Biol Psychiatry. 2008 február 1; 63(3):-256 262. Megjelent online 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Absztrakt
Az agyi képalkotó módszerekkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az orbitofrontális kéregben a neuronális aktivitás, az agyterület, amelyről úgy vélik, hogy elősegíti a viselkedés szabályozásának valószínűségét vagy következményeit, megváltozik a drogfüggőkben. Ezek az emberi képalkotási eredmények azt a hipotézist eredményezték, hogy a függőség, mint a kényszeres kábítószer-használat és a kábítószer-visszaesés alapvető jellemzőit részben az orbitofrontális függvényben a gyógyszer által indukált változások közvetítik. Itt a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit tárgyaljuk patkányokkal és majmokkal a gyógyszer expozíciónak az orbitofrontális közvetítéssel kapcsolatos tanulási feladatokra gyakorolt hatására, valamint az orbitofrontális kéreg neuronális szerkezetére és aktivitására. Megvitatjuk az orbitofrontális kéreg szerepét a gyógyszer önadagolásában és relapszusában. Fő következtetésünk az, hogy bár egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a kábítószer-expozíció károsítja az orbitofrontális függő tanulási feladatokat, és megváltoztatja az orbitofrontális kéreg neuronális aktivitását, a változások pontos szerepe a kényszeres kábítószer-használatban és a visszaesésben még nem állapítható meg.
Bevezetés
A kábítószerfüggőségre jellemző a kényszeres kábítószer-keresés és a droghasználat magas fokú visszaesése 1-3. Évtizedek óta a kábítószer-függőség alapkutatását nagyrészt a gyógyszerek 4 akut jutalmazó hatásainak alapjául szolgáló mechanizmusok megértésére fordították. Ez a kutatások azt mutatják, hogy a mesolimbikus dopamin rendszer és efferens és afferens kapcsolatai a kábítószerrel járó gyógyszerek kedvező hatásainak neurális szubsztrátja. 4-7. Az utóbbi években azonban nyilvánvalóvá vált, hogy a drogok akut jutalmazó hatásai nem jelenthetik a függőség számos fő jellemzőjét, beleértve a kábítószer-használat visszaesését az 8-10 hosszan tartó absztinenciája után és a szabályozott kábítószer-bevitelről a túlzott és kényszeres kábítószer-használatba való átmenetet. 11-14.
Számos bizonyíték alapján feltételeztük, hogy a kényszeres kábítószer-keresést és a kábítószer-visszaesést részben a kábítószer-indukált 14-18-kéreg orbitofrontális kéregében közvetítik. Az OFC-ben a hipermetabolikus aktivitást az obszesszív kompulzív rendellenességek (OCD) 19-22 etiológiájába vetették, és bizonyíték van arra, hogy az OCD előfordulása a kábítószer-fogyasztóknál magasabb, mint az 23-25 általános populációban. Képalkotó vizsgálatok kokaint 26; 27, 28 metamfetamin; Az 29 és a heroin 15 felhasználók az OFC-ben megváltozott metabolizmust mutatnak, és fokozzák a neuronok aktiválódását az 15 hatóanyaggal kapcsolatos jelek hatására; 30. Noha nehéz tudni, hogy az anyagcsere-változások tükrözik-e a megnövekedett vagy megszakított neurális funkciót, a megváltozott neuronális jelzés mind az OCD-ben, mind a drogfüggőkben valószínűleg az afferens területek bemenetének rendellenes integrációját tükrözi. Ezzel a spekulációval összhangban a kábítószer-függők, mint az OFC károsodott 31 betegek, nem tudnak megfelelően reagálni az 32-34 „szerencsejáték” feladat számos változatában. Ez a gyenge teljesítmény az OFC 35 rendellenes aktiválódásával jár. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak az eredményei azt mutatják, hogy a kábítószerfüggőségben az OFC funkciója károsodott, de fontos, hogy ezek az adatok nem különböztetik meg, hogy az OFC funkció változásait kábítószer-expozíció indukálja-e, vagy létező állapotot jelent, amely az egyének drogfüggőségre hajlamosít. Ezt a problémát az állatmodelleket használó tanulmányokban lehet kezelni.
