A ghrelin szerepe a jutalom alapú étkezésben (2012)

Ugrás:

Absztrakt

A Ghrelin egy peptidhormon, amelyet elsősorban a gyomor oxyntikus nyálkahártyáján belül lévő endokrin sejtek külön csoportja szintetizál.1). A Ghrelin a növekedési hormon szekretagóg receptoron (GHSR) keresztül működik, amely G-fehérje-kapcsolt receptor, amelyet eredetileg a szintetikus növekedési hormon szekretagógok célpontjaként azonosítottak (2). A GHSR-ek számos agymagban és perifériás szövetben expresszálódnak, ahol közvetítik a ghrelin hatásait a folyamatok és viselkedések különböző csoportjain (3). Ezek közé tartoznak a növekedési hormon szekrécióban, a vér glükóz homeosztázisban, a mozgásszervi aktivitásban, a gastrointestinalis prokinesisben és a hangulattal kapcsolatos magatartásokban betöltött szerepek is.3-5). Ezen túlmenően a ghrelin a testtömeg és az energiaegyensúly szabályozásához elengedhetetlen (6-9) és az egyetlen ismert orexigén peptidhormon (3). A Ghrelin kezdetben kimutatta, hogy a homeosztatikus hypothalamikus áramkörök aktiválásával serkenti az ételt.10). Ezek a homeosztatikus áramkörök olyan eszközöket biztosítanak, amelyek segítségével a ghrelin és az energia rendelkezésre állásának és a gyomor-bél traktus aktivitásának egyéb jelei kölcsönhatásba léphetnek a központi idegrendszerrel az élelmiszer-bevitel és az energiafelhasználás modulálásához, és végül megtarthatják a meghatározott testtömeget (11). A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a ghrelin szabályozza a mezolimbikus áramköröket és ennek következtében az étkezés különböző nem homeosztatikus, hedonikus aspektusait (12-14). A hedonikus vagy a jutalmú táplálkozás olyan viselkedéseket foglal magában, amelyek élvezetes ételek fogyasztásához vezetnek, melyeket az egyének motiválnak hatékonyan beszerezni (15). Itt a ghrelin orexigén hormonként betöltött szerepét vizsgáljuk, a ghrelin hatására a jutalom alapú étkezésre. Megvitatjuk ezen tevékenység fiziológiai következményeit és különösen a ghrelin szerepét a stressz által kiváltott, jutalom alapú étkezési szokások közvetítőjeként.

A ghrelin oxigén hatásai és a testtömeghez való viszonya

A Ghrelin étkezési hatásai jól megalapozottak [felülvizsgáltak (8)]. Ghrelin mindkét jelet segíti, és segít reagálni az energiahiány állapotára. A keringő ghrelin az étkezést megelőzően megnöveli azokat a szinteket, amelyek stimulálják a táplálékfelvételt, ha a hormon perifériás beadása által generált (8). Szintén az élelmiszerhiány és a testmozgás és a cachexia miatt bekövetkező fogyás után is emelkedik a szintje.16-22). A ghrelin vagy GHSR agonisták infúziója növeli a testtömeget az orexigén hatások és / vagy az energiaköltségek csökkenése révén.10, 23-26). A Ghrelin orexigén hatásai gyorsak, és még a legkisebb spontán táplálékfelvétel idején is eszik (8). Egy éjszakán át tartó gyors működés után a ghrelin antagonisták blokkolják a rebound overeatingot (27). Az exogén ghrelinnel történő krónikus kezelés fokozza a táplálkozást és a testtömeg-növekedést, ami arra utal, hogy a ghrelin részt vesz a hosszú távú testtömeg-szabályozásban (25). Bár egyes tanulmányok kevéssé bizonyították a ghrelin jelátvitelre gyakorolt ​​genetikai vagy farmakológiai interferenciát a testtömegre és a táplálékfelvételre (28, 29), más tanulmányok arra utalnak, hogy a normál étkezési viselkedés és a testtömeg-válaszok esetében intenzív ghrelin-jelzés szükséges, különösen a magas zsírtartalmú étrendek (HFD) hedonikus elismerésére (6, 7, 27, 30). Például a GHSR hiánya csökkenti a táplálékfelvételt, a testtömeget és a zsírosságot a korai HFD-expozíció során (6, 30). Az életkor elején HFD-nek kitett Ghrelin knockout egerek hasonló fenotípust mutatnak (7). A közzétett GHSR-hiányos egérmodellek bizonyos, de nem mindegyike csökkenti a testtömeget a standard chow diétával való érintkezéskor (6, 9, 31). Érdekes, hogy egy tanulmányban, míg a ghrelin vagy GHSR genetikai törlése önmagában nem eredményezett megfigyelt változást a testtömegben a standard chow-nak való kitettség hatására, mindkettő genetikai törlése csökkentette a testtömeget, ami arra utal, hogy a ghrelin jelzőrendszer más molekuláris összetevői léteznek (9).

