Neuroimaging A Fronto-Korticalis és Striatális Funkció módosított bizonyítéka a patkányban (2011) a hosszan tartó kokain önadagolás után

Neuropsychop. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Megjelent online 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

A kokainfüggőséget gyakran olyan kísérleti paradigmákban modellezik, ahol a rágcsálók megtanulják, hogy önállóan adják be a gyógyszert. Azonban, hogy ezek a modellek milyen mértékben replikálják a klinikai neuroképző vizsgálatokban megfigyelt funkcionális változásokat a kokain-függőségben, még nem ismertek. Mágneses rezonanciás képalkotást (MRI) használtunk a bazális és kiváltott agyi funkciók értékelésére patkányokban, akiket hosszabb, kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező kokain SA-s rendszernek vetettünk alá. Konkrétan a bazális agyi vér térfogatát (bCBV), a bazális metabolizmus korrelált korrelációját mértük, és meghatároztuk a dopaminerg rendszer reakcióképességét a dopamin-felszabadító amfetamin által kiváltott farmakológiai MRI (phMRI) válasz feltérképezésével. A kokainnak kitett személyek csökkent bCBV-t mutattak ki fronto-kortikális területeken, magvakban, ventrális hippocampusban és thalamusban. A kokaincsoport a ventrostriatális területeken is enyhített funkcionális választ mutatott az amfetaminnal szemben, ami jelentős mértékben korrelált a teljes kokain-bevitelsel. A retikuláris thalamusban a bCBV és az amfetamin által előidézett frontális válasz között fordított kapcsolat volt megfigyelhető, de nem a kokaincsoportban, ami arra utal, hogy a hatóanyag gátolja a figyelemfelkeltő interakciót ebben a figyelemkörben. Fontos, hogy a hisztopatológiai elemzés nem mutatott jelentős változást a mikrovaszkuláris ágyban a kokain-expozíciós alanyok agyában, ami arra utal, hogy a képalkotási eredmények nem csupán a kokain által kiváltott vaszkuláris károsodásnak tulajdoníthatók. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a patkány krónikus, kiterjesztett hozzáférést biztosító kokain SA-je fókuszos front-kortikális és striatális változásokat hoz létre, amelyek megbízható neurobiológiai szubsztrátként szolgálnak a kompulzív kábítószer-bevitel laboratóriumi állatokban való viselkedésének kifejeződéséhez.

Kulcsszavak: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, függőség, patkány

BEVEZETÉS

A krónikus kokainhasználat hosszú távú neurobiológiai változásokat eredményez, amelyekről feltételezhető, hogy a kokainfüggőséget meghatározó kábítószer-bevitel ellenőrzésének elvesztése (Koab et al, 1998). A humán képalkotási vizsgálatok elkezdték megvilágítani ezeknek a változásoknak a jellegét és azok kapcsolatát a specifikus viselkedéssel vagy tünetekkel. Számos kutató jelentette be a csökkent koktélbántalmak és az absztinens kokain-visszaélők metabolizmusának csökkenését.Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). A frontális régiók megszakított funkciója összefüggésben áll a tartós neuropszichológiai hiányokkal és a kábítószer-fogyasztás csökkent kontrolljával, amely gyakran kiváltja a visszaesést (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Pozitron emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatok szelektív D-vel2 A dopamin (DA) ligandumok kimutatták, hogy a kokain-függőségben szenvedő személyek a D-ben tartós csökkenést mutatnak2 DA receptor elérhetőség (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) és a csökkent dopaminerg reakciókészség a nucleus accumbensben és a „jutalomkör” egyéb elemeiben (Volkow et al, 1997), összhangban a természetes erősítőkkel szembeni érzékenység csökkenésével ezekben az \ tVolkow et al, 2007). A legújabb kutatások arra utalnak, hogy a katekolamin áramkörök megváltozott funkcionális kapcsolódása a kokainbántalmazóknál megfigyelt kortikális funkció gátlásának alapját képezheti, amely az addiktív állapotokkal kapcsolatos neuroadaptációs folyamatok új útjait mutatja be (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

A kokain-visszaélést gyakran preklinikusan modellezzük olyan kísérleti paradigmákban, ahol a patkányokat arra használják, hogy önmagát adják be (SA). Különböző SA-minták alkalmazásával a kísérletezők képesek voltak a kábítószer-függőség számos jellemzőjével reprodukálni, beleértve a kényszeres kábítószer-keresést is.Vanderschuren és Everitt, 2004), ellenőrzött kábítószer-használat (Ahmed és Koob, 1998), és fokozott motiváció az SA-nak a \ tPaterson és Markou, 2003). Ezek a jellemzők teszik ezeket a modelleket kiváló arc-érvényességi kísérleti eszközként az önkéntes drogbevitelhez kapcsolódó neuroplasztikus események vizsgálatára (Roberts et al, 2007). Azonban a kokainfüggőség specifikus klinikai korrelációi, mint például a PET-vizsgálatokban megfigyelt striatális területek DA-érzékenysége (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), úgy tűnik, hogy ezeket nem szokták megfelelően modellezni a hagyományos rövid távú, korlátozott hozzáférésű kokain-SA paradigmák, amelyek helyett jellemzően „szenzibilizált” (azaz fokozott) dopaminerg válaszokat figyelnek meg (Narendran és Martinez, 2008). Továbbá ismeretlenek maradnak azok a mértékek, amelyekben ezek a modellek replikálják az emberi neurométeres vizsgálatokban megfigyelt többszörös neurofunkciós változásokat.

A jelen tanulmányban mágneses rezonanciás képalkotást (MRI) alkalmaztunk a bazális és a kiváltott agyi funkció leképezésére a kokain SA patkánymodelljében. Hosszú (52 nap), kiterjesztett hozzáférésű (12 h) SA protokollt alkalmaztunk a nagy dózisú, krónikus kokain-visszaélések jellemzőinek modellezésére (Gawin és Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Ismétlődő absztinencia időszakokat vezettünk be a gyógyszer akut toxikus hatásainak minimalizálására és a tartós motiváció biztosítására a nagy mennyiségű kokain adagolására (Roberts et al, 2007). 10-napos méregtelenítési periódus után mértük a mikrovaszkuláris bazális agyi vér térfogatát (bCBV), amely a nyugalmi agyi funkció közvetett mutatója (Gaisler-Salomon et al, 2009; Small et al, 2004), és értékelte a dopaminerg rendszer reaktivitását a DA-felszabadító amfetamin által kiváltott funkcionális válasz feltérképezésével egy CBV-alapú farmakológiai MRI (phMRI) protokoll alkalmazásával (Gozzi et al, 2010; Fekete et al, 2004). A nyugalmi (bCBV) és az amfetamin által kiváltott (rCBV) válaszok közötti korrelációs analíziseket az egyes agyterületek felvételét és funkcionális reakcióképességét szabályozó áramkörök diszregulációjának azonosítására tettük kísérletben. Végül, halál utáni hisztopatológiai vizsgálatokat végeztünk annak érdekében, hogy felmérjük a meghosszabbított kokain SA közvetlen vaszkuláris és neurotoxikus hatásainak a képalkotási eredményekre gyakorolt ​​lehetséges hozzájárulását.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

A kísérleteket az állatjólétre és oltalomra vonatkozó olasz szabályozásnak megfelelően hajtották végre. A jegyzőkönyveket a helyi állatgondozási bizottság is felülvizsgálta, összhangban a laboratóriumi állat-gondozási elvekkel (NIH 86 – 23 kiadás, felülvizsgált 1985).

