhatásba lépett a kábítószer mindkét hatásával a választási viselkedésre [gyógyszer * valószínűsége a győzelemre (pwin) * SS-pontszám, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; kábítószer-veszteségek * SS-pontszám, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; Összehasonlításképpen, az életkor, a becsült IQ, a munkamemória-kapacitás és a teljes önjelölt impulzivitás mind p > 0.3].

Valójában úgy tűnik, hogy a pwin-vel és a várható veszteségekkel kapcsolatos tényezők közötti kölcsönhatások főként az alacsonyabb SS-pontszámmal rendelkező alanyok (Ábra 2A). Az egyszerű hatások elemzése kimutatta, hogy az LSS és a HSS csoportok SS-pontszámok medián szétválasztásával az LSS-ek több kísérleti játékot választottak, amikor a pwin magas volt.F(1,17) = 5.996, p = 0.025) és kevesebb, amikor a pwin alacsony volt (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) a gyógyszerrel szemben a placebóval szemben. Ezzel ellentétben a HSS csoport nem különbözött az alacsony vagy magas pwin opciók közötti választásban a gyógyszer és a placebo körülményei között (p > 0.2).

Ábra 2.  

A, A kabergolin hatása az alanyok választási viselkedésére, HSS és LSS csoportokra osztva, az UPPS SS alskála pontszámainak medián felosztásával. Csak az LSS alanyok esetében a választási magatartás modulációja jelentősen eltúlzott az információval összhangban ...

Az LSS-ek nem szignifikáns trendeket mutattak a kevesebb szerencsejáték kiválasztásában, amikor a potenciális veszteségek kicsi volt (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), és több játék, amikor a veszteségek nagyok voltak (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Ábra 2A), a kabergolinnal összehasonlítva a placebóval. Ezen hatások egyike sem jutott jelentőséggel a HSS csoportban (p > 0.2). A HSS és az LSS csoportok nem különböztek szignifikánsan semmilyen más, önmaguk által jelentett impulzivitás alskála pontszám, életkor, számjegyek közötti távolság vagy becsült IQ szempontjából p > 0.3).

E hatások mennyiségi meghatározására az egyes szinteken kiszámítottuk a hatóanyagra gyakorolt ​​hatás két nagyságrendjét (a különbség nagyságrendje a győzelem valószínűségének változásának hatása, vagy a lehetséges veszteség nagysága a kísérleti kísérlet arányos megválasztásával). a placebó és a gyógyszer között). Az SS-pontszám mindkét index jelentős előrejelzője volt (r2mn = 0.229, p = 0.022; r2mn = 0.336, p = 0.005; lineáris regressziós analízis), de nem becsült IQ, számjegyek, vagy más, önmagukban jelentett impulzivitási pontszám (mindegyik p > 0.1). Mindkét esetben az alacsonyabb szenzáció-kereső pontszámú résztvevőket jobban befolyásolta viselkedésükben a kabergolin (Ábra 2B). A két mutató önmagában nem volt szignifikáns kapcsolatban (p = 0.117).

Tanácsadási idők

A győzelem valószínűségének, a lehetséges nyereség nagyságának vagy a lehetséges veszteségek nagyságának nem volt jelentős hatása a résztvevők tanácskozási idejére (mind F <1), és a kabergolinnak nincs jelentős hatása a válasz időzítésére (p = 0.204). A kábítószer, a szerencsejáték tulajdonságai és az SS pontszámok nem mutattak szignifikáns kölcsönhatást a megfontolási időkben (minden p > 0.3).

Várható érték és kockázat

A szerencsejátékok várható értéke szignifikánsan lineárisan összefügg a placebo és a kabergolin arányos választásával (r2mn = 0.890, p <0.001; r2mn = 0.737, p = 0.004; regressziós együtthatók nem különböznek jelentősen, p = 0.924). A szerencsejáték kockázatossága (SD) nem volt szignifikánsan összefüggésben az arányos választással bármelyik gyógyszerállapotban (p > 0.5). A gyógyszer nem befolyásolta szignifikánsan az átlagos várható értéket (p = 0.582) vagy a választott szerencsejátékok átlagos kockázatossága (p = 0.376). Ezeken az intézkedéseken nem volt szignifikáns kölcsönhatás a gyógyszer és az SS-pontszámok között.p > 0.2).

