MEGJEGYZÉSEK: Ez az elhízásról szóló tanulmány, amely a dopamin (D2) receptorokra és a frontális lebeny működésére gyakorolt hatására összpontosított. Ez a kutatás a NIDA vezetője szerint azt mutatja, hogy a két vizsgált mechanizmusban az overeaters agyai olyanok, mint a drogfüggők. A kábítószerfüggőkhöz hasonlóan az elhízottak alacsony D2-receptorok és hipofrontalitásúak. Az alacsony D2-receptorok a jutalmi áramkör deszenzibilizációjának fő tényezője. A hipofrontalitás alacsonyabb anyagcserét jelent a frontális kéregben, ami a gyenge impulzuskontrollhoz, a fokozott érzelmi viszonyhoz és a következmények gyenge megítéléséhez kapcsolódik. Úgy tűnik, hogy az alacsony D2 receptorok és az elülső lebenyek alacsonyabb működése között van összefüggés. Ez azt jelenti, hogy a túlzsimuláció a D2 receptorok csökkenéséhez vezet, amelyek a frontális lebenyekre hatnak ./em>
Neuroimage. 2008 október 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Megjelent online 2008 június 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c. Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c. Alex Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b és Kith Pradhanc
a kábítószer-visszaélés elleni nemzeti intézet, Bethesda MD 20892, USA
b Országos Alkoholellenes és Alkoholizmus Intézet, Bethesda MD 20892, USA
c Orvosi osztály Brookhaven Nemzeti Laboratórium, Upton NY 11973, USA
d A Yale Egyetem Diagnosztikai Radiológiai Tanszéke, New Haven, CT 06520-8042, USA
* Levelezési cím. Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet, 6001 Executive Boulevard, 5274 szoba, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. E-mail címek: E-mail: [e-mail védett] , E-mail: [e-mail védett] (ND Volkow).
Absztrakt
A dopamin gátló kontrollban betöltött szerepét jól ismerik, és megzavarása hozzájárulhat a disztrol viselkedési rendellenességeihez, például az elhízáshoz. Azonban azt a mechanizmust, amellyel a károsodott dopamin neurotranszmisszió zavarja a gátló kontrollt, rosszul ismerjük. Korábban dokumentáltuk a dopamin D2 receptorok csökkenését kórosan elhízott személyeknél. Annak értékelésére, hogy a dopamin D2 receptorok csökkenése összefüggésben állt-e a gátló kontrollban szerepet játszó prefrontális agyi régiók aktivitásával, tíz betegségben elhízott alanyban (BMI> 2 kg / m40), és tizenkét nem elhízott kontrollnál hasonlította össze. PET-t alkalmaztunk a [2C] raclopriddal a D11 receptorok, és [2F] FDG-vel a regionális agyi glükóz-anyagcsere értékeléséhez. Elhízott alanyokban a striatalis D18 receptor elérhetősége alacsonyabb volt, mint a kontrolloké, és pozitívan korrelált a dorsolaterális prefrontális, mediális orbitofrontális, elülső cinguláris gyrus és a szomatoszenzoros kéreg anyagcseréjével. A kontrollokban a prefrontális anyagcserével való összefüggés nem volt szignifikáns, de az elhízott alanyokkal való összehasonlítás nem volt szignifikáns, ami nem teszi lehetővé az asszociációk egyedi elhízásnak tulajdonítását. A striatális D2 receptorok és a prefrontális anyagcsere közötti összefüggések elhízott alanyokban azt sugallják, hogy a striatalis D2 receptorok csökkenése hozzájárulhat a túlevéshez a striatális prefrontális utak modulációján keresztül, amelyek részt vesznek a gátlás kontrolljában és a szembetűnőségben. A striatális D2 receptorok és a szomatoszenzoros kéregekben (az ízletességet feldolgozó régiókban) zajló anyagcsere összefüggése alapozhatja meg azon mechanizmusok egyikét, amelyek révén a dopamin szabályozza az étel megerősítő tulajdonságait.
Kulcsszavak: Orbitofrontális kéreg, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamin transzporterek, Raclopride, PET
Az elmúlt évtizedben megfigyelt elhízás és a kapcsolódó anyagcsere-betegségek növekedése aggodalomra ad okot, hogy ha nem szabályozzák, ez az 21st század első számú megelőzhető közegészségügyi veszélye lehet (Sturm, 2002). Annak ellenére, hogy az elhízás növekedéséhez több tényező is hozzájárul, a sokféleség növekedése és az ízletes ételekhez való hozzáférés nem lehet alábecsülni (Wardle, 2007). Mivel az élelmiszerek rendelkezésre állása és változatossága növeli az overeating valószínűségét (Wardle, 2007 áttekintése), a vonzó élelmiszerekhez való könnyű hozzáférés miatt gyakran szükség van arra, hogy megakadályozzák azt, hogy enni (Berthoud, 2007). Az, hogy az egyének milyen mértékben különböznek egymástól, hogy megakadályozzák ezeket a válaszokat, és mennyire képesek enni az étkezésüket, valószínűleg a jelenlegi élelmiszer-gazdag környezetünkben (Berthoud, 2007) befolyásolja a túlmelegedés kockázatát.
Kimutattuk, hogy az egészséges egyénekben a D2 receptor rendelkezésre állása a striatum modulált étkezési viselkedési mintákban (Volkow et al., 2003). Különösen a negatív érzelmekre való táplálkozásra való hajlam negatívan korrelált a D2 receptor elérhetőségével (minél alacsonyabb a D2 receptorok, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy az egyén érzi, ha érzelmileg hangsúlyozza). Ezenkívül egy másik vizsgálatban kimutattuk, hogy a morbidisan elhízott alanyok (BMI> 40) alacsonyabbak voltak, mint a normál D2 receptorok, és ezek a redukciók arányosak a BMI-vel (Wang et al., 2001). Ezek az eredmények arra engedtek bennünket, hogy feltételezzük, hogy az alacsony D2 receptor rendelkezésre állása veszélyeztetheti az egyén túlhaladásának kockázatát. Valójában ez összhangban van azokkal a megállapításokkal, amelyek azt mutatják, hogy a D2 receptorok blokkolása (antipszichotikus gyógyszerek) növeli az ételt és növeli az elhízás kockázatát (Allison et al., 1999). Azonban az alacsony D2-receptor elérhetőségének fokozása a túlmelegedés kockázatát gyengén érti.