A Ghrelin az emberi testtömeg szabályozás szempontjából is fontos (32). A Ghrelin adagolása növeli az egészséges egyének táplálékfelvételét, és a prandialis ghrelin túlfeszültségeket naponta többször megfigyeljük, mivel az étkezést a szokásos táplálkozási ütemterveknek kitett személyek számára biztosítják (8, 17). Ezenkívül a ghrelin az emberi elhízás bizonyos típusai számára relevánsnak tűnik (32). A fogyókúra által indukált fogyás után a Ghrelin szint emelkedik az egyénben, és ez hozzájárulhat a dieterekben gyakran megfigyelt súlygyarapodáshoz (33). A Roux-en-Y gyomor-bypass (RYGB) műtét által kiváltott jelentős és hosszantartó tömegveszteséget sokan úgy vélik, hogy növelik a keringő ghrelin utáni kihagyásokkal. Mint 1^st 2002-ben számoltak be, az RYGB-alanyok 24 órás ghrelinprofiljai> 70% -kal alacsonyabbak voltak, mint az elhízott kontrolloké (33). A legtöbb későbbi RYGB vizsgálat megerősítette ezt az atipikus, relatív ghrelinhiányt, szemben a diéta vagy más energiahiányos esetekben megfigyelt ghrelin növekedésével (34-36). Míg a legtöbb elhízott ember csökkent a keringő ghrelin kiindulási szintjét a normál alanyokhoz képest (32), a Prader-Willi szindrómában megnövekedett ghrelinszintek állnak fenn, és egyesek azt feltételezték, hogy hozzájárulnak az elhízás szindróma formájára jellemző hiperfágia és súlygyarapodáshoz (37, 38).

Ezek az eredmények alátámasztották azt az elképzelést, hogy a ghrelin hatás blokkolása hatékony stratégia lehet a testtömeg csökkentésére vagy az elhízás kialakulásának megakadályozására (39). Tény, hogy a GHSR-antagonisták biohasznosítható ghrelinjének vagy napi adagolásának csökkentése az étrend-indukált elhízott egerekre csökkenti a testtömegeket és csökkenti a táplálékfelvételt (39-42). Hasonlóképpen, a ghrelin antagonista egereknek történő beadása O-acil-transzferáz, amely a ghrelin fontos transzláció utáni módosítását katalizálja, jelentősen csökkenti a tömeggyarapodást a közepes láncú trigliceridekben gazdag étrendre válaszul (43).

A spektrum ellentétes végén a rágcsálók és / vagy az emberek különböző etiológiákkal és anorexia nervosa cachexiával rendelkeznek magas keringő ghrelinnel (19, 22). Feltételezzük, hogy a kachexiával és az anorexia nervosa-val kapcsolatos endogén ghrelin emelkedések védőfunkciót jelentenek azzal szemben, ami egyébként súlyosabb fenotípus lenne. Ebben a tekintetben a ghrelin hasonló védő szerepet játszana, amit a pszichoszociális stressz során feltételeztek; nevezetesen, a stressz által kiváltott magas ghrelin segít minimalizálni a stresszel járó depresszió-szerű viselkedést (lásd alább a további megbeszéléseket) (44). Tény, hogy bár a ghrelin emelkedése természetesen előfordul a cachexia beállításában, amelyet például a ciszplatin kemoterápiás szer beadásával adtak be patkányoknak, vagy patkányokban a szarkómák beültetését, ezekben a modellekben a ghrelin szintek farmakológiai szempontból is növelik a sovány testtömeget és növeli az élelmiszer-fogyasztást (22, 45). Ezért a ghrelin rendszer változásai a testtömeg különböző szélsőségei szempontjából relevánsak, és a különböző testtömeg-rendellenességek jövőbeli terápiái közé tartozhatnak azok, amelyek a ghrelin-alapú étkezési szokásokat célozzák.

