Kockázatfelvétel és patológiás szerencsejáték viselkedés Huntington-kórban (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ és a Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Hollandia
• ²Orvosi állatgyógyászati ​​részleg, Természettudományi Kar, Radboud Egyetem Nijmegen, Nijmegen, Hollandia

A Huntington-kór (HD) egy genetikai, neurodegeneratív rendellenesség, amely kifejezetten a közvetett útvonal striatális neuronjait érinti, ami az izmok koordinációjának fokozatos csökkenését és az érzelmi és kognitív kontroll elvesztését eredményezi. Érdekes, hogy a patológiás szerencsejátékokra és más függőségekre való hajlam ugyanolyan zavarokat okoz, mint a HD-ben érintett cortico-striatus áramkörök, és hasonló diszhibíciós tüneteket mutatnak, beleértve a büntetésekre és jutalmakra gyakorolt ​​megváltozott érzékenységet, az impulzivitást és a hosszú távú előnyök figyelmen kívül hagyását a rövid távú jutalmak felett. Mind a HD betegek, mind a patológiás szerencsejátékosok hasonló kockázati hiányosságokat mutatnak a kockázatos döntéshozatali feladatokban, mint például az Iowa Szerencsejáték Feladat (IGT). Ezek a hasonlóságok azt sugallják, hogy a HD betegek valószínűleg kockázati csoportot jelentenek a szerencsejáték-problémákra. Azonban ezek a problémák csak véletlenül merültek fel HD betegeknél. Ebben a felülvizsgálatban a patológiás szerencsejáték kockázatát jellemezzük, valamint a mögöttes neurobiológiai mechanizmusokat. Különösen a könnyen hozzáférhető internetes szerencsejáték-lehetőségek jelenlegi emelkedése miatt fontos, hogy megértsük ezeket a kockázatokat, és megfelelő betegtámogatást kell biztosítani. A neuropatológiai és viselkedési megállapítások alapján javasoljuk, hogy a HD betegeknek ne legyen nagyobb hajlamuk a kockázatok keresésére és a szerencsejáték megkezdésére, de nagyobb eséllyel rendelkeznek egy függőség kialakulásához, amikor szerencsejáték tevékenységet folytatnak. Ezért az internetes szerencsejáték-lehetőségek és a hozzájuk kapcsolódó függőségek jelenlegi és jövőbeni fejlesztéseit gondosan kell tekinteni, különösen a sérülékeny csoportok, mint a HD betegek esetében.

Bevezetés

A Huntington-kór (HD) egy genetikai neurodegeneratív rendellenesség, mely egy autoszomális domináns módon öröklődik. A betegséget progresszív motoros, kognitív és viselkedési tünetek jellemzik, amelyek általában az 30 és a 50 életkorai között nyilvánvalóvá válnak, és az 10 – 20 évek korai halálozásához vezetnek a betegség kezdetét követően. A HD-t a Huntingtin gén (HTT) mutációja okozza, ami fehérje aggregációhoz, több sejt folyamat deregulációjához és végül a sejthalálhoz vezet. A neurális degeneráció kezdetben szelektíven fordul elő a striatumban (caudate nucleus és putamen), ahol befolyásolja a motoros és kognitív funkciók vezérlésére szolgáló kortikosztriatális útvonalakat (Reiner és munkatársai, 2011; Vonsattel és munkatársai, 2011). Motoros szinten ezt a degeneratív folyamatot szervetlen mozdulatokként (chorea) fejezzük ki, míg a kognitív / viselkedési szinten a betegek „végrehajtó diszfunkciós szindrómát” mutatnak, amely többek között impulzivitást, gyenge kockázatfelmérést és egy gyenge kurzus megállítását jelenti. akció (Hamilton és munkatársai, 2003; Duff és munkatársai, 2010b). Hasonló viselkedési és kognitív tüneteket tapasztalnak az anyagokkal vagy tevékenységekkel kapcsolatos addiktív viselkedésben (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono és munkatársai, 2008). Ezért várható, hogy a HD-betegek kockázata függőségek kialakulásának. A laboratóriumi környezetben a döntéshozatali paradigmák valóban a kockázatos döntéshozatal hiányosságait javasolták a fejlett HD betegeknél (pl. Stout és munkatársai, 2001), és ebben a betegcsoportban egyébként patológiás szerencsejáték is megfigyelhető volt.De Marchi és munkatársai, 1998). Ezek a megállapítások azonban ritkán fordulnak elő, és meglepően kevés tanulmányban közvetlenül vizsgálták a HD-ben fellépő viselkedési zavarok tüneteit és következményeit.

Ebben a vizsgálatban azzal érvelünk, hogy a HD betegek kockázati csoportot jelenthetnek a problematikus szerencsejátékok fejlesztésében. Először is, a problematikus szerencsejátékot az jellemzi, hogy az alanyok nem tudják megállítani a szerencsejátékot a pénzügyi, személyes vagy szakmai problémák ellenére. A neurobiológiai zavarok és a viselkedési tünetek alapján a szerencsejáték-viselkedés megállításának képessége csökken a HD betegeknél vagy hiányzik. Másodszor, a szerencsejátékok iránti liberálisabb hozzáállás és a legális és illegális internetes szerencsejátékok növekvő lehetőségei miatt (lásd pl. Griffiths, 2003) várhatóan a következő években növekedni fog a szerencsejáték-problémák előfordulása. A megnövekedett hozzáférhetőség különösen veszélyeztetheti a sérülékeny csoportokat, például a HD betegeket, akik korábban nem voltak kitéve ilyen kockázatoknak.

Általában véve a változó külső körülmények és a kezelési módszerek váratlan és nemkívánatos hatást gyakorolhatnak a beteg viselkedésére, különösen komplex neurológiai betegségekben. Az ilyen hatások könnyen elmaradnak, ha a viselkedési tüneteket nem értékelik rendszeresen. Ezt legjobban a Parkinson-kór lehet, ahol a dopamin-agonistákkal történő gyógykezelés bevezetése olyan impulzus-szabályozási zavarokhoz vezetett, mint a kényszeres szerencsejáték, a vásárlás, az étkezés és a hipersexualitás, amit a mesolimbikus dopaminerg rendszer túlzott stimulálása okoz.Dodd és munkatársai, 2005; Witjas és munkatársai, 2012; Weintraub és munkatársai, 2013). Ezeket a mellékhatásokat azonban a dopamin-agonista terápiák bevezetése után évek után nem ismerjük el a vásárlással, az élelmiszer-fogyasztással, a szexualitással, az internetgel és a szerencsejátékokkal kapcsolatos társadalmi változásokkal együtt. Ez a példa azt mutatja, hogy a kockázati tényezők újraértékelése fontos ahhoz, hogy a betegek számára hatékony kezelést és útmutatást nyújtson a változó környezetben.

Itt megvizsgáljuk a HD betegségprofilját a függőség, a szerencsejáték-problémák és a döntéshozatali hiányosságok tekintetében. Szakaszban HD: neuropatológia, tünetek és progresszióA HD-tünetek előrehaladása a feladatgyakorlásban, a büntetés érzékenységében és a kognitív / impulzus-szabályozásban részt vevő cortico-striatális áramkörök zavarai kapcsán kerül megvitatásra. Szakaszban Kockázatfelvétel és patológiás szerencsejáték-viselkedés HD-benA HD betegek neurobiológiai profilját a szerencsejáték és a jól bevált kockázatvállalási és döntéshozatali tesztek, például az Iowa Szerencsejáték Feladat (IGT) és a Cambridge Szerencsejáték Feladat (CGT) keretében tárgyalják. Szakaszban Megbeszélés, megvitatjuk, hogy a szerencsejáték-kockázatok jellemzése miként vezethet a HD-betegek és a gondozóik számára, hogy hogyan kezeljék ezt a problémát, és milyen helyzeteket lehet a legjobban elkerülni. Célunk továbbá még megválaszolatlan kérdések azonosítása, amelyek kiindulópontként szolgálhatnak a HD-betegek szerencsejáték-problémáinak előfordulását és kockázatait illetően.

