Dopamin, idő és impulzivitás emberekben (2010)

J Neurosci. 2010 Június 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Szerző információ

Absztrakt

A rendezetlen dopamin neurotranszmisszió szerepet játszik az impulzivitás közvetítésében számos viselkedés és rendellenesség között, beleértve a függőséget, a kényszeres szerencsejátékot, a figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenességét és a dopamin diszregulációs szindrómát. Míg a meglévő dopaminfunkciók elmélete a rendellenes jutalom-tanuláson vagy a viselkedési diszhibíción alapuló mechanizmusokat emeli ki, nem nyújtanak megfelelő figyelmet az időbeli késleltetésre gyakorolt ​​kóros túlérzékenységre, amely ezekben a rendellenességekben fontos viselkedési fenotípust képez. Itt bizonyítékot szolgáltatunk arra, hogy a dopamin szerepe a jövőbeni jutalmak időzítése és szubjektív értéke közötti kapcsolat ellenőrzésében áthidalhatja ezt a magyarázó szakadékot. Egy intertemporális választási feladatot alkalmazva kimutatjuk, hogy a dopamin aktivitásának farmakológiailag fokozó hatása növeli az impulzivitást azáltal, hogy növeli a jutalom értékének (időbeli diszkontálás) és a striatumban a megfelelő neurális reprezentációnak a növekvő késleltetésének enyhe hatását. Ez azt eredményezi, hogy az időbeli távoli túlzott mértékű diszkontálódás a korábbi jutalmakhoz képest. Eredményeink olyan új mechanizmust tárnak fel, amellyel a dopamin befolyásolja az emberi döntéshozatalt, amely a hiperfunkciós dopamin rendszerrel kapcsolatos viselkedési rendellenességeket is figyelembe veszi.

Bevezetés

Az aberráns dopamin funkcióval kapcsolatos önellenőrzés és impulzivitás jellegzetes veszteségei például a függőség, a figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenesség (ADHD) és a dopamin diszregulációs szindróma (Winstanley és munkatársai, 2006; Dagher és Robbins, 2009; O'Sullivan és munkatársai, 2009). Ez utóbbiban a Parkinson-kór (PD) kezelésében alkalmazott dopamin-helyettesítő kezelés néhány beteget kényszeres magatartásra késztet, ami túlzott szerencsejátékként, vásárlásként, étkezésként és más rövidlátó magatartásként nyilvánul meg. Azonban az impulzivitás e fenotípusa, amely ezeket a viselkedéseket jellemzi, különféle döntéshozatali folyamatok sokféleségét hordozza magában, amelyek neurobiológiailag és farmakológiailag disszociálhatók (Evenden, 1999; Ho és munkatársai, 1999; Winstanley és munkatársai, 2004a, 2006; Dalley és munkatársai, 2008). Ide tartoznak az elülső motoros válaszok gátlásának hiánya, a veszteségekhez viszonyított jutalmak túlsúlyozása, a döntés-konfliktusok miatt nem lassuló lassulás, és a kisebb-későbbi jutalmaknál kisebb választási hajlandóság.

Elvileg a fent említett hiányok egy része összefüggésbe hozható a dopaminerg hatásokkal azáltal, hogy a dopamin megalapozott szerepet játszik a jutalomtanulásban (Redish, 2004; Frank és munkatársai, 2007; Dagher és Robbins, 2009). Ugyanakkor az időbeli (vagy választási) impulzivitás - a kisebb - előbb nagyobb - későbbi jutalmak előnye a jövőbeli jutalmak túlzott diszkontálása miatt.Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho és munkatársai, 1999; Cardinal és munkatársai, 2004) - sokkal nehezebb figyelembe venni a tanulás szempontjából, bár továbbra is fontos jellemzője a feltételezett dopaminerg impulzivitásnak. Valójában az intertemporális választás laboratóriumi tesztjei azt mutatják, hogy a függők és az ADHD-betegek egy alcsoportja rendkívül magas időbeli diszkontrátát mutat, és erősen előnyben részesíti a kisebb – gyorsabb jutalmat (Sagvolden és őrmester, 1998; Bickel és Marsch, 2001; Solanto és munkatársai, 2001; Winstanley és munkatársai, 2006; Bickel és munkatársai, 2007). Ez azt a kérdést vetíti fel, hogy a dopamin különleges szerepet játszik-e a jutalom időbeli közelségének kiszámításában a szubjektív értékével (azaz az időbeli diszkontálás mértékével), függetlenül attól, hogy milyen mértékben járul hozzá a tanulás jutalmazásához.

Annak megvizsgálására, hogy a dopamin modulálja-e az időfüggő értékkódolást, a dopamin prekurzort l-dopa, a dopamin antagonista haloperidolt és a placebót adtuk az egészséges önkénteseknek, akik intertemporális választási feladatot végeztek. A feladat megkövetelte, hogy a tárgyak valódi döntéseket tegyenek a különböző pénzösszegek között, amelyek változó időszakokon keresztül kínáltak, főként a kisebb – rövidebb és a nagyobb-későbbi pénzbeli jutalmak között. Az ilyen döntéseket olyan modellek jellemzik, amelyek magukban foglalják az idő diszkontáló hatásait és a növekvő jutalom nagyságú diszkontáló hatásokat (csökkenő marginális hasznosság) (Pine és munkatársai, 2009). Ennek megfelelően a késedelmes jutalom diszkontált hasznosságát vagy szubjektív értékét a diszkonttényező (nulla és egy közötti szám) szorzata és a jutalom hasznossága szorozza meg. Ha a dopamin modulálja az egyén választását ebben a feladatban, az tükrözheti a diszkontráta vagy a hasznosság konkavitásának / konvexitásának változását (lásd: Anyagok és módszerek) - ez a megkülönböztetés, amelyet itt mind viselkedési, mind neurofiziológiai szinten tesztelni tudtunk, funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI). Ezenkívül megvizsgáltuk, hogy a dopamin hatással volt-e a döntés-konfliktus által kiváltott lassulás sebességére (Frank és munkatársai, 2007; Pochon és munkatársai, 2008) a globális és a diszkrét hatások megkülönböztetésére az impulzivitásra.

Anyagok és módszerek

FMRI-t használtunk, míg az alanyok két, egymástól eltérő nagyságrendű (1-tól 150-ig terjedő) és a késleltetés (1-héttől 1-évig) közötti választást választottak.Ábra 1). Mindegyik tantárgy három különböző alkalommal (a három kábítószer-állapotra vonatkozóan) hajtotta végre a feladatot. Ezek a döntések gyakran kisebbek voltak - hamarabb, mint a későbbiekben. Az alanyok egyikének választását véletlenszerűen választották ki a kísérlet végén (minden kísérleti munkamenetben), és banki átutalással fizették ki a valós (azaz a meghatározott jövőbeli időpontban) összegért. Az alanyok választása alapján értékeltük a diszkontálás mértékét mind nagyság, mind idő tekintetében. Értékeltünk egy modellt, amely egy hasznossági függvényt (a nagyságrendet hasznossá alakítva) kombinált egy szokásos hiperbolikus diszkontáló funkcióval. Egyszerűbben fogalmazva: a késleltetett jutalom diszkontált hasznosságának (szubjektív értékének) függvénye (V) egyenlő D × U ahol D az 0 és az 1 és a U nem diszkontált segédprogram. D jellemzően a jutalom hiperbolikus függvénye, és tartalmazza a diszkontráta-paramétert (K), amely meghatározza, hogy milyen gyorsan leértékeli a jövőbeni jutalmakat. U (tipikusan) egy jutalom nagyságának konkáv függvénye, és az egyéni paramétertől függ (r), amely meghatározza a függvény konkávitását / konvexitását, vagy a nyereségre csökkenő marginális hasznosság sebességét, következésképpen a nagyobb relatív pillanatnyi értékét a kisebb jutalomhoz viszonyítva. A nagyobb K or r, annál inkább valószínű, hogy az egyén választja a gyorsabb választási lehetőséget, ezért annál impulzívabb az egyén (Ho és munkatársai, 1999; Pine és munkatársai, 2009). A hasznosságelmélet szerint a választást a hasznosság-maximalizálás elve határozza meg, ahol a legnagyobb diszkontált segédprogrammal rendelkező opció kerül kiválasztásra.

