Orexin receptorok: farmakológia és terápiás lehetőségek (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2012 Feb 10-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Annu Rev Pharmacol Toxicol

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

Az oxxin-A és -B (más néven hypocretin-1 és -2) az oldalsó hipotalamuszban keletkező neuropeptidek, amelyek az OX1 és az OX2 receptorokon keresztül az arousal számos aspektusát elősegítik. Valójában szükségesek a normál ébrenléthez, mivel az orexin-termelő neuronok elvesztése narkolepsziát okoz emberekben és rágcsálókban. Ez jelentős érdeklődést váltott ki a kis molekulatömegű orexin receptor antagonisták kifejlesztésében, mint új terápia az álmatlanság kezelésére. Orexin antagonisták, különösen azok, amelyek blokkolják az OX2-et vagy mindkét OX1 és OX2 receptort, egyértelműen elősegítik az állatok alvását, és a klinikai eredmények biztatóak: A III. Mivel az orexin rendszer elsősorban az izgalmat ösztönzi, ezek az új vegyületek valószínűleg javítják az álmatlanságot anélkül, hogy sok olyan mellékhatást okoznának, amely a jelenlegi gyógyszereknél jelentkezik.

Kulcsszavak: hypocretin, álmatlanság, hipnotikus, nyugtató, narkolepszia, szerhasználat

BEVEZETÉS

1998-ben az új jelző molekulákat kereső két csoport egymástól függetlenül felfedezte az orexin neuropeptideket és azok receptorait. Sakurai, Yanagisawa és munkatársai (1) az orexin-A és -B nevű peptideket nevezte el, mert eredetileg úgy gondolták, hogy elősegítik a táplálást (az orexin kifejezés orexis szóból, a görög szó az étvágyról). A Lecea és Sutcliffe által vezetett csapat (2) a hypocretin-1 és -2 peptideket nevezték el, mivel a hypothalamusban termelődnek és némi hasonlóságuk van a peptidek inkretin családjával. Az elmúlt évtizedben világossá vált, hogy bár az orexin peptidek csak enyhe hatást gyakorolnak a táplálkozásra és az étvágyra, az izgalomra és az alvásra gyakorolt ​​hatásuk mély. Valójában, az álmosság egyik leggyakoribb oka, a narkolepszia az orexin-termelő neuronok elvesztése miatt következik be, és ez erősen érdekelte az orexin antagonisták kifejlesztését az alvás és az álmatlanság kezelésében.

Majdnem minden klinikai hipnotikus anyag fokozza a γ-amino-vajsavat (GABA), vagy megváltoztatja a monoamin jelátvitelt, de ezek a neurotranszmitterek számos agyi funkciót befolyásolnak, ami mellékhatásokat, például instabil járást és zavart okozhat. Ezzel szemben az orexin antagonisták várhatóan kevesebb mellékhatással járnak el az alváshoz, és a közelmúltban nagy klinikai vizsgálatok ígéretesek. Ebben a cikkben áttekintjük az orexin jelátvitel neurobiológiáját, az orexin antagonistákkal kapcsolatos legújabb preklinikai és klinikai vizsgálatokat, valamint ezeknek a vegyületeknek az álmatlanság és egyéb rendellenességek kezelésére szolgáló lehetséges alkalmazását.

AZ OREXIN JELÖLÉS ÁTTEKINTÉSE

Orexin-peptidek

Az oxxin-A és -B a prepro-orexin hasításából származik (1, 2). Az oxxin-A két diszulfid hidat tartalmazó 33 aminosavból áll, és az orexin-B egy 28 aminosav lineáris peptidje, amely valószínűleg két alfa hélixet képez (3). Mindegyik peptidet a C-terminálison amidáljuk, és az orexin-A N-terminálisát egy piroglutamil-csoporttal ciklizáljuk. A peptideket sűrű mag-vezikulákba csomagoljuk, és valószínűleg szinaptikusan felszabadulnak (2). Az orexinek kinetikájáról kevés a tudás, de úgy tűnik, hogy az orexin-A hosszabb ideig tartó viselkedési hatást vált ki, talán a poszt-transzlációs módosítások miatt.1, 4). Az orexin-peptidek erősen konzerválódnak az emberek és az egerek között, azonos orexin-A szekvenciákkal és csak két aminosav-szubsztitúcióval az orexin-B-ben (1). Sok más gerinces, beleértve a zebrafit is, orexint termel, de úgy tűnik, hogy a gerinctelenek orexinszerű peptidek.

Az orexin peptideket a hipotalamusz neuronjainak fürtje termeli, amely körülveszi a fornixot, és kiterjed az oldalsó hipotalamuszra. Az emberi agy 50,000 – 80,000 orexin-termelő neuronokat tartalmaz (5, 6), és ezeknek a sejteknek sok agyterületre kiterjedő vetületei vannak (7). A legnehezebb előrejelzések közül néhány olyan magokra vonatkozik, amelyek szabályozzák az izgalmat és a motivációt, beleértve a locus coeruleus noradrenerg neuronjait, a tuberomammilláris mag (TMN) hisztaminerg neuronjait, a raphe magok szerotonerg neuronjait és a ventrális tegmentális dopaminerg neuronokat. terület (VTA) (ábra 1). Az orexin neuronok a kolinerg és nem-kolinerg idegsejteket is megfertőzik a bazális előtérben, és közvetlenül a kéregbe juttatják. Ezeken a vetületeken keresztül az orexin rendszer jó helyzetben van ahhoz, hogy összehangolja a különböző idegrendszerek aktiválódását az arousal különböző aspektusaiban.

ábra 1 

Az orexin rendszer segíti a motiváló jelek felkeltését az ébresztő válaszokra. Ez a vázlat összefoglalja a feltételezett útvonalakat, amelyeken keresztül az alváshoz, a stresszhez, a motivációhoz és az éhezéshez kapcsolódó jelek aktiválják az orexin neuronokat az izgalom különböző aspektusainak irányításához. ...

Az orexin neuronok szintén jól helyezkednek el, hogy különböző neurális jelekre reagáljanak (8, 9). Erős bemeneteket kapnak az agyi régióktól, amelyek közvetítik a stresszre és az autonóm hangra adott válaszokat, mint például az amygdala és a szigetelt kéreg, valamint a magokat, amelyek szabályozzák a jutalmat és a motivációt, mint például a magvak és a VTA. A cirkadián ritmusokra és az ébrenlét időzítésére vonatkozó információk befolyásolhatják az orexin neuronokat a hypothalamus (DMH) dorsomedialis magjain keresztül.10). Az ebből a különböző bemenetekből származó információk integrálásával az orexin neuronok megfelelő módon elősegíthetik az izgalmat különböző körülmények között. Bár még nem bizonyították, az orexin neuronok nem megfelelő aktiválása éjszaka hozzájárulhat az álmatlansághoz, mivel az álmatlansággal rendelkező emberek gyakran mutatnak hiperarousális jeleket, mint például a megnövekedett anyagcserét és a szimpatikus hangot (11, 12).

Orexin receptorok

Az orexin peptidek szelektíven kötődnek az OX1 és OX2 receptorokhoz (OX1R és OX2R, más néven HCRTR1 és HCRTR2) (1). Ezek G-fehérje-kapcsolt receptorok, amelyek 7-transzmembrán doméneket tartalmaznak, és valamilyen hasonlóságot mutatnak más neuropeptid receptorokkal. Az OX1R és az OX2R erősen konzerváltak az emlősökben, az 94% identitással az emberek és patkányok közötti aminosav-szekvenciákban.1).

Az OX1R nagy affinitással kötődik az orexin-A-hoz (IC50 20 nM egy kompetitív kötési vizsgálatban), de lényegesen kevesebb affinitást mutat az orexin-B (IC50 420 nM) (ábra 2). Az orexin-A szelektivitása még nyilvánvalóbb az OX1R-rel (EC50 30 nM orexin-A és 2,500 nM között az orexin-B esetében (1). OX2R 64% -os aminosav-homológiát oszt meg az OX1R-rel, de kevésbé szelektív, mind az orexin-A, mind a -B-t nagy affinitással kötődik (IC50 38 nM és 36 nM) (1). Annak ellenére, hogy valamilyen szerkezeti hasonlóságuk van más neuropeptid receptorokkal, sem az OX1R, sem az OX2R-nek nincs jelentős affinitása az Y, a szekretin vagy hasonló peptidekhez (1, 13).

ábra 2 

Orexin jelátviteli mechanizmusok. OxxNUMXR-en és OX1R-en keresztül Orexin-A jelek, míg az orexin-B jelek főként OX2R-en keresztül jelennek meg. A G-fehérjék által közvetített intracelluláris kaszkádok növelik az intracelluláris kalciumot és aktiválják a nátrium- / kalciumcserélőt, amely depolarizál ...

Az OX1R és az OX2R mRNS az agyban széles körben expresszálódik az orexin idegvégződésekhez hasonló mintázatban (14). Néhány mag, mint például a coususususus, csak OX1R mRNS-t expresszál, és mások, például a TMN expresszálnak csak OX2R mRNS-t. Sok olyan régió, mint a raphe magok, a VTA, az amygdala és a kéreg, mindkét receptort termeli, de az OX1R és az OX2R ugyanazon neuronok expressziója nem ismert. Az orexin receptorokat feltérképező legmegbízhatóbb vizsgálatok az mRNS eloszlását vizsgálták; Az orexin receptor fehérjék kimutatására szolgáló immunfestéssel végzett vizsgálatokat óvatosan kell vizsgálni, mivel a jelenlegi antiszérumok közül sokan nemspecifikus festést eredményeznek.

A legtöbb kutatás az agyra összpontosított, de kis mennyiségű orexin és receptoruk máshol is előállítható. A herék mérsékelt mennyiségű prepro-orexin mRNS-t tartalmaznak, de a receptor expressziója alacsony (1, 15). Orenxin és OX2R mRNS detektáltak a mellékvesekéregben (15, 16). A gyomor és a vékonybél szubukucosalis és myentericus plexusaiban az oxxin-termelő neuronokat is leírták.17), de ez az állítás ellentmondásos, mert olyan orexinszerű peptidet képviselhet, amely keresztreakcióba lép az orexin antiszérumokkal (18). Mivel az orexin peptid expresszió az agyon kívül alacsonynak tűnik, az orexin antagonisták valószínűleg nem okoznak jelentős perifériás hatást.

Orexin receptor jelző mechanizmusok

Számos tanulmány kimutatta, hogy az orexinek depolarizálják a neuronokat, és sok percig növelik az ingerlékenységet és az égési sebességet (19-22). Az OX1R-t általában G-hez kötikqés az OX2R G-n keresztül jelezhetq vagy Gi/Go, de úgy tűnik, hogy a kapcsolási mechanizmusok különböznek a sejttípustól, és a neuronokban nem vizsgálták őket alaposan (16, 23).