HD: neuropatológia, tünetek és progresszió

Neurobiológiai betegségek mechanizmusai

A HD-t egy nem stabil CAG (trinukleotid, citozin-adenin-guanin) okozta, amely a HTT-gén kódoló régiójában ismétlődik, ami a mutáns huntingtin-fehérje (Htt) termeléséhez vezet egy kiterjesztett poliglutamin (polyQ) feszültséggel (MacDonald és munkatársai, 1993). A trinukleotid ismétlések száma fordítottan korrelál a betegség kialakulásának korával (Snell és munkatársai, 1993; Stine és munkatársai, 1993). A HD-betegek többsége 40 – 55 ismétlődéssel rendelkezik, ami tipikus felnőttkori zavarokat okoz, míg az 70-nál nagyobb kiterjedések ismétlődő zavarhoz vezetnek. Azok a személyek, akiknél a HTT génben kevesebb 35 CAG ismétlés van, nem fog HD-t fejleszteni. Habár a HD patogenezis pontos mechanizmusai ismeretlenek, és nem részletesen megvitathatók, ezek magukban foglalják a polipeptid által kibővített Htt fehérje aggregátumok kialakulását, valamint a Htt mutáns kölcsönhatását számos fehérjével, amelyek részt vesznek az energia anyagcserében, a fehérjében és a vezikulumban transzport és a gén transzkripció szabályozása (Li és Li, 2004; Jones és Hughes, 2011). Ezeknek a sejtes folyamatoknak a deregulációja végül neuron degenerációhoz vezet az excitotoxicitást és apoptózist tartalmazó mechanizmusok révén.

A neurális degeneráció kezdetben csak a bazális ganglionokra korlátozódik, ahol a striatumban a közepes tüskés neuronok (caudate nucleus és putamen) specifikusan érintettek (Vonsattel és DiFiglia, 1998; Kassubek és munkatársai, 2004). A striatum a kortikális területeken kapja meg a fő excitációs (glutamatergikus) bevitelét, miközben megkapja a dopaminerg bevitelét a materia nigra-ból. A striatumnak két fő gátló (GABA-ergic) kimenete van: egy közvetlen és közvetett útvonal (ábra 1A). A közvetlen útprojekt striatális neuronjai a belső globus pallidusba (GPi), amelyek viszont gátló vetületei a thalamusnak. A thalamus a kéreg fő ingerlését eredményezi. Tehát a közvetlen striatum út aktiválása gátolja a GPi-aktivitást, ami viszont gátolja a thalamokortikális aktivitást, ezáltal megkönnyítve a mozgást és a kognitív funkciókat. A közvetett striatális útvonal viszont a külső GP-re (GPe) irányul, amely viszont a subthalamicus maghoz (STN) gátló vetüléseket küld. Az STN izgalmas vetüléseket küld a GPi-re. Ennek megfelelően a közvetett striatális útvonal aktiválása gátolja az STN-t, lehetővé téve, hogy aktiválja a GPi-t, ami viszont gátolja a talamokortikális aktivitást, elnyomja a mozgást és a kognitív funkciókat. Az adaptív viselkedés a közvetlen és közvetett útvonal (tevékenység) kényes egyensúlyából ered. A közvetett út patológiája kulcsfontosságú a HD-hez, és megzavarja az egyensúlyt a striatális kontrollban, ami a motor működésének és viselkedésének gátló hatásának elvesztését eredményezi (ábra). 1B; Albin és munkatársai, 1989; Alexander és Crutcher, 1990).

 

1. (A) A cortico-bazális ganglionhálózatok (kortikális, striatális, pallidikus és thalamikus területek) szervezésének egyszerűsített rendszere, amely a közvetlen és közvetett utakat mutatja a normális agyban. (B) A HD közvetett útjának (X) specifikus degenerációja a kortikális funkciók gátló kontrolljának csökkenéséhez vezet. GPe: külső globus pallidus; GPi: belső globus pallidus; STN: subthalamicus mag. Piros: gátló (GABA) útvonalak, Kék: excitáló (glutamát) útvonalak.

A cortico-bazális ganglion áramkörök, amelyek magukban foglalják a kortikális területek, a striatális területek, a pallidák és a talamikus területek közötti kapcsolatokat, párhuzamosan szerveződnek a viselkedés megszervezésében. Mivel sok kiváló értékelés létezik ezen áramkörök anatómiájáról és funkciójáról (pl. Alexander és munkatársai, 1986, 1990; Alexander és Crutcher, 1990; Yin és Knowlton, 2006; Verny és munkatársai, 2007; Yin és munkatársai, 2008; Haber és Knutson, 2010; Sesack és Grace, 2010), csak néhány olyan kérdést emelünk ki, amelyek a felülvizsgálatunkat elősegítik. Először is, nagyjából egy dorzális és ventrális topográfiai szervezet létezik mind a kortikális, mind a striatális területeken. A dorzális prefrontális területek tehát a háti striatális területekhez kapcsolódnak, míg a ventrális prefrontális területek a ventrális striatális területekhez kapcsolódnak (beleértve a nucleus accumbens-et is). Másodszor, nagyjából három funkcionálisan eltérő áramkör írható le. Az érzékelő áramkör magában foglalja a motoros viselkedés végrehajtásához kapcsolódó szenzormotoros striatumot (putamen) és érzékelőmotorokat. Az asszociatív / kognitív kontroll áramkör magában foglalja a dorsolaterális prefrontális kéreg, az elülső cinguláris kéreg és az asszociatív striatum (caudate mag). Ez az áramkör különösen fontos a végrehajtó működés szempontjából, azaz részt vesz a kognitív ellenőrzésben, a tervezésben és a munkamemóriában. Ezenkívül részt vesz a hosszú távú adaptív viselkedés előmozdításában az instrumentális viselkedés megerősítésével vagy megakadályozásával, azaz a viselkedési cselekmények szekvenciáival, amelyeket a környezettel való kölcsönhatásban megtanultak.Kravitz és munkatársai, 2012; Paton és Louie, 2012). A limbikus áramkör az orbitofrontális kéreg, a ventromedial prefrontális kéreg, az amygdala és a limbikus striatum (nucleus accumbens). Ez az áramkör különösen fontos az ingerek affektív értékének értékelésére, jelezve a várható ingereket, választásokat vagy eseményeket, az érzelmi irányítást és az adaptív (érzelmi) tanulást (O'Doherty és munkatársai, 2001; Rushworth és munkatársai, 2007; van den Bos és munkatársai, 2013b, 2014).

A HD-ben lévő patológiát mind a putamen-, mind a caudate-magban figyelték meg (Vonsattel és DiFiglia, 1998; Kassubek és munkatársai, 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel és munkatársai, 2011; Hadzi és munkatársai, 2012). Ezenkívül mindkét struktúrában az atrófia jellegzetes mintázatot követ, kezdve a hátsó és a caudalis régiókban, és a betegség előrehaladtával a ventrális és rostrális régiók felé halad (Vonsattel és DiFiglia, 1998; Kassubek és munkatársai, 2004; Vonsattel, 2008). Néhány vizsgálatban azonban a korai atrófia is megfigyelhető az accumbens és a globus pallidus sejtmagokban.van den Bogaard és munkatársai, 2011; Sánchez-Castañeda és munkatársai, 2013). Míg az érzékelő áramkör (putamen) zavarai a motor tüneteihez kapcsolódhatnak, az asszociatív / kognitív kontroll áramkör (caudate mag) zavarai a végrehajtó diszfunkcióhoz kapcsolódhatnak, és pl.Lawrence és munkatársai, 1996; Bonelli és Cummings, 2007; Wolf és munkatársai, 2007). A limbikus áramkör zavarai, mint például a nukleáris accumbens korai atrófiája, összefügghetnek az apátiával és a depresszióval (Bonelli és Cummings, 2007; Unschuld és munkatársai, 2012). A striatum progresszív atrófiája a cortico-striatus áramkörök egymást követő diszfunkciójához vezethet. Például a ventrális caudate mag is része az orbitofrontális áramkörnek, amely a betegség előrehaladtával érinti. Ennek az áramkörnek a működési zavarja a viselkedési zavarokhoz kapcsolódik.Bonelli és Cummings, 2007). Végül a degeneráció elterjedhet más agyterületekre is, beleértve a bazális ganglionok egyéb részeit is (pallidal területek és thalamus), a hippocampust, az amygdala-t és a kortikális területeket a betegség késői szakaszaiban.