Ghrelin hatása az étkezés hedonikus aspektusaira

A ghrelin táplálékfelvételt elősegítő mechanizmusai sokrétűek, és nemcsak az élelmiszerek bevitelének homeosztatikus mechanizmusokon keresztül történő ösztönzését szolgálják, hanem bizonyos élelmiszerek jutalmazó tulajdonságainak növelését is úgy, hogy a fogadó extra erőfeszítéseket tesz az élvezetes ételek hatékony beszerzésére (27, 46-51). Amint az alábbiakban tárgyaltuk, a GHSR expressziója és a ghrelin kölcsönhatás a jutalom feldolgozásában részt vevő számos agyrégióval támogatja azt a fogalmat, hogy a ghrelin szabályozza az étkezés extra-homeosztatikus aspektusait (12, 52). Ezeknek az expressziós mintáknak a megfigyelése arra késztette a vizsgálatokat, hogy jobban jellemezzék a ghrelin hatásait az élelmiszer jutalom viselkedésére.

Számos tanulmány vizsgálta a ghrelin szerepét az élelmiszer-preferencia meghatározásában. A Ghrelin az élelmiszer-preferenciát zsírban gazdag étrendre váltja (25, 49). Hasonlóképpen, a ghrelin növeli az ízletes szacharin oldat fogyasztását és növeli a szacharin-ízű élelmiszerek preferenciáját vad típusú, de nem GHSR-hiányos egerekben.47). Ezeknek az eredményeknek a megerősítése, a GHSR-hiányos egerek és a GHSR-antagonistával kezelt patkányok kevesebb földimogyoróvajat fogyasztanak, és a Biztosítékot, de nem csökkentik a hagyományos chow fogyasztását szabad választási protokollban (48). Hasonlóképpen, a GHSR antagonista átmenetileg és szelektíven csökkenti a patkányok 5% szacharózoldatának bevitelét szacharóz vs.53). A GHSR-antagonista egereken keresztül önmagát is beadja a szacharin-oldatot (53).

Az édes és zsíros ételek mellett a ghrelin összetettebb, jutalmazottabb étkezési szokásokat közvetít. Például az élelmiszer-kondicionált helypreferencia (CPP) tesztben azt az időt veszik igénybe, amikor az állatok olyan környezetben költenek, amelyre kondicionáltak, hogy egy kellemes étrendet találjanak, összehasonlítva a rendes chow-val vagy étellel nem rendelkező környezetben eltöltött idővel. . A ghrelin farmakológiai beadása és a kalorikus korlátozás által indukált ghrelin endogén növekedése lehetővé teszi a CPP megszerzését a HFD számára (27, 46, 50). Ezzel ellentétben a vad típusú egerek, amelyeket GHSR-antagonistával kezelnek a kondicionálási periódus alatt, és a GHSR-null egerekben mindkettő nem mutatott CPP-t HFD-nek, amelyet rendszerint kalória-korlátozás alatt figyeltek meg (27). A GHSR antagonista blokkolja a csokoládé pelletek CPP-jét a telített patkányokban (48).

A Ghrelin hatását a jutalom alapú táplálkozási viselkedésre szintén az operáns karnyomásos vagy operáns orr-dugulás alkalmazásával értékelték, amelyek a jutalom motivációs aspektusaira összpontosítanak.27, 51, 54). A Ghrelin növeli a szacharóz, a földimogyoró-vaj ízű szacharóz és a rágcsálók HFD-pelleteinek operáns karnyomását.27, 51, 55, 56). Ezzel szemben a GHSR antagonista csökkenti az 5% -os szacharózoldatra adott válaszreakciót (53). Figyelemre méltó, hogy az étrend által okozott elhízás csökkenti a ghrelin-stimulált operáns válaszadást az étkezési jutalmakra (51). Ebben a tekintetben az étrend által előidézett elhízásnak a ghrelin táplálékjellegű viselkedésére gyakorolt ​​közvetítő hatása hasonló a ghrelin orexigén hatásaihoz, amelyeket étrend-indukált elhízott egerekben megfigyeltek (57, 58).