Cocaine SA

A kokain SA készüléke

A kokain SA-n átesett patkányokat az előzőekben leírt operációs kamrákban teszteltük.Moretti et al, 2010). Minden kísérleti kamra (Med Associates, St Albans, VT) minden egyes kar fölött elhelyezett cue fényt és 2900-Hz hangmodult tartalmazott. Az infúziós pumpa külső katéteren keresztül egycsatornás folyadékkal (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) volt csatlakoztatva. Az adatgyűjtési és az operáns-ütemezési paramétereket Med-PC szoftver (Med Associates) vezérelte.

A kokain SA eljárás

Az 30 – 275 g súlyú 300 hím Lister-Hooded patkányokat (Charles-River, Margate, Kent, UK) összesen egy víz- és nedvességtartalmú helyiségben helyezték el. ad libitum. Az állatokat az egész kísérlet során az 300 g (± 10 g) állandó testtömegének megtartása érdekében az élelmiszer-korlátozásnak vetettük alá.

Érkezésük után a patkányokat 1-hétre aklimatizáltuk, majd katéterrel beültettük a jugularis vénába, ahogy azt korábban leírtuk.Moretti et al, 2010). 7 napos gyógyulási periódus után a patkányokat az operáns kamrába szállítottuk. A kokain SA eljárást fix arányú (FR) 1 erősítési ütemterv alapján kezdték meg. Az aktív kar minden egyes megnyomásához 0.1 ml kokain-hidroklorid-oldat infúziója társult (3 mg / ml, ami infúziónként 300 μg-nak felel meg, és 1 mg-os testsúlyú patkányokban 300 mg / kg-nak felel meg), valamint az inger egyidejű megvilágítása. ) fény és a kamra fényének kioltása 20 másodpercig. Az „inaktív” kar megnyomásának nem volt programozott következménye. Mindegyik gyógyszer infúziót („jutalom kézbesítése”) 20 másodperces karos visszahúzás követte. Az első három „edzést” 50 infúzió után, vagy 2 órával az ülés kezdetétől számítva leállítottuk. Az ezt követő 30 alkalommal a kokain hozzáférési ideje 12 órára (1800–0600 óra) meghosszabbodott, az egységdózist 0.150 μg / infúzióra csökkentették (0.1 ml 1.5 mg / ml kokainoldat, ami patkányokban 0.5 mg / kg-nak felel meg) súlya 300 g), és az FR fokozatosan emelkedett 3-ra (4–6. szekció), végül 5-re (hátralévő 27 szekció).

Azokat a személyeket, akik elveszítették a katétert, vagy egészségtelennek tűntek (azaz fertőzés jeleit mutatták), eltávolították a vizsgálatból (11 alanyok összesen). Az 48 (72, 16 h), 14 (72, 23 h) és 18 (72, 31 h) munkanapokon az 23 (48, 30 h) és 5 (10, XNUMX) munkanapokon ismétlődő XNUMX – XNUMX h időtartamokat az akut kokain által kiváltott mérgezés kockázatának minimalizálása céljából vezették be. Az XNUMX-munkamenetet hosszabb (XNUMX nap), majd két további ülés követte. Ezeket az intervallumokat azért vezettük be, mert szükség van az MRI szkennelés és az SA protokoll időzítésének összehangolására az alkalmazottak viszonylag nagy számával. Az otthoni ketrecben lévő XNUMX-napi méregtelenítési periódust a képalkotó kísérlet előtt vezettük be.

Jármű SA eljárás

Az 14 patkányok egy csoportját használtuk kiindulási referenciacsoportként. Az alanyokat juguláris katéterrel ültettük be, és ugyanazokat a képzési és SA-eljárásokat alkalmazták (beleértve a számot, az SA-szekciók időtartamát és az absztinenciát), a fentiekben leírtak kivételével, kivéve a jármű (sóoldat, 0.1 ml) alkalmazását a kokain helyett az operán során. ülés.

Mágneses rezonancia képalkotás

Állati előkészítés

A képalkotó vizsgálatokat 10 napon végeztük az utolsó SA szekció után. Az állati előkészítési és MRI-felvételi paramétereket korábban részletesen ismertettük (Gozzi et al, 2010; Fekete et al, 2004). Röviden, a patkányokat 3% halotánnal érzéstelenítettük, tracheotomizáltuk és mesterségesen szellőztettük mechanikus légzőkészülékkel. A femoralis artériát és vénát kanüleltük, és az állatokat D-tubokurarinnal megbénítottuk. A műtét után a halotán szintet 0.8% -ra állítottuk be. Az összes alany testhőmérsékletét fiziológiás tartományban tartottuk, és az artériás vérnyomást (MABP) folyamatosan figyeltük a combcsont artériáján.

MR képszerzés

Az anatómiai és az fMRI idősorokat egy Bruker Avance 4.7 Tesla rendszeren szereztük be. Az állatokat testre szabott tartótámaszban hajlamosak voltak elhelyezni, és az állat koponyájának tetejére egy „Rat Brain” ívelt kvadratúrájú kéthurkos fogadótekercset (Bruker, Ettlingen, Németország) szereltek fel és rögzítettek az állattartóra. Az állattartót ezután egy 72 mm-es madárketreces rezonátorba (Bruker) illesztették, amelyet csak rádiófrekvenciás átvitelre használtak. Mindkét tekercs a gyártó által szállított alapkomponens.

NÁL NÉL2a súlyozott anatómiai térfogatot a RARE szekvenciával (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE faktor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 mátrix, 20 egymás melletti 1 mm szeletek), majd idősorozat megszerzése (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE faktor 32, dt = 27) azonos térbeli lefedettséggel, ami functional1 mm funkcionális pixel térfogatot eredményez3. A teljes MRI-idősor-felvételi idő mindkét csoport esetében 58 min (128 ismétlések) volt.