Összefoglalva, a HD-t a közvetett útvonalhoz tartozó striatális neuronok specifikus degenerációja jellemzi. A betegség előrehaladtával a striatum atrófiája egy caudal-rostrális és dorzális ventrális gradiens mentén terjed, ami a cortico-striatális áramkörök egymást követő zavarát okozza. Az ilyen áramkörökben a gátló kontrollok elvesztése közvetlenül kapcsolódik a motoros, kognitív és viselkedési tünetek progressziójához a HD-ben, amint azt az alábbiakban ismertetjük.

A HD tünetei

A HD-t számos progresszív motor, kognitív és viselkedési tünet jellemzi. Az első tünetek általában középkorban jelentkeznek, az 40 átlagos életkora, bár a betegek egy kis hányada szenved a fiatalkori HD-ről, amely az 20 kora előtt kezdődik. Mivel a juvenilis megjelenésű HD tünetei és progressziója némileg különbözik a felnőttkori zavaroktól, ebben a vizsgálatban az utóbbi betegcsoportra fogunk összpontosítani. Az egyik első tünet, amely a HD-ben nyilvánvalóvá válik, a chorea (akaratlan mozgási rendellenesség), és a klinikai diagnózis általában a mozgási rendellenességek kialakulása után következik be.Shannon, 2011). Néhány tanulmány azonban a kognitív és érzelmi változásokat finoman észleli a motoros tünetek kialakulása előtt, és a HD tünetek pontos előfordulási rendje és előrehaladása továbbra is vita tárgyát képezi. Ennek ellenére számos átfogó felülvizsgálat áll rendelkezésre a HD klinikai tüneteiről (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motor tünetei

A motor tünetei a HD korai szakaszában válnak nyilvánvalóvá, és általában az első tünetek, amelyeket a laboratóriumi beállításokban és a HD betegek első fokú rokonai észlelnek (de Boo és munkatársai, 1997; Kirkwood és munkatársai, 1999, 2001). Úgy tűnik, hogy a motor zavarai hibajelzésként jelentkeznek a hibajelzés vezérlésében (Smith és munkatársai, 2000), összhangban a cortico-striatális motorkörök szerepével az érzékelőmotoros tanulásban és vezérlésben (Graybiel és munkatársai, 1994). A motoros rendellenességek első jelei gyakran finoman nem akaratos mozdulatok (korea), például az izomzat, az ujjak és a lábujjak („rángatás”), a hiperreflexia és a túlzott önkéntes mozgások (Young és munkatársai, 1986; Shannon, 2011), ami a nyugtalanság és a zsírosság általános megjelenéséhez vezet a korai HD-betegeknél. Ezek a kóros mozgások finomak, és gyakran először észrevétlenek, de idővel fokozatosan romlik és elterjednek minden más izmra. Más korai motoros tünetek közé tartoznak a lassú vagy késleltetett szkadikus szemmozgások (Peltsch és munkatársai, 2008) és a dysarthria (Ramig, 1986; Young és munkatársai, 1986). A diszartria, a motoros beszéd rendellenesség, nehézségekbe ütközik a szavak artikulációjában és elcsúszásában, ami fokozatosan nehezebb megérteni a beszédet. Dysphagia (nyelési nehézségek) figyelhető meg a legtöbb betegségnél, akiknél a betegség közepén jelentkezik, és fokozatosan romlik mindaddig, amíg a betegek már nem tudnak táplálék nélküli táplálékot fogyasztani, és gyakran szükségessé teszik a késői szakasz HD táplálékcsövét (Heemskerk és Roos, 2011). Más, nem kórikus motoros tünetek, amelyek általában a közepén jelentkeznek, a komplex járási zavarok, a poszturális instabilitás és a dystonia (nemkívánatos izomösszehúzódások, amelyek lassú ismétlődő mozgásokat és abnormális testhelyzeteket okoznak), amelyeket gyakran gyakori esés követ.Koller és Trimble, 1985; Tian és munkatársai, 1992; Louis és mtsai., 1999; Grimbergen és munkatársai, 2008). A merevséget és a bradykinéziát (mozgás lassúsága és reflexek) néha megfigyelik, de főként a fiatalkori HD-es esetekre korlátozódnak (Bittenbender és Quadfasel, 1962; Hansotia és munkatársai, 1968). Ezek a motoros tünetek összhangban vannak az érzékelőmotor (és asszociatív / kognitív kontroll) cortico-striatális áramkörök diszfunkciójával, amelyek a HD-ben általában érintettek.

Viselkedési és pszichiátriai tünetek

A HD viselkedési rendellenességei bonyolultak és nehezen osztályozhatók, előfordulása és kialakulása nagyon változó az egyének között. Ezenkívül néha nehéz lehet megkülönböztetni a viselkedési rendellenességeket a normális megbirkózástól a zavaró betegséggel (Caine és Shoulson, 1983). A HD-ben a viselkedési tüneteket jellemző vizsgálatok száma korlátozott, és ennek következtében viszonylag kevés betekintést mutatnak a betegség prevalenciájába (van Duijn és munkatársai, 2007). A HD leggyakrabban és következetesebben jelentett viselkedési és érzelmi tünetei az ingerlékenység, az apátia és a depresszió, amelyek körülbelül 50% -os gyakorisággal fordulnak elő.Caine és Shoulson, 1983; Folstein és Folstein, 1983; Craufurd és munkatársai, 2001; Kirkwood és munkatársai, 2001; van Duijn és munkatársai, 2007, 2014; Tabrizi és munkatársai, 2009). Mind az ingerlékenység, mind az apátia néha megfigyelhető a HD-betegek előzetes megnyilvánulásaiban (Tabrizi és munkatársai, 2009; van Duijn és munkatársai, 2014), és depressziót is jelentettek a korai klinikai szakaszokban (\ tShiwach, 1994; Julien és munkatársai, 2007; Epping és munkatársai, 2013). Ezek az affektív tünetek az első nem motoros tünetek közé tartoznak, amelyeket az első fokú rokonok észlelnek (Kirkwood és munkatársai, 2001). A tipikus apátiával kapcsolatos tünetek, amelyek a betegség során fokozatosan súlyosbodnak, az energia, a motiváció és a kezdeményezés hiánya, a csökkent kitartás és a munka minősége, a megítélés, a rossz önellátás és az érzelmi blunting (Craufurd és munkatársai, 2001; Kirkwood és munkatársai, 2001). A depresszív tünetek a ventromedialis prefrontális kéreg fokozott aktivitásával kapcsolatosak (Unschuld és munkatársai, 2012). Az ingerlékenység az orbitofrontális áramkör diszfunkciójához kapcsolódik, ami az emocionális válaszok csökkenéséhez vezet az amygdala-ban (Klöppel és munkatársai, 2010).

Más, kevésbé gyakran észlelt pszichiátriai tünetek és rendellenességek a szorongás, rögeszmés-kényszeres rendellenesség, mánia, skizofrénia-szerű pszichotikus tünetek, például paranoia, hallucinációk és téveszmék (Caine és Shoulson, 1983; Folstein és Folstein, 1983; Craufurd és munkatársai, 2001; Kirkwood és munkatársai, 2001; van Duijn és munkatársai, 2007). Ezek a tünetek általában nem fordulnak elő a betegség közép- vagy késői stádiumában, bár előfordult, hogy előfordultak a preklinikai HD-betegeknél.Duff és munkatársai, 2007). Az obszesszív-kompulzív rendellenességet az orbitofrontális kéreg és az elülső cinguláris kéreg károsodásával társították, míg a skizofrénia, a szervezési, tervezési és figyelemhiányos rendellenesség a dorsolaterális prefrontális cortex diszfunkcióhoz kapcsolódik.Tekin és Cummings, 2002).