ábra 1 

Feladat kialakítása. Az alanyoknak 220 intertemporális bináris választásokat kaptak, főként a kisebb – előbbi és nagyobb – későbbi jutalmak között, amelyek az 1-£ 150-tól és az 1 – 52 hetek késéseitől függtek. jegyzet ...

A résztvevők

Tizennégy jobbkezes, egészséges önkéntes vett részt a kísérletben (6 férfiak; 8 nők; átlagéletkor, 21; tartomány, 18 – 30). Az alanyokat előzetesen megvizsgáltuk, hogy kizárják azokat, akiknek előzménye neurológiai vagy pszichiátriai betegség. Minden téma tájékozott beleegyezését adta, a tanulmányt pedig a University College London etikai bizottsága hagyta jóvá. Az egyik résztvevő kilépett a vizsgálatból az első ülés után, és nem szerepelt az eredmények között. Egy másik nem fejezte be a végső (placebo) munkamenetet a szkennerben, de a két munkamenetből származó összes munkamenetből és képalkotási adatból származó viselkedési adataik szerepelnek az eredményekben.

Eljárás és feladatleírás

Minden tantárgyat három alkalommal teszteltek. Minden egyes alkalommal érkezéskor az alanyoknak egy utasításlapot kaptunk, amely elolvassa, hogyan kell végrehajtani a kábítószer-vakítást. Ezután elkészítettek egy vizuális analóg skálát (Bond és Lader, 1974) a szubjektív állapotokat, például az éberséget mértük, és ezután egy olyan borítékot kaptak, amely két tablettát tartalmazott, amelyek vagy 1.5 mg haloperidol vagy placebo voltak. Másfél óra elteltével az első tablettacsomag bevétele után egy másik borítékot kaptunk, amely két tablettát tartalmazott, amelyek vagy Madopar (150 mg l-dopát tartalmaztak) vagy placebo voltak. A placebo tabletták (C-vitamin vagy multivitaminok) nem voltak megkülönböztethetők a gyógyszerektől. Mindegyik alany egy adagot kapott egy adagban, egy adagban egy haloperidol adagot, egyik adagban pedig mindkét tabletta placebo volt. Az egyes gyógyszerállapotok sorrendje a tesztelési munkamenethez viszonyítva ellentétes volt a tantárgyak között, és a kísérletvezető számára nem volt ismert a kettős-vak tervezés eléréséhez. A tesztelés 30 perccel a második tablettacsomag bevétele után kezdődött. Az időzítés célja a gyógyszer csúcskoncentrációjának elérése a vizsgálat körülbelül félúton. A tesztelés után az alanyok egy másik (azonos) vizuális analóg skálát fejeztek be. A teszt Xnumx héten belül nem történt két tesztelés.

A viselkedési feladat többnyire az alábbiakban ismertetett Pine és mtsai. (2009). Minden próba a kisebb – gyorsabb jutalom és a nagyobb-későbbi jutalom közötti választásból állt. A választást sorozatosan, három szakaszban mutatták be (Ábra 1). Az első két szakasz az egyes opciók részleteinek bemutatását, azaz a jutalom nagyságát és a késedelmet hónapokban és hetekben. Az opciók bemutatása után egy harmadik képernyő arra késztette a témát, hogy válasszon az 1 opció közül (az előbb bemutatott opció) vagy az 2 opcióval, egy jobb gombbal a gomb segítségével. A három fázis mindegyikét követte az 3 késleltetés. A választás csak a választási képernyő bemutatását követő 3-ek során lehetséges. Miután a választás megtörtént, a kiválasztott opciót kék színnel jelölték ki. Ha elegendő idő áll rendelkezésre, az alany megváltoztathatja az elméjét. A választási fázist követően az 1 – 4-ek késleltetett késleltetése következett, amelyet egy 1 s rögzítő kereszt bemutatása követett.

A kísérlet összesen 200 vizsgálatokat tartalmazott. Az 1 opció az 50% -ában a kísérletek kisebb és gyorsabb jutalma volt. Ezenkívül további 20 „catch” kísérleteket is tartalmazott, ahol az egyik lehetőség nagyobb értékű volt, és hamarabb elérhető volt, mint a másik. Ezek a fogáspróbák megközelítőleg minden tizedik próbát tettek, és lehetővé tették számunkra, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a témák mennyire koncentrálnak a feladatra, azzal a feltevéssel, hogy a norma az volt, hogy a nagyobb – gyorsabb jutalmat részesíti előnyben ezekben a döntésekben. Mindegyik alanynak ugyanazokat a választási lehetőségeket választották minden tesztelési munkamenet során (azaz minden egyes gyógyszerállapot), kivéve az első két alanyot, akiknek az első tesztelési munkamenetük során más választási lehetőséget kaptak. Az opciós értékeket véletlenszerűen generált nagyságrendekkel, 1-tól 150-ig terjedő tartományban, 1 egységben és 1-héttől 1-ig terjedő késleltetéssel, egy hetes egységekben (de hónapok és hetek) mutatjuk be. véletlenszerű eloszlás. Az értékek véletlenszerű jellege segített az ortogonalizáló nagyságban és késésben. A kisebb – előbbi és nagyobb – későbbi jutalmak közötti választások megalkotásához bevezetettük azt a korlátot, hogy a nagyobb mértékű opciót késleltetni kell, mint a kisebb, és fordítva a fogási próbákra. Az alanyokat a választási tömbök egyikéhez rendeltük, az első munkamenet során a gyakorlati próbákon belüli válaszuk függvényében. Ezt azért tettük, hogy a bemutatott választásokat az alany impulzivitásának szintjéhez igazítsuk.

A kifizetést egy lottó segítségével hajtották végre, hogy minden tesztelési szakaszból egy próbát válasszon. Az ökológiai érvényesség megteremtéséhez olyan fizetési rendszert alkalmaztunk, amely biztosítja, hogy minden választás valósághű, reális következményekkel járjon. E tervezés szempontjából döntő jelentőségű volt a kísérlet során elvégzett választások véletlenszerű kiválasztása, a választott opció valódi kifizetésével. Ezt úgy valósították meg, hogy a kiválasztott opció összegéhez kapcsolódó banki átutalás történt. A kifizetések kiválasztása manuális lottóval történt az összes teszt befejezése után. A lottó 220 számozott golyókat tartalmazott, amelyek mindegyike egyetlen próbát képviselt a feladatból. A kiválasztott labda megfelel a próbamenet díjazott próbájának. Meghatározták és a banki átutalással ítélték meg a választott próba által kiválasztott téma nagyságát és késedelmét. Így a kifizetett összeg minden egyes tárgyat a lottó és az általuk tett döntések kombinációjával határozták meg - egy olyan manipuláció, amely biztosítja, hogy az alanyok minden választást valódinak ítéljenek. A fizetési rendszer úgy lett megtervezve, hogy átlagosan minden egyes téma kapjon £ 75-ot az ülésszakonként. A kísérletben való részvételért semmilyen más kifizetés nem történt.