A Ghrelin élelmiszer-jutalmakkal kapcsolatos tevékenységei szintén relevánsak az emberekben. Különösen a ghrelin beadása embernek a funkcionális mágneses rezonanciás képalkotás során növeli a neuronikus választ az élelmiszer-képekre számos, a hedonikus táplálkozásban érintett agyi régióban, beleértve az amygdala, az orbitofrontális kéreg, a hippocampus, a striatum és a ventralis tegmentális területet (VTA) (59, 60).

Neuronális szubsztrátok és áramkörök, amelyek közvetítik a ghrelin tevékenységét az élelmiszer-jutalmakra

Az elmúlt évtizedben számos kutató dolgozott annak érdekében, hogy meghatározza a neuron populációkat és az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyek felelősek a ghrelin hatásainak a homeosztatikus étkezés, a növekedési hormon felszabadulás és a vér glükóz homeosztázisa [[2, 61)]. A ghrelin által indukált élelmiszer jutalom viselkedését közvetítő neuronális szubsztrátok és áramkörök csak most kezdik megérteni, és itt fogják megvitatni (ábra 1).

 

ábra 1

A rágcsáló agyban a mesolimbikus jutalmakon alapuló ghrelin hatásmodellje

A ghrelin szerepe a stressz által kiváltott komplex étkezési szokások közvetítőjeként

A ghrelin hatásának az élelmezési jutalmakra gyakorolt ​​fiziológiás jelentősége a legnyilvánvalóbb az olyan helyzetekben, amikor a plazma ghrelin normálisan megemelkedik, mint például az energiahiány időszakai (73, 74). Például a HFD CPP-jét vad típusú egerekben hosszabb kalória-korlátozással indukáljuk (27, 54), míg a GHSR antagonista beadása vad típusú egerekhez vagy alternatív módon a GHSR-ek genetikai törlése megakadályozza ezt a kalória-korlátozással kapcsolatos élelmiszer-jutalmazási magatartást (27, 54). A GHSR antagonista beadása szintén megakadályozza a kalória-korlátozással kapcsolatos operáns kar nyomását a szacharózra patkányokban (63). Lehet azzal érvelni, hogy a ghrelin rendszer fejlődött, hogy segítse az állatokat az energiahiányos állapotok kezelésében azáltal, hogy előnyben részesíti az ízletes kalóriatartalmú élelmiszerek jutalmakat.

A ghrelin emelkedése is megfigyelhető stressz esetén (44, 75-81). Például a gyomor ghrelin gén expressziójának növekedése és a plazma ghrelin előfordulása a rágcsálók válaszában a farokcsípő stresszre és a víz elkerülési stresszre (75, 76). A plazma ghrelin emelkedése is előfordulhat rágcsálókban, akiket a folyamatosan elárasztott ketrecbe vagy hideg környezetbe való expozíció követ.44, 50, 77, 82). A krónikus társadalmi vereség stressz (CSDS) eljárás, amely a férfi egereket egy idősebb és nagyobb agresszor által ismételt társadalmi alárendelésnek vetik alá, tartós plazma ghrelin emelkedést eredményez (44, 50, 83). Hasonlóképpen, az egereknek az 14-nap krónikus, kiszámíthatatlan stresszprotokollal történő expozíciója növeli a plazma ghrelint (81). A pszichoszociális stressz vagy a standardizált trier társadalmi stressz tesztnek kitett emberek is fokozott plazma ghrelint mutatnak (78, 80). A keringő ghrelin ezen stresszfüggő növekedéséért felelős mechanizmusokat még nem határozták meg, de a szimpatikus idegrendszer aktivációját és / vagy a katecholaminok felszabadulását ghrelin szekrécióhoz kötődő vizsgálatok és a koordinált viselkedési stresszválasz (84-86).