Az orexinek akut hatásait több ionmechanizmus közvetíti. Egyes neuronok káliumcsatornák gátlásával, többek között a GIRK (G fehérje szabályozott befelé irányuló egyenirányító) csatornákkal is jobban ingerelhetnek (24). Ezen túlmenően az orexin receptorokon keresztüli jelzés gyors és tartós emelkedést okozhat az intracelluláris kalciumban a feszültségű kalciumcsatornákon keresztül, átmeneti receptor potenciális csatornákon keresztül, vagy intracelluláris tárolókból (1, 25-27). Végül a nátrium- / kalciumcserélő aktiválása hozzájárulhat a cél neuronok gerjesztéséhez (28, 29). Ezeken a posztszinaptikus hatásokon kívül az orexinek preszinaptikusan is működhetnek az idegvégződéseken a GABA vagy glutamát felszabadulásának indukálására, ezáltal bonyolultabb hatásokat generálva a downstream neuronokra (21, 25). Az oxxin jelátvitel hosszú távú növekedést is eredményezhet az idegsejtek ingerlékenységében: A VTA-ban az orexinek növelik a \ t N-metil-D-aspartát (NMDA) receptorok a sejtmembránban, így a neuronok több órán keresztül jobban reagálnak a glutamát excitáló hatásaira (30, 31). Ezeken a mechanizmusokon keresztül az orexinek általában úgy vélik, hogy idegsejteket gerjesztenek, amelyek az arousal számos aspektusát támogatják.

Az orexin-termelő neuronok glutamátot, dinamorfint és valószínűleg más prepro-dinorfinból származó neuropeptideket is termelnek (32, 33). Ezeknek a ko-neurotranszmittereknek a szerepéről vagy azok felszabadulásának körülményeiről sokkal kevésbé ismertek, de fiziológiailag jelentősek lehetnek. Például az orexinek gerjesztik a TMN neuronokat, és a dynorphin együttes alkalmazása csökkenti a gátló posztszinaptikus potenciálokat, szinergikusan fokozza a TMN neuronok gerjesztését (34). Ezenkívül az orexin-peptideket nem tartalmazó egerekhez képest az orexin-neuronok hiányzó egerekben az elhízás és a gyors szemmozgás (REM) alvás szabályozási rendje erősebb.35, 36). Ily módon az orexin antagonisták blokkolhatják az orexinek hatását, de a korelált neurotranszmitterek még mindig fiziológiás hatásokkal rendelkezhetnek.

AZ OREXIN RENDSZER FUNKCIÓI

Orexinek és az alvás és ébrenlét ellenőrzése

Az örexinek a legerősebb viselkedési hatásaikat fejtik ki az ébredéshez és az alváshoz (ábra 1). Az orexin-A vagy -B bejuttatása a rágcsálók agyába jelentősen növeli az ébrenlétet több órán keresztül, valószínűleg a neuronok közvetlen gerjesztése révén a locus coeruleusban, a TMN-ben, a raphe-magokban, a bazális előtérben és a kéregben (4, 20, 37-40). Az orexin neuronok fiziológiailag aktívak az ébrenlét során - különösen a motoros aktivitással való ébrenlétben -, majd csendben maradnak a REM-REM és a REM alvás közben (41-43). Következésképpen az orexin-A extracelluláris szintje magas a patkányok ébredési ideje alatt, és az alvás során a csúcsszintek körülbelül felére csökken.44). Hasonló minta látható a mókus majmoknál; a legmagasabb szintek a nap végén fordulnak elő, és magasak maradnak, ha a majom éjszaka ébren van.45). Így az orexinek valószínűleg elősegítik a rutinok és a főemlősök szokásos aktív periódusának felkeltését. Emberben a cerebrospinális folyadék (CSF) orexin szintjének napi változása sokkal kisebbnek tűnik (46, 47), de ez valószínűleg azért van, mert a CSF-et általában a lumbális régióból gyűjtötték össze, messze a kiadás főbb helyeitől.

Az orexinek szükségessége a normál ébrenlét szabályozásában nyilvánvaló az emberekben és az egerekben, amelyekben nincs orexin jelzés. A narkolepsziás betegek krónikus, gyakran súlyos álmossággal rendelkeznek, és a teljes narkolepsziás fenotípusúaknál az orexin-A szignifikáns csökkenése mellett az orexin-termelő neuronok nagyjából 90% -os vesztesége van.5, 33, 48, 49). Orexin peptid knockout egereken is úgy tűnik, hogy súlyos álmosságuk van, és nem képesek hosszú ideig ébrenlétet fenntartani aktív periódusuk alatt (50, 51). Érdekes, hogy ezek az egerek majdnem normális teljes ébrenléti mennyiséget mutatnak, de ébredésük jóval rövidebb, mint a normális, és gyorsan ébrednek az alváshoz (52). A zavaros orexin jelzéssel rendelkező patkányoknak és kutyáknak hasonló viselkedésük van, és rövid ébrenlétet rövid idő alatt megszakítanak.53, 54). Ezek a megfigyelések meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az orexin peptidek szükségesek az ébrenlét normál fenntartásához és stabilizálásához.

A krónikus nappali álmosság mellett a narkolepszia olyan tüneteket is okoz, amelyek valószínűleg a REM alvás szabályozatlanságát tükrözik. Normális esetben a REM alvás csak a szokásos alvási időszak alatt következik be, de a narkolepsziás emberekben és állatokban a REM alvás bármely napszakban előfordulhat (ábra 3) (36, 55, 56). Emellett a narcoleptikus egyének gyakran élénk hypnagogikus hallucinációkat vagy alvási bénulást okoznak egy-két percig, amikor elaludnak vagy felébrednek, bár ezek a tünetek is előfordulhatnak az alvástól megfosztott normális egyéneknél. A legszembetűnőbb, hogy a narkolepsziás betegek gyakran rövid bénulási epizódokat kapnak, amelyeket kataplexiának neveznek, amit erős, pozitív érzelmek váltanak ki, mint amilyenek a nevetés vagy egy vicc hallása. Az enyhe epizódok az arc vagy a nyak csak néhány másodpercig tartó finom gyengeségeként jelentkezhetnek, de súlyos epizódok esetén az egyén a földre zuhanhat, és akár egy-két percig is mozdulatlan maradhat, bár teljesen tudatos.57). Azok az egerek és kutyák, akiknek genetikailag megszakadt orexin jelátvitelük van, hirtelen kataplexiás epizódjaik vannak az ébrenlét közepette (50, 51, 54). A narkolepsziás betegek mintegy fele kataplexiát nem szenved, és gyakran kevésbé súlyos hypnagogikus hallucinációkkal és alvásbénulással rendelkeznek. Ezeknek a kevésbé érintett egyedeknek a legtöbbje az orexin normális CSF-szintjével rendelkezik, ami azt sugallja, hogy az orexin-termelő neuronok károsodhatnak (49, 58). Több klinikai kutatásra van szükség annak megállapításához, hogy az orexin antagonisták hallucinációkat, paralízist vagy a REM alvási rendellenesség más jeleit okozhatják-e, mivel az orexin jelátvitel akut blokádja eltérő hatással lehet az orexin peptidek krónikus veszteségéből eredő hatásokra.

ábra 3 

A gyors szemmozgás (REM) átlagos mennyisége a kontroll és a narcoleptikus alanyoknál folyamatos ágyas pihenés esetén az 24 h számára. A felvételeket az 7 és az 8 AM között kezdtük, és az alanyok ad lib aludni (n = 10 minden csoportban). A hivatkozásból adaptált ...

Kevésbé ismert az OX1R és az OX2R specifikus szerepe az izgalom és az alvás szabályozásában. Az OX1R genetikai deléciója egerekben nem befolyásolja az ébrenlétet és az alvást (59), de az OX2R megzavarása mérsékelt álmosságot eredményez kataplexia nélkül (60). Azoknál az egereknél, amelyek nem rendelkeznek mindkét receptorral, az álmosság hasonló az orexin peptid knockout egereknél tapasztaltakhoz, és némi kataplexiával is rendelkeznek (61). Ezek a megfigyelések együttesen azt sugallják, hogy az OX2R-t blokkoló gyógyszereknek mérsékelten hatékonynak kell lenniük az alvás előmozdításában, és az OX1R-t és az OX2R-t blokkoló gyógyszereknek nagyon hatékonynak kell lenniük.

Orexinok és az étvágy, a jutalom és egyéb viselkedések ellenőrzése

Ahogyan a neve is jelzi, az orexin-peptidek szintén úgy gondolják, hogy szerepet játszanak az étvágy szabályozásában. A fényidő alatt beadott orexinek növelik a táplálékfelvételt patkányokban, bár a válasz sokkal kisebb, mint a klasszikus étvágyat stimuláló peptideknél, mint például az Y neuropeptidnél.1, 62). Azonban, ha az orexin-A-t olyan sötét időszakban adják be, amikor a patkányok normálisan eszik, ez nem növeli az élelmiszer-bevitelt, ami arra utal, hogy a táplálkozás növekedése a fényidő alatt az arousal növekedéséből eredhet.63). Az orexin neuronok azonban egyértelműen reagálnak az étvágyjelzésekre: Számos tanulmány kimutatta, hogy az 1 – 2 éhgyomri napok aktiválják az orexin neuronokat, és nagyjából megduplázzák a prepro-orexin mRNS-t (1, 64). Ezeket az étvágyjeleket részben a hipotalamusz ívelt és ventromedialis magjaiból származó neurális bemenetek közvetíthetik (8, 9). Ezen túlmenően az orexin neuronok közvetlenül reagálnak az anyagcsere jelekre: A ghrelin vagy alacsony glükózszint (éhségre utaló) ingerlődik, és leptin gátolja őket (a bőséges energiaáruházok mutatója) (65-67). Ha az 12 h-nál hosszabb ideig táplálék nélkül maradt, az egereknek sokkal ébrenléti és mozgási aktivitása van, ami válasz lehet az éhségre, ami ösztönzi a táplálkozást. Azonban az orexin neuronok hiányában jelenlévő egerek sokkal kisebb válaszokat mutatnak, amikor az ételt megfosztják, ami arra utal, hogy az éhséggel kapcsolatos jelek az orexin neuronokon keresztül hatnak az izgalomra, táplálásra és más adaptív viselkedésre (66).

