Az agyi áramkör dinamikája és a jutalomhoz kapcsolódó viselkedés előtti kortikális szabályozása (2016)

Science 1 január 2016: Vol. 351 nem 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

  1. Emily A. Ferenczi1,2,*,
  2. Kelly A. Zalocusky1,2,*,
  3. Conor Liston3,*,
  4. Logan Grosenick1,2,
  5. Melissa R. Warden4,
  6. Debha Amatya1,
  7. Kiefer Katovich5,
  8. Hershel Mehta5,
  9. Brian Patenaude6,
  10. Charu Ramakrishnan1,
  11. Paul Kalanithi7,
  12. Amit Etkin6,
  13. Brian Knutson5,
  14. Gary H. Glover8,
  15. Karl Deisseroth1,4,9,

Absztrakt

A jutalom motivációja az adaptív viselkedést váltja ki, míg a jutalom érzékelésének és tapasztalatának romlása (anhedonia) hozzájárulhat a pszichiátriai betegségekhez, beleértve a depressziót és a skizofrénia kialakulását. Megpróbáltuk kipróbálni azt a hipotézist, miszerint a medialis prefrontalis kéreg (mPFC) vezérli az interakciókat az adott szubkortikális régiók között, amelyek a hedonikus válaszokat szabályozzák. Optogenetikai funkcionális mágneses rezonancia képalkotással patkányok idegi aktivitásának lokális manipulálására, de globális megjelenítésére azt találtuk, hogy a dopamin neuron stimuláció növeli a striatális aktivitást, míg a helyileg megnövekedett mPFC ingerlékenység csökkenti ezt a striatalis választ és gátolja a dopaminerg stimuláció viselkedési hajlandóságát. Ez a krónikus mPFC-túlzott aktivitás stabilan elnyomja a természetes jutalom-motivált viselkedést is, és specifikus új agyi szintű funkcionális interakciókat indukál, amelyek megjósolják az anedónia mértékét az egyénekben. Ezek az eredmények egy olyan mechanizmust írnak le, amellyel az mPFC modulálja a jutalom-kereső viselkedés kifejeződését azáltal, hogy szabályozza a dinamikus interakciókat a távoli szubkortikális régiók között.

A jutalom-keresés modulálásának módja

Mely agyi régiók vannak okozati összefüggésben a jutalomhoz kapcsolódó viselkedésben? Ferenczi és mtsai. kombinált fókuszos, sejttípus-specifikus, optogenetikus manipulációk agyi képalkotással, viselkedésvizsgálat és in vivo elektrofiziológia (lásd Robbins perspektíva). A középsó agy dopamin idegsejtjeinek stimulálása fokozta az aktivitást a striatumnak nevezett agyi régióban, és összefüggésben volt az egyes állatok jutalomkeresésével. A mediális prefrontalis kéregnek nevezett terület fokozott ingerlékenysége azonban mind a dopamin idegsejtek stimulációjára adott striatális válaszokat, mind pedig a dopamin idegsejtek stimulációját célzó viselkedési hajlandóságot csökkentette. Végül a mediális prefrontalis kéreg piramis idegsejtek ingerlékenységének modulálása megváltoztatta az idegi áramkör szinkronitását, valamint a megfelelő anhedonikus viselkedést. Ezek a megfigyelések hasonlítanak a képalkotásra és az emberi depresszió, függőség és skizofrénia során megfigyelt klinikai fenotípusokra.

BEVEZETÉS

A jutalom keresésének és megtapasztalásának törekvése fajok között megőrződött, és emlősöknél a szubkortikális dopaminerg rendszerek és a limbikus struktúrák, például a striatum kölcsönhatásait foglalja magában. Ennek a folyamatnak számos pszichiátriai állapotban megfigyelhető romlása az anhedonia (élvezet elvesztése) klinikai tünete. Az anhedónia alapját képező idegi mechanizmusok ismeretlenek, de a kortikális és a szubkortikális jutalomáramkörök rendellenes kölcsönhatásainak eredménye lehet. Megpróbáltuk kipróbálni azt a hipotézist, miszerint a megemelkedett mediális prefrontalis kéreg (mPFC) ingerlékenység (az anedóniával járó klinikai tulajdonság) elnyomó kontrollt gyakorol két távoli szubkortiksziós régió: a dopaminerg középső agy és a striatum között.