Öt referenciakép után az Endorem kontrasztanyag 2.67 ml / kg-ját (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Franciaország) injektáltuk, hogy az fMRI-jel érzékeny legyen az agyi vér térfogatára (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Fekete et al, 2003). A D-amfetamint (0.5 mg / kg) intravénásan adtuk be 25 percben a kontrasztanyag injekció beadása után, és az MRI adatokat egy 25 perc alatt szereztük be a kihívást követően. A -amphetamin dózisát az előzőek alapján választottuk ki in vivo tanulmányok (Fekete et al, 2004; Gozzi et al, 2011). A dózis biztosítja az agy erőteljes aktiválódását, nem eredményez „mennyezeti” rCBV válaszokatMicheli et al, 2007), és átmeneti MABP válaszokat vált ki, amelyek homeosztatikusan kompenzáltak a halotán érzéstelenítés alatt (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Az adatok elemzése

Bazális CBV

Az egyes kísérletekhez tartozó bCBV idősoros képadatokat az általános lineáris modell keretében elemeztük (Worsley et al, 1992). Az egyéneket sztereotaxiás patkány agyi MRI-sablonkészletre (Fekete et al, 2006a). A jelintenzitás változásait bCBV-re alakították át (t) pixel-alapú alapon, a korábban leírtak szerint (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). A bCBV idősorokat 4.5-perc időablakban számítottuk ki, a kontrasztanyag injekció beadása után min. 6.8 min. Az egyes alanyok átlagos bCBV térfogatát az 10 időpontok átlagolásával határoztuk meg. A kontrasztanyag kiürítésének figyelembe vételével lineáris detrendációt vezettünk be.Fekete et al, 2003). A Voxel-csoportos statisztikákat FSL-en (Kovács et al, 2004) többszintű Bayes-következtetést alkalmazva, 0.7 mm térbeli simítással, a Z küszöb> 1.6, és a javított klaszter szignifikancia küszöbértéke p= 0.01.

PhMRI válasz D-amfetaminra

Az MRI-jelintenzitás változásait a korábban leírtak szerint frakcionált CBV-re (rCBV) alakítottuk át.Mandeville et al, 1998) és csökkentették a kontrasztanyag eltávolítását a vérkészletből (Fekete et al, 2003). Az amfetamin-kihívás kiegyenlítetlen, rCBV-idősorait az 12.5-min előtti és az 24-min utólagos megnyitási ablakra számítottuk ki. A voxel-statisztikákat FEAT-vel végeztük 0.7 mm térbeli simítással és modellfunkcióval (kiegészítő ábra S1), amely az amfetamin által indukált rCBV válasz időbeli profilját rögzítette (Fekete et al, 2006b). A magasabb szintű csoportos összehasonlításokat többszintű bajesi-következtetésekkel végeztük, és a küszöbértékeket a következőképpen határoztuk meg: Z> 1.6 korrigált klaszter szignifikancia küszöbértékkel p= 0.01. A kokain patkányokban a D-amfetaminnal szembeni megváltozott striatális reaktivitás hipotézisének specifikus teszteléséhez a fő szubkortikális terület 3D bináris maszkját (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus, striatum, ventral pallidum, BNST és amygdala) generáltuk. a patkány agyi atlasz digitális rekonstrukciója (Fekete et al, 2006a) és az RCBV idősorok küszöbértékét a magasabb szintű FSL elemzés előtt használják. Ez az eljárás növeli az elemzés statisztikai teljesítményét a többszörös összehasonlítások számának csökkentésével (Huettel et al, 2004). A hipotézismentes hatás hatásának regionális sajátosságainak vizsgálatára és az amfetamin-válasz általános csökkentésének kizárására az agyban, ugyanaz az elemzés megismétlődött a nem maszkolt rCBV adatkészleteken (kiegészítő ábra S5). Az érdekelt mennyiség (VOI) átlagos bCBV-értékeit és az amfetamin-kihívás idejét az előzőekben leírtak szerint extraháltuk.Fekete et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Az átlagos bCBV statisztikai különbségeit egyirányú ANOVA-teszt alkalmazásával értékelték, amelyet Fisher-teszt követett többszörös összehasonlítás céljából.

Korrelációs elemzés

A korrelált bCBV és a D-amfetamin által indukált rCBV válaszok térképeit a GLM keretrendszeren belül csoportos szinten számítottuk ki, az FSL-t alkalmazó reprezentatív régiókban a bCBV-re hivatkozva.Fekete et al, 2007a, 2007b). Számos reprezentatív VOI-t választottunk ki a csoportközi bCBV térképek eredményei alapján (mediális prefrontális, szigetelt, orbitofrontális, szomatoszenzoros kéreg, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus és posteroventral thalamus). Minden VOI esetében a tervezési mátrix egy regresszort tartalmazott, amely az anatómiai struktúrában a csoport átlagos bCBV jelét rögzítette, és egy másik, amely a nulla középértékű bCBV vektort tartalmazza a N a kiválasztott referenciastruktúrából a csoportba tartozó témák. A Z-statisztikus képeket kontrasztok alapján számítottunk ki, amelyek pozitív és negatív korrelációkat vettek fel a referencia-válaszokkal, és a küszöbértékekkel küszöböltek Z> 1.6 és a javított klaszter szignifikancia küszöbértéke p= 0.01. A korrelált bCBV és az rCBV válaszok lineáris regressziós diagramjait a bCBV és az amfetamin átlagos rCBV válaszának ábrázolásával számoltuk ki az egyes alanyoknál, ez utóbbi az 20 min (4 – 24 min.

Kórszövettani

A hisztopatológiai értékelést 10-kokain-alany és 8 véletlenszerűen kiválasztott kontrollok alapján végeztük el, ahogyan azt korábban ismertettükBarroso-Moguel et al, 2002). Az MRI kísérlet után a patkányokat mély anesztéziában (halotán 5%) tartottuk, és a fixáló tápközeg (15% pufferolt formalin) 10-perc-es aortás perfúzióját végeztük, amelyet egy 5-perc infúzió sóoldattal végeztünk. A perfúziós agyakat eltávolítottuk és fixáló oldatban tároltuk további 24 – 72 h-hez. Ezután az agyvágást agyi mátrix (ASI Instruments) alkalmazásával végeztük, amelyet 200 – 400 g súlyú patkányoknak terveztek. A szövetmintákat paraffinba ágyazottuk, 5-μm-vékony szeletekre osztottuk, és hematoxilin-eozin és Luxol Fast Blue kombinációjával festettük.Scholtz, 1977). A vizsgált szelet- és agyrégiók a cinguláris és prefrontális kéreg, a caudate putamen, a corpus callosum, a hippocampus (C2), a cerebellum (purkinje sejtek) és a materia nigra voltak. A vizsgálatot két tanulmány-vak állatorvosi patológus végezte.

EREDMÉNYEK

Krónikus kokain SA

Az 33 kokain SA-s üléseit minden résztvevő sikeresen elvégezte az 52 napokban. Az alkalmazott SA-menetrend biztosítja a kokain hosszantartó és tartós bevitelét a vizsgálat során (ábra 1). Az SA-kokain átlagos kumulatív bevitele egyénenként 1138.4 ± 33.3 mg / patkány volt. Mind az aktív szint, mind a kokain-bevitel meglehetősen stabilnak bizonyult a kísérlet során, bár a lineáris regresszió gyenge, de jelentős volt.p<0.03, F = 4.62) a kokainfogyasztás növekedésének tendenciája az idő múlásával, ha összehasonlítottuk az összes homogén ülést (4–31., FR 3–5., Absztinencia intervallumok 48–72 óra) (S2. Kiegészítő ábra).