Az éhezés megválaszolása az orexin-rendszer egy sokkal szélesebb körű szerepének része lehet a kiemelkedő és potenciálisan jutalmazó ingerekre adott válaszként. A VTA erősen beidegző neuronjainak a dopaminerg neuronjai, és ez a mezolimbikus út központi szerepet játszik a legtöbb visszaélés kábítószer-függőségében. Ez az út hozzájárulhat a mindennapi ingerek, mint például az élelmiszer és a szexuális viselkedés hedonikus és motiváló aspektusaihoz. Az orexin neuronokat olyan jutalmak aktiválják, mint az élelmiszer vagy a morfin (64, 68), és az orexinek közvetlenül kiváltják a VTA és a nucleus accumbens neuronjait az OX1R és az OX2R (69, 70). Az örexinek a VTA idegsejteket még jobban izgalmassá teszik azáltal, hogy az NMDA receptorok expresszióját a sejtfelszínen több órán keresztül növelik (30, 31). A hosszú távú potencírozás ezen formája a kokainnal ismételten kezelt patkányoknál megfigyelhető lokomotoros szenzitizáció alapja lehet, mivel mindkét válasz blokkolható az OX1R antagonistával történő előkezeléssel (30, 71). Így az orexinek akut és krónikusan fokozhatják az aktivitást olyan útvonalakon, amelyek motiválják az állatokat a gyógyszerek, élelmiszerek vagy más jutalmak keresésére.

Az orexin neuronok szintén hozzájárulhatnak a stressz bizonyos formáinak viselkedési és autonóm válaszaihoz (72). Az olyan stresszes ingerek, mint a láb sokk aktiválják az orexin neuronokat, valószínűleg kortikotropin felszabadító faktoron keresztül (73). Amikor egy behatoló egér feszültségével szembesülnek a ketrecükben, az orexin peptid knockout egereknek kisebb a vérnyomása és a mozgása, mint a vad típusú (WT) egerek (74). Ezenkívül az OX1R / OX2R antagonista almorexant csökkenti a különböző stresszhatásokra adott autonóm válaszokat, különösen azokat, amelyek nagyfokú éberséget igényelnek (75). Még mindig kevés bizonyíték van arra, hogy az orexin antagonisták csökkentik a szorongást, és továbbra is nyitott kérdés, hogy az orexinek a stresszre adott válaszokat szabályozzák-e attól függetlenül, hogy milyen hatást gyakorolnak az ébredésre.

Az orexin peptidek szintén befolyásolják az autonóm kontrollt és az anyagcserét. Orexinok közvetlenül kiváltják az autonóm hangot szabályozó neuronokat (76, 77), és az orexinek növelik a vérnyomást, a szívfrekvenciát, a szimpatikus tónust és a plazma norepinefrint (\ t78). Normális körülmények között az orexinek valószínűleg kismértékben befolyásolják a bazális autonóm tónust és az anyagcsere sebességét, mivel az orexin peptid knockout egerek enyhén alacsonyabb vérnyomást mutatnak, és az orexin neuronok hiányzó egérei alacsonyabb energiafelhasználással rendelkeznek a pihenőidő alatt, és enyhén elhízottak.35, 79, 80). Valójában sok narkolepsziás beteg enyhén túlsúlyos, annak ellenére, hogy a szokásosnál kevesebbet eszik (81, 82). Ez alacsonyabb anyagcserét vagy talán kevésbé fizikai aktivitást eredményezhet, mivel az orexin peptid knockout egerek sokkal kevésbé mozognak a normális aktivitással (51, 83).

Együtt tekintve ezek a viselkedési és fiziológiai hatások azt sugallják, hogy az orexin neuropeptidek összehangolják az arousal számos aspektusát. Az oxxinok elősegítik és stabilizálják az éberséget, gátolják és szabályozzák a REM alvást, és növelik a mozgást és a szimpatikus hangot. A legvalószínűbb, hogy az orexin rendszer az ébrenléti időszakban működik, és különösen aktív lehet olyan belső jelek, mint a stressz vagy a külső jelek, mint például a jutalom lehetősége. Ezek a megfigyelések a jelenlegi terápiák korlátaival párosulva az orexin-antagonisták új és szelektív megközelítésének fő okát jelentik az arousin és az álmatlanság javítására.

ÁLMATLANSÁG

Az Insomnia áttekintése

Az álmatlanság gyakori klinikai probléma, amely számos hatást gyakorol az egyénre és a társadalomra. Az álmatlansággal küzdők gyakran nehezen tudják elindítani vagy fenntartani az alvást, és a nappali következmények közé tartozik a fáradtság, figyelmetlenség és az iskolai vagy munkahelyi nehézségek. A legtöbb mindenkinek átmeneti álmatlansága van a stressz, betegség vagy menetrendváltozás miatt, de az 10 – 20% -nak krónikus álmatlansága van, vagyis a 3-éjszakánként többször alvó éjszakai alvás (84, 85). Az álmatlansággal küzdő személyek napközbeni fáradtságot, rossz hangulatot és az életminőség romlását tapasztalják olyan mértékben, amely hasonló a pangásos szívelégtelenségben vagy depresszióban szenvedő egyénekhez.86). Az álmatlansággal küzdő embereknek csökkent termelékenységük, a hiányzó munka aránya, valamint a depresszió vagy az anyaggal való visszaélés fokozott kockázata (87, 88). Az 1995-ban az Egyesült Államokban az álmatlanságnak tulajdonítható közvetlen költségeket évi 14 milliárd dollárra becsülték;89), és a költségek ma már sokkal magasabbak.

Az álmatlanság olyan rendellenesség, amelyben az egyén hajlamos az alvászavarra, és számos tényező ronthatja az alvást (90). Az álmatlanság gyakrabban fordul elő a nők és az idősebb felnőttek körében, és gyakori a depresszió, a szorongás, a demencia, az anyaggal való visszaélés és más pszichiátriai betegségekben szenvedőknél. Gyakran járul hozzá a rosszul alkalmazkodó viselkedés, mint például a szabálytalan ágyak, a nehéz koffeinhasználat és az alkoholfüggőség. Az álmatlanság olyan betegségek esetén is előfordul, amelyek megzavarják az alvást, mint például a fájdalom, az alvási apnoe, a nyugtalan láb szindróma és a cirkadián ritmuszavarok, amelyekben a belső test óra nincs szinkronban a kívánt lefekvéssel. Néha az álmatlanságnak nincs nyilvánvaló orvosi vagy pszichiátriai oka, és elsődleges álmatlanságnak tekintik. Így számos klinikus elsősorban a beteg depressziójának kezelésére, az ellentétes viselkedésre vagy más súlyosbító tényezőkre összpontosít (91), de ezek a megközelítések néha elégtelenek vagy nem praktikusak, és sok beteg részesül az alvást elősegítő gyógyszerek előnyeiből.

Jelenlegi kezelések az álmatlansághoz

Az orvosok gyakran az álmatlanságot benzodiazepin receptor agonistákkal (BzRA) kezelik, amelyek a GABA pozitív alloszterikus modulátorai.A a neuronális aktivitást széles körben gátló jelzés. A nem-benzo-diazepinek (pl. Zolpidem, zaleplon) szerkezete eltér a hagyományos benzodiazepinektől (pl. Lorazepam, diazepam), és néhány előnyben részesíti az α-t.1 a GABA alegységeA receptor. Az alvás előmozdításának ismerete nem ismert, de fokozhatják a GABAerg gátló ébresztő neuronok gátlását és globálisan csökkentik a kérgi aktivitást. A BzRA-k gyakran meggyorsítják az alvás kezdetét, csökkentik az alvásból származó arousalok számát, és növelhetik az alvás teljes mennyiségét. Néhány tanulmány javította a napi éberséget és a jólétet is.92). A BzRA-k toleráltsága nem gyakori, és a nem-benzodiazepinek két vizsgálata jó hatékonyságot mutatott 6-hónapig (92, 93).

Az antidepresszánsok, például a trazodon, az amitriptilin és a doxepin elszívása szintén népszerű az álmatlanság kezelésében, talán azért, mert javíthatják az egyidejű depressziót, és kevésbé valószínű, hogy toleranciát és függőséget okoznak. Az, hogy ezek a gyógyszerek elősegítik az alvást, nem értik jól, de ezt úgy végezhetik, hogy blokkolják az ébresztő-stimuláló neurotranszmitterek, például a szerotonin, a hisztamin, a norepinefrin és az acetilkolin hatásait. Bár az antidepresszánsok a legnépszerűbb hipnotikumok közé tartoznak, kevés a klinikai kutatás azok hatékonyságáról és biztonságáról az álmatlanságban (94).

Az álmatlanság kezelésére számos más gyógyszert használnak. A melatonin és a melatonin-agonista ramelteon mérsékelten hatékony az alvási állapot javulásában, és az alkalmi fejfájás mellett kevés mellékhatása van (95). A Ramelteont nem olyan széles körben írták le, mint amennyire várható volt, talán azért, mert az alvás javulása szerény, és a betegek a BzRA által kínált nyugtatásban kevés. Az antipszichotikumok, például az olanzapin nagyon nyugtatóak lehetnek, de a mellékhatások aránya viszonylag magas. Az antihisztamin difenhidramin népszerű az alvás alatti segédeszközökben, de mint az antidepresszánsok esetében, néhány tanulmány foglalkozott e és más régebbi gyógyszerek klinikai hatékonyságával és biztonságosságával.

A jelenlegi hipnotikumok korlátozása

A legtöbb álmatlanság kezelésére használt gyógyszer megváltoztatja a neurotranszmissziót széles körben ható GABA, monoaminerg és kolinerg rendszerekben, így az a tény, hogy ezek a gyógyszerek számos káros hatást okozhatnak, nem meglepő (Táblázat 1). A GABA az elsődleges gátló neurotranszmitter az agyban, és szinte minden viselkedési rendszert érint, beleértve azokat is, amelyek a kogníciót, a járást, az egyensúlyt és a hangulatot szabályozzák. A BzRA-k általában jól tolerálhatók, de a nyugtatás és a mentális ködösség reggel, különösen hosszabb hatástartalmú szerek esetén, lehet zavaró. Alkalmanként a betegeknél az adagolás ideje alatt az amnezia fordulhat elő, és a BzRA-k ritkán alvajáráshoz és hasonló viselkedéshez vezethetnek. A BzRA leállítása után egy vagy két éjszakára fellépő rebound álmatlanság fordulhat elő, főként rövid hatású gyógyszerekkel. A légzőszervi depresszió a szokásos dózisoknál nem gyakori, de ezek a nyugtatók ronthatják az alvási apnoet. Az idősebb felnőtteknél a BzRA-k és az antidepresszánsok esetében gyakrabban fordulnak elő az esés, a sérülés és a zavar.96, 97). A BzRA-k függősége és visszaélése aggodalomra adhat okot, különösen olyan betegeknél, akiknél előfordult a kábítószer-visszaélés (98, 99).