Egyéni különbségek az alapvonalon

Egyedül a placebo-munkamenet adatainak vizsgálatakor nem volt szignifikáns kölcsönhatás az SS-pontszám és a szerencsejáték-tulajdonságok (pwin, várható nyereségek és veszteségek) hatásai között (mindegyik p > 0.1). Ugyancsak nem volt szignifikáns összefüggés egyetlen választási paraméter (azaz az átlagos választott szerencsejáték kockázatosság, az átlagos választott szerencsejáték várható érték és az összes elért pont) között és az SS pontszám között p > 0.1). Jelentős negatív összefüggés volt azonban az SS-pontszám és az átlagos tanácskozási idő között a placebón (r = −0.479, p = 0.038; Ábra 3A), amely nem volt nyilvánvaló a kabergolin alatt (p > 0.5). Az SS-csoport egyének közötti tényezőjével megismételt átlagos mérlegelési idő ANOVA-értéke azt mutatta, hogy az alacsony SS-alanyok a csak a placebo-munkamenet során szignifikánsan lassabb válaszreakciót mutattak (gyógyszer * SS-csoport F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Ábra 3B).

Ábra 3.  

AAz átlagos választási idő a placebóval negatívan korrelál az UPPS SS pontszámmal (r = −0.479, p = 0.038). BAz LSS-alanyok csak lassabb választási idővel rendelkeztek, mint a HSS-alanyok, csak placebo-üléseken. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Szubjektív hatások

A korrigálatlan küszöbértéken a résztvevők szignifikánsan nyugodtabbak voltak (p = 0.033) és álmos (p = 0.017), és valamivel több fejfájást jelentettek (p = 0.020), a kabergolinnal szemben a placebóhoz viszonyítva. Ezeknek az intézkedéseknek a megváltoztatása azonban nem volt szignifikánsan összefüggésben a gyógyszerhatás indexeivel, vagy az önmagában jelentett SS-pontszámmal (mindegyik p > 0.4), ami arra utal, hogy ez nem járult hozzá sem a kabergolin fő hatásaihoz, sem pedig a kabergolin hatásának egyéni különbségeihez. A gyógyszer semmilyen más lehetséges fizikai mellékhatásra nem találtak jelentős hatást (p > 0.25), hangulat vagy befolyásoló skálák (p > 0.16; Összesen 26 intézkedés volt), és a gyógyszer / placebo manipuláció ismerete nem volt jelentősen különbözik a tesztülések között (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Megbeszélés

In ebben a vizsgálatban a D2 / D3 agonista kabergolin egyetlen dózisának jelentős hatásait találtuk a döntéshozatalra bizonytalansági vagy kockázati körülmények között, ami döntően az önállóan bejelentett SS-jellemzők alapvonali különbségeitől függött. Összességében a kabergolin hatása a választási magatartás modulációjának túlzására volt a nyerési valószínűségre vonatkozó kifejezett jelekkel összhangban, és egyidejűleg a választás modulációjának enyhítésére a lehetséges veszteségek méretére vonatkozó információkkal (Ábra 1). Fontos, hogy a gyógyszer hatásának nagyságát jelentősen mérsékelte az alapszintű UPPS SS pontszám (Ábra 2) - amely a kabergolinnak mindkét hatásának nagymértékű varianciáját a kockázatos döntéshozatalban jelentette (∼23 – 34%). Mindkét esetben az SS alacsonyabb szintjeiről számoltak be a kabergolinnak a választási viselkedésükre gyakorolt ​​hatását.