Javasolt, hogy a legtöbb pszichiátriai tünet a HD-ben valójában egy széles, rosszul definiált „frontális lebeny szindróma” vagy „végrehajtó diszfunkció szindróma” része, amely magában foglalja az apátia, ingerlékenység, diszhibíció, impulzivitás, rögeszmés és kitartás tüneteit (Lyketsos és munkatársai, 2004; Rosenblatt, 2007), amelyek mindegyike gyakran megfigyelhető HD-betegeknél (Hamilton és munkatársai, 2003; Duff és munkatársai, 2010b). Összefoglalva, az irodalom azt mutatja, hogy a HD-ben a viselkedési tünetek kezdete és progressziója heterogén, affektív rendellenességek fordulnak elő leggyakrabban és korai kezdetekkel, míg a szorongás, az obszesszív-kompulzív zavar és a pszichotikus tünetek kevésbé gyakoriak és általában később jelentkeznek a betegségben . Ezek a pszichiátriai tünetek a limbikus és asszociatív / kognitív kontroll cortico-striatális áramkörök diszfunkciójához kapcsolódnak, amelyek a HD-ben általában érintettek.

Kognitív tünetek

A HD kórtörténet másik fontos aspektusa a kognitív hanyatlás. Számos tanulmány kifejezetten a HD preklinikai és korai klinikai szakaszaiban a kognitív tünetek előfordulására összpontosított, abban a reményben, hogy felfedezzük a betegség korai klinikai biomarkereit (lásd: Papp és munkatársai, 2011; Dumas és munkatársai, 2013). Összességében az eredmények arra utalnak, hogy az 5 – 10-éig a motoros tünetek kialakulását megelőzően a finom kognitív változások elég érzékeny módszerekkel figyelhetők meg. Az egyik vizsgálat azt is kimutatta, hogy a HD preklinikai és korai klinikai szakaszaiban a betegek 40% -a már megfelel az enyhe kognitív károsodás kritériumainak (korlátozott memóriaveszteséggel járó rendellenesség, amely nem felel meg a demencia diagnózisának kritériumainak; Duff és munkatársai, 2010a). Nem minden tanulmány azonban alátámasztja ezeket a megállapításokat (Blackmore és munkatársai, 1995; Giordani és munkatársai, 1995; de Boo és munkatársai, 1997; Kirkwood és munkatársai, 2001). Általánosságban elmondható, hogy az irodalom egyetért azzal, hogy az információfeldolgozás és a pszichomotoros sebesség különösen hatással van erre a korai szakaszra (Rothlind és munkatársai, 1993; Kirkwood és munkatársai, 1999; Verny és munkatársai, 2007; Paulsen és munkatársai, 2008). Az egyéb gyakran észlelt korai kognitív károsodások közé tartozik a figyelem, a (munka) memória és a visuospatialis teljesítmény.Jason és munkatársai, 1988; Rothlind és munkatársai, 1993; Foroud és munkatársai, 1995; Lawrence és munkatársai, 1996; Hahn-Barma és munkatársai, 1998; Verny és munkatársai, 2007; Paulsen és munkatársai, 2008; Tabrizi és munkatársai, 2009; Papp és munkatársai, 2011; Stout és munkatársai, 2011). A korai betegségben szenvedő betegekben a kognitív rugalmatlanságot figyelték meg (Jason és munkatársai, 1988), amely szakaszban az extra-dimenziós eltolódások kifejezetten károsodnak, míg a fordított tanulás még mindig sérült (Lawrence és munkatársai, 1996). Így a betegek még mindig képesek újraértékelni az ingerértéket, és ugyanazon dimenzióban (pl. Alakban vagy színben) új inger-jutalom-előfordulásokat tanulhatnak meg, de problémái vannak a figyelem más dimenzióra való áthelyezésére (pl. Színről alakra), amint azt a az új feladatszabály a jutalom megszerzéséhez. A betegség későbbi szakaszaiban a kognitív rugalmatlanság és a kitartás szintén károsítja a HD betegek megfordulási tanulását (Josiassen és munkatársai, 1983; Lange és munkatársai, 1995). Ez a tünetek előrehaladása összhangban van a betegség korai szakaszában a dorsolaterális prefrontális áramkör specifikus diszfunkciójával, mivel az extra-dimenziós set-eltolódást a dorsolaterális prefrontális kéreg közvetíti, míg a fordított tanulást az orbitofrontális kéreg közvetíti (Dias és munkatársai, 1996; McAlonan és Brown, 2003). Más korai károsodások közé tartoznak a szervetlen viselkedés, a tervezettség károsodása, a rossz megítélés és a csökkent viselkedési és érzelmi kontroll (Watkins és munkatársai, 2000; Paradiso és munkatársai, 2008; Duff és munkatársai, 2010b). A korai HD-betegeknél a fertőzés gátlását figyelték meg, amelyek teljesítménye csökkent olyan feladatoknál, amelyek megkövetelik a megelőző, de nem megfelelő válaszok gátlását (Holl és munkatársai, 2013). Végül számos tanulmány kimutatta, hogy a preklinikai HD betegek károsodnak a negatív érzelmek, például a harag, az undor, a félelem és a szomorúság felismerésében. Az érzelmi felismerés fokozatosan csökken, és a betegség korai klinikai szakaszaiban semleges érzelmekkel kapcsolatos problémákra terjedhet ki.Johnson és munkatársai, 2007; Tabrizi és munkatársai, 2009; Labuschagne és munkatársai, 2013). Ez a fenotípus az orbitofrontális kéreg diszfunkciójához kapcsolódik, amely részt vesz az érzelmi és jutalmi információk feldolgozásában (Henley és munkatársai, 2008; Ille és munkatársai, 2011).

A HD állatkísérletekkel végzett vizsgálatok hasonló kognitív zavarokat mutatnak, mint az emberi betegeknél. Bár nem minden tanulmány határozott kognitív hiányosságokat \ tFielding és munkatársai, 2012), a HD patkány- és egérmodellek eredményei közé tartozik a szorongás, a negatív érzelmi ingerekre adott fokozott válaszreakció, valamint a megfordulás tanulási és stratégiai változásainak károsodása (Faure és munkatársai, 2011; Abada és munkatársai, 2013). Az egyik vizsgálat specifikus korai hiányosságokat tárt fel a fordított tanulás előtt a motoros tünetek kialakulása előtt egy HD patkánymodellben.Fink és munkatársai, 2012). Érdekes módon úgy tűnik, hogy a HD állatok fokozottan reagálnak a negatív érzelmi ingerekre, míg az emberi betegek a negatív érzelmek csökkenését mutatják. Jelenleg nem világos, hogy ez tükrözi-e az alkalmazott feladatok különbségeit (az érzelmek felismerése) ellen viselkedési válaszok a fenyegető ingerekre), a fajhoz kapcsolódó eltérések a patológia kimenetelében, vagy a patkánymodell és az emberi állapot közötti alapvető különbség. Általánosságban elmondható, hogy a humán és a HD állatkísérletekben végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a kognitív funkciók széles köre már korai HD-ben is károsodhat. A korai rendellenességek főként a figyelem, a memória, a kognitív rugalmasság és az érzelmi felismerés hiánya. Ebben a korai stádiumban a betegek gyakran károsítják a kognitív képességeik csökkenését (Hoth és munkatársai, 2007). Idővel a kognitív tünetek fokozatosan súlyosbodnak, ami végül súlyos betegségben szubkortikális demenciához vezet a betegség késői szakaszaiban. Bár a tünetek előfordulása általában összhangban van az asszociatív / kognitív kontroll és a limbikus cortico-striatus áramkörök egymást követő károsodásával, a limbikus áramkörhöz kapcsolódó specifikus funkciók már a korai stádiumú HD-ben is érintettek.