ábra 1 

a) A kokain SA csoportban rögzített aktív karnyomások száma (N= 19) és a kontroll (sóoldat, \ t N= 14) az SA ülésen belül. A kokain SA eljárását egy fix arányban (FR) 1 megerősítési ütemezéssel indítottuk. Az első három edzés ...

Bazális CBV

A krónikus kokain-kezelésnek a bazális agyi funkcióra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata céljából a kokain SA-ban és kontroll alanyokban mértük a bCBV-t és térképeztük fel azokat a régiókat, amelyek statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatnak a csoportok között. Az SA-kokainnal rendelkező patkányok szignifikánsan csökkentették a bCBV-t több agyterületen a kontroll patkányokhoz képest (Az 2 számok és a and3) .3). A hatás kiemelkedő volt a mediális prefrontális, cinguláris, orbitofrontális kéregben, szeptumban, ventrális hippocampusban, a mag magjában az accumbensben, valamint a raphe magokban és retikuláris thalamic területeken. A csoportok közötti teljes CBV-ben nem volt különbség (p= 0.23, Student's t-teszt). A vizsgált VOI-k között nem találtunk korrelációt a bCBV és a teljes kokain-bevitel között.P> 0.16, minden VOI).

ábra 2 

Azok a régiók anatómiai eloszlása, amelyek szignifikánsan alacsonyabb bCBV-t mutattak ki patkányok krónikusan önadagoló kokainja (kokain SA; N= 20) vs kontroll alanyok (jármű SA; N= 14; Z> 1.6, klaszterkorrekció p= 0.001) reprezentatív vízszintes ...
ábra 3 

Az átlagos bCBV reprezentatív 3D anatómiai térfogatokban (VOIs, Fekete et al, 2006a) a kokain SA esetében (N= 20) és kontroll alanyok (sóoldat SA; N= 14). AcbC, az atommagok magja; AcbSh, a magszemcsék héja; Amy, amygdala; Cg, cinguláris kéreg; ...

Funkcionális válasz a D-amfetaminra

A striatális dopaminerg reaktivitás vizsgálatához a kokain SA-t és a kontroll patkányokat a DA-felszabadító amfetaminnal határoztuk meg, és a hatóanyag által kiváltott rCBV-válasz nagyságrendjében a funkcionális változások jelenlétét vokselszerű statisztikával értékeltük. A korábbi vizsgálatokkal összhangban (Fekete et al, 2004), az amfetamin erősen aktiválta a szubkortikális és a kortikális területeket mindkét alanycsoportban (kiegészítő ábra S3). A kokainnak krónikusan kitett patkányok az amfetaminra adott gyengített funkcionális választ mutatnak a striatumban a kontroll patkányokhoz képest.ábra 4 és a kiegészítő ábra S3). A hatás is kimutatható volt a nem-megtisztított rCBV időprofilokban (kiegészítő ábra S4). Azoknál a patkányokon, amelyek önmagukban adagolták a kokainot, az amfetaminra adott striatta-válasz nagysága fordítottan korrelált a kumulatív kokain-bevitelsel (p= 0.03, ábra 4). Az érzékeny motoros és az orbitofrontális kéregben (az S3 és S5 kiegészítő ábrák) az amfetaminra adott redukált funkcionális válasz további fókuszát figyelték meg.

ábra 4 

A szubkortikális agyrégiók ortogonális nézete (a: vízszintes, b: koronális, c: sagittális), amelyek gyengített rCBV-választ mutatnak a D-amfetaminra a patkányok krónikusan önadagoló kokainja (kokain SA; N= 20) vs kontroll alanyok (jármű SA; N= 14; ...

Az amfetamin adagolása átmeneti növekedést eredményezett a MABP-ben (kiegészítő ábra S6). A hatás nem volt időbeli korreláció a funkcionális válaszokkal, és jóval a véráram-autoregulációs tartományon belül volt, amelyen belül a vazopresszív válaszok homeosztatikusan kompenzálódtak anélkül, hogy szignifikáns rCBV-változásokat hoznának létre (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Az artériás vérgázok (paCO2 és paO2) az fMRI idősor előtt és után mérjük (kiegészítő táblázat S1). Nincs statisztikailag szignifikáns különbség az átlagos felvétel előtt vagy utánaCO2 csoportok közötti értékeket találtunk (p> 0.1, az összes csoport; egyirányú ANOVA).

A Basal és az Evoked Activity közötti korreláció

A bazális és a kiváltott funkcionális aktivitás közötti korreláció megpróbálása és a diszregulációk e két állam irányításában való vizsgálata érdekében meghatároztuk a bCBV és az amfetamin által kiváltott válaszok közötti összefüggést a kontrollban lévő állatok és az önmagában beadott állatok között. A bCBV és az amfetamin által kiváltott rCBV válaszok között semmilyen összefüggést nem találtunk egyik vizsgált régióban sem, kivéve a retikuláris és poszt-ventrális thalamusot, amely a kontroll alanyokban fordított kapcsolatot mutatott az amfetamin által indukált rCBV-vel frontoban -kortikális területek (Kiegészítő ábrák S7 és S8). Ilyen korreláció nem volt jelen a kokain SA csoportban (S8 kiegészítő ábra).

Kórszövettani

Az agy fehér és szürke anyagának, a glialis és az intersticiális rekeszeknek, valamint a makro- és mikro-vaszkuláris, ependimális és meningealis szerkezeteknek a hisztopatológiai értékelése nem emelt ki semmilyen neurocelluláris, intersticiális vagy mikrovaszkuláris elváltozást egyik csoportban sem. Pontosabban, a vizsgált agyterületek egyikében sem a sejtpyknózis, sem az atrófia, a rostváltozás, a nekrózis és az intersticiális ödéma jelei, sem a mikrovaszkuláris és a kapilláris ágyak változásai (pl. Bazális membrán dilatáció, repedés, vérzés, endothel-sűrűség vagy fibrózis, thrombi vagy okklúzió, valamint az endoteliális sejtek nekrózisa vagy vakuolációja).

VITA

A jelen tanulmány azt igazolja, hogy a patkány krónikus, kiterjesztett hozzáférést biztosító kokain SA-je olyan képalkotási változásokat idéz elő, amelyek szorosan utánozzák a humán kokainfüggők látványos képalkotási eredményeit. Pontosabban megfigyeltük, hogy a nyugalmi agyfunkció markerének jelentősen csökkent a bCBV, olyan régiókban, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszanak a magasabb kognitív funkciókban és a gátló kontrollban (fronto-kortikális területek), a vágy és a várakozás (front-hippokampális területek) és a jutalom (mesolimbic) területek). Ezenkívül a kokain SA-val csökkent a striatális reaktivitás a dopaminerg stimulációval szemben, valamint a retikuláris thalamus gátló kölcsönhatásában és a fronto-kortikális területek aktiválódásában feltételezett funkcionális változások jelenlétében. Eredményeink azt mutatják, hogy a krónikus és önkéntes kokain-bevitel után a patkány agyfunkciójának többszörös változásai is megfigyelhetők, és a neurotológiai szubsztrát a laboratóriumi állatokban a kényszeres kábítószer-bevitel viselkedésének kifejeződésére szolgál.

