Eur J Neurosci. 2019 április 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Absztrakt
A drogfogyasztás időbeli mintázatának (farmakokinetikája) jelentős hatása van az önmagában alkalmazott kokain azon képességére, hogy rágcsálók függőséghez hasonló viselkedését idézi elő, és megváltoztassa az agyát. A kérdés további kezelése érdekében összehasonlítottuk a hosszú hozzáférésű (LgA) kokain önadminisztrációjának hatásait, amelyet széles körben használnak a függőségre való áttérés modellezésére, az időszakos hozzáféréssel (IntA), amelyről azt gondolják, hogy jobban tükrözi a drogfogyasztási mintát embernél az önmagában beadott kokain injekció képessége arra, hogy növelje a dopamin (DA) túlcsordulását a nucleus activum magjában (in vivo mikrodialízis alkalmazásával), és függőség-szerű viselkedést okozzon. Az IntA tapasztalata hatékonyabb volt, mint az LgA a függőség-szerű viselkedés előidézésében - a kokain motivációjának drogélményektől függő növekedése, amelyet viselkedési gazdasági eljárásokkal értékeltek, és a jelek által kiváltott helyreállítás - annak ellenére, hogy sokkal kevesebb az összes kábítószer-fogyasztás. Nem volt csoportos különbség a DA alapszintjében a dialízisben [DA], de az önmagában alkalmazott önmagában alkalmazott kokain intravénás injekció nagyobb mértékben fokozta a DA növekedését az atommagos magban a patkányokban, akiknek korábbi IntA-tapasztalata volt, mint azokkal, akiknél LgA vagy korlátozott hozzáférés (LimA) tapasztalat, és az utóbbi két csoport nem különbözött egymástól. Ezenkívül a kokain magas motivációja a magas [DA] válaszhoz kapcsolódott. Így az IntA, de nem az LgA, ösztönző és DA szenzibilizációt váltott ki. Ez összhangban áll azzal az elképzeléssel, hogy a hiperérzékeny dopaminerg rendszer hozzájárulhat a droghasználat alkalmi mintáitól a függőséget meghatározó problematikus mintázatokhoz való átmenethez. Ezt a cikket szerzői jog védi. Minden jog fenntartva.
KEYWORDS: függőség; kokain; dopamin; szakaszos hozzáférés; túlérzékenységet
PMID: 30968487
Doi: 10.1111 / ejn.14418
VITA
Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy összehasonlítsa a meghosszabbított LgA és IntA kokain önbeadási tapasztalatait függőségfüggő viselkedés kialakulásának képességével (ShA-hoz viszonyítva), és hogyan befolyásolta ez az önmagában alkalmazott kokain azon képességét, hogy megváltoztassa az extracelluláris DA szintet a a nucleus carrbens mag in vivo. A fő eredmények: 1. Ahogy az várható volt, az LgA sokkal nagyobb kokainfogyasztást eredményezett, mint az IntA. 2. Az IntA és az LgA egyaránt elősegítette a bevitel fokozódását az önigazgatási tapasztalatok növekedésével. 3. Az IntA (de nem az LgA) fokozott motivációt mutat a kokainra, amit az α csökkenése és a PMax növekedése jelez. 4. Az intraA-patkányoknál a kokainkeresés nagyobb mértékű indukcióval váltották ki, mint az LgA-patkányoknál. 5. Az LgA (de nem az IntA) tapasztalat növelte a kokainbevitel előnyben részesített szintjét, amikor erőfeszítés nem volt szükség (Q0). 6. Nem volt csoportos különbség a DA alapszintében a dializátumban, de az önmagában alkalmazott önálló intravénás kokaiinjekció nagyobb mértékben fokozta a DA felhalmozódását a atommag magjában a patkányokban, akiknek korábbi IntA-tapasztalata volt, mint azoknak, akik LgA vagy ShA tapasztalattal rendelkeznek, és az utóbbi két csoport nem különbözött egymástól. 7. Az összes csoportban a kokain magas motivációja a nagyobb DA válaszhoz társult. 8. A glutamát, a GABA, az ACh, a DOPAC vagy a HVA dializátum-koncentrációiban nem mutattak különbséget a csoportban, bár a kokain az 3-MT-t nagyobb mértékben növelte az IntA-ban, mint a ShA vagy az LgA patkányokban, összhangban a DA hatására.Az intA tapasztalat sokkal hatékonyabb volt a függőség-szerű viselkedés kialakításában, mint az LgA tapasztalat
