Science 1 január 2016: Vol. 351 nem 6268
DOI: 10.1126 / science.aac9698
- Emily A. Ferenczi1,2,*,
- Kelly A. Zalocusky1,2,*,
- Conor Liston3,*,
- Logan Grosenick1,2,
- Melissa R. Warden4,
- Debha Amatya1,
- Kiefer Katovich5,
- Hershel Mehta5,
- Brian Patenaude6,
- Charu Ramakrishnan1,
- Paul Kalanithi7,
- Amit Etkin6,
- Brian Knutson5,
- Gary H. Glover8,
- Karl Deisseroth1,4,9,†
Absztrakt
A jutalom motivációja az adaptív viselkedést váltja ki, míg a jutalom érzékelésének és tapasztalatának romlása (anhedonia) hozzájárulhat a pszichiátriai betegségekhez, beleértve a depressziót és a skizofrénia kialakulását. Megpróbáltuk kipróbálni azt a hipotézist, miszerint a medialis prefrontalis kéreg (mPFC) vezérli az interakciókat az adott szubkortikális régiók között, amelyek a hedonikus válaszokat szabályozzák. Optogenetikai funkcionális mágneses rezonancia képalkotással patkányok idegi aktivitásának lokális manipulálására, de globális megjelenítésére azt találtuk, hogy a dopamin neuron stimuláció növeli a striatális aktivitást, míg a helyileg megnövekedett mPFC ingerlékenység csökkenti ezt a striatalis választ és gátolja a dopaminerg stimuláció viselkedési hajlandóságát. Ez a krónikus mPFC-túlzott aktivitás stabilan elnyomja a természetes jutalom-motivált viselkedést is, és specifikus új agyi szintű funkcionális interakciókat indukál, amelyek megjósolják az anedónia mértékét az egyénekben. Ezek az eredmények egy olyan mechanizmust írnak le, amellyel az mPFC modulálja a jutalom-kereső viselkedés kifejeződését azáltal, hogy szabályozza a dinamikus interakciókat a távoli szubkortikális régiók között.
A jutalom-keresés modulálásának módja
Mely agyi régiók vannak okozati összefüggésben a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésben? Ferenczi és mtsai. kombinált fókuszos, sejttípus-specifikus, optogenetikus manipulációk agyi képalkotással, viselkedésvizsgálat és in vivo elektrofiziológia (lásd Robbins perspektíva). A középsó agy dopamin idegsejtjeinek stimulálása fokozta az aktivitást a striatumnak nevezett agyi régióban, és összefüggésben volt az egyes állatok jutalomkeresésével. A mediális prefrontalis kéregnek nevezett terület fokozott ingerlékenysége azonban mind a dopamin idegsejtek stimulációjára adott striatális válaszokat, mind pedig a dopamin idegsejtek stimulációját célzó viselkedési hajlandóságot csökkentette. Végül a mediális prefrontalis kéreg piramis idegsejtek ingerlékenységének modulálása megváltoztatta az idegi áramkör szinkronitását, valamint a megfelelő anhedonikus viselkedést. Ezek a megfigyelések hasonlítanak a képalkotásra és az emberi depresszió, függőség és skizofrénia során megfigyelt klinikai fenotípusokra.
BEVEZETÉS
A jutalom keresésének és megtapasztalásának törekvése fajok között megőrződött, és emlősöknél a szubkortikális dopaminerg rendszerek és a limbikus struktúrák, például a striatum kölcsönhatásait foglalja magában. Ennek a folyamatnak számos pszichiátriai állapotban megfigyelhető romlása az anhedonia (élvezet elvesztése) klinikai tünete. Az anhedónia alapját képező idegi mechanizmusok ismeretlenek, de a kortikális és a szubkortikális jutalomáramkörök rendellenes kölcsönhatásainak eredménye lehet. Megpróbáltuk kipróbálni azt a hipotézist, miszerint a megemelkedett mediális prefrontalis kéreg (mPFC) ingerlékenység (az anedóniával járó klinikai tulajdonság) elnyomó kontrollt gyakorol két távoli szubkortiksziós régió: a dopaminerg középső agy és a striatum között.