A legtöbb ember stresszről számol be az étkezési szokásaik változásairól - néhányan többet eszik, és néhányan kevesebbet eszik, mint a stressz előtt.87, 88). Ezen túlmenően, az emberek a táplálékfelvételtől függetlenül fokozódnak, függetlenül attól, hogy a táplálékbevitel milyen mértékben reagál a stresszre.87, 88). A stresszhez kapcsolódó összetett étkezési magatartás valószínűleg hozzájárul a túlsúlyos és elhízott emberek fokozott előfordulásához a stressznek kitett személyek körében. Érdekes módon a stressz okozta plazma ghrelin emelkedése, amelyet a „magas érzelmi érzelműek fogyasztói” találtak - úgynevezett tapasztalt étvágyuk és a negatív érzelmekre és stresszre adott válaszként a magas szénhidrát- és zsírtartalmú ételek fokozott fogyasztása miatt - nem tud hirtelen csökkenni az ételt követően fogyasztás (80). Ez ellentétben áll a ghrelin válaszával, amelyet a táplálékfelvétel során észleltek azoknál az egyéneknél, akik a táplálkozási szokásaiknak a stressz során kevés változását jelentik (80), és ezáltal a ghrelin szerepét javasolja a stressz alapú étkezési szokásokban.

A CSDS-et arra használtuk, hogy kifejezetten megvizsgáljuk a ghrelin szerepét az élelmiszer-jutalom viselkedés stressz által kiváltott változásaiban. A CSDS, amely a fentebb említettek szerint megnöveli a keringő ghrelint, összefüggésben áll a szabadon hozzáférhető normál tehén hiperfágiájával mind a vereség időtartama alatt, mind annak legalább egy hónapja után.44, 89, 90). Ez a hiperfágia, amelyet nem figyeltek meg a GHSR-t nem tartalmazó egerekben, hozzájárulhat a CSDS-sel kitett vad típusú egereknél megfigyelt magasabb testtömeg-növekedéshez (44, 89, 90). A CSDS nemcsak hiperfagikus választ indukál vad típusú egerekben, hanem növeli a CPP-t a HFD-hez (50). Az ilyen stressz által kiváltott élelmiszer-jutalom válasz a ghrelin jelzésre támaszkodik, mivel a CPF a HFD-re nem figyelhető meg a CSDS-sel kitett GHSR-null egerekben (50). Továbbá, a GHSR-ek szelektív expressziója a tirozin-hidroxiláz-tartalmú neuronokban (amelyek a fentiekben leírtak szerint magukban foglalják a dopaminerg VTA neuronokat) a CSD-protokoll által engedélyezett hedonikus étkezési viselkedések megengedésére alkalmasak.50). Az is lehetséges, hogy a glükokortikoidok támogató szerepet játszanak a ghrelin stressz által kiváltott jutalom alapú táplálkozás mediációjában, mivel a CSDS-re ható vad típusú egereknél magasabb kortikoszteronszinteket figyeltek meg, mint a hasonlóan kezelt GHSR-null alomtársaknál. Ez relevánsnak tűnik a vad típusú és a GHSR-null alomtársaikban megfigyelt stresszfüggő, jutalmú táplálkozás különbségei szempontjából, mivel a glükokortikoid szekréció fokozza a motivált viselkedést és növeli a nagyon ízletes élelmiszerek bevitelét (88).

A vad típusú és GHSR-null állatokban a fenti CSDS-megállapítások ellentétben állnak a krónikus stressz krónikus, előre nem látható stressz-modelljében megfigyeltekkel (81). Bár a CSDS és a krónikus kiszámíthatatlan stressz emeli a plazma ghrelint, a krónikus, kiszámíthatatlan stressz-kitett vad típusú egerek tapasztalata csökkentette a táplálékfelvételt és a testtömeg-növekedést a kezelés időtartama alatt, míg a hasonlóan kezelt GHSR-hiányos egerek nem változtak ezekben a paraméterekben (81). További erőfeszítésekre van szükség a ghrelin potenciálisan differenciált hatásosságának tisztázására a táplálékfelvétel, az élelmiszer-jutalom és a testtömeg tekintetében a stressz alapú étkezés különböző rágcsáló modelljei között.91-96) és az emberek között, akiknek a stresszre gyakorolt ​​differenciális táplálkozási \ t