Ebben a felülvizsgálatban először megvitatjuk az OFC feltételezett funkcióját a viselkedés irányításában. Ezután megvitatjuk a laboratóriumi vizsgálatokból származó bizonyítékokat a kábítószer-expozíció OFC-közvetített viselkedésekre és az OFC neuronális szerkezetére és aktivitására gyakorolt hatásáról. Ezután megvitatjuk az OFC korlátozott szakirodalmát a kábítószer-önadagolásban és a kábítószer-visszaesésben az állatmodellekben. Azt a következtetést vontuk le, hogy bár egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a kábítószer-expozíció az OFC idegrendszeri struktúrájában és aktivitásában hosszan tartó változásokat okoz, és károsítja az OFC-függő viselkedést, még nem állapították meg, hogy ezek a változások milyen szerepet játszanak a kényszeres kábítószer-használatban és a visszaesésben. Az 1 táblázat egy áttekintést ad a felülvizsgálatban használt kifejezésekről (dőlt betűk a szövegben).
Az OFC szerepe a viselkedés irányításában
Általánosságban elmondható, hogy a viselkedést közvetítheti egy adott eredmény elérésének vágya, amely magában foglalja az eredmény értékének aktív megjelenítését, vagy olyan szokásokkal, amelyek egy adott körülményt egy adott körülmények között diktálnak, függetlenül az értéktől vagy a kívánatosságtól (vagy a nem kívánatosságtól) eredményét. Számos bizonyíték bizonyítja, hogy az OFC-t tartalmazó áramkör különösen fontos a várható eredmény 36 értékének aktív ábrázolásán alapuló viselkedés előmozdítása szempontjából. Ez a funkció nyilvánvaló az állatok azon képességében, hogy gyorsan reagáljanak a válaszokra, ha az előre jelzett eredmények megváltoztatják az 37-39-ot. Patkányokban és majmokban ezt a képességet gyakran megfordulási tanulási feladatokban értékelik, amelyekben a jutalmat előrejelző cue előre nem jósol a nem jutalom (vagy büntetés) vonatkozásában, és a nem jutalom (vagy büntetés) előrejelző jele a jutalom előrejelzőjévé válik. A képalkotó vizsgálatok az OFC-t az emberek XCUM-40-ben való megfordulásában tanulják meg, és az OFC-vel károsodott patkányokat és főemlősöket a tanulás megfordulásakor károsítják akkor is, ha az eredeti anyagok tanulása ép 42; 38-43. Ezt a hiányt az 51A. Az OFC-elváltozások megzavarhatják egy hasonló funkciót a „szerencsejáték” feladatokban, amelyekben az érintetlen tantárgyak megtanulják megváltoztatni a válaszokat egy olyan cue-ra, amely kezdetben nagy értéket jósol, de később jön a nagy veszteség kockázatának megjósolása 1. Bár a kognitív idegtudományban jelenleg ellentmondásos téma van, bizonyíték van arra, hogy az OFC szerepe a szerencsejáték-feladatban nagyrészt a fordított tanulás követelménye, amely a legtöbb 31 szerencsejáték-feladat tervezésében rejlik.
ábra 1
ábra 1
A kokain-expozíció OFC-függő visszafordítási tanulási hiányt vált ki, amely hasonló mértékű az OFC-elváltozások által okozott tanulási hiányosságokkal
Az OFC bevonása az előrejelzett eredmények értékének reprezentálására izolálható a reinforcer leértékelési feladataiban, amelyekben az eredmény értékét közvetlenül a betegség vagy a 52 szelektív telítettség párosításával manipulálják. Ezekben a beállításokban a normális állatok kevésbé reagálnak a prediktív jelzésekre a kiszámított eredmény leértékelése után. Az OFC-vel károsodott patkányok és nem emberi főemlősök nem mutatják ki az 37 kimeneti leértékelés hatását; 38; 53. Ezek a vizsgálatok az OFC-károsodott állatok képességének specifikus hiányát mutatják ki az eredmény aktuális értékének ábrázolására a viselkedésük irányítása érdekében, különösen a kondicionált jelek hatására. Ennek eredményeképpen a jelek által kiváltott viselkedés kevésbé függ a várt eredmény értékétől és alapértelmezés szerint több szokástól. Bár ezeket a vizsgálatokat laboratóriumi állatokon végezték, a képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy az OFC-ben a cue-kiváltott BOLD válaszok nagyon érzékenyek az előre jelzett élelmiszerek leértékelésére.t 54. Az alábbiakban bemutatjuk azt a bizonyítékot, hogy az ismétlődő gyógyszer-expozíció az OFC neuronális és molekuláris markereinek megváltozását idézi elő; ezek a változások valószínűleg közvetítik az OFC-közvetített viselkedések megfigyelt károsodásait a gyógyszer-tapasztalt laboratóriumi állatokban. Az ilyen változások részben a rabok és a drogfüggő állatok viselkedésében nyilvánvaló szokásszerű válaszmintákhoz is vezethetnek.