Táblázat 1 

A hagyományos hipnotikumok és az orexin antagonisták lehetséges hatásai kedvezőtlen hatásai. A hagyományos gyógyszerek mellékhatásai jól dokumentáltak, de kevés az orexin antagonisták klinikai hatásairól. Néhány hatás, mint például a reggeli szedáció ...

Egyes orvosok az antidepresszánsokat biztonságosabbnak tartják, mint a BzRA-k, de általában a mellékhatások gyakoribbak az előbbieknél. A BzRA-khoz hasonlóan a mellékhatások magukban foglalhatják a nappali nyugtatást és zavart. Az antikolinerg tulajdonságokkal rendelkező antidepresszánsok szájszárazságot vagy vizeletretenciót okozhatnak, és azok, amelyek blokkolják a noradrenerg jelzést, időnként ortostatikus hipotenziót okoznak. A súlygyarapodás és az aritmiák szintén aggodalomra adnak okot. Az antipszichotikumok hipotenziót, súlygyarapodást és extrapiramidális reakciókat okozhatnak, és az antihisztaminok megnyugtató szedációt, kognitív károsodást és súlygyarapodást okozhatnak.

Mivel az orexin rendszer elsősorban az arousin-t támogatja, az orexin-antagonisták képesek szelektíven elősegíteni az alvást és kevesebb mellékhatást okozhatnak. A függőség és a visszaélés kevésbé aggodalomra ad okot, mivel az állatkísérletek kimutatták, hogy az orexin antagonisták ténylegesen csökkentik a kábítószer-keresést (69, 100-102). A kiegyensúlyozatlanság és a csökkenés nem jelent problémát, mivel nincs bizonyíték arra, hogy az orexin rendszer közvetlenül befolyásolja az egyensúlyt vagy a járást. A túladagolás következményeit nem szabad túlságosan érinteni, mivel az orexin antagonisták nem csökkenthetik jelentősen a légzést, és nem befolyásolhatják a vérnyomást. Az orexin antagonisták lehetséges mellékhatásait, beleértve a REM alvás gátlását, az alábbiakban tárgyaljuk, de összességében sok kutató azt feltételezi, hogy ezek a gyógyszerek elősegítik az alvást anélkül, hogy a jelenlegi gyógyszerekkel kapcsolatban sok mellékhatás jelentkezne. Továbbá, mivel az orexin-antagonistáknak új hatásmechanizmusuk van, potenciálisan javíthatják az álmatlanságot olyan betegeknél, akik más szereket hatástalanok voltak. A jelenleg folyamatban lévő klinikai vizsgálatoknak jobban meg kell határozniuk az orexin receptor antagonisták előnyeit és korlátait.

OREXIN ANTAGONISZTOK FARMAKOLÓGIAI

Számos csoport gyorsan kifejlesztett és jellemezte a kis molekulatömegű orexin antagonistákat (áttekintésre lásd a Hivatkozásokat 103-106). Ezek közül a vegyületek közül sokan erősen növelik az alvást rágcsálókban és kutyákban, és az OX1R / OX2R antagonisták almorexant és az MK-4305 elősegítik az ember alvását (107, 107a).

Preklinikai farmakológia

Az orexinek felfedezése után a GlaxoSmithKline (GSK) antagonistákat fejlesztett ki, beleértve a heterociklusos karbamid-vegyületek sorozatát is.108-110). Ezek közül az OX1R-antagonistát, az SB-334867-ot széles körben tanulmányozták, mert kedvező preklinikai farmakokinetikával rendelkezik, és könnyen hozzáférhető (Táblázat 2). Az affinitása az OX1R iránt ~ 50-szer nagyobb, mint az OX2R-hez, de néhány nagy dózisú in vivo vizsgálatot körültekintően kell vizsgálni, mert ezek a dózisok blokkolhatják mindkét receptort. Ezenkívül a GSK más szelektív antagonistákat is ismertetett, köztük az SB-408124 és az SB-410220, amelyek kötődési vizsgálatokban ~ 50-szer szelektívek a humán OX1R iránt, és az SB-674042, amely> 100-szoros szelektív (108, 109, 111, 112). 2009-ben a GSK bejelentette, hogy az SB-649868, egy kettős OX1R / OX2R antagonista, elősegítette a REM és a nem REM alvást patkányokban és marmosetekben (113). A molekula mélyreható preklinikai farmakológiai adatait nem publikálták, de az SB-649868 II.114).

Táblázat 2 

Néhány fő orexin antagonista szerkezete és affinitása az OX1 és OX2 receptorokhoz

2007-ben az Actelion részletes leírást adott az almorexant (ACT-078573), egy erős kettős orexin receptor antagonista IC-ről.50 13 nM és 8 nM értékei humán OX1R és OX2R sejtalapú vizsgálatokban (103, 107). Úgy tűnik, az Almorexant az OX1R versenyképes antagonistája és az OX2R nem kompetitív antagonistája (115). Nagyon szelektív, kevés affinitással több 90 potenciális célponthoz képest; ez 99% fehérje kötődik patkányhoz és emberhez; alacsony vagy mérsékelt biológiai hozzáférhetősége orális adagolás esetén patkányokban (8 – 34%) és kutyákban (18 – 49%); és jól behatol az agyba. Az almorexant jól felszívódik a kutyákban (Tmax = 0.5 – 2 h) az 8 – 9 h eliminációs felezési ideje h. Az almorexant orális beadása patkányokban dózisfüggően megnövelte a nem REM és a REM alvást, amikor az aktív periódus alatt adták, a 5-kezelés éjszakai hatékonyságának csökkenése nélkül.107, 116). Ezzel ellentétben a zolpidemmel kezelt patkányoknak több nem REM alvása volt, de kevesebb REM-alvás volt, és néhány éjszakán át kialakult tolerancia alakult ki.107). Azonban, amikor a pihenőidő alatt almorexantot kaptak, kevésbé volt hatással az alvásra, ami arra utal, hogy a gyógyszer a leghatékonyabb, ha az orexin tónus és az ébresztőgép magas (107, 117) (lásd még a Hivatkozást) 112). Az almorexant hatása az autonóm hangra viszonylag kicsi; patkányoknál, akiknek felfedezték, enyhén csökkentette a szívfrekvenciát és a vérnyomást, de a pihenőidőben kevés volt a hatása (75). Kutyáknál csökkentette a mozgásszervi aktivitást a testhőmérsékletre, a vérnyomásra vagy a pulzusszámra gyakorolt ​​jelentős hatások nélkül (107). Ezzel a kedvező farmakológiai és erős alvást elősegítő hatásokkal az állatokban az Actelion az almorexant klinikai vizsgálatait folytatta, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.

A Merck számos különféle szerkezeti osztályban kifejlesztett egy sor orexin receptor antagonistát (104, 105, 118, 119). A DORA-1 egy erős, kettős orexin receptor antagonista egy prolin-bisz-amid sorozatból (120). Kedvező farmakológiai tulajdonságai vannak az állatokban, magas affinitással rendelkeznek mind az OX1R-re, mind az OX2R-re, jó agyi penetrációja, és mérsékelten biohasznosítható patkányokban. In vivo a DORA-1 blokkolja az orexin által indukált mozgásnövekedést, és dózisfüggően elősegíti az alvást patkányokban (121). Egy másik, orálisan biológiailag hozzáférhető kettős orexin receptor antagonista, DORA-5, származik a N, N-diszubsztituált-1,4-diazepán állvány (118, 122). Ez a vegyület hatásos sejtalapú vizsgálatokban, és antagonizálja az orexin-A által kiváltott neuronális tüzelést patkány háti raphe neuronokban. A DORA-5 szintén csökkentette a patkány mozgásterét és hatékonyan csökkentette az aktív ébrenlét, miközben növelte a REM és a nem REM alvást (122). Az MK-4305 egy erős és szelektív kettős orexin receptor antagonista a diazepán sorozatból, nanomoláris antagonizmust mutatva a sejtalapú vizsgálatokban (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) és> 6,000-szeres szelektivitás egy 170 receptort és enzimet tartalmazó panelrel szemben. Ez a vegyület orálisan biológiailag hozzáférhető, jó agyi penetranciával rendelkezik, és patkányagyban mutatja az orexin receptor elfoglaltságát. Rágcsáló alvási vizsgálatokban az MK-4305 dózistól függően csökkentette az aktív ébrenlétet, és fokozta a REM és a nem REM alvást, ha orálisan adták be 10, 30 és 100 mg kg-nál1. Ezek az ösztönző preklinikai eredmények mellett az MK-4305 klinikai fejlődésbe kezdett (123).

Hoffmann – La Roche kifejlesztett egy olyan hatékony OX2R antagonistát, amely EMPA néven ismert, és 900-szoros szelektivitást mutat az OX2R-hez való kötődésben az OX1R felett (124). Ez a vegyület csökkenti a spontán mozgást és blokkolja az orexin-B fragmens által indukált mozgásnövekedést, de alvást elősegítő hatásait nem ismertették.

A Johnson & Johnson kutatói olyan hatékony szubsztituált 4-fenil- [1,3] dioxánokat írtak le, amelyek> 800-szoros szelektivitással rendelkeznek az OX2R antagonizálásához (125). Ez a csoport a közelmúltban beszámolt arról, hogy a JNJ-10397049 (egy OX2R antagonista) és almorexant jelentősen megnövelte a REM és a nem REM alvást, és csökkentette az aktív ébrenlétet (112). Ezzel ellentétben az OX1R antagonistának, az SB-408124-nak nem volt szignifikáns hatása az alvásra patkányokban, ami alátámasztotta azt az általános megfigyelést, hogy az orexinek ébresztést elősegítő hatásait főként OX2R vagy OX1R és OX2R kombinációja közvetíti.

Más vállalatok azonosították az orexin antagonistákat, de a rendelkezésre álló adatok elsősorban az in vitro jellemzésre korlátozódnak (lásd a hivatkozásokat) 105 és a 106 véleményekért). A Banyu Tsukuba Kutatóintézet tetrahidroizokinolin-amid-vegyületek sorozatát írta le, amelyek 45–250-szeres szelektivitást mutatnak az OX2R-re az OX1R felett, jó oldhatósággal és szelektivitással> 50 receptort és enzimet tartalmazó panel ellen (126). A Sanofi-Aventis számos antagonistát mutatott be, amelyek szelektivitása az 20-tól az 600-szeresig terjed, az OX1R-hez hasonlóan, valamint az OX5R-re vonatkozó 20-1-szeres 2-szel szembeni kiegyensúlyozottabb antagonisták. A Biovitrum az 30 nM-től 2 mM-ig terjedő potenciállal rendelkező vegyületekről számolt be az OX1R esetében.

Klinikai farmakológia

Az orexin receptor antagonistákat nem nyújtották be a szabályozó ügynökségek jóváhagyására, de az Actelion, a GlaxoSmithKline és a Merck mindegyike jelentette az orexin receptor antagonisták aktív klinikai fejlődését az álmatlanságra.