Mielőtt a szkennerbe vitték volna a tárgyakat, a lottógépet bemutatták, és magyarázatot adtak a banki átutalás végrehajtásának módjára, hogy megnyugtassák őket arról, hogy a fizetési és kiválasztási rendszer valódi. A hat kísérlet rövid gyakorlata után a szkennerbe kerültek, ahol mindegyik 110 kísérletet két alkalommal végzett, összesen ~ 50 min.

Képalkotó eljárás

A funkcionális képalkotást 3-tesla Siemens Allegra fej-MRI szkennerrel végeztük gradiens visszhang T2 * súlyozott echo-planar képek (EPI) megszerzéséhez, oxigénszint-függő (BOLD) kontrasztmal. Az orbitofrontális kéregben a funkcionális érzékenység optimalizálására tervezett szekvenciát használtunk.Deichmann és munkatársai, 2003). Ez az 30 ° -nál ferde tájolású ferde elrendezésből állt, az AC-PC vonal elülső cinguláris-hátsó cingulációjához, valamint az 1 ms időtartamú és a -2 mT / m amplitúdójú impulzus alkalmazása a szeletválasztásban irány. Az 36 mm vastagságú 3 axiális szeleteket és az 3 mm-es sík felbontású 2.34 szekvenciákat az 610 s ismétlési idővel (TR) engedélyezték. Az alanyokat egy könnyű fejtámaszba helyeztük a szkennerbe, hogy korlátozzuk a fejmozgást a felvétel során. A funkcionális képalkotási adatokat két külön 1 kötetszakaszban szereztük be. A tesztelési munkamenetek után minden egyes témára TXNUMX-súlyozott szerkezeti képet és terepi térképeket is szereztünk.

Viselkedési elemzés

Az impulzív választás általános mértékének megszerzéséhez minden 220 kísérletből választott számot számoltunk minden egyes gyógyszerállapotban, minden egyes beteg esetében. Azok a kísérletek, amelyekben nem reagáltak, mindhárom gyógyszerállapotban kizárták ezt az összeget. Például, ha az egyik alany nem válaszolt időben a 35 kísérleti számra a placebo-állapotban, akkor ez a vizsgálat kizárásra került a másik két feltételre vonatkozóan. Ez biztosítja, hogy az összehasonlításokat próba-próba alapon végeztük el (mivel az egyes vizsgálati ciklusokban ugyanaz a kísérletsorozat volt megadva), és a gyógyszer ezen intézkedésre gyakorolt ​​hatása nem volt összefüggésben az egyes körülmények közötti választások számával. Az ANOVA-t ismétlődő mérésekkel alkalmaztuk annak megállapítására, hogy a teljes gyógyszeradagolásban milyen különbségek vannak.

Paraméterbecslés

Valószínűséghez hozzárendeltük a softmax döntési szabályt.PO1 az 1 opcióhoz) a választás minden egyes opciójához, \ tVO1 1 opció esetén)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi egy opció értékét jelöli (azaz késleltetett jutalom) az adott opcióértékelési modell szerint (lásd alább). A β A paraméter a szubsztancia viselkedésének sztochaszticitását jelöli (azaz érzékenységet az egyes opciók értékére).

Az opciós értékelés diszkontált hasznossági modelljét használtuk, amelyet korábban jelentettünk (Pine és munkatársai, 2009), mivel pontosan illeszkedik az alany e feladat választásaihoz. Ez a modell azt állítja, hogy a diszkontált segédprogram (V) nagyságrendű jutalommal (M) és késéssel (d) a következőképpen fejezhető ki:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

ahol

D=11+Kd

és a

U=1-e(-rM)r.

D a kedvezményes tényezőnek tekinthető - a késleltetés függő tényező (az 0 és az 1 között), amellyel a segédprogramot standard hiperbolikus módon diszkontálják (Mazur, 1987). A diszkontráta paraméter K számszerűsíti az egyén hajlandóságát a jövő diszkontálására oly módon, hogy egy magas K gyorsan leértékeli a jutalmakat, mivel távolabb válnak. U nem diszkontált hasznosság, és az egyes opciók nagyságrendje és r, a kapcsolat görbülését szabályozó szabad paraméter. Minél nagyobb az érték r, annál konkávebb a segédfunkció, és hol r negatív, a hasznos funkció konvex. A nagyobb r (nulla felett), annál nagyobb a csökkenő marginális hasznosság aránya, és annál impulzívabb a választott személy. Ne feledje, hogy az intertemporális választásértékelés hagyományos modelljei szerint, amelyek nem veszik figyelembe a nagyságrend diszkontálását (Mazur, 1987), az impulzivitás, amelyet a kisebb-minél előbbi választási hajlandóság határoz meg, kizárólag az K és így várhatóan a kettő tökéletesen korrelál. Ennélfogva, K gyakran ezt a tulajdonságot mérik. Mivel azonban a nagyságrend diszkontálása is kimutatható, hogy meghatározza az állatok és emberek választási eredményét (Ho és munkatársai, 1999; Pine és munkatársai, 2009), az impulzivitást a választási magatartással kívánjuk egyenlővé tenni, mivel az időbeli diszkontráta nem tökéletesen korrelál ezzel a kulcsfontosságú intézkedéssel.

Az egyes modellek maximális valószínűségi paramétereinek és az illeszkedés mértékének kiszámításához a maximális valószínűségi becslést használtuk. Mindegyik paraméter (beleértve a β) szabadon változhatott. Minden egyes téma esetében a valószínűséget az 220-opciók közül választották ki (beleértve a fogási kísérleteket), a softmax képlet alkalmazásával és a Matlab (MathWorks) optimalizálási funkcióival megvalósítva. A log-valószínűség kiszámítása a próba során kiválasztott opció valószínűségével történt t (PO(t)) ból ből Eq. 1 oly módon, hogy

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

A diszkontráta különbségeinek teszteléséhez ismételten az ANOVA-t használtuk.K) és a haszonburkolat (r) a gyógyszeres körülmények között.

A képalkotási és a reakcióidő elemzéséhez további becslést végeztünk, melynek során minden egyes tantárgy minden egyes körülményét csoportosítottuk (mintha egy tárgyat készítettünk), és kanonikus tárgyként modellezték a kanonikus paraméterértékek becslésére ( a fenti illesztési eljárás, Paraméterbecslés). Ezt úgy hajtottuk végre, hogy csökkentse az illesztési eljárással járó zajt az egy alany szintjén. Emellett nem kívántuk a viselkedési különbségeket a regressziós modelljeinkbe építeni az fMRI adatok elemzése során, hiszen független bizonyítékokat kerestünk a viselkedési eredményeinkre.

Képalkotó elemzés

A képelemzést SPM5 segítségével végeztük (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Minden egyes munkamenet során az első öt képet elvetették a T1 kiegyenlítő hatásainak figyelembe vételéhez. A fennmaradó képeket a hatodik kötetre (a fejmozgások korrigálására) igazították, a terepi térképek segítségével, a Montreali Neurológiai Intézet (MNI) szabványos agysablonjához normalizálva, és térbeli elrendezésű egy 8 mm háromdimenziós Gauss-kernelével. szélesség fél-maximális (FWHM) (és újra beolvasva, ami 3 × 3 × 3 mm-es voxeleket eredményez). Az alacsony frekvenciájú artefaktumokat eltávolítottuk 1 / 128 Hz nagyáramú szűrővel, és az fMRI idősorozathoz tartozó időbeli autokorrelációt egy AR (1) eljárással végzett prewhitenálással korrigáltuk.

Az egyszubjektív kontraszt térképeket parametrikus modulációval generáltuk az általános lineáris modell kontextusában. Elemeztünk egy elemzést, amely a regionális BOLD válasz különbözőségét vizsgálta, ami a különböző érdekes regresszoroknak tulajdonítható: U, Dés V minden gyógyszerfeltételhez képest. Ez lehetővé tette számunkra, hogy azonosítsuk azokat a régiókat, amelyek az érték különböző összetevőinek értékelésében és integrációjában érintettek (a placebo-állapotban), és megvizsgálják a különbségeket ezekben az aktivációkban a gyógyszerfeltételek között.