A közelmúltban kimutatták, hogy egészséges kontrollokban a D2 receptor gén polimorfizmusai összefüggenek a gátló kontroll viselkedési magatartásaival (Klein et al., 2007). Konkrétan az alacsonyabb D2 expresszióval társuló génvariánssal rendelkező egyéneknél kevésbé volt gátló kontroll, mint a magasabb D2 receptor expresszióval társult génvariánsnál, és ezek a viselkedési válaszok a cinguláris gyrus (CG) és a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC), amelyek agyi régiók, amelyek szerepet játszanak a gátló kontroll különböző komponenseiben (Dalley et al., 2004). Ez arra késztetett bennünket, hogy átgondoljuk annak lehetőségét, hogy az alacsony D2-receptor-hozzáférhetőségű alanyoknál a túlevés nagyobb kockázatát a DA DLPFC-szabályozása és a mediális prefrontális régiók is befolyásolhatják, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a nem megfelelő viselkedési reakció-tendenciák gátlásában (Mesulam (1985; Le Doux, 1987; Goldstein és Volkow, 2002). Így másodlagos elemzést végeztünk olyan alanyok adatairól, amelyeket korábban tanulmányok részeként toboroztak a D2 receptorok (Wang et al., 2001) és az agyi glükóz metabolizmus elhízásban (Wang et al., 2002) változásainak és az életkornak megfelelő kontrollok. Munkahipotézisünk az volt, hogy az elhízott alanyok D2-receptorainak elérhetősége összefüggést mutat a prefrontális régiók megzavarodott aktivitásával.
Ehhez a vizsgálathoz morbidisan elhízott alanyokat és nem elhízott alanyokat értékeltek Positron emissziós tomográfiával (PET) az [11C] raclopriddal együtt a DA D2 receptorok (Volkow et al., 1993a) és az [18F] FDG mérésére az agy mérésére. glükóz anyagcsere (Wang et al., 1992). Feltételeztük, hogy a DA D2 receptorok kötődnek a metabolizmushoz a prefrontális régiókban (DLPFC, CG és orbitofrontális kéreg).
Módszer
Tantárgyak
Tíz betegesen elhízott alanyot (5 nő és 5 férfi, átlagosan 35.9 ± 10 éves), testtömegük (BMI: súly kilogrammban osztva a magasság négyzetével), 51 ± 5 kg / m2 elhízott alanyok közül, akik válaszoltak egy hirdetésre. Tizenkét nem elhízott alanyot (6 nő és 6 férfi, átlagosan 33.2 ± 8 évesek) választottunk összehasonlítás céljából 25 ± 3 kg / m2 átlagos BMI-vel. A résztvevőket gondosan átvilágították részletes kórtörténet, fizikai és neurológiai vizsgálat, EKG, rutin vérvizsgálatok és vizelet toxikológia alapján a pszichotrop gyógyszerek ellen, hogy biztosítsák a befogadási és kizárási kritériumok teljesítését. A felvételi kritériumok a következők voltak: 1) képesség megértésre és megalapozott beleegyezés megadására; 2) BMI> 40 kg / m2 az elhízott alanyoknál és BMI <30 kg / m2 az összehasonlító alanyoknál, és 3) 20–55 éves kor. A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) jelenlegi vagy korábbi pszichiátriai és / vagy neurológiai betegség, (2) 30 percnél hosszabb eszméletvesztéssel járó fej trauma, (3) magas vérnyomás, cukorbetegség és az agy működését megváltoztató egészségügyi állapotok, (4) használat anorexiás gyógyszerek vagy súlycsökkentő műtéti eljárások közül az elmúlt 6 hónapban, (5) vényköteles gyógyszer (ek) az elmúlt 4 hétben, (6) alkohol vagy kábítószerrel való visszaélés (beleértve a dohányzást is) korábbi vagy jelenlegi története. Az alanyokat arra utasították, hogy a vizsgálat előtt 1 héttel hagyják abba a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy táplálékkiegészítőket. A pszichoaktív kábítószer-használat hiányának biztosítása érdekében előzetesen elvégzett vizeletvizsgálatokat végeztek. A részvétel előtt aláírt, tájékozott beleegyezéseket kaptak az alanyoktól, a Brookhaveni Nemzeti Laboratórium intézményi felülvizsgálati testületének jóváhagyásával.PET képalkotás
A PET-vizsgálatokat CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomográfiával (6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 szeletek) végeztük [11C] raclopride és [18F] FDG-vel. A [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) és az [18F] FDG (Wang et al., 1992) esetében közzétették a helymeghatározási, az artériás és a vénás katéterezés módszereit, a radioterápiás és az átviteli és emissziós vizsgálatokat. . Röviden az [11C] raclopride esetében a dinamikus vizsgálatokat közvetlenül az 4 – 10 mCi intravénás injekciója után indították el (specifikus aktivitás> 0.25 Ci / μmol az injekciózás időpontjában) összesen 60 min. Az [18F] FDG esetében az 20 min. Egy 35 min. 4 – 6 mCi injekciója után egy 18 min. A vizsgálat ugyanazon a napon történt; az [11C] raclopride vizsgálatot először végeztük el [18F] FDG-vel, amelyet 2 h-ra injektáltunk [11C] racloprid után, hogy lehetővé tegyük az 11C bomlását (20 min. felezési idő). A tanulmány alatt az alanyok a PET-kamerában feküdtek, nyitott szemmel; a szoba homályosan világít, és a zaj minimális volt. A nővér az eljárás alatt maradt az alanyoknál annak biztosítása érdekében, hogy az alany ne aludjon a vizsgálat alatt.