Az 1998-as bevezetése óta (Ahmed & Koob, 1998) az LgA eljárást széles körben elfogadták a kokainfüggőségre való áttérés modellezésében patkányokban, mert azt gondolták, hogy különösen hatékony számos függőséghez hasonló viselkedés kialakításában, szemben az ShA-val. (áttekintésként lásd Ahmed, 2012; Edwards és Koob 2013). 1998-as cikkükben Ahmed és Koob arról számoltak be, hogy az LgA, de nem a ShA, a bevitel fokozódását eredményezte. Azóta arról is beszámoltak, hogy az ShA-hoz képest az LgA tapasztalattal rendelkező patkányok motiváltabbak a kokain keresésére (Paterson & Markou, 2003; Wee és mtsai., 2008), vegyen több kokaint a káros következményekkel szemben (Xue és mtsai., 2012; Bentzley és mtsai., 2014; lásd még Vanderschuren és Everitt, 2004), és a kihalást követően a kokainkereső magatartás nagyobb mértékű helyreállítása mutatkozik (Mantsch és mtsai., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin és mtsai., 2006). Amint azt az Ahmed bevezetőjében idézett kivonat (2012) rámutatta, azt sugallták, hogy az eszkaláció és más függőség-szerű viselkedés kialakulásához szükséges kritikus tényező a összeg fogyasztott kábítószer mennyisége. Edwards és Koob (2013) állítása szerint „a túlzott kábítószer-expozíció valószínűleg továbbra is nélkülözhetetlen eleme a függőség kialakulásának”. Az itt bemutatott eredmények azonban növekvő szakirodalmat adnak, jelezve, hogy nem ez a helyzet.
Az intravénás önbeadás sokkal kevesebb kokainfogyasztást eredményez, mint az LgA. Mégis, ahogy itt jelentették, az IntA szintén elősegítette a bevitel fokozódását, és hatásosabb volt, mint az LgA, a kokain motivációjának növelésében és a kokain kereső viselkedés dákó által kiváltott visszaállításában. Ezek az eredmények összhangban állnak számos, a közelmúltban elkészített tanulmánnyal, amelyek arról számolnak be, hogy az IntA növeli a fogyasztás mértékét, fokozza a kokain motivációját, folytatja a kokainkeresést egy kedvezőtlen következményekkel szemben, folytatja a kokainkeresést, ha még nem áll rendelkezésre, és nagyobb a cue- indukált visszaállítása (Zimmer és mtsai., 2012; Kawa és mtsai., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain és mtsai., 2018; James és mtsai., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Énekes és mtsai., 2018). Ezek a tanulmányok együttesen megállapították, hogy az LgA-val kapcsolatos nagy mennyiségű kokain fogyasztása nem szükséges a függőséghez hasonló viselkedés kialakulásához, és más farmakokinetikai tényezők fontosabbnak tűnnek (Allain és mtsai., 2015). Az LgA tapasztalatának az a képessége, hogy ebben a tanulmányban nem növeli a kokain motivációját, ellentmond a több korábbi tanulmánynak, amelyek ugyanazokat a viselkedési gazdasági mutatókat használják
Az intA tapasztalat sokkal hatékonyabb volt a függőség-szerű viselkedés kialakításában, mint az LgAtapasztalat
Az 1998-as bevezetése óta (Ahmed & Koob, 1998) az LgA eljárást széles körben elfogadták a kokainfüggőségre való áttérés modellezésében patkányokban, mert azt gondolták, hogy különösen hatékony számos függőséghez hasonló viselkedés kialakításában, szemben az ShA-val. (áttekintésként lásd Ahmed, 2012; Edwards és Koob 2013). 1998-as cikkükben Ahmed és Koob arról számoltak be, hogy az LgA, de nem a ShA, a bevitel fokozódását eredményezte. Azóta arról is beszámoltak, hogy az ShA-hoz képest az LgA tapasztalattal rendelkező patkányok motiváltabbak a kokain keresésére (Paterson & Markou, 2003; Wee és mtsai., 2008), vegyen több kokaint a káros következményekkel szemben (Xue és mtsai., 2012; Bentzley és mtsai., 2014; lásd még Vanderschuren és Everitt, 2004), és a kihalást követően a kokainkereső magatartás nagyobb mértékű helyreállítása mutatkozik (Mantsch és mtsai., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin és mtsai., 2006). Amint azt az Ahmed bevezetőjében idézett kivonat (2012) rámutatta, azt sugallták, hogy az eszkaláció és más függőség-szerű viselkedés kialakulásához szükséges kritikus tényező a összeg fogyasztott kábítószer mennyisége. Edwards és Koob (2013) állítása szerint „a túlzott kábítószer-expozíció valószínűleg továbbra is nélkülözhetetlen eleme a függőség kialakulásának”. Az itt bemutatott eredmények azonban növekvő szakirodalmat adnak, jelezve, hogy nem ez a helyzet.