U, Dés V minden egyes opció esetében (két próbaenként) a kanonikus paraméterbecslések alapján számítottuk ki (K és a r) kedvezményes hasznossági modellünk összefüggésében, és az egyes opciók kezdetén a kanonikus hemodinamikai válaszfunkcióval (HRF) konvoláltunk. Az összes jelzőtáblát botfunkcióként modelleztük, és az ugyanabban a modellben lévő valamennyi regresszort ortogonalizálták (a fent megadott sorrendben), mielőtt a SPM5 elemzést elvégezte. A mozgáselemek korrekciójához a hat átalakítási paramétert regresszorokként modelleztük, amelyek nem érdekeltek minden egyes elemzésben. Egy további elemzés során eltávolítottuk a regresszorok ortogonalizációjával kapcsolatos esetleges zavarokat fMRI elemzésünkben egy másik regressziós modell alkalmazásával, de most eltávolítottuk az ortogonalizációs lépést. Itt a regresszorok számára engedélyezték, hogy versenyezzenek a variancia miatt, így ebben a konzervatívabb modellben eltávolították a megosztott varianciaösszetevőket, és csak egyedi összetevőket tártak fel. U, Dés V. Ebben a modellben ugyanazokat a különbségeket észleltük D és a V a gyógyszeres körülmények között, és nincs különbség U, bár a különbségek nagysága csökkent.

A második szinten (csoportelemzés) az első szinten meghatározott regresszorok szignifikáns modulációját mutató régiókat azonosítottuk a véletlenszerű hatások elemzésével. β képek az egytárgyas kontraszt térképekből. Az l-dopa és a placebo-vizsgálatok különbségeihez viszonyított kontraszt végrehajtásakor az impulzivitás mértékének változását (a korábban választott számok különbségét) kovarianciának tekintettük. Az eredményekről olyan régiókról számolunk be, ahol a csúcsértékű voxel-szint van t értéke megfelel p <0.005 (korrigálatlan), legkisebb fürtmérettel öt. A koordinátákat az MNI tömbből átalakítottuk a sztereotaxiás tömbbe Talairach és Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

A strukturális T1-képeket az egyes tárgyak átlagos funkcionális EPI-képeihez rendeltük, és az EPI-képekből származó paraméterekkel normalizáltuk. Az anatómiai lokalizációt a t térképek a tárgyak átlagában, és az anatómiai atlaszra hivatkozva Mai és mtsai. (2003).

Döntési késleltetési adatok

A döntési konfliktus (választási nehézség) hatásának a döntési késleltetésre gyakorolt ​​hatásának vizsgálatához kiszámítottuk az egyes 220-választásokra vonatkozó nehézségi mértéket a diszkontált hasznosság különbségének kiszámításával (ΔV) a két lehetőség közül. Ezt az intézkedést a diszkontált hasznossági modell és a kanonikus paraméterbecslések alapján számítottuk ki (ugyanezen okokból az fMRI elemzésekben használtuk). Ezután lineáris regressziót hajtottunk végre, hogy modellezzük az egyes választások döntési késleltetése és a nehézségi fok közötti kapcsolatot. A paraméterbecslések (βs) ezt követően összefoglaló statisztikaként használtuk, és egy második szintű elemzést végeztünk t tesztet összehasonlítva βs nulla. Ezt az egyes gyógyszerállapotokban külön-külön elvégeztük a csoport számára. A konfliktus és a késleltetés közötti különbségek teszteléséhez a gyógyszerfeltételek között párosított mintákat használtunk t tesztek.

Eredmények

Először elemeztük a kábítószer-manipuláció hatásait a viselkedésre úgy, hogy figyelembe vettük, hogy a kisebb – rövidebb arányban a nagyobb, későbbi opciókhoz viszonyítva milyen arányban választották ki az 220 összes választását. Ezek az adatok azt mutatták, hogy az l-dopa állapotban a korábban megválasztott lehetőségek száma jelentősen nőtt a placebo-állapothoz képest (átlagos 136 vs 110, p = 0.013) (Táblázat 1, Ábra 2). Meglepő módon ezt a mintát minden olyan területen figyelték meg, ahol ezt az összehasonlítást lehetett elvégezni. A haloperidol és a placebo körülmény között nem volt szignifikáns különbség. Megjegyezzük, hogy a feladat ugyanazon választási tömböt tartalmazott minden egyes állapotban.

ábra 2 

Viselkedési összehasonlítások és paraméterbecslések placebo és l-dopa körülmények között. aAz alanyok pontosan ugyanazt a (220) beállítást hajtották végre mindhárom kezelési körülmény között, de gyakrabban választották a kisebbeket - hamarabb, mint a nagyobbakat - később. ...
Táblázat 1 

A viselkedési eredmények összefoglalása

A legjobban illeszkedő paraméterek megkereséséhez a maximális valószínűségi becslést használtuk (K és a r) a diszkontált hasznossági modell esetében minden egyes beteg esetében minden egyes állapotban annak meghatározására, hogy az adott paraméter egyikére gyakorolt ​​konkrét hatás közvetítette-e a viselkedési impulzivitás megfigyelt növekedését. A diszkontrátát és a hasznosság konkávitását szabályozó becsült paraméterek összevetésével a feltételek között az l-dopa specifikus hatása a diszkontrátára került megállapításra, ami nem befolyásolta a hasznosság konkávitását.Táblázat 1, Ábra 2és kiegészítő táblázat 1, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag). Így az l-dopa alatt magasabb diszkontrátát figyeltek meg a placebóhoz viszonyítva (p = 0.01), ami a jövőbeli jutalmak nagyobb leértékeléséhez vezet. Például, csoportos kanonikus paraméterbecslés alkalmazásával, minden gyógyszerállapotra vonatkozó diszkontfüggvény ábrázolására, látható, hogy a placebo alatt ~ 35 héttel késleltetve volt egy £ 150 jutalom jelenlétének (szubjektív) értéke. £ 100, azonban az l-dopa alatt ugyanaz a leértékelés történt csak a 15 hetek késésével (Ábra 2). A képalkotási elemzésekhez használt Canonical paraméterbecslések 0.0293 volt K és 0.0019 r (az összes érték K számolják a hetek időegységeiből).

Összhangban Pine és mtsai. (2009)az egyes tantárgyak paramétereinek becslése (a feltételek között) nagyobb volt, mint nulla, és mind az időbeli diszkontálás jelentős hatását fedezte fel (p <0.001) és a pillanatnyi hasznosság nemlinearitása (konkáv) (p <0.05). Ne feledje, hogy az intertemporális választás hagyományos modelljeivel (Mazur, 1987), ahol a választási eredmény kizárólag a K, az itt használt modell azt jelenti, hogy a korábban kiválasztott opciók száma is függ a r paraméter (lásd: Anyagok és módszerek) (Pine és munkatársai, 2009) és így K önmagában nem a választás impulzivitásának tiszta mértéke. Ezenkívül a becsült paraméterek pontossága az alanyok válaszainak sztochaszticitásától és konzisztenciájától függ. Például a 13. alany placebo-vizsgálatában a becsült paraméterek rendellenesek voltak a többi adathoz képest (kiegészítő táblázat 1, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag), jelezve, hogy ez a téma ellentmondásos döntéseket hozhatna ebben a munkamenetben. Az egyes témák összehasonlításakor vegye figyelembe, hogy a korábban meghozott döntések száma attól is függ, hogy a választott téma milyen választás (a kettő közül az egyik).