A krónikus kokain-visszaélést gyakran olyan viselkedési paradigmákban modellezik, amelyekben a rágcsálókat felkészítik arra, hogy önként önkiszolgálják a gyógyszert. Itt egy hosszabb, kiterjesztett hozzáférésű kokain SA protokollt hajtottunk végre ismételt binge-abstinencia időszakokkal (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson és Kish, 1996) a nagy dózisú, krónikus kokain-visszaélések jellemzőinek utánzása emberben. A hosszabb ideig tartó SA-paradigmákról beszámoltak arról, hogy a környezeti károsodások ellenére a kokain-függőség kulcsfontosságú klinikai jellemzőit reprodukálják, beleértve a kényszeres kábítószer-használatot is.Vanderschuren és Everitt, 2004), és a kábítószer-keresésre való visszaesés magas hajlama (Deroche-Gamonet et al, 2004). Az alkalmazott krónikus protokoll (a patkány felnőtt élettartamának ≈10% -át Sharp és La Regina, 1998) lehetővé teszi olyan betegpopulációk utánzását, akiknek jelentős kórelőzménye van (> 6 hónap) a kokainfüggőségben, mint amilyeneket általában emberi idegépképészeti vizsgálatokba bevontak, ezáltal maximalizálva eredményeink transzlációs relevanciáját. Ezenkívül ismert, hogy a kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés (azaz ~ 6 óra) használata kifejezetten modellezi a függőség specifikus neurobevaviorális jellemzőit, például a kognitív funkciók tartós változásait (Briand et al, 2008; György et al, 2007), a kokain fokozott motivációja (Paterson és Markou, 2003), és a kábítószer-bevitel fokozódása (Ahmed és Koob, 1998). Az erőszakos absztinencia ismétlődő időszakát azért vezették be, hogy csökkentsük a gyógyszer akut toxikus hatásait, és biztosítsuk a tartós motivációt a nagy mennyiségű kokain adagolására (Roberts et al, 2007). Bár a jelen protokoll által elért teljes kokainbevitel magasabb, mint a rövid hozzáférési paradigmáknál megfigyelt bevitel, az elért értékek messze vannak az akut toxicitás határától.Mantsch et al, 2004; Pici et al, 2007), amely magyarázza az ebben a vizsgálatban megfigyelt halálozás hiányát.

A korlátlan hozzáférési protokollokkal összehasonlítva, ahol a kábítószer-bevitel váltakozó napokon magas és alacsony számú infúziót mutat (Wilson et al, 1994), az itt használt kiterjesztett hozzáférési protokoll biztosítja a magas kokaintartalmú SA fenntartását. Ellentétben azzal, amit más csoportok jelentettek (Ahmed és Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Pici et al, 2007), nem tapasztaltunk egyértelmű bizonyítékot a dózis-eszkalációra, bár a kokain bevitel fokozódása az egymást követő szekciókban nyilvánvaló volt (Kiegészítő ábra S2).

Az alkalmazott modell egyik korlátja, hogy nem tartalmazta a kábítószer-használat viselkedési méréseit a káros következmények (pl. „Büntetés-ellenállás”) ellenére. Deroche-Gamonet et al, 2004) olyan viselkedési jellemző, amely az emberben a függőség alapvető diagnosztikai \ tAmerikai Pszichiátriai Szövetség, 2008). Mivel ez a funkció kb. A kokainnak kitett patkányok 20% -a (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), a jelen munkában leképezett képalkotási változtatások valószínűleg magukban foglalják az ilyen viselkedést mutató tantárgyak részhalmazait. Mindazonáltal meg kell határozni, hogy ez a tulajdonság jellemzi-e az ebben a tanulmányban kiemeltektől elkülönített funkcionális változásokat.

A képalkotó vizsgálat előtt 10-napos mosási időszakot vezettünk be, hogy kizárjuk a kokain akut átviteli hatásait és minimálisra csökkentjük az akut absztinencia tünetek az agy működésére kifejtett potenciális interferenciáját. Az akut megvonással kapcsolatos neurokémiai és viselkedési változások többsége szinte azonnali kezdetét jelenti, az 6 és a 72 h csúcspontja a kábítószer-hozzáférés befejezése után, és általában az 2 – 7 napokban az utolsó kokain-munkamenet után megszűnik (Baumann és Rothman, 1998; Harris és Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler és Miczek, 1998; Markou és Koob, 1992). Ezért valószínűtlen, hogy a képalkotási eredmények jelentős perturbációkat tartalmaznak az akut kokain absztinenciával kapcsolatos átmeneti neurobiológiai jelenségekből. Másrészt a megfigyelt funkcionális változások várhatóan a hosszabb ideig tartó neuroadaptációs folyamatok (azaz a kokain vágy inkubálása) hozzájárulását eredményezik, amelyekről kimutatták, hogy a kokainmegszakítás után felhalmozódnak (Lu et al, 2004), és amelyek transzlációs jelentőséggel bírnak, mivel kapcsolódhatnak a visszaesés hajlamához.

A bCBV MRI-mérései lehetővé teszik a nyugalmi agyi funkció nagy felbontású leképezését, amely szorosan összefügg a regionális energia-anyagcserével és agyi véráramlással (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Adataink szerint csökkent a bCBV jelenléte a cingulált gyrusban, prefrontális kéregben, orbitofrontális kéregben, valamint a kokain SA alanyok striatális és hippokampális területein. A frontostriatális hatás kiválóan illeszkedik a kokainfüggőség klinikai neurométeres kutatásához, ahol következetesen megfigyelték a frontális és striatális aktivitás csökkentését (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) és megállapították, hogy korrelálnak a kognitív károsodásokkal, a kényszerrel és a kábítószer-fogyasztás gátló hatásának elvesztésével, ami visszaeséshez vezethet (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Fontos, hogy a patkányok kognitív hiányosságait figyelték meg, ami lehetővé tette a kokainhoz való kiterjesztett (de nem korlátozott) hozzáférést (Briand et al, 2008; György et al, 2007) olyan jelenség, amely munkamemóriát és tartós figyelemfelhívást (két prefrontális kéregfüggő feladatot) és objektumfelismerő intézkedéseket (hippocampus-függő feladatot) tartalmazott. A hippokampális rendszerek bevonása szintén összhangban van az agyi szerkezetnek a kontextusos kondicionálásban és a memóriában betöltött szerepével, két olyan funkcióval, amelyeket a kokainhasználat megváltoztat, és amelyekről úgy gondolják, hogy szerepet játszanak a cue-kiváltott vágyban. Koob és Volkow, 2010). Hasonlóképpen, a nukleáris accumbensben a csökkent bCBV nem volt váratlan, figyelembe véve a fronto-kortikális aktivitás és a ventrostriatal DA sejtek tüzelése és felszabadulása közötti kapcsolatot (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). Ezzel összhangban a közelmúltban végzett PET-képalkotó vizsgálatok alacsonyabb endogén DA-szinteket mutattak a kokainfüggőkben az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva (Martinez et al, 2009) és a főemlős kutatások kimutatták, hogy a kriatusi területeken a krónikus kokainhasználat során csökkent a glükóz-kihasználtság, ami a fokozott kokain-expozíció hatására fokozódott (Porrino et al, 2007).