A kábítószer-expozíció hatása az OFC-re
Nyilvánvaló kérdés marad, hogy az agyterületek és a változások közvetítik-e a szenvedélybetegek azon képességét, hogy ellenőrizzék magatartásukat. Ennek a kérdésnek az egyik módja az, hogy megvizsgáljuk, hogy a normális viselkedés, amely bizonyos agyi régióktól vagy áramköröktől függ, a hatóanyag-expozíció hatással van, és hogy a normális tanulás változásait a releváns állatmodellben a kábítószer-kereső magatartással kapcsolják össze. Ha a kábítószer-keresés ellenőrzésének elvesztése tükrözi a gyógyszer által indukált változásokat, különösen az agyi áramkörökben, akkor ezeknek a változásoknak a hatását az ilyen áramköröktől függő viselkedésekben kell feltüntetni. Ebben a tekintetben kimutatták, hogy a kábítószer-expozíció befolyásolja a prefrontális régiók, az amygdala és a striatum által közvetített számos megtanult viselkedést patkányokban 55-58. A kábítószer-expozíció megváltoztatja azt is, hogy az idegsejtek hogyan tanulják meg a megismert információkat ezekben az agyi területeken; 59. E tanulmányok közül már bizonyíték van arra, hogy a kokain expozíciója megzavarja az OFC-től függő eredmény-irányított viselkedést. Például, a patkányok, akik korábban 60-napban (14 mg / kg / nap, ip) kokainnak voltak kitéve, nem módosították a kondicionált válaszreakciót a 30 visszavonása után kb. A kokain-tapasztalt patkányok is impulzívan reagálnak, ha a jutalmak méretét és a jutalmazás idejét manipulálják a választási feladatokban néhány hónappal az 1 visszavonása után; 57. Ezek a hiányok hasonlóak az 61 OFC-elváltozásaihoz; 62.
A kokain expozíció után is visszafordul a tanulás megfordulása. Ezt először Jentsch és Taylor 64 mutatta be majmokon, akik krónikusan megszakították a kokainot 14 napokban (2 vagy 4 mg / kg / nap, ip). Ezek a majmok lassabbak voltak az objektum-megkülönböztetések megfordulásának megszerzésében, amikor 9-ot és 30-napot teszteltek a kokainból való kivonás után. Hasonlóképpen azt tapasztaltuk, hogy a korábban kokainnal kezelt patkányok (30 mg / kg / nap ip 14 napokban) a 1 hatóanyagból való kivonás után körülbelül 65 hónapon át csökkentett fordulási teljesítményt mutatnak. Amint az a 1B ábrán látható, ez a megfordulás-tanulási hiány ugyanolyan nagyságú, mint az OFC-elváltozásokkal küzdő patkányok 50; 65; 66.
Ez a fordított tanulási hiány összefügg az OFC neuronok hibájával, hogy megfelelően jelezzék a várt eredményeket 59. Az idegsejteket az OFC-től a fentiekhez hasonló feladatban rögzítették a fordított tanulási károsodások igazolására; minden nap a patkányok újdonságot tanultak, nem szagtalan diszkrimináció, amikor szagokhoz jutottak, hogy szacharózt szerezzenek és elkerüljék a kinint. Az OFC neuronok, amelyeket egy hónapnál korábban kokainnal érintkezett patkányokban regisztráltak, normálisan tüzelőanyagot és kinint eredményeztek, de a tanulás után nem sikerült kifejleszteni a cue-szelektív válaszokat. Más szóval, a kokaingal kezelt patkányok neuronjai nem jelezték az eredményeket a szagmintavétel során, amikor ezt az információt fel lehetett használni a válasz irányítására. Ennek a jelnek az elvesztése különösen a mintavétel során nyilvánvalóvá vált, amely előrejelezte az averzív kinin eredményt, és a válasz latenciák rendellenes változásaihoz kapcsolódott ezeken az averzív vizsgálatokban. Továbbá, a cue-kimenet társítások megfordításakor az OFC neuronok a tartós visszaforduláskárosodásban szenvedő kokain-kezelt patkányokban nem tudták megfordítani a cue-szelektivitást. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy a kokain által kiváltott neuroadaptációk megzavarják az OFC normális kimenetjelző funkcióját, ezáltal megváltoztatva az állat azon képességét, hogy alkalmazkodjon az 14 függvénytől függő adaptív döntéshozatali folyamatokhoz; 67. Ezek az eredmények arra is utalnak, hogy a függőkben megfigyelt kóros OFC-funkció valószínűleg inkább a kábítószer-indukált változásokat tükrözi, mint a már meglévő OFC-diszfunkciót, vagy azok mellett.