Az Actelion bátorító I. fázisú adatokat szolgáltatott az almorexant alvás-előmozdító hatásairól az 2007-ban (107). Egészséges, fiatal férfiaknál az almorexant-t jól tolerálták, legfeljebb 1000 mg-ig súlyos mellékhatások nélkül (107). A vegyület gyors felszívódást mutatott (Tmax 1.0 - 2.3 óra) és az expozíció arányos növekedése a plazma AUC-mérések alapján 100 mg-tól 1000 mg-ig. Az Almorexantnak kétfázisú eliminációs kinetikája volt, az 6.1 felezési ideje pedig 19.0 óra. Az 200 1000 mg-ig terjedő adagja jelentősen csökkentette a nem REM alvásba való belépés késleltetését, megnövelte az alvás mennyiségét és a szubjektív alvásérzetet.107).

Egy első fázisú, elsődleges álmatlansággal rendelkező 147-betegek, 200 vagy 400 mg almorexant kétszeres vak vizsgálatában az alvási periódust közvetlenül megelőzően, a dózistól függően növelte az alvási hatékonyságot az ~ 75% -ról az éjszaka ~ 85% -ára.127). Ugyanezek a dózisok is hajlamosak voltak az 35 – 55 perc alatti alvás utáni ébredés javítására, és lerövidítették a tartós alvás késleltetését. Az alvási késleltetés és az alvási mennyiségek szubjektív benyomása is javult. Amint az várható volt, a REM alvásba való belépés késleltetése kissé lerövidült, és a REM alvás mennyisége kissé megnövekedett. Az 2008 óta az Actelion 100 mg és 200 mg dózisokban végzett Almorexant III. Fázisú vizsgálatokat végzett.

A GlaxoSmithKline arról számolt be, hogy az OX1R / OX2R antagonista SB-649868 dózisfüggően növelte az alvást az 10 és az 30 mg-ban olyan álmatlansági modellben, amelyben az egészséges önkéntesek alvását zavarja (113). Úgy tűnt, ez a vegyület sem maradt a maradék reggeli szedációtól. Az álmatlansági betegeknél végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az SB-649868 csökkentette az alvás és az alvás kezdete után fennálló alvás és ébredés késleltetését és a teljes alvási időt (114). A nem ismert preklinikai toxicitás miatt az SB-649868 kifejlesztése késő 2007-ban tartott, de jelenleg a II.128). A GSK az 2008-ben az Actelion-mal együttműködve alakult ki az álmatlanságra.

Az MK-4305 egy OX1R / OX2R antagonista, amelyet a Merck az álmatlanság kezelésére fejlesztett ki. Ez a vegyület kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal és jó preklinikai hatékonysággal rendelkezik.123). Az 2009-ban a Merck elvégezte az MK-4305 II. Fázisú vizsgálatokat álmatlansági betegeknél, és az 2010-ben bejelentették, hogy az MK-4305 a III.

Az orexin antagonisták alvásának megkezdésének és fenntartásának javulása fontos támogatást nyújt az orexin antagonisták kifejlesztéséhez, mint az álmatlanság új kezelése. Számos, egymástól függetlenül kifejlesztett vegyület hasonló hatást mutat, a nem-REM és a REM alvás növekedése különbözik a hagyományos hipnotikusoknál megfigyelt mintától.

Lehetséges káros hatások

Eddig kevés információ áll rendelkezésre az orexin-antagonisták káros hatásairól, de a rendelkezésre álló bizonyítékok és az orexin-blokád várható hatásai alapján feltételezhető, hogy az orexin-antagonistáknak jobb mellékhatásprofilja lesz, mint a jelenleg elérhető hipnotikumoknak. (Táblázat 1). Az oxxin antagonistáknak sajátos aggodalmaik lehetnek, és további klinikai adatokra van szükség. Ugyanakkor a BzRA-val ellentétben ezeknek kevéssé lehetnek visszaélések vagy bizonytalan járás, és ellentétben a nyugtató antidepresszánsokkal, valószínűleg nem okoznak autonóm mellékhatásokat, mint például az ortostasis.

A reggeli vagy nappali álmosság aggodalomra adhat okot azoknak a gyógyszereknek, amelyek ébredéskor továbbra is blokkolják az orexin jelátvitelét. Lehetséges, hogy ez az álmosság másképp jelenik meg, mint a BzRA-val való megjelenés, mivel a narkolepsziás emberek gyakran ébrenlétet ébresztenek, majd a nap folyamán álmosak. Így a klinikai vizsgálatok során fontos, hogy az álmosságot az egész nap folyamán ellenőrizzék, nem csak reggel.

Ellentétben más hipnotikumokkal, az orexin antagonisták a REM alvás bizonyos mértékű szabályozását okozhatják, mint a narkolepsziában. Hipnagogikus hallucinációk és alvási paralízis előfordulhatnak az alvás kezdetén vagy ébredéskor, bár ezekről nem számoltak be. Általában ezek a tünetek zavaróak, de röpködnek, és kezelhetőnek kell lenniük a betegek oktatásával és az adag csökkentésével. A kataplexia lehetősége nagyobb aggodalomra ad okot, mert a hirtelen csökkenés sérülést okozhat, de a narkolepsziás betegek ritkán vannak kataplexiájuk alvási időszakuk alatt, és patkányokban, kutyákban és emberekben nem figyeltek meg kataplexiát a magas blokkolási szint ellenére.107). Ezek a vizsgálatok azonban figyelmen kívül hagyhatták a kataplexiára való hajlamot, mert általában erős, pozitív érzelmek (pl. Nevetés egy nagy viccen) okozzák, és nehéz a laborban kitalálni (57, 129). Ezen túlmenően az állatok és az alanyok a legtöbb vizsgálatban aludtak, ami a kataplexiára való hajlamot elfedheti. Valószínűleg a kataplexia csak olyan szokatlan körülmények között fog aggódni, amelyek nem felelnek meg a klinikai felhasználásnak, például ha a beteg széles ébrenlétben és szocializációban részesül egy nagy orexin antagonista adag bevétele után.

Figyelembe véve, hogy az orexinek elősegítik az ébrenlétet és elnyomják a REM alvást, lehet, hogy furcsa és meglepő, hogy egyes narkolepsziás betegek közepesen szétszórt alvást, alvajárást okozhatnak a REM-alvás során, és a REM alvási viselkedési rendellenességként ismert mozgások (130). Ezek a tünetek valószínűleg a krónikus orexin-hiány vagy az orexineket előállító neuronok sérülésének következményei. Mivel ezeket a tüneteket nehéz megmagyarázni a jelenlegi modellekkel, nehéz megjósolni, hogy az orexin antagonistákkal előfordulhat-e. Kutyákban azonban a végtagok távolabbi részeinek megnövekedett rángása alvás közben (107), és a klinikai vizsgálatoknak nyomon kell követniük az alvás mozgását vagy más zavarát.

Úgy tűnik, hogy az oxxin jelátvitel fokozza az aktivitást a mesolimbikus útvonalakon, amelyek szabályozzák a jutalmat és a motivációt, és a rendszer csökkent aktivitása ronthatja a hangulatot vagy a motivációt. A narkolepsziás betegeknél nagyobb a depresszió prevalenciája (131), bár nem ismert, hogy ez közvetlen következménye-e az orexin jelátvitel csökkenésének vagy a krónikus betegséggel kapcsolatos kihívásnak. Alternatív megoldásként a depresszióban szenvedő betegek jobb alvása javíthatja a hangulatot. Mivel sok álmatlansággal rendelkező betegnek depressziója van, a klinikusoknak figyelniük kell a hangulatváltozásokra.

A BzRA-k elnyomhatják a légzést és ronthatják az obstruktív alvási apnoe-t vagy súlyos tüdőbetegséget, és a túladagolás halálos lehet, különösen akkor, ha alkohollal vagy más nyugtatókkal együtt alkalmazzák. Mivel az orexin knockout egereknek viszonylag normális kiindulási szellőzése van (132) valószínűtlen, hogy az orexin-antagonisták jelentősen csökkentik a légzőkészüléket. Ezek azonban csökkenthetik a hiperkarbiára adott választ. A CO magas szintje2 növelje a légzési sebességet és az árapály térfogatát, és az orexin antagonisták tompíthatják ezt a választ, különösen ébrenlét közben (132, 133). Tehát okos lehet az orexin antagonisták szoros vizsgálata hiperkarbiában szenvedő betegeknél, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) vagy légzőszervi izomgyengeségben szenvedő betegeknél.

Az orexin emberben az étvágyat vagy az anyagcserét befolyásolja, nem tisztázott, de a narkolepsziás emberek és egerek enyhén túlsúlyosak, annak ellenére, hogy látszólag kevesebbet fogyasztanak (35, 80, 81). Ily módon az orexinhiány csökkentheti az anyagcsere sebességét, és az orexin antagonisták elősegíthetik az enyhe súlygyarapodást, ha krónikusan adják be. A gyakorlatban az orexin-antagonistákat főleg éjszaka adják, és a normál orexin-jelzés a nap folyamán ellensúlyozza az anyagcsere vagy az éhínség éjszakai csökkenését.

A BzRA-k és a nyugtató antidepresszánsok bizonytalan járást, szédülést és csökkenést okozhatnak, de ezek valószínűleg nem érintik az orexin antagonistákat, mivel a kisagy és a vestibularis magok lényegében nem tartalmaznak orexin szálakat és receptorokat (7, 14). Orexin knockout egerek normál sebességgel futnak (51, 83), és az EMPA-val vagy almorexánssal kezelt patkányok jól forognak egy forgó rúdon (124, 134). Az almorexant emberben végzett kísérleti vizsgálatai csak kis mértékben emelkedtek a szervezetben a 1 – 3 h értékben az adagolás után (135), úgy tűnik, nem valószínű, hogy az orexin-antagonisták jelentősen növelik az esés kockázatát.

Orexin antagonistákat valószínűleg kerülni kell a narkolepsziában szenvedő betegeknél, mert súlyosbíthatják a betegek néhány tünetét. Ezek a vegyületek nagyobb kockázatot jelenthetnek a nap folyamán a narkolepszia-szerű hatások előidézésére más rendellenességekben, amelyekben az orexin-termelő neuronok megsérülnek, mint például a Parkinson-kór és a súlyos traumás agykárosodás (136-138). Ezért ezekben a betegekben a klinikusok mérlegelhetik a kis dózisú kezelés megkezdését.