Ezenkívül megvizsgáltuk, hogy a döntési késleltetés lassulása nyilvánvaló volt-e, mivel a választások egyre nehezebbé váltak - az opcióértékek növekvő közelsége miatt -, és hogy az intézkedésen voltak-e csoportbeli különbségek. Regressziót végeztünk a döntési késleltetés és az egyes választások nehézsége közötti összefüggés értékelésére, amit a diszkontált hasznosság különbségével (ΔV) a két választási opció között, a becsült paraméterértékek alapján számítva. A placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) és a haloperidol (p <0.001) körülmények között az alanyok döntési késése Δ-vel nőttV kisebb, vagyis a szubjektív értékek közötti különbség kisebb volt. Ugyanakkor ebben az intézkedésben nem tapasztaltunk általános különbséget a gyógyszerfeltételek között. Ez azt jelzi, hogy a választás kimenetelétől eltérően a dopamin manipuláció nem befolyásolta a döntés mérlegelésének idejét, vagy a „lovak megtartásának” képességét, és megerősíti azt a feltételezést, hogy az impulzivitás nem egységes konstrukció (Evenden, 1999; Ho és munkatársai, 1999; Winstanley és munkatársai, 2004a; Dalley és munkatársai, 2008). Ez a megfigyelés összhangban van egy korábbi megállapítással, miszerint a PD-ben lévő dopamin-gyógyszerek állapota nem kapcsolódik a döntési latenciák változásához egy másik választási feladatban (Frank és munkatársai, 2007).

A szubjektív hatásokat a három azonosított tényező változásának összehasonlításával elemeztük Bond és Lader (1974)nevezetesen az éberség, elégedettség és nyugalom a placebo állapotban megfigyelt pontszámokhoz képest. Különbségeket találtunk a haloperidolban a placebó körülményei között, ahol az alanyok kevésbé voltak figyelmesek a haloperidol alatt (p <0.05).

Annak megállapítása érdekében, hogy az l-dopa alatt az intenzív impulzivitás neurális szinten volt jelen, három (ortogonalizált) paraméteres regresszort alkalmaztunk, U, Dés V, amely a modellünk által diktált egyes lehetőségek bemutatásához kapcsolódik az agyi képalkotó adatokhoz. A regresszorokat minden alany számára, minden körülmények között hoztuk létre, a kánonparaméterek értékeinek felhasználásával, az összes szubjektum összes választása alapján becsülve, az összes munkamenet során, annak a nullhipotézisnek a teszteként, hogy az agyi aktivitás nem különbözik a körülmények között.

Az előzetes elemzés során a placebo-állapotban a három regresszor korrelációját vizsgáltuk a korábbi megállapítások ismétléséhez (Pine és munkatársai, 2009). Eredményeink (kiegészítő eredmények, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag) összhangban voltak a korábban bemutatottakkal D, Ués V mindannyian függetlenül korrelálnak a caudate magban (más régiók között). Ez támogatja az opciók értékelésének hierarchikus, integrált nézetét, ahol az érték részösszetevőit elkülönítve kódolják, majd kombinálják, hogy egy általános értéket adjanak a választás irányításához.

A kritikus fMRI elemzések az l-dopa opcióértékelés kulcsfontosságú viselkedési különbségére összpontosítottak, a placebo körülményekkel összehasonlítva. A neurális aktivitás összehasonlításakor U, Dés Vmindkét esetben szignifikáns különbségeket találtunk D és a V, egy olyan megállapítás, amely megfelel a viselkedési eredménynek. Pontosabban, a diszkontfaktorhoz kapcsolódó régiókban fokozott aktivitást figyeltünk meg D l-dopa alatt a placebo-körülményekhez viszonyítva (Ábra 3a és a kiegészítő eredmények, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag) és a haloperidol hatása (azaz a placebo és a haloperidol állapotában a regressziós együtthatók nem különböztek szignifikánsan). Ezek a régiók közé tartozik a striatum, az insula, a szubgenual cingulate és az oldalsó orbitofrontális cortices. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy e régiók aktivitásának jellegzetes csökkenése a jutalmak késleltetése (vagy növekedése, amikor idővel közelebb kerülnek) (McClure és munkatársai, 2004; Tanaka és munkatársai, 2004; Kable és Glimcher, 2007; Pine és munkatársai, 2009) (Lásd még kiegészítő eredmények placebo esetében, elérhető a következő címen: www.jneurosci.org as kiegészítő anyag) az l-dopában a placebófeltételekhez viszonyítva jobban jelennek meg, oly módon, hogy párhuzamosan a viselkedési megállapítással, ahol az l-dopa a diszkontráta növelésével előnyben részesítette a gyorsabb jutalmat, ezáltal a későbbi jutalmakhoz képest sokkal vonzóbbá téve a jutalmat. Sőt, ahogyan a becsült értékekben sem volt szignifikáns különbség r ezekben a vizsgálatokban nem találtunk szignifikáns különbséget U az l-dopa és a placebo kísérletek közötti aktivitás, ami azt jelzi, hogy az l-dopa nem befolyásolta a jutalom segédeszköz kódolását.

ábra 3 

A szubjektív értékre és a diszkontfaktorra (statisztikai paraméteres térképek és paraméterbecslések) adódó válaszok között az l-dopa és a placebo körülményei közötti különbség az idegaktivitásban. a, A kedvezményes tényezővel korrelált régiók (D) (azaz a közelítés jutalma) ...

Korábbi tanulmányok (Kable és Glimcher, 2007; Pine és munkatársai, 2009), valamint egyedül a placebo csoport elemzése, többek között a diszkontált segédprogramok kódolásában a striatális régiókat (V). Ha összehasonlítjuk a régióval korreláló régiókat Vaz l-dopában a placebóhoz viszonyítva csökkent aktivitás figyelhető meg a caudate, az inula és az oldalsó alsó frontális régiókban.Ábra 3b és a kiegészítő eredmények, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag). Ez az eredmény azt jelzi, hogy egy adott nagyságú és késleltetett jutalom esetén a szubjektív értéket kódoló régiókban csökkentett aktivitást (diszkontált hasznosság) az l-dopa hozta létre. Ez a csökkenés a fokozott időbeli diszkontáláshoz kapcsolódott, és a kisebb – gyorsabb (impulzív) opciók kiválasztásának növekedéséhez vezetett ebben az állapotban a placebóval szemben.

Mivel az fMRI adatok ugyanazokat a kanonikus paramétereket használták (minden körülmények között, a nullhipotézis megegyezésével, hogy mindegyik azonos), ezek az eredmények összhangban vannak a viselkedési eredménnyel, ahol az l-dopa diszkontrátájának növelése a csökkenéshez vezet. D, ami megfelelő csökkentést eredményez V és ennélfogva a magasabb jutalmak nagyobb arányú preferenciáját. Megjegyezzük, hogy ha a dopamin kódolt diszkontált hasznosság csak önmagában, akkor megjósolható az ellenkező eredmény, nagyobb aktivitással az l-dopa állapotban.

A viselkedési eredmények vizsgálata (Táblázat 1, Ábra 2) kiderült, hogy az l-dopát követő impulzivitás növekedése bizonyos alanyokban nagyobb mértékben fejeződött ki, mint másokban. Ezen az alapon az előző kontrasztok alapján végzett kovarianciaanalízist a placebo és az l-dopa próbákban választott gyorsabb lehetőségek számának kiszámításával végeztük. Minél nagyobb ez a metrika, annál nagyobb az l-dopa által kiváltott impulzivitás (diszkontráta). A kontraszt összehasonlításakor ezt a mennyiséget kovarianciaként regresszáljuk D l-dopa mínusz placebo körülmények között (Ábra 3a), szignifikáns összefüggést találtunk az amygdala (kétoldalú) tevékenységével (Ábra 4). Mivel a témák közötti választási pontszám különbségét részben befolyásolhatja az a tény, hogy a témák két lehetséges választási halmazhoz lettek hozzárendelve, és a hatalom növelése érdekében (több tantárgyat is beleértve) megismételjük ezt az elemzést, ezúttal a becsült különbség K a placebótól az l-dopa kísérletekig. Az elemzés eredménye (lásd. \ T kiegészítő eredmények, elérhető www.jneurosci.org as kiegészítő anyag) ismét erős pozitív korrelációt mutatott az amygdala aktivitása és a növekedés mértéke között K placebótól az l-dopa vizsgálatokig. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az l-dopa hatása alatt az impulzivitásra való egyéni érzékenységet a jutalom időbeli közelségére adott amygdala válasz mértéke modulálja.