Mind az emberi, mind az állatkísérletekből származó bizonyítékok egyaránt magukban foglalják a D2R által közvetített neurotranszmisszió változását az SS-viselkedés egyedi különbségei között (Ratsma és munkatársai, 2001; Blanchard és munkatársai, 2009; Hamidovic és munkatársai, 2009; Gjedde és munkatársai, 2010). Mindazonáltal a D2ergikus gyógyszereket használó állatokban és emberekben a kockázatos választás közvetlen manipulálására tett korábbi kísérletek következetlen eredményeket hoztak létre (Hamidovic és munkatársai, 2008; Riba és munkatársai, 2008; St. Onge és Floresco, 2009; Simon és munkatársai, 2011). Ez részben a kockázati definíciók különbségének tulajdonítható (pl. A potenciális jutalom nagyságának változékonysága az averzív kimenetel esélye), vagy a dózisfüggő hatások miatt a gyógyszerhatásban.

Mind a preszinaptikus, mind a posztszinaptikus D2 receptorok megléte azt jelenti, hogy a hatóanyag hozzáadása potenciálisan ellentétes hatással lehet a dopaminerg transzmisszióra (Usiello és munkatársai, 2000). Míg a presynaptikus D2 autoreceptorok negatívan szabályozzák a fázisos DA-válaszokat, a posztszinaptikus D2R-ek szabályozzák a kockázat reprezentációjában szerepet játszó DA-jelátvitelt. (Grace, 1991; Fiorillo és munkatársai, 2003; Schmitz és munkatársai, 2003; Schultz, 2010). Ez nehézségeket okoz a gyógyszerhatások értelmezésében, különösen alacsony dózisokban, ahol csak magasabb affinitású gátló autoreceptorokat lehet stimulálni. A nagy affinitású D2 / D2 agonista kabergolin segítségével igyekeztünk a posztszinaptikus D3R-ek stimulációját biztosítani. (Kvernmo és munkatársai, 2006), magasabb dózisban, mint egy korábbi vizsgálatban, ahol nem következetes \ t (Frank és O'Reilly, 2006). A domperidon maszkolását a potenciálisan feloldódó mellékhatások, például a hányinger, minimalizálására használtuk, és a teljes alanyok nem voltak tisztában a gyógyszer / placebo manipulációval. Nem találtunk bizonyítékot a drogra gyakorolt ​​fokozott negatív hatásra sem, amely korábban a túlnyomórészt preszinaptikus gyógyszerhatás indikátora volt (pl. Hamidovic és munkatársai, 2008).

Megállapítottuk, hogy a kabergolinnak az LSS-ekben kifejtett nagyobb hatása meglepőnek tűnik a korábbi jelentések alapján, hogy a HSS-ek fokozott fiziológiai és szubjektív válaszokat mutatnak a dopaminerg stimulánsokra, például az amfetaminra (Kelly és munkatársai, 2006; Stoops és munkatársai, 2007), és hogy az SS-pontszám pozitívan korrelál az amfetamin által kiváltott DA-felszabadulással a \ tRiccardi és munkatársai, 2006). Gjedde és munkatársai azonban a közelmúltban a PET-bizonyítékok alapján vitatták, hogy az LSS-eknek alacsonyabb D2 / D3-receptor sűrűsége és alacsonyabb endogén DA-szintje van, mint a HSS-partnerük, így a DA-rendszer „nyeresége” (a dopaminra való reaktivitás) a striatum fordítottan kapcsolódik az SS-pontszámhoz (Gjedde és munkatársai, 2010). Így az LSS résztvevői nagy DA-nyereséggel rendelkezhetnek. Ezért a tanulmányunkban használt közvetlen D2 agonisták ennélfogva nagyobb hatást fejtenek ki ezekben az egyénekben.

Ennek a hipotézisnek alátámasztására bizonyíték van arra, hogy az LSS-ek alacsonyabb endogén DA-szintekkel rendelkezhetnek, mint a HSS-ek. Az LSS-ek magasabb vérlemezke-szinteket mutatnak a monoamin-oxidáz (DA-katabolista; Zuckerman, 1985; Carrasco és munkatársai, 1999), és az LSS státuszt viszonylag alacsonyabb aktivitású dopa dekarboxilázzal (DDC, a DA-szintézis sebesség-korlátozó enzimével) társították a striatumban; mindkét változatán keresztül DDC maga a gén (Derringer és munkatársai, 2010) és a Taq1a polimorfizmus (Ratsma és munkatársai, 2001; Laakso és munkatársai, 2005; Eisenberg és munkatársai, 2007). Jelenleg azonban nincs bizonyíték a fokozott „nyereségre” (például a receptorok túlérzékenységére) a DA neurotranszmisszióban az LSS-ben szenvedő személyeknél ennek következtében.

Tanulmányunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, a kabergolin D2R affinitása nem teljesen specifikus. Korlátozott agonista aktivitása is van az 5-HT-nél2A, 5-HT2Bés D1 receptorok (Kvernmo és munkatársai, 2006). Ezért nem lehet teljesen biztos a viselkedési hatásai mögötti mechanizmusban. Másodszor, bár nem találtunk olyan bizonyítékot, amely alátámasztaná az alapvonali egyéni különbségek vagy a megnövekedett D2 agonizmus hatását a választás „kockázatosságára” a potenciális kimenetelek varianciája tekintetében, négy szinten ez az összehasonlítás valószínűleg alulteljesítette, így ezt az eredményt nem szabad meggyőzőnek tekinteni . A jövőbeni kísérletek, amelyekben a szerencsejáték-kockázatok szélesebb körét használják, ezt tovább vizsgálhatják. Ezen túlmenően, miután 20 alanyokból vettünk mintát, előfordulhat, hogy a vizsgálat nem optimális, és következtetéseinek előnye a jövőbeni replikáció.

Annak ellenére, hogy egyértelmű klinikai jelentősége van, a kockázati döntéshozatal farmakológiai manipulációja jelenleg mind az emberek, mind az állatok esetében viszonylag kevéssé ismert.Winstanley, 2011). Ebben a tanulmányban először adjuk meg tudásunkra vonatkozó bizonyítékunkat, hogy az SS-vonás alapvonali különbségei befolyásolják azt a módot, ahogyan a farmakológiai manipuláció módosítja a kockázatvállalási magatartást. Ezek az eredmények hangsúlyozzák az egyéni különbségek, mint például az SS, fontosságát a kockázatos döntéshozatal vizsgálata során, és relevánsak lehetnek a túlzott kockázatvállalással járó rendellenességek, mint például a patológiás szerencsejáték farmakoterápiájának kifejlesztésében.

Lábjegyzetek

Ezt a munkát a Wellcome Trust és az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa támogatta.

A szerzők nem hirdetnek versengő pénzügyi érdekeket.