Az intravénás önbeadás sokkal kevesebb kokainfogyasztást eredményez, mint az LgA. Mégis, ahogy itt jelentették, az IntA szintén elősegítette a bevitel fokozódását, és hatásosabb volt, mint az LgA, a kokain motivációjának növelésében és a kokain kereső viselkedés dákó által kiváltott visszaállításában. Ezek az eredmények összhangban állnak számos, a közelmúltban elkészített tanulmánnyal, amelyek arról számolnak be, hogy az IntA növeli a fogyasztás mértékét, fokozza a kokain motivációját, folytatja a kokainkeresést egy kedvezőtlen következményekkel szemben, folytatja a kokainkeresést, ha még nem áll rendelkezésre, és nagyobb a cue- indukált visszaállítása (Zimmer és mtsai., 2012; Kawa és mtsai., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain és mtsai., 2018; James és mtsai., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Énekes és mtsai., 2018).
Ezek a tanulmányok együttesen megállapították, hogy az LgA-val kapcsolatos nagy mennyiségű kokain fogyasztása nem szükséges a függőséghez hasonló viselkedés kialakulásához, és más farmakokinetikai tényezők fontosabbnak tűnnek (Allain és mtsai., 2015). Az LgA tapasztalatának hiánya a kokain motivációjának növelésében a jelen tanulmányban nem egyeztethető össze számos korábbi tanulmánnyal, amelyek ugyanazon viselkedési gazdasági mutatók felhasználásával növekedhetnek mind az LgA, mind az IntA esetében, de nagyon különböző okokból - a kokain kívánt hatásának toleranciája miatt az LgA esete és az ösztönző - szenzibilizáció az IntA esetében (Kawa és mtsai., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Természetesen itt használták azt az elképzelést, hogy a viselkedés konzervatív és motivációs aspektusai pszichológiailag (és neurobiológiailag) disszociálhatók (Zimmer és mtsai., 2012; Bentzley és mtsai., 2014) vagy Progressive Ratio (PR) tesztek (Paterson & Markou, 2003; Wee és mtsai., 2008). Az ezekben a vizsgálatokban jelentett LgA hatásait azonban csak egyetlen idõpontban értékelték és összehasonlították a ShA-val, és nem tartalmaztak az alanyok összehasonlítását. A motiváció mikéntét mérő tanulmányokban megváltozott növekvő LgA - tapasztalattal (Bentzley és mtsai., 2014) a hatások szerények voltak az IntA nyomán bekövetkező változásokhoz képest. Eredményeink összhangban állnak más olyan jelentésekkel, amelyek szerint az LgA-tapasztalatok nem növelik a kokain motivációját, akár viselkedési gazdasági mérőszámokkal (Oleson & Roberts, 2009), akár PR-tesztekkel (Liu) értékelve. és mtsai., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn és mtsai., 2014 kiegészítő). Ezenkívül arról számoltak be, hogy az LgA tapasztalata által kiváltott motivációs változások nagyon átmeneti jellegűek, és csak az utolsó önbeadási munkamenet után néhány napig tartanak fenn (Bentzley és mtsai., 2014; James és mtsai., 2018), míg az IntA tapasztalatok által kiváltott megnövekedett motiváció hosszan tartó - 50 napos absztinencia után is nyilvánvaló (James és mtsai., 2018). Összefoglalva: bizonyítékok arra, hogy az LgA növeli a kokain motivációját, kissé vegyesek, míg az IntA-ról következetesen számoltak be erről.
