Orexin1 receptor antagonisták kompulzív viselkedésben és szorongásban: lehetséges terápiás alkalmazás (2014)

Első Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

Tizenöt évvel a hypocretin / orexin felfedezése után számos bizonyíték gyűlt össze, amelyek támogatják a kritikus szerepét számos szabályozó fiziológiai funkció modulálásában. Míg a hypocretin / orexin csökkent szintjei eredetileg narkolepsziához kapcsolódtak, az utóbbi években a megnövekedett szintek kapcsolódnak a hipervigilancia és különösen az álmatlanság patológiás állapotaihoz. A kettős aktivitású orexin receptor antagonista (DORA) suvorexant FDA-nak történő benyújtása az álmatlanság jelzésére tovább erősíti az ilyen bizonyítékok szilárdságát. Mivel azonban a túlzott éberség a szorongásra és a pánik-epizódokra, valamint az absztinenciára és az anyagszegénységre való vágyakozásra is jellemző. Ebben a vizsgálatban röviden megvitatjuk a hipokretin / orexin receptor 1 (OX1) antagonisták kifejlesztését alátámasztó bizonyítékokat. Az OX1 antagonista SB-334867 és mutáns egerek alkalmazásával végzett kísérletekben az OX1 receptort közvetítették az etanol, nikotin, kokain, kannabinoidok és morfin kipróbálására. Újabban az új, szelektív OX1 antagonisták GSK1059865 és ACT-335827 adatai keletkeztek a stressz és a pánikindukáló szerek viselkedési és kardiovaszkuláris válaszaira az állatokban. A farmakológiai adatok emberben való rendelkezésre állásának várakozásakor megvitatjuk az OX1 receptor antagonista Binge Eating és szorongásos zavarok kialakulásának kockázatát és előnyeit.

Kulcsszavak: kábítószer-függőség, relapszus, étkezési zavar, ismétlődő viselkedés, érzelem, OX1 receptor antagonista, GSK1059865

Bevezetés

A hipokretin / orexin egy hipotalamusz neuropeptid, amely két formából áll: A és B, amely 33 és 28 aminosavakat tartalmaz, és két G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz, OX1 (vagy hcrt-1) és OX2 (vagy hcrt-2) -hez kötődik. de Lecea és mtsai. 1998; Sakurai és mtsai. 1998).

A hypocretin / orexin peptidet a dorsomedialis - perifornikus hipotalamusz (DMH / PeF) és az oldalsó hipotalamusz (LH) neuronok kis populációjában állítják elő. Pozitív idegszálak és terminálok találhatók a központi és a perifériás idegrendszer számos területén, köztük a hüvelyi ideg, a gerincvelő, az agytörzs, a hypothalamus, a thalamus, a limbikus rendszer és néhány kortikális régió (Peyron et al., 1998; Heinonen és munkatársai, 2008). Az OX / hcrt receptorok hasonlóan kiterjesztett eloszlást mutatnak (Marcus et al., 2001) a hipokretin / orexin potenciális releváns szerepét jelzi szabályozó peptidekként számos adaptív és limbikus rendszer által vezérelt funkcióhoz (Johnson és mtsai. 2012a,b; Mahler és mtsai. 2012; Boutrel és mtsai. 2013; Tsujino és Sakurai, 2013).

Az OX1 receptor 425 aminosavakat tartalmaz, míg az OX2 receptor 444 aminosavakat tartalmaz az 68 két receptorának szekvencia-hasonlóságával (Sakurai et al., 1998). Míg mindkét receptor Gq-fehérjével van összekapcsolva, csak az OX1 receptor kapcsolódik Gs-fehérjéhez. A receptor aktiválás növeli az intracelluláris kalciumszintet az inozitol-1,4,5-trifoszfát Gq-függő foszfolipáz C (PLC) által közvetített növekedésével (Lund et al., 2000) és a diacil-glicerin, ami a protein kináz C δ formájának aktiválódását eredményezi, végül az ERK foszforilációs útjához kapcsolódva (Ekholm és mtsai., 2007).