Egyes kutatók megkérdőjelezték, hogy van-e érték a narkolepsziahoz hasonló viselkedési hatások előidézésére (139), de összességében úgy tűnik, hogy az orexin-antagonistáknak kevesebb és kevésbé káros mellékhatással kell elősegíteniük az alvást, mint a jelenlegi jelenlegi hipnotikusok. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatok szorosan figyelik a REM-alvás szabályozatlanságával kapcsolatos tüneteket, és a töredezett alvás figyelése, az alvás közbeni mozgások és a rosszabb hangulat is fontos lesz. A nappali szedációnak nem szabad komoly aggodalomra adnia a kedvező kinetikájú vegyületeket, amelyek lehetővé teszik a normális orexin jelátvitelt a nap folyamán.

JÖVŐBENI FEJLESZTÉSEK

Milyen álmatlansági betegek részesülhetnek leginkább egy orexin-antagonistából? Nem tudunk bizonyítékot arról, hogy az álmatlansággal küzdő emberek rendellenesen magas orexin tónusúak (49), de a legtöbb esetben az orexin jelátvitel csökkentése megkönnyíti az elaludást és az alváshoz való visszatérést. Ezek a gyógyszerek különösen hatékonyak lehetnek a váltómunkásokban vagy a jet lag-ban szenvedő egyéneknél, akik biológiai aktív időszakuk alatt alvás közben próbálnak aludni, amikor az orexin tónus magas. Hasznosak lehetnek azoknál a sok álmatlansági betegnél is, akiknek magas a szimpatikus hangja (11), mivel a magas szimpatikus hang késlelteti az alvás kezdetét (140) és a szimpatikus aktiválás elősegítheti az arexin neuronok izgalmas izgalmát. Különösen az időseknél a BzRA-k egyensúlytalanságot és zavart okozhatnak (141), így az orexin-antagonisták jó választás lehet néhány idősebb beteg számára, mert kevésbé valószínű, hogy ezeket a mellékhatásokat okozzák. Másrészt az orexin-jelzést blokkoló gyógyszerek kevésbé hatékonyak a szorongás vagy fájdalom okozta álmatlanságban szenvedőkben; nincs bizonyíték arra, hogy az orexin antagonisták csökkentik a szorongást, vagy érzékszervi küszöbértékeket emelnek, mint a benzodiazepinek.

Az oxxin antagonisták új megközelítést is nyújthatnak az anyaggal való visszaélés és az étkezési rendellenességek kezelésére, mint például a bulimia és az éjszakai étkezés, mivel csökkenthetik az aktivitást a mezolimbikus jutalomrendszerben. Patkányok esetében az OX1R antagonista SB-334867 csökkenti a kokain, az alkohol vagy a nikotin önadagolását.100-102). Az orexin neuronokat nem tartalmazó egerekben és az SB-334867-rel kezelt egerekben a morfinra történő mozgatás feltételezett hely preferenciája (a gyógyszeradagolás helyére való elmozdulás) jelentősen csökken.69). A közelmúltban végzett munka arra is utal, hogy az SB-334867 csökkenti a motivációt arra, hogy a jutalmazó, kiemelkedő ingerekre, például a kokainra vagy a magas zsírtartalmú élelmiszerekre dolgozzon (142). Az oxxin antagonisták szintén segíthetnek a gyógyszer visszavonásában és az absztinencia fenntartásában, mivel az morfin visszavonásának tünetei az SB-334867-rel és az orexin peptid knockout egerekkel kezelt egerekben csökkentek (143, 144). Azoknál az állatoknál, amelyekben a kábítószer-keresést megszüntették, az OX1R antagonista csökkenti a kábítószer-kereső stressz vagy más jelek által történő visszaállítását.68, 145). Az SB-334867 csökkenti a rendszeres és magas zsírtartalmú étel bevitelét patkányokban, talán azáltal, hogy meggátolja ugyanazokat a jutalmi utakat (146, 147). Ez növelheti a telítettséget, és még a rágcsálókban is elősegítheti a fogyást.148). Ha az OX1R-nek hasonló szerepe van az emberekben, akkor a szelektív OX1R antagonista csökkentheti a kábítószerek vagy élelmiszerek vágyát anélkül, hogy túl sok szedáció lenne.

Ezzel ellentétben az orexin agonisták kifejlesztése rendkívül hasznos lehet a nappali álmosságban szenvedők számára, különösen a narkolepsziás betegek számára. Egy kis molekulájú orexin agonista fejlesztése kihívást jelenthet, de alloszterikus modulátorok előállítása lehetséges, amelyek szelektíven fokozzák az orexin jelátvitelt. Ha az OX2R kevéssé járul hozzá a mezolimbikus aktivitáshoz, akkor egy olyan vegyület, amely szelektíven fokozza az OX2R jelátvitelt, előmozdíthatja az ébrenlétet, amelynek kevés a függősége.

Az orexin rendszer felfedezése számos betekintést adott az arousin és az alvás neurobiológiájába, és az állatok és emberek orexin antagonistáinak közelmúltbeli tanulmányai biztatóak. Az elkövetkező években várhatóan sokkal többet fogunk tanulni ezeknek a vegyületeknek a hatékonyságáról, biztonságosságáról, és az álmatlansággal rendelkező betegek számára a legtöbbet.

Köszönetnyilvánítás

A felülvizsgálatot az Országos Egészségügyi Intézetek támogatták az NS055367 és a HL095491. A szerzők értékelik T. Mochizuki, JK Walsh és JJ Renger átgondolt észrevételeit a szövegről.

Szójegyzék

  • TMN
  • tuberomammilláris mag
  • VTA
  • ventrális tegmentális terület
  • DMH
  • a hypothalamus dorsomedialis magja
  • GIRK csatorna
  • G fehérje szabályozott befelé irányuló egyenirányító csatorna
  • NMDA
  • N-metil-Daszpartát
  • Gyors szemmozgás (REM) alvás
  • az alvási stádium, amelyet élénk álmok, agykérgi aktiváció, szkadikus szemmozgások és a vázizmok általános paralízise jellemez.
  • Nem-REM alvás
  • az alvás olyan fázisa, amely kevésbé élénk gondolatokkal vagy teljes eszméletvesztéssel, és lassú kérgi aktivitással rendelkezik
  • CSF
  • gerincvelői folyadék
  • Hypnagogikus hallucinációk
  • álomszerű hallucinációk az alvás kezdete vagy vége körül
  • Alvási bénulás
  • nem tud mozogni az ébredés után, vagy amikor elalszik
  • cataplexiás
  • részleges vagy teljes bénulás a megőrzött tudattal, amely néhány másodpercig és néhány percig tart; gyakran erős pozitív érzelmek, például nevetés okozta
  • Mozdonyérzékenyítés
  • ugyanazt a dózisadagot választva megnövekedett mozgási mennyiség
  • Elsődleges álmatlanság
  • álmatlanság, amely nem nyilvánvaló pszichiátriai vagy orvosi okból ered
  • BzRAs
  • benzodiazepin receptor agonisták
  • Alvás hatékonysága
  • az ágyban töltött idő százalékos aránya
  • Ébredjen alvás után
  • az alvás után ébredt idő elteltével

Lábjegyzetek

NYILATKOZATI NYILATKOZAT

A TES konzultált az orexin antagonisták témájában a Merck & Co., a GlaxoSmithKline (GSK), a Hoffmann – La Roche és az Actelion részéről. CJW a Merck Sharp & Dohme Corp. alkalmazottja, részvényekkel rendelkezik és részvényopciókkal rendelkezik a társaságban.