Következtetés

A HD-ben a motor, a viselkedés és a kognitív tüneteket a múltban széles körben vizsgálták, és továbbra is érdeklődésre számot tartanak, mivel ezek a tünetek a betegek előfordulásának és kialakulásának sokfélesége és változatossága miatt jelentkeznek. Általánosságban elmondható, hogy a viselkedési és kognitív tünetek három frontális viselkedési kategóriához kapcsolódnak: apátia, végrehajtó diszfunkció és diszhibíció. Ezeknek a tüneteknek a kombinációját néha „végrehajtó diszfunkciós szindrómának” nevezik. Mindezek a tünetek az orbitofrontális kéreggel, a dorsolaterális prefrontális kéreggel és az elülső cinguláris kéreggel kapcsolatos cortico-striatális áramkörök hiányával kapcsolatosak. Amint azt a fentiekben tárgyaltuk, a neuropatológiai vizsgálatok során megfigyelték a striatum fokozatos degenerálódását dorzális és ventrális irányban HD betegeknél. Bár a viselkedési és kognitív megfigyelések részben egyetértenek a kortikosztriatális áramkörök progresszív károsodásával, a tüneti megállapítások a vártnál nagyobbnak tűnnek a patológiás megfigyelések alapján. A HD-ben a viselkedési és kognitív tünetek kialakulása és progressziója nagyon heterogén, ami azt jelzi, hogy a striatális régiók károsodása sokkal változatosabb és szélesebb körben elterjedt a HD korai szakaszaiban, mint korábban. Ezt a nézetet számos strukturális képalkotó tanulmány bizonyítja (Thieben és munkatársai, 2002; Rosas és munkatársai, 2005; van den Bogaard és munkatársai, 2011).

Kockázatfelvétel és patológiás szerencsejáték-viselkedés HD-ben

Patológiai szerencsejáték

Bár sokan képesek szabadidős játékra, bizonyos emberek számára nyilvánvaló problémává válhat, mivel ennek a viselkedésnek a kóros formáit alakítják ki. A patológiás szerencsejátékra jellemző, hogy túlzottan kíméli a játékot az egyértelmű negatív pénzügyi, személyes és szakmai következmények ellenére. A közelmúltban a DSM-V-ben függőségnek minősítették, mivel a diagnosztikai kritériumok és a neuropatológiai vizsgálatok során szorosan hasonlít a kábítószerrel való visszaélésre.van Holst és munkatársai, 2010; Clark és Goudriaan, 2012). A patológiás szerencsejáték lesz az első és egyetlen „viselkedési függőség”, amelyet a „A függőség és a kapcsolódó rendellenességek ”. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy a pszichoaktív anyagoktól való függőség és a szerencsejáték-függőség között különbségek vannak. Először is, a pszichoaktív anyagok iránti vágy kielégítése abban rejlik, hogy olyan anyagot fogyasztunk, amelynek a hatása ismert, míg a szerencsejáték vágyának kielégítése bizonytalan eredményt adhat, mivel a pénz nyerhető vagy nem, kivéve, ha maga a szerencsejáték. izgalmas tevékenység. Így a patológiás szerencsejáték ebben a tekintetben heterogénebb lehet, és a bizonytalanabb eredmény is lehet, mint a kábítószer-használat. Meg kell jegyezni, hogy az eredményváltozás, beleértve a nyereményeket és a veszteségeket is, kulcsfontosságú lehet a szerencsejáték-függőség kialakulásában, mivel változó intermittáló jellegű megerősítést mutat, ami a instrumentális / klasszikus kondicionálás leghatékonyabb formája (Sharpe, 2002; Fiorillo és munkatársai, 2003). Másodszor, a pszichoaktív anyagok erőteljesebben megváltoztathatják az agyban és a perifériás idegrendszerben fellépő aktivitást, mint a szerencsejátékot, mivel számos neurotranszmitter rendszerben közvetlen farmakológiai aktivitásuk van, ami felgyorsítja az addiktív folyamatokat, és így az anyaggal való visszaélés erősebb függőségi formává válik.

A szerencsejáték alapul szolgáló neurobiológiai mechanizmusai komplexek, és számos különböző agyterületet és neurotranszmitter rendszert tartalmaznak (áttekintették) Raylu és Oei, 2002; Goudriaan és munkatársai, 2004; Potenza, 2013). A függőségre való előrejelzés a stropiumban a dopamin D2 receptorok csökkent szintjéhez kapcsolódik, amely egy visszacsatoló hurokban működik, hogy gátolja a további dopamin felszabadulást. A dopaminerg utak hiperaktivitása növeli a jutalom, a motiváció és az addiktív viselkedés pozitív megerősítését (Volkow és munkatársai, 2002; Di Chiara és Bassareo, 2007). A patológiás szerencsejáték kialakulása során bekövetkező specifikus motivációs változások közé tartozik a szerencsejáték megnövekedett motivációja (van Holst és munkatársai, 2012) és fokozott figyelem a szerencsejátékokkal kapcsolatos ingerekre (Brevers és munkatársai, 2011a,b). Ezen túlmenően, a kóros szerencsejátékosok általában csökkentették a kognitív kontrollt a viselkedés felett, mint például a válaszgátló feladatok csökkent teljesítménye, a megnövekedett impulzivitás és azonnali késleltetett jutalmak előnye a neurokognitív feladatokban (Goudriaan és munkatársai, 2004; Brevers és munkatársai, 2012a; van den Bos és munkatársai, 2013a).

A patológiás szerencsejátékosok rosszul teljesítenek, mint a hivatalos jutalmú, kockázatos döntéshozatali feladatok (pl. Cavedini és munkatársai, 2002; Brand és mtsai., 2005; Brevers és munkatársai, 2012b; felülvizsgálat: Brevers és munkatársai, 2013). Ez a gyenge teljesítmény független attól, hogy a feladatok kifejezett és stabil szabályokat tartalmaznak-e a nyereményekre és a veszteségekre, mint pl.Brand és mtsai., 2005), vagy hogy az alanyoknak próbaverzióval kell-e megtanulniuk, hogy a választások hosszú távon előnyösek, például az IGT (Cavedini és munkatársai, 2002; Brevers és munkatársai, 2012b; lásd a. \ t A HD betegek kockázatos döntése a laboratóriumi feladatokról ennek a feladatnak a részleteit). Azonban a szerencsejáték súlyossága inkább a döntéshozatali feladatok teljesítményével függött össze, amelyben az eredmény valószínűsége nem ismert (IGT), mint a kifejezett szabályokkal rendelkező feladatok esetében.Brevers és munkatársai, 2012b). Ez a megfigyelés érdekes, tekintettel arra, hogy a normál tantárgyakban az IGT második fele, amikor az alanyok megtanulták a feladatfüggvényeket, hasonló a kifejezett szabályokkal rendelkező feladatokhoz. Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a döntéshozatalban bekövetkező kóros szerencsejáték-károsodások egyaránt csökkenhetnek a végrehajtott ellenőrzések csökkenéséből, ami a kifejezettebb szabályokhoz kapcsolódik, és a zavaros jutalom-büntetés (érzelmi) feldolgozás, amely inkább a próba- és az opciók hosszú távú értékének felméréséhez szükséges hibavan den Bos és munkatársai, 2013a, 2014). Ezenkívül azt sugallja, hogy az utóbbi zavarai a szerencsejáték viselkedésének fokozódását befolyásoló tényezők lehetnek.

Ezekből a tanulmányokból kitűnik, hogy a patológiás szerencsejáték-viselkedés kialakulásának neurobiológiai hajlama mind az asszociatív / kognitív vezérlő áramkörben, mind a limbikus áramkörben zavarokat okoz.van den Bos és munkatársai, 2013a). Ennek eredményeképpen a kóros szerencsejátékosok csökkent kognitív kontrollt, fokozott impulzivitást és a jutalomra való fokozott érzékenységet mutatnak, amelyek mind a viselkedés-gátlás szempontjai (Iacono és munkatársai, 2008). Az az esély, hogy az egyén az életében függőséget alakít ki, azonban számos más szemponttól is függ, mint például a korai élet tapasztalatai és a környezeti kockázatok.