Amikor a patkányokat alacsony rögzített arányú (FR) erősítési ütemtervekkel szabad önállóan beadni, a patkányok általában titrálják válaszukat, hogy elérjék a kokain előnyös agykoncentrációját, amelyet az adagok széles tartományában védenek meg (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch és Carroll, 2001). Ezt az előnyös fogyasztási szintet itt a Q0 metrika számszerűsítette - az előnyös fogyasztási szint, ha a költség nulla. A Q0 feltehetően a kokain agyi szintjét képviseli, amely valamilyen optimális kívánt hatást vált ki, oly módon, hogy sem több, sem kevesebb kokain nem jobb. Néhányan a Q0-t „hedonikus alapértéknek” nevezték (Bentzley és mtsai., 2013), bár a „letelepedési pont” megfelelőbb lehet (lásd Berridge, 2004). Természetesen nem lehet tudni, hogy a Q0 valóban szubjektív hedonikus hatásokat tükröz-e a rágcsálókban. Mindazonáltal az LgA tapasztalatai valóban növelik a kokainfogyasztás preferált szintjét, amit a bevitel fokozódása (Ahmed & Koob, 1998), valamint a Q0 növekedése jelez, amint arról itt és mások beszámoltak (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley és mtsai., 2014; James és mtsai., 2018). A jelenlegi eredmények tehát arra engednek következtetni, hogy az LgA-tapasztalatok toleranciát teremtenek a kokain bármilyen kívánt hatásával szemben, amelyet áremelkedésként védenek meg, a kokain motivációjának változása nélkül. Ezzel szemben az IntA növeli a kokain motivációját anélkül, hogy a kokain kívánt hatása bármikor megváltozna. Bár erősen spekulatív, ez tükrözi a kokain „akarása” és „tetszése” közötti elhatárolódást (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Azt is sugallja, hogy gyakran javasolnak kokaint (pl. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe és Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem és mtsai., 2014).
Sem az LgA, sem az IntA nem változtatta meg a bazális dopamint
A DA alapszintjének csökkenéséről számoltak be, amikor a tesztelés röviddel a nagy dózisú és / vagy a nagy bevitelű kokain önbeadási eljárásának abbahagyása után történt (Mateo et al., 2005; Ferris és mtsai., 2011). A jelen vizsgálatban azonban sem az LgA, sem az IntA tapasztalatai nem befolyásolták a dializátum alapszintű DA-ját. Ezenkívül belefoglaltuk az 13C6 dopamint az aCSF-be, amely lehetővé tette számunkra, hogy kiszámítsuk az egyes minták extrakciós frakcióját, és így pontosabban becsüljük meg az alap DA-t. Az extrakciós frakcióban nem voltak csoportbeli különbségek, így alátámasztva azt a következtetést, hogy sem az LgA, sem az IntA nem változtatta meg az alap DA-t (ShA-hoz viszonyítva). Ez az eredmény összhangban áll más jelentésekkel, amelyek szerint az LgA tapasztalata nem változtatja meg a DA kiindulási koncentrációját a dializátumban, összehasonlítva a ShA patkányokkal (Ahmed és mtsai., 2003) vagy gyógyszeres kezelésben nem részesült patkányok (Calipari és mtsai., 2014). Ezenkívül a kiindulási DA szintek nem voltak korrelációban a függőség-szerű viselkedés egyik mérésével sem, összhangban más tanulmányokkal (Hurd és mtsai., 1989; Ahmed és mtsai., 2003).