Kép- és adatelemzés
A [11C] raclopride képekben érdeklődésre számot tartó régiókat (ROI) kaptunk a striatum (caudate és putamen) és a kisagy esetében. A ROI-t kezdetben egy átlagolt szkenneléssel választottuk ki (az 10 – 60 min. Aktivitása [11C] raclopride esetében), majd a dinamikus szkennelésre vetítették a korábban leírtak szerint (Volkow et al., 1993a). A [11C] racloprid striatumban és a kisagyban eltelt idő aktivitási görbéit, valamint a plazmában nem változott nyomjelző időaktivitási görbéit használtuk a disztribúciós térfogatok (DV) kiszámítására egy reverzibilis rendszer (Logan Plots) grafikus elemzési technikájával (Logan et al. ., 1990). A DA D1 receptor rendelkezésre állásának modellparamétereként a Bmax / Kd paramétert kaptuk, amely a striatum és a cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) között mért arány. Ez a paraméter nem érzékeny az agyi véráramlás változására (Logan et al., 2).
A D2 receptor elérhetősége és az agyi glükóz metabolizmus közötti összefüggések felmérésére statisztikai paraméteres térképezés (SPM) segítségével számítottuk ki a korrelációkat (Friston et al., 1995). Az SPM-eredményeket azután megerősítettük egymástól függetlenül rajzolt érdekes régiókkal (ROI); azaz olyan sablon használatával kapott régiók, amelyeket nem az SPM-ből kapott koordináták vezéreltek. Az SPM analízishez a metabolikus mérések képeit az SPM 99 csomagban található sablon segítségével térben normalizáltuk, majd 16 mm-es izotróp Gauss-maggal simítottuk. A korrelációk szignifikanciáját P<0.005-re (nem korrigált, 100 voxel) határoztuk meg, és a statisztikai térképeket egy MRI szerkezeti képre fedtük. A ROI elemzéshez régiókat vontunk ki egy korábban közzétett sablon segítségével (Wang et al., 1992). Ebből a sablonból kiválasztottuk a mediális és laterális orbitofrontális kéreg (OFC), az anterior cinguláris gyrus (CG) és a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) ROI-it, amelyeknél „a priori” feltételeztük a DA D2 receptorokkal való asszociációt, a caudatus ROI-it. és a putament, amelyek a ROI-k a striatális D2 receptorok voltak, és a ROI-kat a parietálisban (szomatoszenzoros kéreg és a szögletes gyrus), a temporális (superior és inferior temporalis gyri és hippocampus), valamint az occipitalis kéregben, a thalamusban és a kisagyban, amelyeket választottak semleges ROI-k.Pearson termékmomentum korrelációs elemzéseket végeztünk a D2 receptor elérhetősége a striatumban és a regionális metabolikus mérések között. A D2 receptorok és a ROI regionális metabolizmusa közötti összefüggések szignifikanciaszintjét P<0.01-ben határoztuk meg, és a P<0.05 értékeket trendként adtuk meg. A csoportok közötti korrelációk közötti különbségeket a regressziók egybeesésének átfogó tesztje segítségével teszteltük, és a szignifikanciát P<0.05-re állítottuk.
Eredmények
A striatális D2 receptor elérhetőségének mértéke (Bmax/Kd) szignifikánsan alacsonyabb volt az elhízott alanyoknál, mint a nem elhízott kontrolloknál (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, Student t-teszt=2.2, P<0.05). Az elhízott alanyokon végzett SPM analízis a D2 receptor elérhetősége és a regionális agyi glükóz metabolizmus közötti összefüggés felmérése során azt mutatta, hogy szignifikáns volt 4 klaszterben, amelyek középpontjában (1) a bal és a jobb prefrontális (BA 9), CG (BA 32) és bal oldali orbitofrontális kéreg (BA 45):(2) bal és jobb prefrontális (BA 10); (3) ventrális cinguláris gyrus (BA 25) és mediális orbitofrontális kéreg (BA 11); és (4) jobb szomatoszenzoros kéreg (BA 1, 2 és 3) (1. ábra, 1. táblázat). 1 SPM-mel készített agytérképek, amelyek bemutatják azokat a területeket, ahol szignifikáns volt a korreláció a striatális D2 receptor elérhetősége és az agyi glükóz metabolizmus között. A szignifikancia P<0.005-nek felel meg, nem korrigált, klaszterméret>100 voxel.
Táblázat 1
Azok az agyi régiók, ahol az SPM szignifikáns (P<0.005) összefüggést mutatott ki a striatális D2-receptorok elérhetősége és a glükóz-metabolizmus között. A striatumban lévő DA D2-receptorok elérhetősége és a ROI-val kinyert metabolikus mérések közötti összefüggések független elemzése megerősítette az SPM megállapításait. Ez az elemzés azt mutatta, hogy a korrelációk szignifikánsak voltak a bal és a jobb DLPFC-ben (megfelel a BA 9-nek és 10-nek), az elülső CG-ben (amely a BA 32-nek és a 25-nek felel meg) és a mediális orbitofrontális kéregben (mediális BA 11). Szintén szignifikáns korrelációt igazolt a jobb szomatoszenzoros kéreggel (posztcentrális parietális kéreg) (2. táblázat, 2. ábra). 2. táblázat A korrelációs együtthatók (r-értékek) és szignifikanciaszintek (P-értékek) a striatális DA D2 mértékei közötti összefüggésekre A receptor elérhetősége (Bmax/Kd) és a regionális agyi metabolizmus elhízott alanyokban és kontrollokban. 2 Regressziós meredekség a DA D2 receptor elérhetősége (Bmax/Kd) és a regionális glükóz metabolizmus (μmol/100 g/min) között a prefrontális régiókban és a szomatoszenzoros kéregben. Ezen összefüggések értékeit a 2. táblázat mutatja be. Ezenkívül a ROI-t használó analízis a bal szomatoszenzoros kéreggel is szignifikáns korrelációt mutatott, és tendenciát mutatott a jobb szögletes gyrusban és a jobb caudatusban (2. táblázat, 2. ábra). A többi kortikális (occipitalis, temporális és laterális orbitofrontális kéreg), szubkortikális (thalamus, striatum) és kisagyi régiókkal való korreláció nem volt szignifikáns. Ezzel szemben a kontrollokban a ROI analízis azt mutatta, hogy a D2 receptor elérhetősége és az anyagcsere között az egyetlen szignifikáns korreláció. a bal posztcentrális gyrusban volt. A jobb oldali orbitofrontális kéregben és a jobb oldali gyrusban korreláció mutatkozott.