Fokális bCBV csökkenést figyeltünk meg a retikulus thalamic és raphe magokban is. Az előbbi megállapítások összhangban vannak a humán képalkotó vizsgálatokkal, amelyek a megváltozott GABAerg neurotranszmissziót mutatják be az absztinens kokainbántalmazók thalamusában (Volkow et al, 1998) és az utóbbi időben észlelt elektrofiziológiai bizonyítékok a retikuláris talamikus területek hosszantartó túlzott gátlásának állapotára a kokain bingeális beadása után (\ tUrbano et al, 2009). Érdekes módon, mivel a szerotonin közvetlen gerjesztő hatást fejt ki a retikuláris thalamus GABAerg neuronjaira (McCormick és Wang, 1991), ezeknek a magoknak a csökkent aktivitása és a raphe-i régiókban megfigyelt aktivitás funkcionálisan egymással összefüggő lehet és egyetlen hibás áramkör része.

A vizsgált VOI-k egyikében sem találtunk korrelációt a teljes kokainbevitel és a bCBV között. A korreláció hiánya a gyógyszer hatására eltérő egyéni érzékenységet tükrözhet, vagy összefüggésben állhat az önmagában beadott magas kokainmennyiséggel, amely meghaladhatja a maximális bCBV változásokhoz szükséges mennyiséget.

A humán PET-vizsgálatokban megfigyelt striatális dopaminerg válaszreakció fMRI-korrelációjának kísérletében (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), mi is feltérképeztük a DA-felszabadító amfetamin által okozott funkcionális választ egy phMRI protokoll segítségével (Fekete et al, 2004; Bifone és Gozzi, 2010). Számos phMRI-vizsgálat bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy az amfetamin által termelt striatális hemodinamikai válasz elsősorban a dopaminerg hatásokat tükrözi (lásd: Knutson és Gibbs, 2007). Például kimutatták, hogy az amfetamin BOLD vagy rCBV növekedést idéz elő DA-gazdag ventrostriatális területeken, amelyek lineárisan korrelálnak a szinaptikus DA koncentrációkkal (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Fekete et al, 2007b; Preece et al, 2007). Továbbá az amfetamin által kiváltott rCBV válaszok eltűnnek a DA denervált területeken (Chen et al, 1997, 1999), amely a magzati vagy őssejt-transzplantáció után később helyreállítható (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Így ezeknek az adatoknak az összege azt mutatja, hogy az amfetamin által kiváltott rCBV válaszok megbízhatóan használhatók a striatális DA neurotranszmisszió markerként. Ennek keretében a kokain SA-csoportban az amfetaminra adott gyengített striatális rCBV-válasz a ventrostriatális dopaminerg funkció csökkent válaszreakciójához vezet, ami hasonló a humán PET-vizsgálatokban tapasztaltakhoz.Narendran és Martinez, 2008). Ez a megállapítás először biztosítja a kokainfüggőség egyik legjobban replikált klinikai megnyilvánulásának valószínűsíthető preklinikai képalkotó korrelációját, amelyről úgy gondolják, hogy kulcsfontosságú szerepet játszik a kábítószer-függő alanyok által az elhúzódó megvonás során jelentett „hipohedóniában” és amotivációban (Volkow et al, 1997). Ez az eredmény dokumentálja a kokain által kiváltott klinikai és preklinikai neuroadaptációs változások potenciálisan fontos megfelelését a DA rendszereken, ezt a szempontot nem úgy tűnik, hogy megfelelően modelleznék a hagyományos kokain expozíciós paradigmák, ahol jellemzően „szenzibilizált” (azaz fokozott) dopaminerg válaszokat figyelnek meg (áttekintette: Narendran és Martinez, 2008). Mivel a rágcsáló idegképző vizsgálatokban hasonlóan gyengített striatumválaszokat nem észleltek rövid távú (5 nap) gyógyszeradagolási protokollok alkalmazásával (Phoebus et al, 2005; Reese et al, 2004; és A Gozzi, nem publikált eredmények), adataink arra utalnak, hogy a rágcsálókban ezt a jellemzőt modellezni lehet, ezért hosszabb és hosszabb ideig tartó hozzáférés szükséges a nagy kokainhoz. Fontos megjegyezni, hogy nem észleltek észrevehető mikroszkópos elváltozásokat a vaszkuláris, neurocelluláris és intersticiális rekeszekben a kokainnak kitett agyban. Ez az eredmény fontos, mivel lehetővé teszi a rendellenes cerebrovascularis folyamatok potenciális hozzájárulásának kizárását az elvégzett agyi funkció hemodinamikai mérésére (azaz bCBV és rCBV).

A nyugalmi és az amfetamin által kiváltott (rCBV) válaszok közötti korrelációs analízis a retikuláris thalamici területeken a bCBV és az amfetamin által indukált frontális aktiváció közötti fordított kapcsolatot mutatta ki a kontroll alanyokban, de nem a kokaincsoportban. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a retikuláris thalamicikus aktivitás gátlása fokozhatja a fonto-kortikális dopaminerg neurotranszmissziót (Jones et al, 1988), egy megállapítás, amely összhangban van ezeknek a régióknak a funkcionális \ tPaxinos, 2008) és a retikuláris thalamicus mag magas GABAerg sűrűsége (Paxinos, 2008). Mivel a thalamic reticularis maghoz tartozó prefrontális vetítések egyedülálló áramkört mutatnak a figyelem mechanizmusai számára (Zikopoulos és Barbas, 2006) feltételezzük, hogy a kokain SA csoportban megfigyelt bazális és kiváltott funkció közötti korreláció csökkenése összefüggésben lehet a patkányok megfigyelt figyelemhiányával, amely lehetővé teszi a kokainhoz való hozzáférést (Briand et al, 2008; György et al, 2007). A kokain-függőség thalamo-frontális diszfunkcióinak feltételezett szerepét a közelmúltbeli neurométeres vizsgálatok alátámasztják, amelyek szerint a kokain-visszaélők megváltozott thalamo-kortikális kapcsolatát nyugalmi körülmények között mutatják (Gu et al, 2010) és kognitív feladat végrehajtásakor (Tomasi et al, 2007). Mivel azonban a korrelációs mérések nem tükrözik az ok-okozati összefüggést, további kutatásra van szükség ahhoz, hogy meg lehessen állapítani az eredmény pontos jellegét.