Következtetések és kilátások

A közelmúltban végzett tanulmányok számos bonyolultságot mutattak a ghrelin szerepe tekintetében az élelmiszer-bevitel modulálásában és az ízletes ételek előnyös értékében. A legtöbb hangsúlyozza a mesolimbikus utak jelentőségét ezekben a hatásokban. Érdekes, hogy a ghrelin hatása a mezolimbikus rendszerre kiterjed a kábítószer- és alkohol-alapú viselkedésre is, ami arra utal, hogy a ghrelin az élelmiszerhiány és / vagy a stressz és a sokféle jutalom hedonikus értékének növekedése lehet (mint felülvizsgált) ban ben (97-99)]. Magától értetődő, hogy a Ghrelin maga is előnyös (100). A mezolimbikus útvonalak szintén fontosak a ghrelin hatása a hangulatra. Az egérmodellek alkalmazásával kimutattuk, hogy a keringő ghrelinszintek növekedése a kalória-korlátozás vagy az akut szubkután injekció 10 napjaival antidepresszánsszerű reakciót eredményez a kényszer úszás tesztben (44). A kalóriakorlátozás azonban már nem indukálja ezt a választ a GHSR-t nem tartalmazó egerekben, ami arra utal, hogy a ghrelin-jelzéssel való interferencia megakadályozza a kalóriakorlátozással kapcsolatos antidepresszáns jellegű viselkedést (44). Továbbá, a CSDS-nek való kitettség esetén a GHSR-null egerek nagyobb társadalmi elszigeteltséget mutatnak (a depresszív viselkedés másik markere), mint a vad típusú alomtársak (44). Tehát azt javasoljuk, hogy a krónikus stresszre adott válaszként a ghrelin jelátviteli útvonalak aktiválása egy homeosztatikus adaptáció, amely segít az egyéneknek a stressz kezelésében. A ghrelinre reagáló katekolaminerg neuronokhoz hasonlóan a közvetlen ghrelin jelátvitel a katekolaminerg neuronokra lokalizált GHSR-eken keresztül (beleértve a fent említett VTA dopaminerg neuronokat is) elegendő a krónikus stressz utáni szokásos hangulati válaszokhoz.50).

A ghrelin és a látszólag átfedő neuronális áramkörök sokféle hatását figyelembe véve előfordulhat egy olyan forgatókönyv, amely szerint a ghrelin-mimetikumok beadása az anorexia nervosa-val rendelkező betegek számára, akik újra-etetéses terápiában részesülnek, megakadályozzák a keringő ghrelin relatív cseppjeit. Az ezt követő tartós hang a ghrelin-be kapcsolt áramkörökben ezután segítene az élelmiszer-bevitel ösztönzésében, minimálisra csökkenti a depresszió rosszabbodását (gyakori betegség az anorexia nervosa alanyok között), és a jólét jobb érzéséhez vezet (a ghrelin jellemző tulajdonságai).

Ezzel ellentétben, a mezolimbikus útvonalak, amelyek legalább néhány ghrelin hatását szabályozzák a homeosztatikus táplálkozásra, a hedonikus táplálkozásra és a hangulatra, csökkenthetik a hatékonyságot, mint a fogyás gyógyszer célpontját. Az összehangolt viselkedési stresszválaszokat közvetítő neuronális útvonalak összefonódó jellege megjósolhatja ugyanazon sorsot, mint a Rimonabant elhízás elleni gyógyszer, amely nem szerezte meg az FDA jóváhagyását a súlyos depresszió jelentett növekedése miatt, más elhízásellenes vegyületek esetében. Az ilyen látszólag szorosan összefüggő magatartások még inkább hangsúlyozzák a ghrelin által a testtömeg homeosztázissal, a jutalommal, a stresszel és a hangulattal kapcsolatos táplálkozási viselkedést szabályozó neuroanatómiai utak szétválasztására irányuló tanulmányok fontosságát. A potenciális hátrány ellenére úgy véljük, hogy a ghrelin és az élelmiszer jutalom viselkedése közötti összes rendelkezésre álló adat erőteljesen támogatja a ghrelin rendszer célirányos stratégiájának a testtömeg szélsőséges kezelésének és / vagy megelőzésének kezelését.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzetek

Referenciák