Megbeszélés
Itt azt mutatjuk be, hogy a morbidisan elhízott alanyokban a DA D2 receptor elérhetőségét metabolikus aktivitással társították prefrontális régiókban (DLPFC, mediális orbitofrontális kéreg és elülső CG). Ezeket a régiókat az élelmiszer-fogyasztás szabályozása és az elhízott egyének hiperfágiája szabályozza (Tataranni et al., 1999, Tataranni és DelParigi, 2003). Szignifikáns korrelációt mutatunk a szomatoszenzoros kéreg anyagcseréjével (postcentralis cortices), amely mind az elhízott, mind a nem elhízott kontrollokban volt jelentős (csak bal oldali területeken). Míg a prefrontális régiókkal való összefüggéseket feltételeztük, a szomatoszenzoros kéreggel való kapcsolat váratlan eredmény volt.
A D2 receptorok és a prefrontális metabolizmus közötti kapcsolat
A D2 receptorok rendelkezésre állása és metabolizmusa közötti szignifikáns összefüggés a prefrontális régiókban összhangban van a drogfüggő betegek (kokain, metamfetamin és alkohol) előzetes megállapításaival, amelyekben kimutattuk, hogy a D2 receptorok csökkenése a prefrontális kortikális régiók metabolizmusának csökkenésével függ össze ( Volkow és munkatársai: 1993b, Volkow és munkatársai, 2001, Volkow és munkatársai, 2007). Hasonlóan az alkoholizmus nagyfokú családi kockázatairól, a D2 receptor elérhetősége és a prefrontális metabolizmus kapcsolatát dokumentáltuk (Volkow et al., 2006). Az elhízásnak és az addikciónak egyaránt közös a képtelenség a viselkedés visszafogására annak negatív hatásainak tudata ellenére. Amennyiben a prefrontális régiók szerepet játszanak a gátló kontroll különböző komponenseiben (Dalley és mtsai, 2004), feltételezzük, hogy az alacsony D2 receptor rendelkezésre állás az elhízott alanyok striatumában (Wang et al., 2001) és az elhízás rágcsáló modelljeiben (Hamdi és mtsai., 1992; Huang és mtsai., 2006; Thanos és mtsai., 2008) részben hozzájárulhatnak az elhízáshoz azáltal, hogy a DA modulálja a gátló kontrollban részt vevő prefrontális régiókat.
Az eredmények arra is utalnak, hogy a prefrontális régiók dopaminerg szabályozása az elhízás kockázatával kapcsolatosan D2 receptorokon keresztül meditálható. Ez összhangban áll a genetikai vizsgálatokkal, amelyek kifejezetten a D2 receptor gént (TAQ-IA polimorfizmus) érintik, mint az elhízás sebezhetőségében részt vevő személyeket (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat és Oscar- Berman, 2005). Továbbá a TAQ-IA polimorfizmus, amely úgy tűnik, hogy alacsonyabb D2 receptor szinteket eredményez az agyban (striatum) (Ritchie és Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson és mtsai, 1999), nemrégiben találtak összefüggésbe a negatív következményeket és a prefrontális régiók károsodását okozó viselkedésgátlási képesség csökkenése (Klein et al., 2007). Hasonlóképpen, a preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az alacsony D2-receptorszinttel rendelkező állatok sokkal impulzívabbak, mint a magas D2-receptorszinttel rendelkező alomtársaik (Dalley et al., 2007). Így a vizsgálatunk eredményei további bizonyítékokat szolgáltatnak arra, hogy a D2 receptorok gátló kontrollokkal és impulzivitással való társítása részben a prefrontális régiók modulációjának köszönhető. Ebben a tekintetben érdekes megjegyezni, hogy az agy morfológiai tanulmányai az elhízott alanyokban csökkentett szürkeanyag-mennyiséget jeleztek a prefrontális kéregben a sovány egyedekhez képest (Pannacciulli et al., 2006).
A D2 receptorok és a DLPFC közötti kapcsolat különösen érdekes, mivel ez a régió nemrégiben szerepet játszott a szándékos cselekvés endogén gátlásában (Brass és Haggard, 2007). Az a bizonyíték, hogy a neuronaktivitás 200–500 ms-mal megelőzi az egyén tudatosságát a szándékról (Libet és mtsai., 1983), egyeseket arra késztetett, hogy megkérdőjelezzék a szándékos cselekedetek mögött rejlő „szabad akarat” fogalmát, és javaslatot tettek arra, hogy a kontroll tükrözze az gátolják a nem kívánt tevékenységeket. Valójában azt javasolták, hogy ez a vétóhatalom vagy a „szabad akarat” lehet az a mód, ahogyan a „szabad akaratot” gyakoroljuk (Mirabella, 2007). Elhízás esetén feltételezhető, hogy az ételnek vagy az étellel kondicionált jelzéseknek való kitettség az étel beszerzésében és elfogyasztásában részt vevő idegrendszeri rendszerek akaratlan aktiválódását eredményezi, és hogy a kontroll tükrözi az ehetni szándékolt cselekedetek gátlásának képességét. étel. Elképzelhető, hogy a DLPFC nem megfelelő működése, amely lehetővé teszi olyan negatív kimenetelű cselekvések gátlását, mint például az evés, amikor nem éhes, mert nem akarunk súlyt szerezni, túlhaladást okozhat. Ezt a hipotézist támasztja alá a képalkotási eredmények, amelyek a DLPFC aktiválódásának nagyobb csökkenését mutatják az elhízott személyek étkezés után, mint a sovány egyénekben (Le és mtsai, 2006).