Összefoglalva, bizonyítékot nyújtunk a megváltozott agyi működésre olyan patkányokban, amelyek hosszan tartó és kiterjesztett hozzáféréssel rendelkeznek. A klinikai neurométerezési eredményeknek megfelelően a kokain-kitett állatok csökkent frekvenciatartományban mutatták ki a fali-kortikális és thalamikus területeket, és a DA-felszabadító amfetaminnal szemben megkérdőjelezték a striatális régiókban a reakciót. Ezeknek a megállapításoknak a következménye a kokain-függőségben szenvedő betegek neuronképző intézkedéseivel támogatja a tartós és kiterjesztett hozzáférési SA paradigmák alkalmazását a patkányban a kokainfüggőséggel kapcsolatos neuroadaptációk vizsgálatára.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Valerio Crestan-nak és Giuliano Turrininek a kiváló technikai támogatást a phMRI-intézkedésekhez, és Pamela Rodegher-t a Histolab-tól, Verona, Olaszország, a szövettani készítményekért.

Megjegyzések

A szerzők a GlaxoSmithKline munkatársai. A szerzők kijelentik, hogy az elsődleges munkáltatótól kapott jövedelem kivételével a korábbi 3 évek során semmilyen magán- vagy vállalati jogalany nem kapott pénzügyi támogatást vagy kártérítést kutatási vagy szakmai szolgáltatásért, és nincsenek olyan személyes pénzügyi részesedések, amelyeket úgy lehetne tekinteni, mint a összeférhetetlenséget jelent.

Lábjegyzetek

Kiegészítő információk a papírt a Neuropsychopharmacology weboldalán (http://www.nature.com/npp) kísérik.