Természetesen jelentős sérülések vannak a sérülési vizsgálatok eredményeinek felhasználásával annak megállapítására, hogy mely területeket érinti a kábítószer-expozíció. A kábítószer-expozíció hatásai nyilvánvalóan nem egyenértékűek a lézióval, és a más struktúrákban a disztális hatások jól károsíthatják a sérülések hatását. A laboratóriumi állatokban végzett munka azonban azt mutatja, hogy a pszichostimuláns expozíció az OFC-ben a funkciók markereiben bekövetkező változásokat okoz. Például az amfetamin önadagolására kiképzett patkányok az OFC dendritikus sűrűségének 68 tartós csökkenését mutatják. Ezenkívül az amfetamin tapasztalt patkányok kevésbé plaszticitást mutatnak a dendritikus mezőkben az OFC-ben az instrumentális edzés után az 68 kontrollokkal összehasonlítva. Nevezetesen, ezek az eredmények ellentétben állnak a legtöbb vizsgált agyi területen, beleértve a prefrontális kéreg más részeit is, ahol a pszichostimuláns expozíció jellemzően növeli a dendritikus gerincsűrűséget, ami valószínűleg az 69-71 fokozott neuronális plaszticitását tükrözi. Ezek az eredmények meghatározzák az OFC-t olyan területként, amely tartósan csökkenti a plaszticitást - vagy az új információk kódolásának képességét - a pszichostimulánsok expozíciójának következtében. Ezzel összhangban a kokainfüggők csökkent OFC 72 szürkeanyag-koncentrációját mutatják.
A fentiekben felülvizsgált viselkedési tanulmányok eredményeinek az emberi állapotra gyakorolt relevanciájával kapcsolatban számos kérdés meg kell fontolni. Az egyik kérdés az, hogy a fentiekben vizsgált összes vizsgálatban a gyógyszereket nem függő módon adták be, olyan expozíciós sémák alkalmazásával, amelyek tartós pszichomotoros szenzibilizációhoz vezetnek 73; 74. Számos tanulmány jelentős különbségeket mutatott a kontingens és a nem függő hatóanyag-expozíció hatásai között az agy működésére és viselkedésére. 75-78. Ráadásul kevés bizonyíték van arra, hogy a pszichomotoros szenzibilizáció a krónikus kokainfüggőkben vagy a majomokban, akikben a XIX. Ezért fontos megállapítani, hogy az OFC-függő funkciók hiányát a nem kontingens kokain-expozíciós sémák után is megfigyelik a kábítószer-függőség modellekben, amelyek kontingens kábítószer-használatot foglalnak magukban (azaz a drog önadagolás). Ennek megfelelően a közelmúltban jelentettük, hogy 79 h / d (14 mg / kg / infúzió) 3 d esetén a kokain önadagolására kiképzett patkányok a 0.75 gyógyszerből történő kivonás után három hónapig mélyreható tanulási hiányt mutattak. Amint az a 80C ábrán látható, ez a visszafordítási hiány nagyságrendileg hasonló volt a nem kontingens kokaint érintő 1 vagy az OFC léziók 65 után megfigyelt értékéhez.
Egy másik megfontolandó kérdés az, hogy ezekben a vizsgálatokban az OFC-hiányokat laboratóriumi állatokban mutatták be, amelyek bizonyos ideig abstinenciák voltak. Ennek eredményeként a gyógyszer-expozíciónak az OFC funkcióra gyakorolt hatásának időtartama és időtartama nagyrészt nem ismert. Az egyik kivétel a Kantak és a munkatársak 81 által készített tanulmány, amelyben tesztelték a folyamatos kokain expozíció hatását egy OFC-függő szagvezérelt win-shift feladatra 82. Ezek a szerzők arról számoltak be, hogy ebben a feladatban a viselkedést a patkányok kontingens, de nem kontingens kokainja befolyásolta, amelyeket a folyamatban lévő kokain önbevezetés után azonnal teszteltek. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a kokain expozíció azonnali hatást gyakorolhat az OFC-függő funkciókra. Érdekes módon, az ebben a vizsgálatban az OFC-közvetített viselkedésekkel összefüggő nem kontingens kokain-expozíció sikertelensége a fent leírt jelentésekhez képest azt sugallja, hogy a kábítószer-expozíciónak az OFC-funkcióra gyakorolt hatása nőhet a gyógyszerből történő kivonás után.