A D2 receptor elérhetősége és a mediális orbitofrontális kéreg (OFC) és az elülső CG közötti összefüggés összhangban van az étvágyszabályozásban való részvételükkel (Pliquett et al., 2006). Számos módon lehet javasolni, hogy az OFC és a CG dopaminerg aktiválása megzavarja a túlmelegedés kockázatát.
A mediális OFC részt vesz az étkezési értéket magában foglaló látványtulajdonságokkal (Rolls és McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay és Schultz, 1999), és így az élelmiszer-indukált DA-stimuláció másodlagos aktiválása intenzív motivációt eredményezhet fogyasztani az élelmiszereket, amelyek egyidejűleg képtelenek gátolni. Továbbá, mivel az OFC tevékenységének megzavarása a tanult szövetségek megfordulásának csökkenését eredményezi, amikor egy megerősítőt leértékelnek (Gallagher et al., 1999), ez folytatódó étkezést eredményezhet, ha az élelmiszer értékét leértékelődik a telítettség és megmagyarázhatja miért kapcsolódik az OFC károsodásához kompulzív viselkedéssel, beleértve az overeatingot is (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Az OFC szintén részt vesz a tanulási stimulus-erősítő egyesületekben és a kondicionálásban (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl és mtsai, 1995), és így részt vehetnek a kondicionált-cue által kiváltott táplálásban (Weingarten, 1983). Ez azért fontos, mert az élelmiszer által kiváltott kondicionált válaszok nagyon valószínűleg hozzájárulnak az éhezéstől függetlenül az éhezéshez (Ogden és Wardle, 1990).
A dorzális CG (BA 32) szerepet játszik a gátló kontrollban olyan helyzetekben, ahol az aktivitás nyomon követését igénylik, és így a megszakított aktivitása a DLPFC-vel együtt, amellyel kölcsönhatásba lép (Gehring és Knight 2000) valószínűleg tovább rontja az elhízott egyed képességét. gátolja a túlhevülés hajlamát. A ventrális CG (BA 25) szerepet játszik az emocionális válaszok közvetítésében a kiemelkedő ingerekre (jutalmazó, averzív) (Elliott és mtsai, 2000) és a képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy a BA 25-ot természetes és drog jutalmak aktiválják (Breiter et 1997, Francis és munkatársai, 1999, Berns és munkatársai, 2001). Így a negatív összefüggés a D2 receptorok és az egészséges táplálkozás során korábban bejelentett negatív érzelmekre való táplálkozási hajlam között (Volkow et al., 2003) közvetíthető a BA 25 modulációjával.
A prefrontális régiókban a metabolikus aktivitás és a D2 receptorok közötti összefüggés tükrözheti a ventrális és dorzális striatum (Ray és Price, 1993) prefrontális kéregét, amelyek az élelmiszer erősítő és motiváló hatásai (Koob és Bloom, 1988). és / vagy a ventrális tegmentális területről (VTA) és a materia nigra-ból (SN), amelyek a fő striatum DA vetületei (Oades és Halliday, 1987). A prefrontális kéreg azonban előrejelzéseket is küld a striatumnak, így az asszociáció tükrözheti a DA striatális aktivitás prefrontális szabályozását (Murase et al., 1993).
Nem elhízott kontrollokban a D2 receptor és a prefrontális metabolizmus közötti korreláció nem volt szignifikáns. Korábbi megállapítások során a D2 receptor és a prefrontális metabolizmus között szignifikáns korrelációt mutattunk ki az alacsony D2 receptor elérhetőséggel rendelkező, de a kontrollokban nem szenvedő betegekben (Volkow et al., 2007)Azonban az elhízott és a kontroll csoportok közötti korrelációk összehasonlítása nem volt szignifikáns, ami azt sugallja, hogy nem valószínű, hogy a D2 receptorok és a prefrontális metabolizmus közötti kapcsolat egyedülálló az elhízás (vagy a függőség, mint Volkow és mtsai, 2007 szerint). Valószínűbb, hogy az elhízott személyeknél tapasztalt erősebb korrelációk tükrözik a striatális D2 receptorok mértékét az elhízott betegekben (Bmax / Kd tartomány 2.1 – 3.7), mint a kontroll alanyokban (Bmax / Kd tartomány 2.7 – 3.8).
E megállapítások értelmezésekor fontos figyelembe venni azt is, hogy az [11C] racloprid egy olyan radioterjesztő, amelynek a D2 receptorokhoz való kötődése érzékeny az endogén DA-ra (Volkow és mtsai, 1994), és így a D2 receptor elérhetőségének csökkenése az elhízott alanyokban alacsony lehet. vagy a DA felszabadulás növekedése. Az elhízás állatmodelljeiben végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a D2 receptorok koncentrációjának csökkenését (Thanos és munkatársai, 2008), ami arra utal, hogy az elhízott személyek csökkenése a D2 receptor szintek csökkenését tükrözi.