MIÉRT

A klinikai képalkotó vizsgálatok megnövekedett aktivitást mutattak az mPFC-ben depresszióban szenvedő emberben, és a kezelés ezen túlműködés normalizálódásával és az anedóniás tünetek javulásával jár. Emellett az emberi tanulmányok az agy azon területeit azonosították, amelyek reagálnak a jutalom előrejelzésére és megtapasztalására, és ez a válasz elnyomható lehet pszichiátriai betegség esetén. Ennek a jutalomjelzésnek a forrását és a moduláció alapjául szolgáló mechanizmusokat azonban okozati összefüggésben nem sikerült bizonyítani. Integráltunk egy sokféle krónikus és akut optogenetikai eszközt funkcionális mágneses rezonancia képalkotással (fMRI), hogy hidat teremtsünk a rágcsáló optogenetika ok-okozati, sejt-specifitása és az emberi neuro-képet ábrázoló agyi megfigyelések között, azzal a céllal, hogy lokálisan manipuláljuk és globálisan idegi aktivitás vizualizálása a jutalom-kereső viselkedés szabályozásának megértése érdekében.

EREDMÉNYEK

Bebizonyítottuk, hogy a középsó agy dopamin idegsejtek stimulálása mind a striatális fMRI vér oxigénszint-függő (BOLD) aktivitást, mind a jutalom-kereső viselkedést befolyásolja, és megmutatjuk, hogy ezek korrelációban állnak az egyének között. Megállapítottuk továbbá, hogy a dopamin idegsejtek elnémítása elnyomja a striatumban és más agyi régiókban (például a hipotalamuszban) fellépő aktivitást, és elkerüli az elkerülési viselkedést. Miután megállapítottuk a jutalom-kereső viselkedés kétirányú vezérlését, megvizsgáltuk az áramkör zavarát az mPFC gerjeszthetőségének növelésével. Megfigyeltük a dopaminnal szembeni striatális válaszok elnyomását, valamint a viselkedésbeli ösztönzést a dopamin idegsejtek stimulációjának és más természetes jótékonysági ingerek keresésére. Végül bebizonyítottuk, hogy az állandóan megnövekedett mPFC-ingerlékenység szinkronizálja a kortikolimbikus BOLD-ot és az elektrofiziológiai aktivitást, ami viszont előre tudja jelezni az egyes állatok anhedonikus viselkedését.

KÖVETKEZTETÉS

A lokális sejtspecifikus szabályozást magában foglaló kísérletek eredményei, az idegi aktivitás globális elfogulatlan megfigyelésével párhuzamosan azt mutatják, hogy az mPFC felülről lefelé irányítja az agy középszintű dopaminerg kölcsönhatásait a striatummal, és ha megnövekszik, az mPFC aktivitása elnyomhatja a természetes jutalmat. -kapcsolat. Ezenkívül megfigyeljük, hogy a kéreg-szubkortikális idegi dinamika együttesen működik a jutalomfeldolgozás szabályozásában. Mindezek a következmények befolyásolják a természetes jutalomhoz kapcsolódó fiziológiát és viselkedést, valamint az anedónia patogenezisét.

Az optogenetikus fMRI-t felhasználták a jutalomhoz kapcsolódó agyi idegi aktivitás lokális manipulálására és globális megjelenítésére. A megszokott patkányokat ébrenlétben pásztáztuk (felső képek). Megállapítottuk, hogy a striatális BOLD aktivitást a dopamin idegsejtek optogenetikus stimulálása növeli, és az optogenetikus neurális elnémítás csökkenti. Megmutatjuk, hogy a fokozottan fokozott mPFC-ingerlékenység gátolja a jutalom-kereső magatartást azáltal, hogy felülről lefelé irányítja a striatális dopamin-indukált aktivitást, és szinkronizmust vezet a specifikus kortikolimpiás áramkörök között.