Patológiai szerencsejáték HD-ben: epidemiológiai bizonyítékok

Az internet által kínált növekvő lehetőségek miatt az elmúlt években mind a törvényes, mind az illegális online szerencsejáték-lehetőségek növekedtek. Ezek a könnyen hozzáférhető és gyakran ellenőrizetlen szerencsejátékok kockázatot jelenthetnek mindazoknak, akik fokozottan fogékonyak a szerencsejáték-függőségre, de egyébként nem vehetnek részt ilyen tevékenységekben (Griffiths, 2003). A HD betegek egyike azoknak a csoportoknak, amelyeknek az internetes szerencsejátékok ilyen kockázatot jelenthetnek, mivel a viselkedésbeli diszhibíció - a betegség közös jellemzője - fontos tényező a függőség kialakulásában (Iacono és munkatársai, 2008). Valójában, amint azt a fentiekben említettük, a HD-betegek a betegség korai szakaszában számos jele a diszhibíciónak, mint például az ingerlékenység, a válaszreakció-gátlás és a csökkent érzelmi felismerés. A HD-ben észlelt egyéb tünetek, amelyek befolyásolhatják a betegek racionális döntési képességét, a kognitív rugalmatlanság, a kitartás, a rossz ítélet és a csökkent önismeret. A HD-betegek és a patológiás szerencsejátékosok közötti tüneti hasonlóság mellett mindkét csoport szerkezeti és funkcionális rendellenességeket mutat hasonló cortico-striatális áramkörökben.

Tekintettel ezekre a hasonlóságokra a patológiás szerencsejátékosok és a HD betegek között, várható, hogy a szerencsejáték-problémák előfordulási gyakorisága megnő a HD betegeknél a normál populációhoz képest. Mindazonáltal eddig csak egy tanulmány jelentett be patológiás szerencsejátékot egy HD HD-vel rendelkező olasz családban.De Marchi és munkatársai, 1998). Ebben a családban két személyt diagnosztizáltak patológiás szerencsejátékot az 18 korában, jóval a HD klinikai tünetei előtt. Más epidemiológiai tanulmányokról nem számoltak be erről a kérdésről, bár a döntéshozatal, a kockázatvállalás és a rossz megítélés veszélyeztetettsége kockázatot jelent a fontos életet érintő döntéseket és pénzügyi ügyeket kezelő HD betegek számára (Klitzman és munkatársai, 2007; Shannon, 2011). Hasonlóképpen hiányoznak a kapcsolódó témákról szóló jelentések, mint például az anyaggal való visszaélés és az internethasználat függősége a jelenlegi HD-patológiában. Ebben a pillanatban nem világos, hogy a HD irodalomban a szerencsejáték-problémákról szóló jelentések hiánya-e a jelenség figyelmen kívül hagyása, vagy hogy valóban nincs-e fokozott a patológiás szerencsejáték prevalenciája a HD betegek körében. Számos ok magyarázhatja, hogy miért nem jelentették gyakrabban az ilyen problémákat. Először is, még ha a patológiás szerencsejátékok előfordulási gyakorisága megnő a HD-ben, ez valószínűleg csak a betegek kis százalékát érinti. Ezzel együtt azzal a ténnyel, hogy a HD által érintett populáció száma korlátozott, ezért a szerencsejáték-problémák a betegcsoportban különös problémaként jelentkezhetnek. Másodszor, a szerencsejáték-problémák hiánya a HD-ben összefüggésben állhat a betegek mozgásképtelensége és az apátia és a depresszió gyakran észlelt jelei miatt a házból való távozással vagy nem kívánatossággal. Előfordulhat, hogy az internetes szerencsejátékok megjelenése előtt a HD betegek meglátogatták az olyan szerencsejáték-helyeket, mint a kaszinó. Végül a serdülőkort érzékeny időszaknak tűnik a szerencsejáték-problémák fejlesztésére (van den Bos és munkatársai, 2013a), míg a legtöbb HD-páciens nem kezd diszhibíciós tüneteket mutatni az élet későbbi szakaszában. Azonban a serdülők internetes tevékenységének növekedésével a szabadidős magatartás formái, mint például az online szerencsejátékok, olyan problémát szerezhetnek, amely problémát jelent, amikor a HD tünetek később életre kelnek. Így, bár a környezet, amelyben a szerencsejáték-érzékeny HD-betegek maguk is előfordulhattak, hogy nem támogatták az ilyen viselkedést, nyilvánvaló, hogy az otthoni szerencsejáték-lehetőségek fokozott hozzáférhetősége és elérhetősége megváltoztathatja a kapcsolódó problémák előfordulását a HD populációban .

A HD betegek kockázatos döntése a laboratóriumi feladatokról

A laboratóriumi feladatokat általában a neurológiai rendellenességek kognitív és viselkedési rendellenességeinek értékelésére használják. Annak érdekében, hogy betekintést nyerjünk a döntéshozatalban és a kockázatvállalási magatartásban részt vevő folyamatokba és károsodásokba, számos feladatot fejlesztettek ki, köztük az IGT-t (Bechara és munkatársai, 1994) és a CGT (Rogers és munkatársai, 1999). Az IGT-n a résztvevők négy kártyaszárral rendelkeznek. Felkérik őket, hogy válasszanak kártyákat ezekből a fedélzetekből, amellyel nyerhetnek vagy elveszhetnek pénzt; A feladat célja, hogy minél több pénzt nyerjen. A fedélzetek különböznek egymástól a nyeremények és veszteségek gyakoriságában és mennyiségében. Ezek közül kettő „rossz” fedélzet, ami hosszú távon általános veszteséget eredményez, és kettő „jó” fedélzet, ami általános nyereséghez vezet. A résztvevőknek ezt az információt nem kapják meg, és meg kell találniuk, hogy melyik fedélzet a legkedvezőbb a kísérletek során. A normális, egészséges, a résztvevők egy bizonyos mennyiségű mintavétel után sikeresen megtanulják a feladat szabályait, és végül inkább a két „jó” fedélzetet részesítik előnyben. Mindazonáltal az egészséges résztvevők körében is jelentős egyéni különbségek vannak a teljesítményben, beleértve például a tiszta nemi különbségeket (van den Bos és munkatársai, 2013b). A CGT-n a résztvevők két különböző színű 10 dobozok sorával kerülnek bemutatásra, és valószínűségi döntést kell hozniuk arról, hogy melyik színmezőben van egy rejtett token. Ezután a hitelpontokat szerencsejátékokkal kell meggyőzniük. Ebben a feladatban a kísérlet során minden releváns információt bemutatnak a résztvevőnek, és a kísérletek függetlenek, így minimalizálva a munkamemóriát és a tanulási igényeket. Mindkét szerencsejáték-feladat jól megalapozott, és az IGT-t elfogadták a valódi döntéshozatal érvényes szimulációjának (Buelow és Suhr, 2009), míg a CGT különösen hasznos a tanulási környezeten kívüli döntéshozatal tanulmányozására.