A D2R és a szomatoszenzoros kéreg korrelációja
Nem „a priori” feltételeztük a D2 receptorok és a szomatoszenzoros kéreg anyagcseréje közötti összefüggést. A frontális vagy temporális régiókhoz viszonyítva viszonylag kevés ismeretes a DA hatása a parietális kéregben. Az emberi agyban a D2 receptorok és a D2 mRNS koncentrációja a parietalis kéregben, bár jóval alacsonyabb, mint a subkortikális régiókban, megegyezik a frontális kéregben közöltével (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Bár korlátozott számú szakirodalom van arról, hogy a szomatoszenzoros kéreg milyen szerepet játszik az ételbevitelben és az elhízásban. A képalkotó vizsgálatok normál testsúlyú alanyokban számoltak be a szomatoszenzoros kéreg aktiválásáról alacsony kalóriatartalmú ételek vizuális képének (Killgore et al., 2003) és jóllakottságnak (Tataranni et al., 1999) való kitettségével, és a normálnál magasabb anyagcserét mutattunk ki. elhízott alanyok szomatoszenzoros kéregében (Wang et al., 2002). Szintén egy nemrégiben készült tanulmány arról számolt be, hogy elhízott, leptinhiányos egyéneknél a leptin beadása normalizálta testtömegét és csökkentette az agyi aktivációt a parietalis kéregben, miközben az élelemmel kapcsolatos ingereket nézte (Baicy et al., 2007). A striatum és a szomatoszenzoros kéreg közötti funkcionális kapcsolatot nemrégiben megerősítették az emberi agy számára egy 126 funkcionális képalkotó vizsgálat meta-analízis tanulmánya, amely a szomatoszenzoros kéreg és a dorsalis striatum együttes aktiválását dokumentálta (Postuma és Dagher, 2006 ). Vizsgálatunk összefüggéseiből azonban nem tudjuk megállapítani az asszociáció irányát; így nem tudjuk megállapítani, hogy a D2 receptorokkal való összefüggés tükrözi-e a DA szomatoszenzoros kéreg modulációját és / vagy a szomatoszenzoros kéreg hatását a striatális D2 receptor elérhetőségére. Valójában rengeteg bizonyíték van arra, hogy a szomatoszenzoros kéreg befolyásolja az agy DA aktivitását, beleértve a sztriatális DA felszabadulást is (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Bizonyíték van arra is, hogy a DA modulálja az emberi agy szomatoszenzoros kéregét (Kuo és mtsai, 2007). Amíg a DA stimuláció jelzi az ásványosságot és megkönnyíti a kondicionálást (Zink és mtsai., 2003, Kelley, 2004), a DA által a szomatoszenzoros kéreg ételre adott válaszának modulációja valószínűleg szerepet játszik az étel és az élelmiszerekkel kapcsolatos környezeti feltételek közötti feltételes összefüggés kialakulásában. az elhízásban előforduló ételek fokozott megerősítő értékében (Epstein et al., 2007).
Tanulmányi korlátok
Ennek a vizsgálatnak a korlátja az, hogy nem kaptunk neuropszichológiai intézkedéseket, és így nem tudjuk megítélni, hogy a prefrontális régiók aktivitása a kognitív kontroll viselkedési méréseivel van-e összefüggésben. Annak ellenére, hogy az elhízás neuropszichológiai vizsgálatai korlátozottak, és az eredményeket zavarják az elhízás orvosi szövődményei (pl. Cukorbetegség és magas vérnyomás), bizonyíték van arra, hogy az elhízott betegeknél a gátló kontroll megszakadhat. Pontosabban, a normál súlyú egyénekkel összehasonlítva, az elhízott alanyok kevésbé előnyös választást tesznek lehetővé, ami egy olyan következmény, amely összhangban van a csökkent gátló szabályozással és a prefrontális diszfunkcióval (Pignatti et al., 2006). Ezen túlmenően az elhízott egyénekben (Altfas, 2002) emelkednek a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarok (ADHD), amelyek az impulzivitást megszakítják. Hasonlóképpen, az impulzivitás egyes populációkban (Fassino et al., 2003) és a BMI-vel magas BMI-hez kapcsolódott, és a BMI-t az impulzivitást közvetítő végrehajtó funkció feladataiban is társították (Gunstad et al., 2007).
Ebben a tanulmányban arra is összpontosítunk, hogy a prefrontális kéreg milyen szerepet játszik a gátló kontrollnál és az impulzivitásnál, és felismertük, hogy a prefrontális kéreg a kognitív műveletek széles skálájával foglalkozik, amelyek közül sok nem zavart az elhízott alanyokban (Kuo et al., 2006, Wolf és munkatársai, 2007). Lehetséges, hogy az elhízáshoz hozzájáruló prefrontális kéreg funkciói a striatális prefrontális útvonalakon keresztül érzékenyek a DA modulációra (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Sem a prefrontális aktivitás diszregulációja, sem a végrehajtó funkció károsodása nem jellemző az elhízásra. Valójában a prefrontális anyagcsere rendellenességeit és a végrehajtó funkció károsodását rendellenességek széles skáláján dokumentálták, beleértve a dopaminerg érintettségűeket is, mint például a kábítószer-függőség, a skizofrénia, a Parkinson-kór és az ADHD (Volkow és mtsai, 1993b; Gur és mtsai, 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Egy másik korlátozás az volt, hogy a PET [11C] racloprid módszer korlátozott térbeli felbontása nem engedte meg, hogy mérjük a D2 receptor elérhetőségét kis agyrégiókban, amelyek fontosak az élelmiszerrel kapcsolatos viselkedések, például a hypothalamus közvetítésében.
Végül a korrelációk nem jelentenek ok-okozati összefüggéseket, és további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy felmérjük az elhalt DA-agyi aktivitás következményeit az elhízott alanyok prefrontális funkciójában.
Összegzésként
Ez a tanulmány jelentős összefüggést mutat az elhízott betegek között a striatumban lévő D2 receptorok és a DLPF, a mediális OFC és a CG (a gátló kontrollban szerepet játszó agyterületek, a szenzitivitás és az érzelmi reaktivitás és azok megzavarása impulzív és kompulzív viselkedést eredményez) között. azt sugallja, hogy ez lehet az egyik olyan mechanizmus, amellyel az elhízásban az alacsony D2 receptorok hozzájárulhatnak az elhízáshoz és az elhízáshoz. Ezenkívül a D2 receptorok és a szomatoszenzoros kéreg metabolizmusa között jelentős összefüggést is dokumentálunk, amely módosíthatja az élelmiszer erősítő tulajdonságait (Epstein és mtsai, 2007) és további vizsgálatot érdemel.