IDÉZETT IRODALOM

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM és mtsai. Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. Sejt. 1998; 92: 573-85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE és mtsai. A hypocretins: hipotalamusz-specifikus peptidek, amelyek neuroexcitatory aktivitással rendelkeznek. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322-27. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Solution egy új hipotalamusz neuropeptid, humán hypocretin-2 / orexin-B szerkezete. Eur J Biochem. 1999; 266: 831-39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. A hypocretin (orexin) ébresztést elősegítő és alvás-elnyomó hatásai: a bázikus előjellemzők. Neuroscience. 2001; 106: 699-715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Csökkentett számú hypocretin neuron humán narkolepsziában. Idegsejt. 2000; 27: 469-74. [PubMed]
6. Fronczek R, GJ, Lammers, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. A hypothala-mic hypocretin (orexin) neuronok száma nem befolyásolja a Prader-Willi szindrómát. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466-70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC és munkatársai. Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. A patkány agyának orexin neuronjaira gyakorolt ​​hatások. J Comp Neurol. 2006; 494: 845-61. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Az orexin / hypocretin neuronok bevitele az egerekben genetikailag kódolt nyomjelzővel kimutatható. Idegsejt. 2005; 46: 297-308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. A dorsomedialis hypothalamicus mag kritikus szerepe a viselkedési ciklikus ritmusok széles körében. J Neurosci. 2003; 23: 10691-702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Szívfrekvencia-variabilitás az álmatlanságokban és a megfelelő normál alvókban. Psychosom Med. 1998; 60: 610-15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Álmatlanság, anyagcsere és alvás helyreállítás. J Intern Med. 2003; 254: 23-31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. A humán orexin receptorok magas specifitása az orexinek Y és más neuropeptidek fölött. Neurosci Lett. 2001; 305: 177-80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB és mtsai. Az orexin receptorok 1 és 2 differenciális expressziója a patkány agyban. J Comp Neurol. 2001; 435: 6-25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin és orexin receptor mRNS-ek eltérően expresszálódnak a hím és nőstény patkányok perifériás szövetében. Endokrinológia. 2001; 142: 3324-31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Az orexin-A és a funkcionális orexin típusú 2 receptorok expressziója az emberi felnőtt mellékvesékben: mellékvese-funkcióra és energia homeosztázisra gyakorolt ​​hatás. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808-13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexin szintézis és válasz a bélben. Idegsejt. 1999; 24: 941-51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Vajon az enterális neuronok hipokretint tesznek? Regul Pept. 2008; 147: 1-3. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA és munkatársai. Az Axxin A aktiválja a lokális coeruleus sejtek tüzelését és növeli az arousal-t a patkányokban. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10911-16. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B és mtsai. A Hypocretin-1 a lokus coeruleus neuronok aktiválásával modulálja a gyors szemmozgást. J Neurosci. 2000; 20: 7760-65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. A hipokretinek (orexinek) szabályozzák a szerotonin neuronokat a dorsalis raphe magban excitációs direkt és gátló közvetett hatásokkal. J Neurosci. 2002; 22: 9453-64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Az orexin / hypocretin neuronok által a bazális előtér aktiválása. Acta Physiol. 2010; 198: 223-35. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. A CRH és az orexin 2 receptorok expressziós és kapcsolási jellemzői humán magzati mellékvese esetén. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512-19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Az orexin (hipokretin) hatása GIRK csatornákra. J Neurophysiol. 2003; 90: 693-702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presinaptikus és posztszinaptikus hatások és a neuroendokrin neuronok modulációja egy új hipotalamikus peptid, hypocretin / orexin által. J Neurosci. 1998; 18: 7962-71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Hypocretin / orexin peptid jelzés a növekvő arousal rendszerben: az intracelluláris kalcium emelkedése az egér hátsó raphe-ban és laterodorsalis tegmentumban. J Neurophysiol. 2004; 92: 221-35. [PubMed]
27. Peltonen HM, JM Magga, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS és mtsai. TRPC3 csatornák bevonása az OX által közvetített kalcium-rezgésekbe1 orexin receptorok. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408-12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Az öxxin kiváltja az ívelt mag GABAerg neuronjait a nátrium-kalcium hőcserélő aktiválásával. J Neurosci. 2003; 23: 4951-57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. A neuroendokrin proopiomelanokortin neuronokat hipokretin / orexin gerjesztik. J Neurosci. 2009; 29: 1503-13. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A a VTA-ban döntő fontosságú a kokainra jellemző szinaptikus plaszticitás és viselkedési érzékenység kialakulásához. Idegsejt. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / hypocretin Az 2 növeli a glutamaterg transzmissziót a ventrális tegmentális terület neuronjaihoz. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545-56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Az oxxin (hipokretin) neuronok dinamorfint tartalmaznak. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J és munkatársai. A dynorphin, a NARP és az orexin egyidejű elvesztése a narkolepsziában. Ideggyógyászat. 2005; 65: 1184-88. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexin (hypocretin) / dynorphin neuronok szabályozzák a GABAerg beviteleket a tuberomammilláris neuronokba. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278-84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Az elhízás fenotípusa közötti különbség az orexin-knockout egerek és az orexin neuronhiányos egerek között azonos genetikai háttérrel és környezeti feltételekkel. Neurosci Lett. 2005; 380: 239-42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. A REM alvás cirkadián szabályozásához szükségesek az öszxin neuronok. Alvás. 2009; 32: 1127-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Az új agyi neuropeptid, az orexin-A modulálja a patkányok alvás-ébresztő ciklusát. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726-30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Kettős orexin hatás a dorsalis raphe és laterodorsalis tegmentum neuronok esetében: zajos kationáram aktiválás és a Ca szelektív fokozása2+ az L-típusú kalciumcsatornák által közvetített tranziensek. J Neurophysiol. 2008; 100: 2265-81. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D és munkatársai. A hypocretin-orexin exkluzív posztszinaptikus hatása az 6b alréteg-kortikális neuronokra. J Neurosci. 2004; 24: 6760-64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Az oxxin / hypocretin gerjeszti a tuberomammilláris mag hisztaminerg neuronjait. J Neurosci. 2001; 21: 9273-79. [PubMed]
41. IV. Estabrooke, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM és mtsai. Az orexin neuronok Fos-expressziója a viselkedési állapottól függ. J Neurosci. 2001; 21: 1656-62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Az azonosított orexin / hypocretin neuronok kisülése az alvás ébresztési ciklusban. J Neurosci. 2005; 25: 6716-20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Az aktivitás viselkedési korrelációja az azonosított hipokretin / orexin neuronokban. Idegsejt. 2005; 46: 787-98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Az extracelluláris hypocretin-1 (orexin A) szintek ingadozása a patkányban a fény-sötét ciklus és az alvás-ébrenlét tevékenységekhez viszonyítva. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075-81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, CL Buckmaster, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. A hypocretin cirkadián és otthoni sztatikus szabályozása prímamodellben: az ébrenlét megszilárdulásának következményei. J Neurosci. 2003; 23: 3555-60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Egészséges férfiaknál a CSF orexin-A éjszakai változása. Alvás. 2006; 29: 295-97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. A cere-brospinalis folyadék hypocretin-1 (Orexin-A) szintjének változása a kontroll és depressziós alanyokban. Biol Psychiatry. 2003; 54: 96-104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. Mutáció a korai megjelenésű narkolepszia esetén és a hypocretin peptidek általánosított hiánya a humán narkoleptikus agyban. Nat Med. 2000; 6: 991-97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. A cerebrospinális folyadék hypocretin mérésének szerepe a narkolepszia és más hypersomnias diagnózisában. Arch Neurol. 2002; 59: 1553-62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T és mtsai. Narcolepszia orexin knockout egerekben: az alvásszabályozás molekuláris genetikája. Sejt. 1999; 98: 437-51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Az orexin knock-out egerek viselkedési állapota instabilitása. J Neurosci. 2004; 24: 6291-300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Rendellenes alvás / ébrenléti dinamika az orexin knockout egerekben. Alvás. 2010; 33: 297-306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE és mtsai. A poli-glutamin-ataxin-3 transzgén expressziója orexin neuronokban a patkányokban narkolepsziát - kataplexiát indukál. J Neurosci. 2004; 24: 4469-77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W és mtsai. Az alvási rendellenesség kutya narkolepsziáját a mutáció okozza hypocretin (orexin) 2 receptor gén. Sejt. 1999; 98: 365-76. [PubMed]
55. Gudewill S. PhD értekezés. Ludwig-Maximilians Univ; München: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten és Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Cirkadián ritmusok a narkolepsziában: 90 percben végzett vizsgálatok. Neurophysiol elektrokefalogr. 1994; 90: 24-35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C és munkatársai. Az emberi kataplexia viselkedési és neuro-fiziológiai összefüggései: egy videó-poligrafikus vizsgálat. Clin Neurophysiol. 2010; 121: 153-62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. A hypocretin (orexin) sejtek lokális vesztesége narkolepsziában kataplexia nélkül. Alvás. 2009; 32: 993-98. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J. és munkatársai. Az orexin-receptor-1 (OX1R) szerepe az alvás szabályozásában. A SLEEP 2000, 14th Annu bemutatása. Találkozik. Assoc. Prof. Sleep Soc; Június 17 – 22; Las Vegas, Nev. 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC és munkatársai. Különböző narkolepszia szindrómák a orexin-receptor-2 és a orexin null egerek: nem REM és REM alvási szabályozási folyamatok molekuláris genetikai szétválasztása. Idegsejt. 2003; 38: 715-30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT et al. A hisztamin-1 receptor nem szükséges az orexin-2 receptor lefelé irányuló effektoraként a bazális alvás / ébrenlét állapotának fenntartásában. Acta Physiol. 2010; 198: 287-94. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Az orexinek hatása a táplálékfelvételre: összehasonlítás az Y, a melanin-koncentráló hormon és a galanin neuropeptiddel. J Endocrinol. 1999; 160: R7-12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. A hypocretin / orexin cirkadiánfüggő és cirkadián-független magatartási hatásai. Brain Res. 2002; 943: 224-36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronális aktiválás a hypothalamusban és az agystemben patkányok etetése közben. Cell Metab. 2006; 4: 313-21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Az orexint tartalmazó neuronok a felnőtt patkány agy oldalirányú hipotalamikus területén aktiválódnak az inzulin által kiváltott akut hipoglikémia által. Neurosci Lett. 1999; 264: 101-4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. A hypothalamic orexin neuronok az egerek energiaegyensúlya alapján szabályozzák az izgalmat. Idegsejt. 2003; 38: 701-13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. A glükóz fiziológiai változásai differenciálják a hipotalamusz melanin-koncentráló hormon és az orexin neuronok ingerlékenységét in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429-33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet. 2005; 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J. és munkatársai. Az orexin-ergikus rendszerek közvetlen bevonása a mesolimbikus dopamin út aktiválásába és a morfin által kiváltott hasonló viselkedésekbe. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. A hypocretin (orexin) szerepe a férfi szexuális viselkedésben. J Neurosci. 2007; 27: 2837-45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Az orexin-1 receptor antagonista SB-334867 csökkenti az amfetamin által kiváltott dopamin kiáramlást a mag magjában, és csökkenti az amfetamin-szenzibilizáció kifejeződését. Neurochem Int. 2010; 56: 11-15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretin / orexin az izgalomban és a stresszben. Brain Res. 2010; 1314: 91-102. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ és mtsai. A kortikotropin felszabadító faktorrendszer és a hypocretins (orexinek) közötti kölcsönhatás: egy új áramkör, amely közvetíti a stresszt. J Neurosci. 2004; 24: 11439-48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Az orexin knockout egerekben legyengült védelmi válasz és alacsony vérnyomás. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R581-93. [PubMed]