MIÉRT
A klinikai képalkotó vizsgálatok megnövekedett aktivitást mutattak az mPFC-ben depresszióban szenvedő emberben, és a kezelés ezen túlműködés normalizálódásával és az anedóniás tünetek javulásával jár. Emellett az emberi tanulmányok az agy azon területeit azonosították, amelyek reagálnak a jutalom előrejelzésére és megtapasztalására, és ez a válasz elnyomható lehet pszichiátriai betegség esetén. Ennek a jutalomjelzésnek a forrását és a moduláció alapjául szolgáló mechanizmusokat azonban okozati összefüggésben nem sikerült bizonyítani. Integráltunk egy sokféle krónikus és akut optogenetikai eszközt funkcionális mágneses rezonancia képalkotással (fMRI), hogy hidat teremtsünk a rágcsáló optogenetika ok-okozati, sejt-specifitása és az emberi neuro-képet ábrázoló agyi megfigyelések között, azzal a céllal, hogy lokálisan manipuláljuk és globálisan idegi aktivitás vizualizálása a jutalom-kereső viselkedés szabályozásának megértése érdekében.
EREDMÉNYEK
Bebizonyítottuk, hogy a középsó agy dopamin idegsejtek stimulálása mind a striatális fMRI vér oxigénszint-függő (BOLD) aktivitást, mind a jutalom-kereső viselkedést befolyásolja, és megmutatjuk, hogy ezek korrelációban állnak az egyének között. Megállapítottuk továbbá, hogy a dopamin idegsejtek elnémítása elnyomja a striatumban és más agyi régiókban (például a hipotalamuszban) fellépő aktivitást, és elkerüli az elkerülési viselkedést. Miután megállapítottuk a jutalom-kereső viselkedés kétirányú vezérlését, megvizsgáltuk az áramkör zavarát az mPFC gerjeszthetőségének növelésével. Megfigyeltük a dopaminnal szembeni striatális válaszok elnyomását, valamint a viselkedésbeli ösztönzést a dopamin idegsejtek stimulációjának és más természetes jótékonysági ingerek keresésére. Végül bebizonyítottuk, hogy az állandóan megnövekedett mPFC-ingerlékenység szinkronizálja a kortikolimbikus BOLD-ot és az elektrofiziológiai aktivitást, ami viszont előre tudja jelezni az egyes állatok anhedonikus viselkedését.
KÖVETKEZTETÉS
A lokális sejtspecifikus szabályozást magában foglaló kísérletek eredményei, az idegi aktivitás globális elfogulatlan megfigyelésével párhuzamosan azt mutatják, hogy az mPFC felülről lefelé irányítja az agy középszintű dopaminerg kölcsönhatásait a striatummal, és ha megnövekszik, az mPFC aktivitása elnyomhatja a természetes jutalmat. -kapcsolat. Ezenkívül megfigyeljük, hogy a kéreg-szubkortikális idegi dinamika együttesen működik a jutalomfeldolgozás szabályozásában. Mindezek a következmények befolyásolják a természetes jutalomhoz kapcsolódó fiziológiát és viselkedést, valamint az anedónia patogenezisét.
Az optogenetikus fMRI-t felhasználták a jutalomhoz kapcsolódó agyi idegi aktivitás lokális manipulálására és globális megjelenítésére. A megszokott patkányokat ébrenlétben pásztáztuk (felső képek). Megállapítottuk, hogy a striatális BOLD aktivitást a dopamin idegsejtek optogenetikus stimulálása növeli, és az optogenetikus neurális elnémítás csökkenti. Megmutatjuk, hogy a fokozottan fokozott mPFC-ingerlékenység gátolja a jutalom-kereső magatartást azáltal, hogy felülről lefelé irányítja a striatális dopamin-indukált aktivitást, és szinkronizmust vezet a specifikus kortikolimpiás áramkörök között.