Köszönetnyilvánítás
Köszönjük David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog és Linda Thomas hozzájárulásukat. Ezt a kutatást az NIH Intramural Research Programja (NIAAA) és a DOE (DE-AC01-76CH00016) támogatta.
Referenciák
1. Allison DB, Mentore JL és munkatársai. Antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás: átfogó kutatási szintézis. Am. J. Pszichiátria. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. A figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar prevalenciája az elhízás kezelésében részt vevő felnőttek körében. BMC Pszichiátria. 2002; 2:9. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. A leptinpótlás megváltoztatja az agyi reakciót a táplálékra adott genetikailag leptinhiányos felnőtteknél. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 2007;104:18276–18279. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. A kiszámíthatóság modulálja az emberi agy reakcióját a jutalomra. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Kölcsönhatások a „kognitív” és „metabolikus” agy között a táplálékfelvétel szabályozásában. Physiol. Behav. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. A dopaminerg neurotranszmisszió, az alkoholizmus és a jutalomhiány szindróma közötti kapcsolat. J. Med. Közönséges petymeg. B. Neuropsychiatr. Közönséges petymeg. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. To do or not to do: the neural signature of self-control. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. A kokain akut hatásai az emberi agyi aktivitásra és érzelmekre. Idegsejt. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. A táplálékkal jutalmazott válasz kondicionálása és kioltása a frontális kéreg szelektív ablációja után rhesus majmokban. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J és mtsai. A stimulált dopamin felszabadulás és a hemodinamikai válasz gátlása az agyban a patkány mellső mancsának elektromos stimulálásával. Neurosci. Lett. 2007 [Epub nyomtatás előtt]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Prefrontális végrehajtó és kognitív funkciók rágcsálókban: idegi és neurokémiai szubsztrátok. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. A Nucleus accumbens D2/3 receptorok előrejelzik a tulajdonság impulzivitását és a kokain megerősítését. Tudomány. 2007;315:1267–1270. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Szelektív figyelem az érzelmi ingerekre verbális go/no-go feladatban: fMRI vizsgálat. Neuroreport. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Élelmiszer-erősítés, a dopamin D2 receptor genotípusa és energiabevitel elhízott és nem elhízott emberekben. Behav. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN és mtsai. Az érintett törzskönyv-elemzés a dopamin D2 receptor gén TaqI polimorfizmusa és az elhízás és a magas vérnyomás közötti kapcsolatról. Int. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P és munkatársai. Hangulat, étkezési attitűdök és harag elhízott nőknél, falási zavarban szenvedő és nem szenvedő nőknél. J. Psychosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET et al. A kellemes érintés ábrázolása az agyban, kapcsolata az íz- és szaglóterületekkel. Neuroreport. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Statisztikai parametrikus térképek funkcionális képalkotásban: általános lineáris megközelítés. Zümmögés. Brain Mapp. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW és mtsai. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontális-cinguláris interakciók az akciófigyelésben. Természet idegtudomány. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. A kábítószer-függőség és mögöttes neurobiológiai alapja: neuroimaging bizonyíték a frontális kéreg érintettségére. Am. J. Pszichiátria. 2002;159:1642–1652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET et al. Hogyan modulálja a kogníció az ízre és ízre adott affektív válaszokat: felülről lefelé irányuló hatások az orbitofrontális és a pregenuális cinguláris kéregre. Cereb. Cortex. 2007. december 1.; [Epub nyomtatás előtt]
23. Gunstad J, Paul RH és mtsai. A megemelkedett testtömeg-index a végrehajtó diszfunkcióhoz kapcsolódik egyébként egészséges felnőtteknél. Compr. Pszichiátria. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Csökkentett dorsalis és orbitális prefrontális szürkeállomány mennyisége skizofrénia esetén. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J et al. Csökkent striatális D2 dopamin receptorok elhízott Zucker patkányokban: változások az öregedés során. Agy. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Dopamin transzporter és D2 receptor kötési sűrűség egerekben, amelyek hajlamosak vagy rezisztensek a krónikus, magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízásra. Behav. Brain Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A et al. Agyi mechanizmusok az emberi klasszikus kondicionálásban: PET véráramlási vizsgálat. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. D1 és D2 dopamin receptor mRNS expressziója az emberi agy teljes féltekén. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S és mtsai. Az akut D2-dopaminerg blokád hatása a szomatoszenzoros kortikális válaszokra egészséges emberekben: bizonyítékok a kiváltott mágneses mezőkből. Neuroreport. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. A globus pallidus és a substantia nigra topográfiai vetületei a precommissuralis caudatus nucleusban és a putamenben szelektíven elhelyezett elváltozásokról majomban. Exp. Ideggyógyászat. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. A dopamin D2 receptor gén polimorfizmusai és kapcsolatuk egészséges önkéntesek striatális dopamin receptor sűrűségével. Mol. Pszichiátria. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Memória és függőség: közös idegi áramkörök és molekuláris mechanizmusok. Idegsejt. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Kortikális és limbikus aktiválás magas és alacsony kalóriatartalmú ételek megtekintése közben. Neuroimage. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J és mtsai. Genetikailag meghatározott különbségek a hibákból való tanulásban. Tudomány. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. A gyógyszerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitív funkció normál testsúlyú, túlsúlyos és elhízott idősebb felnőtteknél: a Fejlett kognitív tréning független és életfontosságú idősek kohorszának elemzése. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W et al. A fókusz által kiváltott agyi plaszticitás fokozása dopamin által. Cereb. Cortex. 2007 [Epub nyomtatás előtt]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. A bal dorsolaterális prefrontális kéreg kevésbé aktivációja étkezésre válaszul: az elhízás jellemzője. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Élettani kézikönyv. In: Plum F, Mountcastle VB, szerkesztők. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. A tudatos cselekvési szándék ideje az agyi tevékenység kezdetével kapcsolatban (készültség-potenciál). Egy szabad akaratú cselekedet öntudatlan megindítása. Agy. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND és munkatársai. A véráramlás hatása a [11C] racloprid kötődésre az agyban: modellszimulációk és a PET adatok kinetikai elemzése. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS és mtsai. Reverzibilis kötődés grafikus elemzése időaktivitás mérésekből. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. A viselkedési neurológia alapelvei. Davis; Philadelphia: 1985.