ábra 4 

Az l-dopát követő impulzivitás növekedésének intersubjektumbeli variabilitása. a, Statisztikai parametrikus térkép, amely olyan területeket mutat, amelyek általános érzékenységet fejeznek ki a diszkonttényezővel szemben (l-dopa mínusz placebo-körülmények között), és amelyik olyan mértékű, hogy milyen mértékben ...

Megbeszélés

A meglévő dopamin elméletek a jutalom-tanulásban betöltött szerepére összpontosítanak, ahol úgy gondolják, hogy a dopamin közvetíti egy előrejelzési hibajelet, amely a döntéshozatal során az előrejelzést és kontrollt lehetővé tevő állapotok és műveletek értékeinek frissítésére szolgál. Ezeket a modelleket arra használták, hogy bemutassák, hogy az abnormális dopamin-feldolgozás impulzív és addiktív viselkedést eredményezhet a tapasztalatok alapján (azaz a tanulás révén) (Redish, 2004; Frank és munkatársai, 2007; Dagher és Robbins, 2009). Itt kifejezetten az impulzivitás egyik aspektusát vizsgálták, a jutalmak időzítésének és hasznosságának összefüggése alapján, a visszajelzéstől és a tanulástól függetlenül. Az intertemporális választás során a döntéshozóknak különböző nagyságú és késedelmes jutalmak közül kell választaniuk. Ezt úgy érjük el, hogy a jövőbeni hasznossági értékek (késleltetésüknek megfelelően) a jelenlegi értékeik összehasonlítása céljából diszkontálják. Ezen a kereten belül a dopamin két különböző módon növelheti az impulzív választást (Pine és munkatársai, 2009) az alábbiak szerint: a nyereség csökkenése miatt a csökkenő marginális hasznosság aránya (ami csökkentené a kisebb nagyságú jutalmakhoz képest nagyobb mértékű szubjektív pillanatnyi értéket), vagy a jövőbeni jutalmak fokozott időbeli diszkontálásával. Eredményeink arra utalnak, hogy a dopamin szelektíven befolyásolja a diszkontrátát, anélkül, hogy jelentős hatással lenne a hasznossági funkcióra. Ezenkívül az ilyen viselkedési eredményeket az fMRI adatok önállóan támogatták, mivel az l-dopa által kiváltott kulcsfontosságú különbség a neurális válaszok modulálása a jutalmak diszkontálásával összefüggő régiókban, és ennek következtében az általános szubjektív értékük, és nincs hatásuk a következő a jutalmak tényleges hasznossága. Összefoglalva, ez a tanulmány bizonyítja, hogy a dopamin szabályozza, hogy a jutalom időzítése hogyan kerüljön bele a végső értékének építésébe. Ez olyan új mechanizmust sugall, amelyen keresztül a dopamin szabályozza az emberi választást, és ennek megfelelően az olyan tulajdonságokat, mint az impulzivitás.

Eredményeink súlyt adnak arra a feltételezésre, hogy az impulzivitás nem egységes konstrukció, és hogy az impulzivitás különböző altípusai farmakológiailag és neurobiológiailag disszociálhatók (Evenden, 1999; Ho és munkatársai, 1999; Winstanley és munkatársai, 2004a; Dalley és munkatársai, 2008). A dopamin hatása csak az impulzív választás során volt megfigyelhető, a választás kimenetelének / preferenciájának mérésével, de nem befolyásolta a tanácskozást - „a ló tartása” (Frank és munkatársai, 2007) - ez akkor fordul elő, amikor az opciókat szorosan értékelik, döntési konfliktusokatBotvinick, 2007; Pochon és munkatársai, 2008) szintén tükröződéssel vagy előkészítő impulzivitással kapcsolatosak (Evenden, 1999; Clark és munkatársai, 2006).

Egyetlen emberi tanulmány sem bizonyította még a dopamin hajlandóságát az időbeli impulzivitás fokozására. A rágcsálókon végzett korábbi dopamin-manipulációk következetlen hatást mutattak az intertemporális választásban, néhány pedig azt mutatta, hogy a dopamin-fokozás az impulzív választás csökkenéséhez vagy a dopamin-gyengüléshez vezet (Richards és munkatársai, 1999; Cardinal és munkatársai, 2000; Wade és munkatársai, 2000; Isles és munkatársai, 2003; Winstanley és munkatársai, 2003; van Gaalen és munkatársai, 2006; Bizot és munkatársai, 2007; Floresco és munkatársai, 2008), míg mások az ellenkezőjét, a dózisfüggő hatást vagy a hatását nem mutatják (Logue és munkatársai, 1992; Charrier és Thiébot, 1996; Evenden és Ryan, 1996; Richards és munkatársai, 1999; Cardinal és munkatársai, 2000; Isles és munkatársai, 2003; Helms és munkatársai, 2006; Bizot és munkatársai, 2007; Floresco és munkatársai, 2008). Számos tényező járulhat hozzá ezekhez az eltérésekhez, nevezetesen, hogy a manipuláció előtanulást vagy utólagos tanulást eredményez-e, hogy a késleltetés során jelen van-e a cue, a preszinaptikus és posztszinaptikus gyógyszerhatások, az alkalmazott paradigma, a használt gyógyszer / célzott receptor, a szerotonin bevonása és különösen a gyógyszeradagolás. Az intertemporális választás humán tanulmányai az önkontroll növekedését figyelték meg (de Wit és munkatársai, 2002) vagy nincs hatása (Acheson és de Wit, 2008; Hamidovic és munkatársai, 2008) a dopamin funkció fokozásakor. Ezen vizsgálatok többségét bonyolítja a monoaminerg stimulánsok, például az amfetamin vagy a metilfenidát alkalmazása, amelyek gyakran úgy gondolják, hogy csökkentik az impulzivitást. Ezeket a vizsgálatokat zavarhatja a szerotonin egyidejű felszabadulása (Kuczenski és Segal, 1997), amely szintén szerepet játszik az intertemporális választás modulálásában. Pontosabban kimutatták, hogy a szerotonin funkció fokozása csökkentheti az impulzivitást az intertemporális választás során vagy fordítva (Wogar és munkatársai, 1993; Richards és Seiden, 1995; Poulos és munkatársai, 1996; Ho és munkatársai, 1999; Mobini és munkatársai, 2000) és hogy a szerotonerg neuronok megsemmisítése gátolhatja az amfetamin hatását (\ tWinstanley és munkatársai, 2003). Továbbá úgy gondoljuk, hogy a kiterjedt bizonyítékok alapján az amfetamin mérsékelt adagjai presinaptikus hatással csökkentik a dopamin neurotranszmissziót, ami számos korábbi vizsgálatban magyarázhatja dózisfüggő hatásait, valamint terápiás hatékonyságát (mérsékelt dózisokban) egy feltételezhetően hiperdopaminerg ADHD (Seeman és Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto és munkatársai, 2001; de Wit és munkatársai, 2002). Az l-Dopát korábban nem használták az impulzív választás befolyásolására, és talán meggyőzőbb és közvetlenebb bizonyítékot kínál a dopamin szerepére. Bár az l-dopa a noradrenalin növekedéséhez vezethet, és pontos hatásmódja nem jól ismert, a noradrenalinról nem gondolják, hogy fontos szerepet játszik az intertemporális választás szabályozásában (van Gaalen és munkatársai, 2006). Ezenkívül lehetséges, hogy az l-dopa szubjektív hatásokat okozhat, amelyeket az itt használt szubjektív skálák nem vettek fel.