Összefoglalva, a kokain-expozíció (akár függő, akár nem függő) az OFC-függő viselkedések hosszú távú hiányához vezet, amelyek nagyságrendileg hasonlóak az OFC-elváltozások után megfigyeltekhez. A nem kontingens kokain-expozíció az OFC neuronok strukturális változásaira is vezet, ami valószínűleg a neuronok csökkent plaszticitását tükrözi, valamint az OFC-ben az abnormális neuronális kódolás. Ezután leírjuk azokat az eredményeket, amelyek az OFC szerepét vizsgálták a kábítószer-jutalomban és a relapszusban, amint azt a gyógyszer önadagoló 83-jében és az 84 modellek újbóli megjelenítésében mértük.
Az OFC szerepe a gyógyszer önadagolásában és a relapszusban
A fent leírt adatok azt mutatják, hogy az OFC funkciót az ismételt gyógyszeres expozíció megváltoztatja. Ezekből az adatokból eredő kérdés az OFC szerepe a kábítószer-viselkedés közvetítésében az állatmodellekben. Meglepően kevés irat vizsgálta ezt a kérdést közvetlenül. Egy korai tanulmányban Phillips et al. Az 85 arról számolt be, hogy négy rhesus majom megbízhatóan beadta az amfetamint (10-6 M) az OFC-be. Meglepő módon ugyanazok a majmok nem önmagukban adták be az amfetamint az atomba, ami ismert, hogy részt vesz az amfetamin előnyös hatásában patkányokban 86. Hutcheson és Everitt 87 és Fuchs et al. A 88 arról számolt be, hogy a neurotoxikus OFC-elváltozások nem befolyásolják a kokain önadagolását rögzített arányú 1 megerősítéssel. Hutcheson és az Everitt 87 szintén arról számolt be, hogy az OFC-elváltozások nem befolyásolták az önadagolt kokain (0.01 és 1.5 mg / kg) dózis-válasz görbéjét. Noha nehéz a patkány- és majomvizsgálatokat összehasonlítani a felhasznált gyógyszerek és az adagolási módok különbségei, valamint az OFC anatómiai 89 potenciális faji különbségei miatt, a patkányvizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az OFC nem döntő fontosságú az önálló -adagolt intravénás kokain. Ez a megfigyelés hasonlít a normál tanulási vizsgálatok eredményeihez, amelyek azt mutatják, hogy az OFC-elváltozások általában nem befolyásolják a nem gyógyszeres jutalmakra való reagálást a különböző beállításoknál 37; 50; 90.
Ezzel ellentétben Hutcheson és Everitt 87 megállapította, hogy az OFC-t a kokainhoz kapcsolódó jelek feltételezett megerősítő hatásaihoz kellett igazítani, az 91 megerősítési eljárás másodrendű ütemezésében mérve; 92. Azt jelentették, hogy a neurotoxikus OFC-elváltozások károsították a kokain Pavlovian-jelek azon képességét, hogy megtartsák az instrumentális reagálást. Hasonlóképpen, Fuchs et al. A 88 arról számolt be, hogy az oldalsó (de nem mediális) OFC egy GABAa + GABAb agonisták (muscimol + baclofen) keverékével történő reverzibilis inaktiválása rontotta a kokainjelek feltételezett megerősítő hatásait, a diszkrét cue-indukált visszaállítási eljárásban mérve. Az OFC szerepe a cue-indukált kokainkeresésben további lehetséges bizonyíték, hogy a kokain önadagolásával párosított jelek expozíciója növeli azonnali korai Zif268 gén (a neuronális aktiváció markere) expresszióját ebben a régióban 93. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy az OFC fontos szerepet játszik a gyógyszerrel kapcsolatos jelek specifikus képességének közvetítésében a kábítószer-kereső magatartás motiválására. Egy ilyen szerepkör tükrözheti az OFC által korábban leírt szerepét a 37 cue-output egyesületek megszerzésében és használatában; 38; 53. Valójában az OFC-elváltozások károsítják a nem gyógyszeres beállítások 94-96-ben történő kondicionált megerősítését, és a közelmúltban is jelentették, hogy befolyásolják a Pavlovian-instrumentális transzfert 90, ami azt jelzi, hogy az OFC támogatja a Pavlovian-jelek irányítását az instrumentális válaszadás irányítására.