44. Mirabella G. Endogén gátlás és a „szabad nem akar” idegi alapja J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. A 18F-fallypride agyi képalkotása normál önkéntesekben: vérelemzés, eloszlás, teszt-újrateszt vizsgálatok és a dopamin D-2/D-3 receptorokra gyakorolt öregedési hatásokkal szembeni érzékenység előzetes értékelése. Szinapszis. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. A prefrontális kéreg szabályozza a robbanásszerű tüzelést és a transzmitter felszabadulását patkány mezolimbikus dopamin neuronokban, amelyeket in vivo vizsgáltak. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventrális tegmentális (A10) rendszer: neurobiológia 1 Anatómia és konnektivitás. Brain Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Kognitív visszafogottság és érzékenység az éhség és jóllakottság jeleire. Physiol. Behav. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K és munkatársai. Agyi rendellenességek az emberi elhízásban: voxel-alapú morfometriai vizsgálat. Neuroimage. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R., Bertella L és munkatársai. Döntéshozatal elhízásban: szerencsejáték-feladatot használó tanulmány. Eszik. Súlyzavar. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Az inzulin hatása a központi idegrendszerre – az étvágy szabályozására összpontosít. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO et al. A humán D1 dopaminreceptor gén A2 allélja egészséges önkéntesekben alacsony D2 receptor elérhetőséget jósol. Mol. Pszichiátria. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. A bazális ganglionok funkcionális összeköttetése 126 pozitronemissziós tomográfiai és funkcionális mágneses rezonancia képalkotási publikációk metaanalízise alapján. Cereb. Cortex. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. A thalamus mediodorsalis magjából az orbitális és mediális prefrontális kéregig terjedő vetületek szerveződése makákómajmokban. Összeg. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. A D2 dopaminreceptor gén hét polimorfizmusának asszociációja az agyreceptor-kötődési jellemzőkkel. Neurochem. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Eltolás és leállítás: fronto-striatális szubsztrátok, neurokémiai moduláció és klinikai következmények. Philos. Trans. R. Soc. London. B. Biol. Sci. 2007;362:917–932. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. A csokoládé fokozott affektív agyi reprezentációja áhítozóknál a nem vágyóknál. Eur. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Medián ideg szomatoszenzoros kiváltott potenciálok. A frontális komponensek apomorfin által kiváltott átmeneti potencírozása Parkinson-kórban és parkinsonizmusban. Elektroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. Az orbitofrontális kéreg és a bazolaterális amygdala a tanulás során várható eredményeket kódolja. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Az elhízás, a dohányzás és az alkoholfogyasztás egészségügyi problémákra és költségekre gyakorolt hatásai. Egészségügyi Aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y és mtsai. Int. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkcionális neuroimaging: az emberi agy kutatásainak új generációja az elhízás kutatásában. Obes. Rev. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Az éhség és a jóllakottság neuroanatómiai összefüggései emberekben pozitronemissziós tomográfia segítségével. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 1999;96:4569–4574. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. A táplálékkorlátozás jelentősen növeli a dopamin D2 receptor (D2R) értékét az elhízás patkánymodelljében, amint azt in vivo muPET képalkotással ([11C] racloprid) és in vitro ([3H] spiperon) autoradiográfiával értékelték. Szinapszis. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Relative reward preference in prima orbitofrontalis cortex. Természet. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ et al. A dopamin felszabadulás jelentős csökkenése a striatumban méregtelenített alkoholistáknál: lehetséges orbitofrontális érintettség. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ et al. A dopamin D2 receptorok magas szintje az alkoholista családok nem érintett tagjaiban: lehetséges védőfaktorok. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ et al. Az agyi dopamin az emberek étkezési szokásaihoz kapcsolódik. Int. J. Egyél. Zavar. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L és munkatársai. Alacsony agyi dopamin D2 receptorok metamfetamin-abúzusokban: összefüggés az orbitofrontális kéreg metabolizmusával. Am. J. Pszichiátria. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ et al. Endogén dopamin-kompetitív képalkotás [11C]raclopriddal az emberi agyban. Szinapszis. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow N. D., Fowler JS és mtsai. A 11C racloprid kötődés ismételt méréseinek reprodukálhatósága az emberi agyban. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS és mtsai. A dopamin D2 receptorok elérhetőségének csökkenése a kokainfogyasztóknál a frontális metabolizmus csökkenésével jár. Szinapszis. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Az orális szomatoszenzoros kéreg fokozott nyugalmi aktivitása elhízott alanyokban. Neuroreport. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Az agy dopamin patológiájának bizonyítéka az elhízásban. Gerely. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. A kamrai megnagyobbodás és a kortikális atrófia funkcionális jelentősége normál és alkoholisták esetében PET, MRI és neuropszichológiai vizsgálatok alapján. Radiológia. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Étkezési viselkedés és elhízás. Elhízás Vélemények. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Az elhízás kapcsolata a kognitív funkcióval: a központi elhízás jelentősége és az egyidejű hipertónia szinergetikus hatása. A Framingham Heart Study. Curr. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. A kondicionált jelzések táplálást váltanak ki jóllakott patkányokban: a tanulás szerepe az étkezés megkezdésében. Tudomány. 1983; 220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. A executive dysfunction associated with frontostriatal circuitry in Parkinson's disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G és munkatársai. Emberi striatális válasz a kiemelkedő, nem jutalmazó ingerekre. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;