A feltételezett dopaminerg antagonista feltételezett haloperidol beadásával az a tény, hogy nem találtuk az impulzivitás megfelelő csökkenését a placebóhoz viszonyítva, valószínűleg számos tényezőt tükröz. Ide tartoznak a haloperidol nemspecifikus és széles körben elterjedt farmakológiai hatásai vagy adagolása - egyes tanulmányok azt mutatják, hogy a haloperidol paradox módon növelheti a dopamint kis adagokban, a D2 autoreceptorra gyakorolt ​​preszinaptikus hatások miatt (Frank és O'Reilly, 2006). Továbbá, a gyógyszer által okozott szubjektív hatások, beleértve az éberség csökkentését is, az adatot zajosabbá tehették. A további vizsgálatoknak konkrétabb dopamin antagonistákat kell alkalmazniuk annak megállapítására, hogy a dopamin funkció csökkentése csökkentheti-e az emberek impulzivitását.

Ismert, hogy a dopamin domináns hatással van a primitív jutalom viselkedésre, mint például a megközelítés és a teljesülés (Parkinson és munkatársai, 2002). Az ilyen hatások összhangban vannak az ösztönző figyelem építésében betöltött széleskörű szerepével (Berridge, 2007; Robinson és Berridge, 2008), és a tanulás szempontjából nehezebb számolni önmagukban. A feltétel nélküli és kondicionált válaszok közvetítése a dopamin által a Pavlovius impulzivitás fogalmához kapcsolódik, ahol az elsődleges, veleszületett értékekkel kapcsolatos válaszok egyszerű, evolúciósan meghatározott cselekvési készletet alkotnak, amely más, más néven szabályozó mechanizmusokkal, például szokásokkal együtt működik, alapú és célirányos cselekvés (Dayan és munkatársai, 2006; Seymour és munkatársai, 2009). Fontos, hogy ezek a „Pavlovi értékek és cselekedetek” jellegzetesen függnek a jutalmak térbeli és időbeli közelségétől, és mint ilyen, egy olyan lehetséges mechanizmust biztosítanak, amelyen keresztül a dopamin szabályozhatja az időbeli diszkontálás látszólagos mértékét. Ha egy ilyen folyamat alátámasztja a dopamin által kiváltott impulzivitást ebben a feladatban, akkor azt sugallja, hogy ez a veleszületett (Pavlovi) válaszrendszer sokkal szélesebb kontextusban működik, mint amilyennek jelenleg értékelik, mivel a feladat jutalma másodlagos jutalmak, amelyek legalább 1-ben jelentkeznek hét. Ez a magyarázat ellentétben áll azzal a gondolatsal, hogy a rendszer (limbikus területeken) szelektív dopaminerg hatásfokozást eredményez, amely csak a rövid távú jutalmat értékeli (McClure és munkatársai, 2004). Egy ilyen párhuzamos rendszer-fiókot nehéz lenne összeegyeztetni a korábbi tanulmányokkal (Kable és Glimcher, 2007; Pine és munkatársai, 2009), amelyek arra utalnak, hogy a limbikus területek minden késedelemben értéket

Egy ilyen számla fontos kérdéseket vet fel a dopamin által kiváltott impulzivitásra vonatkozó amygdalafüggő érzékenységgel kapcsolatban, amit az adatainkban megfigyeltünk. Itt, amygdala tevékenység válaszul D azzal az mértékben, hogy milyen mértékben viselkedett az impulzívabb az l-dopa után. Pavlovian – instrumentális transzferben (PIT) az amygdala és a striatum közötti kapcsolat függvénye (Cardinal és munkatársai, 2002; Seymour és Dolan, 2008), és amelyekről ismert, hogy a dopamin által \ tDickinson és munkatársai, 2000; Lex és Hauber, 2008), az étvágyú Pavlovi értékek növelik a jutalmakra adott válaszokat. Nevezetesen, az egyéni érzékenység erre a hatásra korrelál az amygdala aktivitással (Talmi és munkatársai, 2008), ami arra utal, hogy az amygdala módosíthatja, hogy a primer kondicionált és feltétel nélküli jutalomértékek befolyásolják a instrumentális (szokásalapú és célirányos) választást. Ha ez valóban így van, akkor azt jósolja, hogy az intertemporális választás során a jutalomjelzések egyidejű és független bemutatása fokozott időbeli impulzivitást idézhet elő egy amygdala-függő mechanizmuson keresztül. Megjegyezzük, hogy a bazolaterális amygdala-elváltozások növelik a rágcsálókban a választási impulzivitást (Winstanley és munkatársai, 2004b), egy megfigyelés, amely ellentétes azzal, amit a jelenlegi adatok alapján várnánk. Ezzel szemben az amygdala-aktivitásról korábban beszámoltak, hogy korrelálnak egy fMRI-vizsgálatban az időbeli diszkontálás nagyságával (Hoffman és munkatársai, 2008). Ezek a kérdések alapul szolgálnak a jövőbeni kutatásokhoz, amelyek szisztematikusan tesztelhetik ezeket az eltérő prognózisokat az emberekben.

Végül ezek az eredmények szélesebb klinikai kontextusban szólnak, és magyarázatot adnak arra, hogy miért figyelhető meg az impulzív és kockázatos magatartás növekedése a dopamin diszregulációs szindrómában, a függőségben és az ADHD-ban, amelyek mindegyike a striatális dopamin árvíz által okozott hyperdopaminerg állapotokhoz kapcsolódik. túlérzékenységet (Solanto, 1998, 2002; Seeman és Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson és Berridge, 2008; Dagher és Robbins, 2009; O'Sullivan és munkatársai, 2009). A dolgozat támogatása érdekében Voon és mtsai. (2009) megállapította, hogy az impulzuskontroll-rendellenességben szenvedő PD-betegek dopamin-gyógyszeres állapota az időbeli diszkontálás megnövekedett arányával társult. Összefoglalva, az itt bemutatott eredmények bemutatják a dopamin képességét az emberek impulzivitásának fokozására, és újszerű betekintést nyújtanak az impulzív választás modulálásában betöltött szerepébe az időbeli diszkontálás összefüggésében. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az emberek hajlamosak lehetnek a megnövekedett impulzivitás ideiglenes periódusaira, amikor a döntéshozatal során jelen vannak olyan tényezők, amelyek növelik a dopamin aktivitást, például a jutalom érzékszervi tulajdonságai.

Kiegészítő anyag

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát egy Wellcome Trust program támogatása finanszírozta az RJD-nek, és az AP-t egy orvosi kutatói tanuló támogatta. Köszönjük K. Friston-nak, J. Roisernek és V. Currannak a tervezéssel és elemzésekkel kapcsolatos segítséget, valamint az éles megbeszéléseket.