A HD betegeket mind az Iowa, mind a Cambridge szerencsejáték-feladatán tesztelték. Egy közepes stádiumú betegeknél végzett \ t Stout és mtsai. (2001) megállapította, hogy az IGT teljesítménye csökkent a normál alanyokhoz képest. A teljesítménykülönbség a feladat második részében nyilvánvalóvá vált; ahol az alanyok általában a jó fedélzetet részesítik előnyben, a HD betegek továbbra is gyakran választottak a rossz fedélzetről. Ez azt sugallja, hogy a HD betegek sem tudták meg, hogy melyik fedélzet előnyös, vagy továbbra is választotta a kártyákat a rossz fedélzetektől függetlenül. A szerzők megjegyezték, hogy több HD résztvevő jelezte, hogy bizonyos fedélzetek hátrányosak, de továbbra is választották a kártyákat a fedélzetről, ami azt sugallja, hogy a HD betegek megtanulhatják a feladat szabályait, de nem képesek egy előnyös kiválasztási mintát érvényesíteni és ellenállni az egyéni büntetésekre és jutalmakra való válaszadás. Ugyanakkor a csökkent teljesítmény és a fogalomalkotás károsodott, ezért a szerzők azt sugallják, hogy a HD betegeknek nehézségei lehetnek a kártyák egy adott fedélzetből való kiválasztásának hosszú távú következményeivel. A HD betegek szintén magasabbak voltak a diszhibíciónál, mint az egészséges kontrollok, de ez az intézkedés nem korrelált a feladat teljesítményével. Ugyanezen adatok nyomon követése során a Stout és munkatársai három kognitív döntésmodellt hasonlítottak össze a HD betegek teljesítményhiányának magyarázatára, és megállapították, hogy ezt a legjobban a munkamemória hiánya és a gondatlanság és az impulzivitás növekedése magyarázza (Busemeyer és Stout, 2002). A HD betegek IGT-n keresztüli teljesítménycsökkenése szintén összefügghet a veszteségek ezen betegekre gyakorolt ​​hatásának csökkenésével, amelyet az IGT során a bőrvezetési válaszok mérésével találtunk.Campbell és munkatársai, 2004). Ez a megállapítás összhangban van a negatív érzelmek károsodott felismerésével a HD betegekben (Johnson és munkatársai, 2007; Ille és munkatársai, 2011), és javasolja, hogy kevésbé érzékenyek legyenek a nagy büntetésekre, és ennélfogva kevésbé valószínű, hogy elfordulnak a rossz kártyacsomagoktól. Különösen az IGT második része megköveteli a büntetésekre adott hátrányos cselekvési lépések elfojtását, ugyanakkor erősíti a jövedelmező intézkedéseket (de Visser és munkatársai, 2011; van den Bos és munkatársai, 2013b, 2014).

Korlátozott számú más tanulmány tesztelte a kockázatos döntéshozatalt a HD korai szakaszában, de nem találtak nehézségeket ezeknél a betegeknél sem az IGT-n, sem a CGT-n (Watkins és munkatársai, 2000; Holl és munkatársai, 2013). Így úgy tűnik, hogy a döntéshozatal és a szerencsejáték-problémák kockázata nem alakul ki a betegség közbenső szakaszaiig. Ezek a vizsgálatok azonban olyan feladatoknál tapasztaltak károsodást, amelyek megkövetelték a korai HD-betegeknél a hatásos válaszok tervezését és gátlását. Úgy tűnik tehát, hogy a HD betegek először a gátlással, a tervezéssel, az érzelmi felismeréssel és a munkamemóriával kapcsolatos finom problémákat fejlesztenek ki. Egyes betegeknél ez már a betegség korai szakaszában az ítélet és a döntéshozatal problémáihoz vezethet, de a legtöbb HD betegnek nincs kockázata a kockázatos döntéshozatali feladatokkal, amíg el nem éri a betegség közbenső szakaszát.

A döntéshozatal neurobiológiai mechanizmusai a HD-ben

Az IGT-ben a normális döntéshozatali folyamatok alapjául szolgáló neurobiológiai útvonalak

Az IGT-ben a döntéshozatali folyamatokat alátámasztó neurobiológiai mechanizmusokat jól tanulmányozták és leírták (lásd pl. Bechara és munkatársai, 2000; Doya, 2008; de Visser és munkatársai, 2011; van den Bos és munkatársai, 2013b, 2014). Ennek a feladatnak a normális végrehajtásához kölcsönhatás szükséges a limbikus és asszociatív / kognitív kontroll cortico-striatus áramkörök között. A limbikus áramkörben az aktivitás az IGT első szakaszában dominánsnak tekinthető, amelynek során részt vesz a feltáró magatartásban, a jutalmakra és a büntetésekre reagálva, és megtanulja a döntések rövid és hosszú távú kimenetelének affektív értékeit. feladat (Manes és munkatársai, 2002; Clark és Manes, 2004; Fellows és Farah, 2005; Gleichgerrcht és munkatársai, 2010; de Visser és munkatársai, 2011; van den Bos és munkatársai, 2014). Ezzel szemben az asszociatív / kognitív vezérlő áramkör sokkal fontosabb az IGT második részében, amikor a hosszú távú előnyökhöz szükséges jutalmakra és büntetésekre adott impulzív válaszokat elnyomni kell, erősíteni kell a kedvező viselkedési mintákat és elnyomni a hátrányos mintákat (Manes és munkatársai, 2002; Clark és Manes, 2004; Fellows és Farah, 2005; Gleichgerrcht és munkatársai, 2010; de Visser és munkatársai, 2011; van den Bos és munkatársai, 2014).

Neurobiológiai rendellenességek az IGT döntéshozatali folyamataiban HD-ben

Mivel a döntéshozatali folyamatok az IGT-ben a limbikus és asszociatív / kognitív kontroll cortico-striatális áramkörök kölcsönhatását foglalják magukban, nem meglepő, hogy a HD betegek e feladat végrehajtásában károsodnak. Stout és munkatársai egyik észrevétele az, hogy a HD betegek esetében csökken a döntéshozatalra gyakorolt ​​veszteség hatása.Campbell és munkatársai, 2004). Ez összhangban van azokkal a megállapításokkal, hogy ezek a betegek károsodnak a negatív érzelmek felismerésében, és ez magyarázható az orbitofrontális kéregben fellépő zavarokkal (Ille és munkatársai, 2011). Az orbitofrontális kéreg fontos az érzelmi feldolgozás szempontjából, és normál tantárgyakban aktiválódik a döntéshozatali feladatban elkövetett büntetésekre és jutalmakra reagálva (O'Doherty és munkatársai, 2001). Egy másik megállapítás Stout és mtsai. (2001) az, hogy a HD-betegek teljesítménye az IGT-nél korrelál a Mattis Dementia Rating Scale-en a csökkent koncepcionálódással és a hosszú távú memóriával. A hosszú távú előnyökkel nem járó tanulási vagy emlékezési hiba lehet az asszociatív / kognitív vezérlőáramkör csökkent aktivitásával, amely a hosszú távú tervezéshez és az impulzus-szabályozáshoz szükséges.Manes és munkatársai, 2002; Clark és Manes, 2004; Fellows és Farah, 2005; Gleichgerrcht és munkatársai, 2010). Ez összhangban van a HD közvetett útvonal specifikus hiányával is, mivel egy közelmúltbeli tanulmány azt mutatja, hogy a közvetett út fontos a büntetésre való érzékenység szempontjából egy megerősítő tanulási feladatban (Kravitz és munkatársai, 2012; Paton és Louie, 2012). A döntés jövőbeli következményeivel szembeni érzékenységet a ventromedialis prefrontális cortex diszfunkció is okozhatja, mivel hasonló érzékenységet figyeltek meg a prefrontális terület károsodása esetén (Bechara és munkatársai, 1994). Tehát a HD betegek csökkent teljesítménye az IGT-nél a cortico-striatális körök diszfunkcióinak kombinációjával járhat, ami az orbitofrontális kéreg, a ventromedial prefrontális kéreg és a dorsolaterális prefrontális kéreg. Ez a feladat első fázisában a büntetésre való reagálás csökkenéséhez vezet, és annak elmulasztása, hogy melyik fedélzetek hosszú távú előnyösek, ennek megfelelően tervezzék, és elnyomják az impulzív válaszokat az IGT második szakaszában.

Megbeszélés

HD és patológiai szerencsejáték: Mik a kockázatok?