Kiegészítő anyag

Kiegészítő ábra S1

Kiegészítő ábra S2

Kiegészítő ábra S3

Kiegészítő ábra S4

Kiegészítő ábra S5

Kiegészítő ábra S6

Kiegészítő ábra S7

Kiegészítő ábra S8

Kiegészítő ábra Legendák

Kiegészítő táblázat S1

Referenciák

  • Ahmed SH. A kábítószer-függőség állatmodelljeinek validálási válsága: a kábítószer-függőség miatt a nem rendezetlen kábítószer-használaton túl. Neurosci Biobehav Rev. 2010: 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerikai pszichiátriai szövetség 2000Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv a mentális zavarokról (4th edn, felülvizsgált). Amerikai Pszichiátriai Szövetség: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. A patkányok krónikus kokain adagolása által indukált agyi elváltozások. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Patkányokon a kokainkivonás során a szerotonerg válaszreakció változásai: hasonlóságok az emberek súlyos depressziójához. Biol Psychiatry. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funkcionális és farmakológiai MRI az agy működésének megértésében: Hagan J (ed) .Molekuláris és funkcionális modellek a neuropszichiatriában Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS és mtsai. Az embrionális őssejtek transzplantáció után funkcionális dopaminerg neuronokká fejlődnek egy Parkinson patkány modellben. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344-2349. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M és mtsai. A kognitív funkció és a prefrontális dopamin D2 receptorok állandó változásai az önadagolt kokainhoz való kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáféréssel. Neuropsychop. 2008; 33: 2969-2980. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Dopaminerg neurotranszmitter aktivitás kimutatása farmakológiai MRI alkalmazásával: korreláció PET, mikrodialízissel és viselkedési adatokkal. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF és mtsai. Dopaminerg sejtvesztés és neurális transzplantáció kimutatása farmakológiai MRI, PET és viselkedési értékelés segítségével. Neuro. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. A farmakológiailag indukált neuronok aktiválásának jobb feltérképezése az IRON technikával a szuperparamágneses vérkészítményekkel. J Magn Reson képalkotás. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. A dopamin receptorok által közvetített agyi hemodinamikai változások: az agyi mikrovaszkuláció szerepe a dopamin által közvetített neurovascularis kapcsolásban. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyíték a függőség-szerű viselkedésről a patkányokban. Tudomány. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Az amfetamin-válasz dopamin-antagonista modulációja farmakológiai MRI-vel detektálva. Neuropharmacology. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Az ismétlődő kokain-expozíció neurális következményei funkcionális MRI-kkel bizonyultak ébren lévő patkányokban. Neuropsychop. 2005; 30: 936-943. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neuralis és viselkedési plaszticitás, amely a szabályozott és az eszkalált kokainhasználatból való átmenethez kapcsolódik. Biol Psychiatry. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Milyen nagyfelbontású bazális állapotú funkcionális képalkotás vezethet az új farmakoterápiák kialakulásához a skizofrénia számára. Schizophr bika. 2009; 35: 1037-1044. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain és más stimulánsok. N Engl. J. Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. A kokain önadagolásának kiterjesztett hozzáférése hosszú távú prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodást okoz. Neuropsychop. 2007; 33: 2474-2482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J és mtsai. Az orális metilfenidát normalizálja a kokainfüggőség cingulációs aktivitását egy kiemelkedő kognitív feladat során. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667-16672. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF és mtsai. Funkcionális MR a demencia értékelésében: a rendellenes dinamikus agyi vér térfogat-mérések korrelációja a fludeoxiglükóz F 18-szel végzett pozitron emissziós tomográfiával. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Agyi hemodinamika és autoreguláció multimodális vizsgálata phMRI-ben. Magnó reson képalkotás. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizmus a szerotonin 5HT2a receptorokon modulálja a fronto-hippokampális áramkör funkcionális aktivitását. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, nagy C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Az antipszichotikus és glutamáterg szerek differenciális hatásai a phMRI válaszra a fenciklidinnel szemben. Neuropsychop. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N és mtsai. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás különböző neurális szubsztrátokat mutat az orexin-1 és az orexin-2 receptor antagonisták hatására. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA és mtsai. A krónikus kokainhasználók a mesokortikolimbikus áramköröket károsítják, amint azt a nyugalmi állapotú funkcionális kapcsolatok bizonyítják. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. A béta-adrenerg antagonisták gyengítik a kokain- és morfinfüggő patkányoknál az elvonási szorongást. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B és munkatársai. A genetikailag modulált, belső cinguláris áramkör támogatja a humán nikotin-függőséget. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509-13514. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Az agy kvantitatív funkcionális képalkotása: a neuronok aktivitásának leképezése a BOLD fMRI segítségével. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. A patkány prefrontális kéregében a dopamin funkció érzékeny a tonikus GABA által közvetített gátlás csökkenésére a thalamic mediodorsalis magban. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamát rendszerek kokainfüggőségben. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Kezeletlen motiváció a függőségben: egy patológia a prefrontális-accumbens glutamátátvitelben. Idegsejt. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Összekapcsolja a dopamint és a vér oxigenizációját. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. A függőség idegtudománya. Idegsejt. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. A függőség neurokeringése. Neuropsychop. 2010; 35: 217-238. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain képalkotó vizsgálatok a kokain-visszaélésről: a gyógyszerfejlesztés következményei. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. A kokain-vágy inkubálása a visszavonás után: a preklinikai adatok áttekintése. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL és mtsai. A kokain absztinencia szindróma rágcsáló modellje. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B és munkatársai. Dinamikus funkcionális képalkotás a relatív cerebrális vér térfogatáról patkány előretörő stimuláció során. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. A magas és alacsony kokaindózisokhoz való kiterjesztett hozzáférés hatása az önadagolásra, a kokain által kiváltott visszaállításra és agyi mRNS-szintekre patkányokban. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. A bromokriptin megfordítja az intrakraniális önstimulációs küszöbértékek emelkedését, amelyet a kokain visszavonás patkánymodelljében figyeltek meg. Neuropsychop. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. A kokainfüggőség és a D2 receptor rendelkezésre állása a striatum funkcionális alosztályaiban: kapcsolat a kokain-kereső viselkedéssel. Neuropsychop. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R és mtsai. Az endogén dopamin alacsonyabb szintje a kokainfüggőségben szenvedő betegeknél: a D2 / D3 receptorok PET-képalkotásának eredményei akut dopamin-kimerülést követően. J J Pszichiátria. 2009; 166: 1170-1177. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. A szerotonin és a noradrenalin gerjesztik a tengerimalac és a macskamag reticularis thalami GABAerg neuronjait. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A és mtsai. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepinek: egy sor erős és szelektív dopamin D (3) receptor antagonista. J. Med. Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I és mtsai. A nikotin intravénás önadagolás vagy szubkután minipump infúzió hatásának összehasonlító vizsgálata az agy neuronális nikotin receptor altípusok expressziójára. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Eltávolítás egy önmagában vagy nem kontingens kokainfüggésben: különbségek az ultrahangos vészhangosításokban patkányokban. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokaintanalízis és a striatális dopaminátvitel érzékenysége: a preklinikai és klinikai képalkotó irodalom kritikus áttekintése. Szinapszis. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin diszfunkció a patkányok magjaiban, az intravénás kokainhoz való korlátlan hozzáférést követően. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Az önadagolt kokain fokozott motivációja a megnövekedett kokainbevitel után. Neuro. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008A patkány idegrendszer Elsevier: London; 1193pp.
  • LL: LL, Kravitz AV, Guillem K. Az akumbális hipoaktivitás szerepe a kokainfüggőségben. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. A kokain hatása: a függőség irányában eltolódó célpont. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, P stílusok, Sharp T. A tirozinmentes aminosav keverék régióspecifikus hatásai az amfetamin által indukált változásokra a BOLD fMRI jelben a patkány agyban. Szinapszis. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. A tizenkettedik ISMRM tudományos találkozó és kiállítás folyamata. ISMRM Press: Kiotó; 2004. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás a hatóanyag-naiv és az amfetamin-szenzitizált patkányok közötti térbeli-időbeli különbségeket észleli; o. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Négy amfetamin dózis által kiváltott dopaminerg válasz dopamin koncentrációra. Szinapszis. 2009; 63: 764-772. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hogyan készítsünk egy patkányt a kokaintól. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614-1624. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Scholtz CL. A mielin mennyiségi hisztokémiája Luxol Fast Blue MBS alkalmazásával. Histochem J. 1977, 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J és munkatársai. A szelektív dopamin D (3) receptor antagonista SB-277011-A fokozza a phMRI választ az akut amfetamin kihívásra a patkány agyban. Szinapszis. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C és munkatársai. Sztereotaxiás MRI-sablon a patkány agyának szövetosztály-eloszlási térképeivel és együtt regisztrált anatómiai atlaszával: alkalmazása farmakológiai MRI-re. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcionális kapcsolat a farmakológiailag aktivált agyban: a d-amfetaminra adott korrelált válaszok hálózatai megoldása. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. A neurotranszmitter rendszerek funkcionális kapcsolódásának in vivo feltérképezése farmakológiai MRI-vel. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcionális MRI intravaszkuláris kontrasztanyagokkal: a relatív cerebrovaszkuláris (rCBV) időfolyamat csökkenése. Magnó reson képalkotás. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Tanulmányi szintű hullámhullámú klaszterelemzés és az adatok által vezérelt jelmodellek farmakológiai MRI-ben. J Neurosci módszerek. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998A laboratórium Rat CRC Press: Berlin; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. A majmok és a patkányok agyi működésének képalkotási korrelációi izolálják az öregedésre érzékenyen érzékeny hippokampális alrégiót. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181-7186. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. A funkcionális és strukturális MR-képelemzés és -végrehajtás előrehaladása FSL-ként. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM és mtsai. A krónikus kokainhasználat cerebrális perfúziója és neuropszichológiai következményei. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC és mtsai. Thalamo-kortikális diszfunkció a kokainbántalmazókban: a figyelem és az észlelés következményei. Psychiatry Res. 2007; 155: 189-201. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Megzavarja a funkcionális kapcsolatot a dopaminerg közeggel a kokainhasználókban. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, angol RJ, Moore M, Holman BL. Az agyi rendellenességek a kokain-bántalmazóknál: a SPECT perfúziós agyszcintigráfiája. Munka folyamatban. Radiológia. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. A kokain akut „binge” beadása megváltoztatja a thalamocorticalis kölcsönhatásokat egerekben. Biol Pszichiátria. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Tudomány. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ és mtsai. A dopamin D2 receptorok csökkenésének csökkenése a kokainbántalmazók csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin a kábítószerrel való visszaélés és a függőség terén: a képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R és mtsai. A krónikus kokainhasználat hatása a posztszinaptikus dopamin receptorokra. J J Pszichiátria. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL és mtsai. Hosszú távú frontális agyi anyagcsere a kokainbántalmazókban. Szinapszis. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Az agyi véráramlás krónikus kokainhasználóknál: a pozitron emissziós tomográfiával végzett vizsgálat. Br J Pszichiátria. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS és mtsai. A benzodiazepinekkel szembeni fokozott érzékenység az aktív kokain-visszaélő alanyok esetében: PET-vizsgálat. J J Pszichiátria. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben. Természet. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. A dózis és a szekció időtartamának hatása a kokain önadagolására patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. A vezikuláris monoamin transzporter, a dopamin transzporterrel ellentétben, a patkányok krónikus kokain önadagolásával nem változik. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST és mtsai. Az 3H-WIN 35,428 és az 3H-GBR 12,935 heterogén szubregionális kötődési mintázatait a krónikus kokain önadagolással szabályozzák. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Háromdimenziós statisztikai elemzés CBF aktivációs vizsgálatokra az emberi agyban. J Cereb véráramlási metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Az autoreguláció és a hipoperfúzió cerebrovascularis dinamikája. A CBF MRI-vizsgálata és a teljes és a mikrovaszkuláris agyi vér térfogatának változása a vérzéses vérnyomás során. Szélütés. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Előzetes előrejelzések a thalamic retikuláris magra nézve egyedülálló áramkört képeznek a figyelem mechanizmusai számára. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]