Referenciák

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion javítja a figyelmet, de nem befolyásolja az impulzív viselkedést egészséges fiatal felnőttekben. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Különleges jutalom: az impulzivitás és az impulzus-szabályozás viselkedési elmélete. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. A vita a dopamin jutalomban betöltött szerepéről: az ösztönző figyelem ügye. Pszichofarmakológia. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. A kábítószer-függőség viselkedésbeli gazdasági megértése felé: késleltetés-diszkontálási folyamatok. Függőség. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. A kábítószer-függőség viselkedési és neuroökonómiai jellemzői: versengő neurális rendszerek és időbeli diszkontálási folyamatok. A kábítószer-alkohol függ. 2007, 90 (Suppl 1): S85 – S91. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidát csökkenti az impulzív viselkedést a fiatal Wistar patkányokban, de nem a felnőtt Wistar, SHR és WKY patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Az analóg mérlegek használata a szubjektív érzések értékeléséhez. Br. J. Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Konfliktusfigyelés és döntéshozatal: az elülső cingulációs függvény két perspektívájának összehangolása. Cogn befolyásolja Behav Neurosci-t. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. RN bíboros, Robbins TW, Everitt BJ. A d-amfetamin, a klordiazepoxid, az alfa-flupentixol és a viselkedési manipulációk hatása a jelzett és nem jelzett késleltetett megerősítés kiválasztására patkányokban. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. RN bíboros, Parkinson JA, J Hall, Everitt BJ. Érzelem és motiváció: az amygdala, a ventrális striatum és a prefrontális kéreg szerepe. Neurosci Biobehav Rev. 2002: 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. RN bíboros, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbikus corticostriatális rendszerek és késleltetett megerősítés. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. A pszichotróp gyógyszerek hatása a patkányokra az operáns paradigmában, ami a késleltetett erősítők közötti választást jelenti. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexiós impulzivitás a jelenlegi és korábbi anyagfelhasználóknál. Biol Psychiatry. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Személyiség, függőség, dopamin: betekintés a Parkinson-kórba. Idegsejt. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Az impulzivitás neuro-viselkedési mechanizmusai: frontosztriatális rendszerek és funkcionális neuro-kémia. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Az érték hibás viselkedése és az akarat fegyelmezése. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimalizált EPI az orbitofrontális kéreg fMRI vizsgálatára. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. A d-amfetamin akut beadása csökkenti az impulzivitást egészséges önkéntesekben. Neuropsychop. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. A Pavlovian és az instrumentális tanulás disszociációja a dopamin agonisták alatt. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Az impulzivitás fajtái. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. A patkányok impulzív viselkedésének farmakológiája: a gyógyszerek hatása a válasz választására, változó késleltetéssel. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminerg és glutamatergikus szabályozás az erőfeszítés és a késleltetés alapján történő döntéshozatalban. Neuropsychop. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. A striatális dopamin működésének mechanisztikus beszámolója az emberi kognícióban: pszichofarmakológiai vizsgálatok kabergolinnal és haloperidollal. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Tartsa lóját: impulzivitás, mély agyi stimuláció és gyógyszerek a parkinsonizmusban. Tudomány. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. A pramipexol alacsony vagy közepes akut dózisának hatása az impulzivitásra és a kognícióra egészséges önkénteseknél. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. A törzs és a D-amfetamin hatása a beltenyésztett egerek impulzivitására (késleltetés). Pszichofarmakológia (Berl) 2006: 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Elmélet és módszer a „impulzív választás” viselkedésének kvantitatív elemzésében: a pszichofarmakológia következményei. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikális aktiváció a késleltetett diszkontálás során absztinens metamfetamin-függő egyénekben. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Impulzivitás mérése egerekben egy új operáns késleltetett megerősítési feladattal: viselkedési manipulációk és d-amfetamin hatásai. Pszichofarmakológia (Berl) 2003: 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. A szubjektív értékek idegi korrelációja az intertemporális választás során. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. A metilfenidát extracelluláris dopaminra, szerotoninra és norepinefrinre gyakorolt ​​hatása: Összehasonlítás az amfetaminnal. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamin D1 és D2 receptorok a magban és a héjban közvetítik a Pavlovi-instrumentális transzfert. Ismerje meg a Mem. 2008; 15: 483-491. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain csökkenti a patkányok önkontrollját: előzetes jelentés. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Az emberi agy atlaszja. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. A késleltetett megerősítés tanulmányozására szolgáló eljárás. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, szerkesztők. A viselkedés mennyiségi elemzése. V. A késés és a beavatkozó események hatása a megerősítés értékére. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. A különálló idegrendszeri rendszerek azonnali és késleltetett pénzbeli jutalmat értékelnek. Tudomány. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. A központi 5-hidroxi-triptamin kimerülés hatása az időközi választásra: kvantitatív elemzés. Pszichofarmakológia (Berl) 2000: 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamin diszregulációs szindróma: áttekintése epidemiológiájáról, mechanizmusairól és kezeléséről. CNS gyógyszerek. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, RN bíboros, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. A nucleus accumbens dopamin-kimerülése károsítja mind az étvágyú Pavlovian megközelítési magatartást, mind a mesoaccumbens dopamin funkciójának hatását. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. A marginális hasznosság kódolása az emberi agyban. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. A döntési konfliktus funkcionális képalkotása. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. A Dexfenfluramine és az 8-OHDPAT modulálja az impulzivitást a jutalom-késleltetés paradigmában: az alkoholfogyasztással való megfelelés következményei. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. A függőség, mint egy számítási folyamat elromlott. Tudomány. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. A szerotonin kimerülése növeli az impulzív viselkedést patkányokban. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. A metamfetamin hatása a szabályozó mennyiségre, a patkányok impulzív viselkedésének modellje. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. A függőség ösztönző érzékenységének elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  47. Sagvolden T, JA őrmester. Figyelemhiány / hiperaktivitás zavar - az agyi zavaroktól a viselkedésig. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hiperaktivitás gyógyszerek: metilpheni-dátum és amfetamin. Mol Psychiatry. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. A metilfenidát megnöveli a nyugalmi dopamint, ami csökkenti a dopamin impulzus által kiváltott felszabadulását: hipotézis. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, döntéshozatal és az amygdala. Idegsejt. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruisztikus tanulás. Első Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  52. Solanto MV. A figyelemhiányos hiperaktivitás zavarában a stimuláns gyógyszerhatás neuropszichofarmakológiai mechanizmusai: felülvizsgálat és integráció. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamin-diszfunkció az AD / HD-ben: a klinikai és az alaptudományi kutatás integrálása. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Az AD / HD impulzivitásának mérésére szolgáló késleltetési és válaszreakció gátlásának ökológiai érvényessége: az AD / HD multimodális kezelési vizsgálata. J Abnorm Gyermek Pszichol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planar sztereotaxikus atlasz az emberi agyból. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Emberi Pavlovi-instrumentális transzfer. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Az azonnali és jövőbeni jutalmak előrejelzése a kori-bazális ganglion hurkok felvételét jelenti. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. A dopaminerg neurotranszmisszió kritikus részvétele az impulzív döntéshozatalban. Biol Psychiatry. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulzív választ és válasz dopamin agonista-rokon impulzus-szabályozási viselkedésekben. Pszichofarmakológia (Berl) 2009: 207: 645 – 659. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. A dopaminerg gyógyszerek hatása a késleltetett jutalomra, mint a patkányok impulzív viselkedésének mértéke. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. A globális 5-HT kimerülés enyhíti az amfetamin azon képességét, hogy csökkentse az impulzív választást egy késleltetés-diszkontációs feladatnál patkányokban. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcionáló impulzivitás: a központi 5-HT kimerülése ellentétes hatásai az impulzív viselkedés különböző mértékeire. Neuropsychop. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, RN bíboros, Robbins TW. A bazolaterális amygdala és az orbitofrontális kéreg kontrasztos szerepe az impulzív választásban. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Az ADHD-vel kapcsolatos impulzivitás viselkedési modelljei: a klinikai és a preklinikai vizsgálatok közötti transzláció. Clin Psychol Rev. 2006: 26: 379 – 395. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. A növekvő 5-hidroxitriptaminerg útvonalak sérüléseinek hatása a késleltetett erősítők közötti választásra. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]