Az IntA, de nem az LgA, érzékenyíti a kokain által kiváltott dopamin túlcsordulást
Az IntA tapasztalatainak neurobiológiai következményeiről nagyon kevés tanulmány készült, és a rendelkezésre álló kutatások mind érintettek ex vivo intézkedéseket. A jelen tanulmány szempontjából a legrelevánsabbak a Calipari et al. (2013, 2015), amely az IntA tapasztalatai szerint érzékenyíti a stimulált DA felszabadulást a felhalmozódott magból a szövet szeletekben, összehasonlítva a naiv patkányokkal vagy ShA-kórtörténetű patkányokkal, és növeli a kokain azon képességét, hogy gátolja a DA felvételét. A jelen kísérlet fő célja annak meghatározása volt, hogy ébren lévő, viselkedő patkányok esetén a DA neurotranszmissziója hasonló szenzibilizációt mutat-e. Az elhúzódó IntA-tapasztalatot követően egy önmagában beadott kokain infúzió - a kokain dákó nélkül - az extracelluláris DA növekedésének nagyobb mértékű növekedését eredményezte a felfüggesztett magban, mint az LgA vagy a ShA tapasztalatát követve, és ez utóbbi két csoport nem különbözött egymástól. Ezenkívül a DA válasz nagysága előre jelezte a kokain motivációját, amelyet számos intézkedés értékel, beleértve a PMax, α és a kokainkeresést a mikrodialízis teszt napján. Ezen felül a kokainre adott DA válasz a legnagyobb volt azokban a patkányokban, amelyek teljesítették a legtöbb függőség kritériumot. Ezek az eredmények megállapítják, hogy az IntA, a kokain önbeadási eljárása, amely különösen hatékony ösztönző-szenzibilizáló és addiktív viselkedés kialakításában, szintén érzékenyíti a kokainra adott dopaminerg választ. Végül, az IntA-ról arról is beszámoltak, hogy különösen hatékony számos egyéb neurobiológiai hatás előidézésében, amely függőségfüggő viselkedés kialakulásával jár, beleértve az mGluR2 / 3 receptor funkció diszregulációját (Allain és mtsai., 2017), megemelkedett BDNF szintek (Gueye és mtsai., 2018) és megnövekedett aktivitást orexin / hypocretin neuronokban (James és mtsai., 2018).
Az IntA tapasztalata által előidézett dopaminerg szenzibilizációval ellentétben számos jelentés szerint az LgA ellentétesen jár - csökkenti a DA funkciót, ShA-hoz képest. Például, az LgA vagy más, nagy dózisú kokain kezelése után, a kokain azon képessége, hogy gátolja a DA felvételét vagy az elektromos stimuláció hatására megszabadítsa a DA felszabadulását a felfüggesztett magból, a szövetszeletekben csökken, mint a kokain által kiváltott DA túlcsordulás a mikrodialízis in vivo (Ferris és mtsai., 2011; Calipari és mtsai., 2013, 2014; Siciliano és mtsai., 2016). Meglepőnek tűnhet tehát, hogy a jelen vizsgálatban az önmagában alkalmazott kokain intravénás injekciója ugyanolyan mértékben növeli a DA-t LgA vagy ShA tapasztalattal rendelkező patkányokban - vagyis nem volt bizonyíték a toleranciáról. Nem világos, hogy mi okozza az eltérést - pl. ex vivo vs in vivo mérések, kísérletező által beadott IP-kokain kihívás és önbeadott intravénás injekció, mérési technika vagy egyéb módszertani különbségek. A jelenlegi eredmények azonban összhangban állnak egy másik, az LgA tapasztalatának a DA hatására mikrodialízissel mért hatásainak vizsgálatával in vivo. Ahmed (2003) számolt be arról, hogy az ShA-hoz viszonyítva az LgA nem csökkentette a mag válaszában a DA reakcióját sem a kísérletben beadott kokain IV injekciókhoz, sem a kokain selfa-beadásához. Tehát úgy tűnik, hogy az LgA tapasztalata nem csökkenti következetesen a DA aktivitást. Azt is meg kell jegyezni, hogy a hatások jelentősen változhatnak attól függően, hogy mennyi ideig tesztelik az önbeadást végző patkányok befejezését követően (pl. Ferrario és mtsai., 2005; Siciliano és mtsai., 2016). Ezen felül Willuhn et al. (2014) beszámolt arról, hogy a kokaint szállító orrcsap után egy fázisos DA válasz fokozatosan csökkent az LgA tapasztalat növekedésével, a gyors pásztázású ciklikus voltammetria segítségével mérve. Ez a fázisos DA válasz azonban körülbelül 5 mp-ig tetőzött egy orrpofa után, ami túl korai ahhoz, hogy tükrözze a kokain farmakológiai hatásait (Stuber és mtsai., 2005; Aragona és mtsai., 2008), ezért nem feltétlenül releváns a fentebb tárgyalt vizsgálatok során.