Érdekes, Fuchs et al. Az 88 különböző eredményeket mutatott, amikor a képzést megelőzően az oldalsó vagy mediális OFC károsodást okozott. Megállapították, hogy ezek az előképzési léziók nem befolyásolták a kokainkeresés cue-indukált visszaállítását. Mivel ezek az elváltozások az önadagolás előtti képzés előtt kerültek megrendezésre, az OFC nem volt képes részt venni a cue-kokain egyesületek megszerzésében. Ennek eredményeként a sérült patkányok megtanultak jobban támaszkodni más agyterületekre, amelyek részt vesznek az 97-et kereső kokain okozta kokainban.
Végül az OFC is fontosnak tűnik a kábítószer-keresés stressz által indukált visszaállításához. Korábbi tanulmányok az 10 visszaállítási eljárással; Az 98 kimutatta, hogy az időszakos fotshock-stressz hatására visszaállítja a kábítószer-önfenntartó képzés után a kábítószer-keresést és az ezt követő 99-ellenes válasz kihalását; 100. A közelmúltban Capriles és mtsai. Az 101 összehasonlította az OFC szerepét a stressz által kiváltott visszaállítás és a kokainalapozó injekciók által kiváltott helyreállításban. Megállapították, hogy az OFC tetrodotoxinnal való reverzibilis inaktivációja csökkentette a fotshock stresszt, de nem a kokain által indukált kokainkeresés visszaállítását. Azt is jelentették, hogy a D1-szerű SCH 23390-receptor antagonisták injekciói, de nem a D2-szerű receptor antagonista racloprid az OFC-be blokkolták a stressz által indukált visszaállítást.
Összefoglalva, a fentiekben ismertetett korlátozott szakirodalom azt sugallja, hogy az OFC valószínűleg nem közvetíti az önadagolt kokain akut jutalmazó hatásait, hanem részt vesz a kokainjelek és a stresszorok azon képességében, hogy elősegítsék a kábítószer-keresést. Emellett az OFC-ben lévő D1-szerű dopamin receptorok részt vesznek a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaesésében.
Következtetések és jövőbeli irányok
Az önadagolási és visszaállítási eljárásokkal végzett vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az OFC komplex szerepe van a drog-jutalomban és a visszaesésben. E preklinikai vizsgálatokból több kísérleti következtetést levonhatunk. Először is, úgy tűnik, hogy az OFC nem játszik fontos szerepet a kokain vagy az akut expozíció által kiváltott relapszusban. Ez az eredmény összhangban van azokkal az adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az OFC ritkán szükséges ahhoz, hogy az állatok megtanuljanak a jutalomért reagálni, feltehetően több 37 párhuzamos tanulási rendszer működésének köszönhetően; 50; 90.
Másodszor, úgy tűnik, hogy az OFC-nek fontos szerepe van a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseknek a kokainkeresést kiváltó képességében. Ezek az eredmények összhangban vannak a képalkotó vizsgálatok eredményével, amely bizonyítja, hogy az OFC erősen aktiválódik az 15 gyógyszerrel társított jelekkel. Az OFC károsodása vagy reverzibilis inaktivációja csökkentheti a cue-indukált kábítószer-keresést, mivel az 36 gyógyszer várható értékére vonatkozó információk általában nem aktiválódnak. A jövőbeni kutatások egyik kérdése az OFC-ben bekövetkezett kábítószer-indukált változások időbeli lefolyása és az, hogy az OFC részt vesz-e az 102-104 visszavonását követően a cue-indukált kokain idõfüggõ növekedésében, ami a vágy inkubálása.
Harmadszor, az OFC is fontosnak tűnik a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállításához. Azt jelentették, hogy a fojtócsúcs-stressz hatása a kokainkeresés visszaállítására függ az 105 diszkrét tónusú cue jelenlététől. Így az OFC szerepe a stressz által kiváltott visszaállítás közvetítésében másodlagos lehet a stressz-manipulációk hatására a cue-vezérelt válaszra.