75. A Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexin hozzájárul a stressz és az izgalom néhány, de nem minden formájának kifejeződéséhez. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603-14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM és mtsai. Az oxxinok növelik a patkány szimpatikus preganglionos neuronok ingerlékenységét és szinkronizálását. J Physiol. 2003; 549: 809-21. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Az excitációs szinaptikus aktivitás szelektív fokozása a patkánymag-traktus solitariusban hypocretin 2 alkalmazásával. Neuroscience. 2002; 115: 707-14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Az orexinek szimpatikus és kardiovaszkuláris hatásai tudatos patkányokban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999; 277: R1780-85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Alvás / ébredés fragmentáció megzavarja az anyagcserét a narkolepszia egérmodelljében. J Physiol. 2007; 581: 649-63. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM és mtsai. Az orexin neuronok genetikai ablációja egerekben narkolepszia, hipofágia és elhízás. Idegsejt. 2001; 30: 345-54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Növekedett testtömeg-index a narkolepsziás betegeknél. Lancet. 2000; 355: 1274-75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontán ételválasztás a narkolepsziában. Alvás. 1996; 19: 75-76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. A futás elősegíti az ébrenlétet és növeli a kataplexiát az orexin knockout egerekben. Alvás. 2007; 30: 1417-25. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
84. Ohayon MM. Az álmatlanság epidemiológiája: amit tudunk és mit kell még tanulnunk. Sleep Med Rev. 2002; 6: 97 – 111. [PubMed]
85. Nemzeti Egészségügyi Intézetek. Országos Egészségügyi Intézetek Tudományos Konferencia Nyilatkozat a krónikus álmatlanság megnyilvánulásáról és kezeléséről felnőttekben, június 13 – 15, 2005. Alvás. 2005; 28: 1049-57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Az álmatlanság és az egészséggel kapcsolatos életminőség összefüggése krónikus betegségben szenvedő betegeknél. J Fam Pract. 2002; 51: 229-35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. A pszichiátriai rendellenességekkel nem komplikált álmatlanság morbiditása. Gen Hosp pszichiátria. 1997; 19: 245-50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. A fiatal férfiak álmatlansága és az azt követő depresszió: a Johns Hopkins prekurzorok tanulmánya. J J Epidemiol. 1997; 146: 105-14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Az álmatlanság közvetlen költségei az Egyesült Államokban az 1995 számára. Alvás. 1999, 22 (Suppl 2): S386 – 93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Az álmatlanság etiológiája és patofiziológiája. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, szerkesztők. Az alvó orvostudomány alapelvei és gyakorlata. Philadelphia: Elsevier; 2005. 714 – 25.
91. Morin C. Az elsődleges álmatlanság pszichológiai és viselkedési kezelések. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, szerkesztők. Az alvó orvostudomány alapelvei és gyakorlata. Philadelphia: Elsevier; 2005. 726 – 37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA és mtsai. Az eszopiklon tartós hatékonysága az 6 éjszakai kezelés során: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat eredménye a krónikus álmatlansággal rendelkező felnőtteknél. Alvás. 2003; 26: 793-99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Hosszú távú 12.5-3-7-hez 24-hez, 6-hez, 2008-hez adva, a krónikus elsődleges álmatlanságban szenvedő betegeknél. havi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos, többcentrikus vizsgálat. Alvás. 31; 79: 90-XNUMX. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M és mtsai. A trazodon és a zolpidem szubjektív hipnotikus hatása DSMIII-R elsődleges álmatlanságban. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998; 13: 191-98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. A ramelteon hatékonyságának és biztonságosságának értékelése krónikus álmatlanságban szenvedő betegekben. J Clin Sleep Med. 2007; 3: 495-504. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepinek és az ápolási otthonok lakosaiba történő esés veszélye. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682-85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Cost TW, Milam AB, Ray WA. Antidepresszánsok és az esőhelyi lakosok körében az esés veszélye. N Engl. J. Med. 1998; 339: 875-82. [PubMed]
98. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. A benzodiazepin visszaélések és függőség mintái. Br J Addict. 2006; 81: 87-94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C és munkatársai. A benzodiazepinek addiktív tulajdonságainak neurális bázisai. Természet. 2010; 463: 769-74. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. A hypocretin-orexin rendszer szabályozza a kokain önadagolását a mesolimbikus dopamin rendszeren keresztül végzett intézkedésekkel. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336-48. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Az orexin rendszer szabályozza az alkohol-keresést patkányokban. Br. Pharmacol. 2006; 148: 752-59. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Az inzuláris hypocretin átvitel szabályozza a nikotin jutalmat. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480-85. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Orexin / hypocretin receptor ligandumok biomedicinális alkalmazása neurológiai tudományban. J. Med. Chem. 2009; 52: 891-903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Orexin receptor antagonisták: gyógyászati ​​kémia és terápiás potenciál. Curr Top Med. Chem. 2008; 8: 977-87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Orexin receptor antagonisták: az 2006 óta szabadalmaztatott ígéretes vegyületek áttekintése. Expert Opinion Ther Pat. 2010; 20: 307-24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Az orexin receptor antagonistái. Expert Opinion Ther Pat. 2006; 16: 631-46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Az alvás előmozdítása az orexin rendszer célzásával patkányokban, kutyákban és emberekben. Nat Med. 2007; 13: 150-55. [PubMed]
107. Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. A két orexin receptor antagonista MK-4305 hatékonysága és tolerálhatósága primer álmatlanságban szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollált, adaptív crossover poliszomnográfiás vizsgálat. A SLEEP 2010, 24th Annu bemutatása. Találkozik. Assoc. Prof. Sleep Soc; Június 5 – 9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A és mtsai. SB-334867-A: az első szelektív orexin-1 receptor antagonista. Br. Pharmacol. 2001; 132: 1179-82. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS és mtsai. 1,3-biaril-karbamidok az orexin-1 receptor szelektív, nem peptid antagonistáiként. Bioorg Med Chem. Lett. 2001; 11: 1907-10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC és mtsai. Az SB-334867, egy szelektív orexin-1 receptor antagonista, fokozza a viselkedési telítettséget és blokkolja az orexin-A hiperfagikus hatását patkányokban. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444-52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. A [3H] -SB-674042, egy új, nem-peptid antagonista a humán orexin-1 receptorhoz. Br. Pharmacol. 2004; 141: 340-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X és mtsai. Az orexin-1 receptorok blokádja gyengíti az orexin-2 receptor antagonizmus által kiváltott alvás elősegítését a patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142-51. [PubMed]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. A bisz-amido-piperidinszármazékok in vitro és in vivo hatásos kettős orexin receptor antagonisták. Az 238th ACS Natl. Mee; 16 – 20 augusztus; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Pszichiátria: innovatív kábítószer-felfedező csővezeték. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Az almorexant, kettős orexin 1 receptor biokémiai és elektrofiziológiai jellemzése (OX1 ) / orexin 2 receptor (OX2 ) antagonista: összehasonlítás a szelektív OX-vel1 és OX2 antagonisták. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618-31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Az orexin receptor antagonista almorexant ismételt orális adagolásának hatása patkányokra és kutyákra. A SLEEP 2008, 22nd Annu bemutatása. Találkozik. Assoc. Prof. Sleep Soc; Június 7 – 12; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. A hypocretin / orexin antagonista almorexant további jellemzése. A Neuroscience 2009, Annu bemutatása. Találkozik. Soc. Neurosci; Október 17 – 21; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG és mtsai. Konformációs elemzés N, N-diszubsztituált-1,4-diazepán-orexin-receptor antagonisták és a receptor-kötődés következményei. Bioorg Med Chem. Lett. 2009; 19: 2997-3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD és mtsai. Konformációsan korlátozott tervezés és szintézis N, N- szubsztituált 1,4-diazepanok, mint erős orexin receptor antagonisták. Bioorg Med Chem. Lett. 2010; 20: 2311-15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR és munkatársai. Prolin bisz-amidok, mint erős kettős orexin receptor antagonisták. Bioorg Med Chem. Lett. 2008; 18: 1425-30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM és mtsai. Az oxxin receptor antagonizmus megakadályozza a stimuláns expozícióból eredő transzkripciós és viselkedési plaszticitást. Neuropharmacology. 2010; 58: 185-94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD és mtsai. Egy erős, központi idegrendszeri-penetáns orexin receptor antagonista felfedezése egy N, N-diszubsztituált-1,4-diazepán állvány, amely elősegíti az alvást patkányokban. ChemMedChem. 2009; 4: 1069-74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Az MK-4305 felfedezése: egy új orexin receptor antagonista az álmatlanság kezelésére. Az 239th ACS Natl. Találkozik; Március 21 – 25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M és munkatársai. Az EMPA biokémiai és viselkedési jellemzése, egy új, nagy affinitású, szelektív antagonista az OX számára2 receptor. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326-41. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE és mtsai. Új szubsztituált 4-fenil- [1,3] dioxánok: erős és szelektív orexin receptor 2 (OX2 R) antagonisták. Bioorg Med Chem. Lett. 2004; 14: 4225-29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N és mtsai. N-acil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin: az első orexin-2 receptor szelektív nem-peptid antagonista. Bioorg Med Chem. Lett. 2003; 13: 4497-99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Koncepció-vizsgálat a primer álmatlanságban szenvedő betegeknél, akik almorexant (ACT-078573), egy kettős orexin receptor antagonista. A WorldSleep07, 5th Int. Cong. Világ Fed. Sleep Res. Sleep Med. Soc; 2 – 6 szeptember; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Termékfejlesztési csővezeték. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. A kataplexia konszenzus definíciója a narkolepszia egérmodelljeiben. Alvás. 2009; 32: 111-16. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
130. Billiárd M. REM alvási viselkedési rendellenesség és narkolepszia. CNS Neurol Disord drogcélok. 2009; 8: 264-70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Pszichológiai egészség a központi hypersomniasban: a francia Harmony tanulmány. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2009; 80: 636-41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Az orexin hozzájárulása a hypercapnic kemoreflexhez: genetikai és farmakológiai zavarok és kiegészítő vizsgálatok eredményei egerekben. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772-79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Az orexin-receptor-1 antagonizmusa a retrotrapezoid sejtmagban gátolja a hiperkapniára adott szellőztető választ elsősorban az ébrenlétben. J Physiol. 2009; 587: 2059-67. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Tranziens orexin receptor blokád kataplexia nélküli alvást indukál patkányokban. A WorldSleep07, 5th Int. Cong. Világ Fed. Sleep Res. Sleep Med. Soc; 2 – 6 szeptember; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Az orexin receptor antagonista almorexant többszörös farmakokinetikája, farmakodinamikája, biztonságossága és tolerálhatósága egészséges személyekben. A SLEEP 2008, 22nd Annu bemutatása. Találkozik. Assoc. Prof. Sleep Soc; Június 7 – 12; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J és munkatársai. Hypocretin (orexin) veszteség Parkinson-kórban. Agy. 2007; 130: 1577-85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hypocretin (orexin) sejtvesztés Parkinson-kórban. Agy. 2007; 130: 1586-95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M és mtsai. A traumatikus agykárosodásban szenvedő hypocretin (orexin) neuronok elvesztése. Ann Neurol. 2009; 66: 555-59. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
139. Tafti M. Válasz "Az alvás előmozdítása az orexin rendszer célzásával patkányokban, kutyákban és emberekben" Nat Med. 2007; 13: 525-26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Meleg lábak elősegítik az alvás gyors megjelenését. Természet. 1999; 401: 36-37. [PubMed]
141. J üveg, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Az álmatlanságban szenvedő idős emberek szedatív hipnotikái: a kockázatok és előnyök meta-elemzése. BMJ. 2005; 331: 1169. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Az Oxxin A / hypocretin-1 szelektíven támogatja a pozitív erősítők motivációját. J Neurosci. 2009; 29: 11215-25. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Az oxxin közvetíti a kicsapódott morfin visszavonását és a nukleáris accumbens héj egyidejű aktiválását. Biol Psychiatry. 2008; 64: 175-83. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT et al. Az orexin oldalsó hipotalamikus peptid bevonása morfinfüggőségbe és kivonásba. J Neurosci. 2003; 23: 3106-11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin szükséges a kontextus által vezérelt kokainkereséshez. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-84. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. A hipokretin 1 receptor antagonista SB 334867 differenciális hatásai a magas zsírtartalmú étel önadagolására és az ételkeresés visszaállítására patkányokban. Br. Pharmacol. 2008; 154: 406-16. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Egy szelektív orexin-1 receptor antagonista anorektikus, termogén és elhízás elleni hatása ob / ob egerekben. Regul Pept. 2002; 104: 153-59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R és mtsai. Anorexia és súlyvesztés hím patkányoknál 24 h orexin-1 receptor antagonista SB-334867 egyszeri adagolása után. Behav Brain Res. 2005; 157: 331-41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Az orexin Arouális hatása függ a hisztaminerg rendszer aktiválódásától. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 9965-70. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. A narcoleptikus betegek plazma renin aktivitása és az alvás-ébrenlét szerkezete, valamint a folyamatos bedrest alatti kontroll személyek. Alvás. 1992; 15: 423-29. [PubMed]