Egy órával a kokain befecskendezése után bemutatták a kokainnal társított dákót, és arra számítottunk, hogy kondicionált DA választ fog látni. A kokain dákónak azonban egyetlen csoportban sem volt semmiféle hatása semmilyen neurokémiai intézkedésre. Nem egyértelmű, hogy miért volt ez a helyzet, mert a dákónak bizonyosan motivációs tulajdonságai voltak, amint azt a dák visszaállítási teszt jelezte. Ha azonban csak nagyon rövid (másodperc) és viszonylag kis válasz volt, akkor az itt alkalmazott 3 min mintavételi periódus alatt nem volt kimutatható, és más technikákra lehet szükség az IntA ilyen kondicionált válaszokra gyakorolt hatásainak vizsgálatához.
Azt javasolták, hogy a függőség a következőkkel jellemezhető: hypoA dopaminerg, anhedon állapot és a kokainfogyasztás és -fogyasztás kényszeres motivációja ennek a DA-hiánynak a leküzdésére irányuló vágyból származik (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum és mtsai., 2015; Volkow és mtsai., 2016). Azt a jelentést, miszerint az LgA kokain önadminisztratív tapasztalata csökkenti a DA funkciót, ennek a nézetnek alátámasztásaként értelmezték, különös tekintettel arra, hogy az LgA-t úgy gondolták, hogy az agy és a viselkedés olyan változásainak legjobb modellezése, amelyek a droghasználat alkalmi mintáitól az átalakult fogyasztásig történő átmenethez vezetnek. jellemzi a függőséget. A fentiekben leírtak szerint azonban az a bizonyíték, hogy az LgA hypodopaminerg állapotot vált ki, kétes, és bizonyítja, hogy ez növeli a kokain motivációját. Ezenkívül a nemrégiben kifejlesztett IntA önadminisztrációs eljárást alkalmazó tanulmányok más elméletet támasztanak alá. Az IntA eljárást eredetileg azért fejlesztették ki, mert azt gondolják, hogy jobban modellezi a kokain szünetmentes fogyasztásának mintáit az emberekben, különösen a függőségre való áttérés során (Zimmer és mtsai., 2012; Allain és mtsai., 2015). Jelenleg jelentős bizonyítékok vannak arra, hogy az IntA ösztönző-szenzibilizáló hatású, és hatékonyabb, mint az LgA, a függőséghez hasonló viselkedés kialakításában (Kawa és mtsai., 2016; Allain és mtsai., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James és mtsai., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Bár a bizonyítékok korlátozottak, és további munkára van szükség, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy az IntA tapasztalatai szintén érzékenyítik a DA funkciót (Calipari és mtsai., 2013, 2015), ideértve a kokain azon képességét, hogy növelje az extracelluláris DA-t in vivo, amint itt jelentették.
Összegezve, az IntA eljárást alkalmazó tanulmányok jobban összhangban vannak azzal a nézettel, hogy a függőség függvényében a kokain keresésére és bevételére vonatkozó kóros motiváció legalább részben a hiper-reagáló dopaminerg állapot, összhangban a függőség ösztönző-szenzibilizáló nézetével (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Természetesen egy olyan összetett szindróma, mint a függőség, nem lesz képes csökkenteni egyetlen neurotranszmitter-rendszer változását, vagy akár egyetlen pszichológiai folyamatot, és meg kell nézni, hogy az IntA tapasztalatai milyen egyéb neuropszichológiai funkciókat változtatnak meg (pl. Allain) és mtsai., 2017; Gueye és mtsai., 2018; James és mtsai., 2018). Mindazonáltal a farmakokinetikai tényezőknek a függőség kialakulásának előmozdításában játszott jelentőségére vonatkozó növekvő bizonyítékok azt sugallják, hogy ezeket a függőség preklinikai modelljeiben nagyobb figyelmet kell fordítani (Allain és mtsai., 2015).
;