Fontos hangsúlyozni, hogy az OFC-nek a gyógyszer önadagolásában és a relapszusban betöltött szerepére vonatkozó következtetéseink a spekulatív jellegűek, a nagyon korlátozott adatok alapján. Az egyik kérdés, hogy az OFC hozzájáruljon a kábítószer-kereső magatartáshoz, ami tükrözi az OFC-ben bekövetkezett változásokat, melyeket a gyógyszer korábbi expozíciója okoz. Ebből a megfontolásból óvatosan kell eljárni az OFC-k sérüléseinek vagy más farmakológiai manipulációinak hatásainak értelmezésében a kábítószer-kereséssel, amelyet a patkányok a kábítószer-önadagolás előzményei alapján indukálnak.
A második és talán még alapvetőebb megfontolandó kérdés az, hogy a kábítószer-önadagolás és a visszaesés jelenlegi állatmodelljei nem alkalmasak arra, hogy értékeljék az OFC szerepét az emberi drogfüggőségben. Úgy tűnik, hogy az OFC az eredmény-vezérelt viselkedések közvetítésében betöltött általános szerepe mellett különösen fontos a várt eredmények 38 felismerésében és megválaszolásában; 43; 50. Ez különösen nyilvánvaló, ha az eredmények jóról rosszra változnak, vagy ha késleltetnek vagy valószínűsíthető 37; 50; 63; 106-108. Itt áttekintettük azt a bizonyítékot, hogy az OFC-nek ez a különleges funkciója megzavarja az addiktív gyógyszerek hatását, ami rosszul alkalmazkodó és impulzív döntéshozatalhoz vezet 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Tekintettel arra, hogy a kábítószer-kereső magatartás az emberekben valószínűleg a gyógyszer pillanatnyi vágyának és a tipikus valószínűségű és gyakran késleltetett következményeinek az egyensúlyának a következménye az 109-111, a kábítószerek hatása az OFC képességére helyesen jelzi a késleltetett vagy a valószínűségi kimeneteleket a kábítószer-fogyasztók nem tudják lemondani a droghasználat rövid távú és azonnali kielégítéséről. Az ilyen hatások azonban nem látszanak a kábítószer-használat és a visszaesés legtöbb jelenlegi modelljében, ami tipikusan nem modellezi az addiktus konfliktusát az azonnali és késleltetett eredmények között.
Bár a korábbi tanulmányok tartalmazzák a büntetőeljárásokat az 112 kábítószer-megerősítésének értékelésére; Az 113, csak a közelmúltban több addiktív kutatóval visszatért ezekhez a modellekhez. Ezek a kutatók arról számoltak be, hogy néhány, kábítószerrel való kitettséggel rendelkező patkány továbbra is kábítószer-viselkedési magatartásban fog részt venni, amikor a büntetés vagy a kedvezőtlen következményekkel szembesül, amelyek általában elnyomnák a kábítószer-fogyasztást vagy az élelmiszer-fogyasztást választó 114-116. A büntetés- vagy konfliktusalapú eljárások nemrégiben bevezetésre kerültek a kábítószer-kereső és a cue-indukált relapszusok értékelésére a kábítószer-kereső 117 számára. Ezek az eljárások jobban alkalmasak az OFC szerepének elkülönítésére a kábítószer-függőségben, mert jobban modellezik az OFC ismert szerepeit a viselkedésben és az emberi drogfüggő viselkedésében. Így az OFC szerepének értékelése büntetés vagy konfliktusmodellekben a jövőbeli kutatás fontos területe. Ebből a szempontból a kokain expozíció utáni megfordulási tanulási hiányosságokra vonatkozó megállapítások alapján megjósoljuk, hogy a kokain által kiváltott OFC működésében bekövetkező változások káros következményekkel járó csökkent képességgel járnak.
Kiegészítő anyag
01
Kattintson ide a megtekintéshez (27K, doc)
Ugrás:
Köszönetnyilvánítás
A felülvizsgálatot az R01-DA015718 (GS) és az Országos Kábítószer-visszaélési Intézet Intramural Research Programja (YS) támogatta.
Ugrás:
Lábjegyzetek
Pénzügyi közzétételek: dr. Schoenbaumnak és Shahamnak nincs pénzügyi összeférhetetlensége a nyilvánosságra hozatalhoz.
Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet közzétételre elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és minden, a naplóra vonatkozó jogi felelősségvállalás vonatkozik.
;