Referenciák

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. A patológiás szerencsejáték kockázata: idegi jutalmak feldolgozása krónikus dopamin agonistáknál. Agy. 2009; 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / agy / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetika, farmakodinamika és a kabergolin, a prolaktincsökkentő gyógyszer, toleranciája egészséges orális önkénteseknél az orális adagok (0.5, 1.0 és 1.5 milligrammok) növelése után. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. A HR / LR modell: további bizonyíték mint az érzéskeresés állatmodellje. Neurosci Biobehav Rev. 2009: 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Cigaretta, alkohol és kávé együttes használata egészséges, közösségben élő férfiaknál és nőknél. Health Psychol. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Alacsony vérlemezke-monoamin-oxidáz aktivitás érzés-kereső bikaviadaloknál. CNS Spectr. 1999; 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Érzékelő kereső, szerencsejáték és szerencsejáték-függőség. Függőség. 1993; 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. A dopamin génekből származó érzés előrejelzése. A jelöltrendszer megközelítése. Psychol Sci. 2010; 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Születési szezon és dopamin receptor gén társítás impulzivitással, érzéskereséssel és reproduktív viselkedéssel. PLoS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Kábítószer-függőség endofenotípusok: impulzív és érzékenységet kereső személyiségjegyek. Biol Psychiatry. 2010; 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dopamin neuronok jutalmi valószínűségének és bizonytalanságának diszkrét kódolása. Tudomány. 2003; 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. A striatális dopamin működésének mechanisztikus beszámolója az emberi kognícióban: pszichofarmakológiai vizsgálatok kabergolinnal és haloperidollal. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. A két részből álló véletlenszerű hatások növekedési modellezése az alkohol és a kannabisz iniciálásával, a kezdeti átlagos felhasználással és a kábítószer-fogyasztás változásaival kapcsolatos kockázatok azonosítására felnőtt, férfi ikrek mintájában. A kábítószer-alkohol függ. 2012; 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Inverz-U alakú korreláció a dopamin receptor elérhetősége striatumban és érzéskeresés között. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Phasic-tónusos dopamin-felszabadulás és a dopamin-rendszer reakcióképességének módosítása: Hipotézis a skizofrénia etiológiájára. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. A pramipexol alacsony vagy közepes akut dózisának hatása az impulzivitásra és a kognícióra egészséges önkénteseknél. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. A D2 dopamin receptor genetikai variabilitásának értékelése a viselkedési gátlással és az impulzivitással / érzéskereséssel kapcsolatban: egy kutatói vizsgálat d-amfetaminnal egészséges résztvevőkben. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Választások, értékek és keretek. Am Psychol. 1984; 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Egyéni különbségek a kábítószer-fogyasztás sérülékenységében: d-amfetamin és szenzációs kereső státusz. Pszichofarmakológia (Berl) 2006: 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • KM KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. A szexuális kockázati magatartások és az anyaghasználat együttes előfordulása a feltörekvő felnőttkorban: bizonyíték az állam- és tulajdonságszintű szervezetek számára. Függőség. 2012; 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. A dopamin agonisták receptor-kötési és farmakokinetikai tulajdonságainak áttekintése. Clin Ther. 2006; 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. A humán D1 dopamin receptor gén A2 allélja a striatális L-aminosav dekarboxiláz fokozott aktivitásával jár együtt egészséges egyénekben. Pharmacogenet genomika. 2005; 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. A szerotonin szerepe a nem normális kockázatos választásban: a triptofán kiegészítők hatása az egészséges felnőtt önkéntesek „reflexiós hatására”. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. A C57 egerekben az operáns szenzációkeresés hasonló neurális szubsztrátokat alkalmaz az operáns gyógyszerkereséshez. Neuropsychop. 2009; 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. A Barratt impulzivitási skála tényezőszerkezete. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld és A, Boudewijn Gunning W. P3 eseményhez kapcsolódó potenciál, dopamin D2 receptor A1 allél, és érzés-kereső alkoholisták felnőtt gyermekeiben. Alkoholizmus. 2001; 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. A dopamin agonista növeli a kockázatvállalást, de elnyomja a jutalomhoz kapcsolódó agyi aktivitást. PLoS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Szexbeli különbségek az [18F] fallypride amfetamin által kiváltott elmozdulásában striatális és extrasztriális régióban : PET vizsgálat. J J Pszichiátria. 2006; 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Az érzéskeresés viselkedési és biológiai korrelációinak áttekintése. J Res Pers. 2004; 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. A triptofán kimerülése megváltoztatja az egészséges önkéntesek döntéshozatalát a jutalomjelzések megváltoztatott feldolgozása révén. Neuropsychop. 2003; 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. A dopaminerg neurotranszmisszió preszinaptikus szabályozása. J Neurochem. 2003; 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamin jelzi a jutalmat és a kockázatot: az alap- és a legújabb adatok. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Az amfetamin beadása a ventrális striatumba elősegíti a viselkedési kölcsönhatást a feltétel nélküli vizuális jelekkel patkányokban. PLoS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. A kockázatos döntéshozatal dopaminergikus modulációja. J Neurosci. 2011; 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. A kockázatalapú döntéshozatal dopaminerg modulációja. Neuropsychop. 2009; 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. A d-amfetamin erősödő, szubjektív, teljesítmény és kardiovaszkuláris hatása: az érzékelés-kereső állapot hatása. Addict Behav. 2007; 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. A dopamin D2 receptorok két izoformájának elkülönített funkciói. Természet. 2000; 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Az öt tényező modell és az impulzivitás: a személyiség szerkezeti modelljének használata az impulzivitás megértéséhez. Pers Indiv Különbség. 2001; 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Az impulzivitás patkánymodelljeinek hasznossága az impulzus-szabályozási rendellenességek farmakoterápiájának kifejlesztésében. Br. Pharmacol. 2011; 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Az érzés kereső motívum. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation keres, mánia és monoaminok. Neuropsvchobioloqy. 1985; 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]