A motoros, érzelmi és kognitív tünetek tipikus tömbje a progresszív striatális atrófiát okozza, amely befolyásolja a különböző cortico-striatális áramköröket. Bár a viselkedési és kognitív tünetek megjelenése és progressziója nagyon heterogénnek tűnik, a motoros és kognitív áramkörök jellemzően a betegség korai szakaszában vannak, míg a limbikus áramkör egy későbbi szakaszban van. Érdekes módon a patológiás szerencsejátékokra és más függőségekre gyakorolt ​​neurobiológiai hajlam ugyanolyan zavarokat okoz, mint a HD-ben érintett cortico-striatális áramkörök. A feltűnő hasonlóságok ellenére az orvosi szakirodalomban a HD nem társult a patológiás szerencsejátékhoz vagy más addiktív viselkedéshez. Csak egy tanulmány eddig egy olyan családot ismertetett, amelyben több HD-vel érintett családtagban szerencsejáték-problémák merültek fel (De Marchi és munkatársai, 1998). Feltételezzük, hogy a betegek motoros tünetei, valamint életkoruk és társadalmi környezetük eddig megakadályozhatják a patológiás szerencsejátékok kialakulását, annak ellenére, hogy az ilyen problémákra való hajlam fokozott. Másrészt a gyakran diagnosztizált depresszió várhatóan növeli az impulzivitást és a szerencsejáték-problémák kockázatát, a korrelációs vizsgálatok alapján (Clarke, 2006). Egy másik magyarázat a HD szerencsejáték-problémák megfigyelésének hiányára az alapul szolgáló neuropatológiai különbségekhez vezethet. Bár a kognitív zavarok nagyon hasonlóak a patológiás szerencsejátékosok és a HD betegek között, az érzelmi változások más jellegűek. A patológiás szerencsejátékosok többnyire fokozott érzékenységet mutatnak a jutalmakra, arra ösztönözve őket, hogy kezdjék el és folytassák a szerencsejátékot. A HD viszont a büntetések és a negatív érzelmek iránti érzékenység csökkenésével társult. Ez a különbség fontos oka lehet annak, hogy a HD-betegek nem tűnnek fokozottan hajlamosnak a szerencsejáték megkezdésére vagy más, nyereséges, addiktív viselkedésre.

Mindazonáltal a HD betegek limbikus kortikosztriatális körében a zavarok továbbra is előmozdíthatják a kockázatos döntéshozatalt a bizonytalan kimenetelű helyzetekben, amint azt az IGT bizonyítja (Doya, 2008). Továbbá, a büntetéssel szembeni érzékenység csökkenése, az impulzív válaszok azonnali jutalmakra való gátlása és a hosszú távú késleltetett jutalmak megítélésének és a kedvező magatartásminták érvényesítésének képtelensége miatt a HD betegek számára valószínűsíthető, hogy szerencsejáték-problémákat alakítanak ki, amikor egy az ilyen viselkedést előmozdító helyzet. Az olyan HD betegek jellemző problémái, akiknek stratégiai változásai vannak, és a kognitív rugalmatlanság és a kitartás tünetei, hozzájárulhatnak a patológiás viselkedés előrehaladásához ezekben a helyzetekben. Tehát azt javasoljuk, hogy a HD betegeknek ne legyen nagyobb hajlam a szerencsejátékok vagy más, a neuropatológiájukhoz kapcsolódó addiktív viselkedés megkezdésére, hanem hogy a szerencsejátékban való részvételüknél fogva nagyobb a függőség kialakulásának kockázata. Ezen elképzelésnek megfelelően megfigyelték, hogy a frontális lézió betegek impulzívak és gyakran rossz döntéseket hoznak, de nem mutatnak fokozott kockázatvállalási magatartást (Miller, 1992; Bechara és munkatársai, 2000). Ez arra enged következtetni, hogy a döntéshozatal és a kockázatvállalás vagy a kereső magatartás károsodása nem feltétlenül együttesen következik be, és hogy a limbikus és asszociatív / kognitív kontroll áramkör zavarainak különböző kombinációi különböző hatással lehetnek a kockázatos döntéshozatalra és a szerencsejáték viselkedésére. Hipotézisünk azt is magyarázza, hogy miért nem figyelték meg, hogy a HD betegek rosszabbul teljesítenek a CGT-n. Mivel a nyeremények és veszteségek esélyeiről és értékéről minden információ rendelkezésre áll a feladat előtt, a HD betegek nem dolgozhatnak ki hátrányos stratégiákat, mert nem keresnek aktívan kockázatokat. Ezt azonban előrehaladottabb betegeknél kell tesztelni.

Ha a HD betegeknek valóban nagyobb a kockázata a patológiás szerencsejáték-viselkedés kialakulásának, amikor a megfelelő helyzetet mutatják be, a könnyen hozzáférhető internetes szerencsejáték-lehetőségek növekedése különleges kockázatot jelenthet e betegcsoport számára. Még ha nem is keresnek aktívan ezeket a helyzeteket, a HD betegek sokkal nagyobb valószínűséggel találkoznak szerencsejáték lehetőségekkel, mint korábban. Ez különösen igaz azokra a betegekre, akik a tüneteik miatt otthonukban töltik a legtöbb időt, ahol az internet fontos eszköz lehet az elfoglalására. A szerencsejáték viselkedésének nagyobb valószínűsége ezért a HD-populációkban a kapcsolódó problémák aránytalan növekedését okozhatja. Javasoljuk, hogy a gondnokoknak tisztában kell lenniük ezen lehetséges kockázatokkal, és meg kell próbálniuk megakadályozni, hogy a HD betegek részt vegyenek (online) szerencsejátékban. Ezenkívül azt állítjuk, hogy a klinikusoknak rendszeresen értékelniük kell a szerencsejátékokkal kapcsolatos problémák kockázatát és előfordulását a HD populációban, hogy megfelelő kezelést és útmutatást nyújtsanak a betegeknek és a gondozóknak.

Jövőbeli irányok

A patológiás szerencsejátékok és más HD-függőségek elterjedtségének felmérésére irányuló epidemiológiai vizsgálatok mellett számos kutatási sor javasolható, hogy jobban megértsük a tanulmányban tárgyalt kérdéseket. Először is érdekes lenne az IGT teljesítményhiányait közvetlenül a HD-betegek kortikosztriatális aktivitásának zavaraihoz kapcsolni. Ebből a célból a HD betegek agyi aktiválási mintázatait funkcionális mágneses rezonancia képalkotással lehet tanulmányozni az IGT végrehajtása során, és összehasonlítani a normál alanyok aktivitásával. A striatumban, a dorsolaterális prefrontális kéregben és az orbitofrontális kéregben az aktivitás várhatóan csökken a HD betegeknél az IGT-vel kapcsolatos döntéshozatal során.

A HD-ben lévő szerencsejáték-viselkedés viselkedési és neurobiológiai aspektusainak részletesebb vizsgálatához jelenleg a rágcsáló betegség modelljei használhatók. Viselkedési szinten ezek az állatok várhatóan csökkentik az IGT teljesítményét, hasonlóan az emberi betegekhez. Az IGT rágcsáló verziói rendelkezésre állnak (felülvizsgálat: de Visser és munkatársai, 2011) és különböző neuronális struktúrák bevonása ezekbe a modellekbe jól jellemezhető (de Visser és munkatársai, 2011; van den Bos és munkatársai, 2013a, 2014). Ezért az ilyen kísérletek megvalósíthatóak, és kombinálhatók a HD rágcsálómodelljeiben levő neuronális változások mélyreható elemzésével különböző technikákkal. Továbbá, az ökológiai szempontból érvényesebb kutatási módszerek és eszközök kialakulása a patológiai viselkedés kialakulásának felméréséhez, a patológiás szerencsejáték kialakulásának kockázata az (emberek) és az állatok (félig) természetes körülmények között is vizsgálható (van den Bos és munkatársai, 2013a). Mindezek a szerencsejátékokkal kapcsolatos tünetek és a mögöttes neuropatológiai vizsgálatok együttesen mind a humán betegek, mind a HD állatmodelljeiben jobban megérthetik a szerencsejátékokkal kapcsolatos kockázatokat és - esetleg más addiktív viselkedéseket - a HD-ben, és javíthatják képességünket, hogy megfelelő kezelést és útmutatást.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Referenciák

Szerkesztette:

Patrick Anselme, Liège Egyetem, Belgium

Írta:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgium
Bryan F. Singer, University of Michigan, USA