Az OX1 és az OX2 receptorok differenciálisan oszlanak el az emlős agyában (Marcus és mtsai. 2001), amely megfelel a hypocretin / orexin terminálok eloszlásának. A két receptor funkcionális szegregációjára vonatkozó bizonyítékokat a patkányok farmakológiai mágneses rezonancia vizsgálatával (phMRI) kapták. Az amfetamin aktiváló hatásait a szelektív OX2 receptor antagonistával, JNJ-1037049-rel vagy az új OX1 receptor antagonistával GSK1059865 differenciálisan gyengítették. csökkentette a kiterjesztett amygdala, a BNST és a ventrális striatum aktivációját; a stresszben és a motivációban érintett összes agyi terület (Gozzi et al., \ t 2011). Ezek a funkcionális térképek közötti különbségek, valamint a viselkedési profilok különbségei alátámasztják az új terápiák különböző indikációinak feltárását, amelyek szelektíven célozzák az OX1 vagy OX2 receptorokat. Azonban, míg az OX2 receptor alvásban és ébredésben betöltött szerepét erősen alátámasztják a rendelkezésre álló kísérleti bizonyítékok (Gatfield et al., 2010), az OX1 receptor szelektív antagonizmusának terápiás potenciálja még értékelés alatt áll (Gotter et al., 2012).

A hypocretin / orexin-rendszer biológiájának jobb megértése számos gyógyszeripari vállalatnál előmozdította a kábítószer-felfedező programokat, ami számos szabadalmat és különböző szelektivitású és számos vegyületet eredményezett. in vitro jellemzői (Faedo et al., 2012; Lebold és munkatársai, 2013). Amint azt a fentiekben bemutattuk, néhány vegyületet farmakológiai eszközként használtunk az OX1- és OX2-függő neurotranszmisszió felfedezésére in vivo. Néhány vegyület sikeresen előrehaladt az emberekben, különösen a kettős OX1-OX2 receptor antagonista (DORA) almorexant (Hoever és munkatársai, 2012), SB-649868 (Bettica és munkatársai, 2012) és suvorexant (Herring et al., 2012). Az 3-fázisban csak a suvorexant sikerült sikeresen fejlődnie, és az USA-ban az 2013-ban új álmatlansági kezelést kapott.

Az OX1 receptor antagonistaként használt első farmakológiai eszköz az SB-334867 (Jones és mtsai. 2001; Smart és mtsai. 2001). A közelmúltban más vegyületeket javasoltak: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi és munkatársai: 2011), 2,5 di-szubsztituált piperidinek [Jiang és mtsai. 2012) és ACT-335827 (Steiner és munkatársai, 2013).

Ebben a felülvizsgálatban az OX1 által közvetített neurotranszmisszió előnyös szerepét a kényszeres viselkedésben, főként a függőség és a kényes táplálkozás, valamint a szorongás vonatkozásában a farmakológiai eszközökkel összegyűjtött bizonyítékokkal foglalkozunk.

Hypocretin / orexin és az OX1 receptor kábítószer-függőségű és kényszeres étkezési szokásokban

Számos preklinikai vizsgálat rámutatott a hypocretin / orexin rendszer részvételére a kényszeres és ismétlődő viselkedésben, valamint a célorientált viselkedés szabályozásában. A legutóbbi kitűnő vélemények összefoglalják a több mint száz cikkben összegyűjtött bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy a hypocretin / orexin rendszer az oldalsó hipotalamuszban (Harris et al., 2005) részt vesz a kokain, az amfetamin, a morfin, a heroin, a nikotin, az etanol és a kannabinoidok expozíciójával kapcsolatos viselkedésfüggő diszregulációkban rágcsálókban (Espana et al., 2011; Mahler és mtsai. 2012; Boutrel és mtsai. 2013; Flores és munkatársai, 2013), valamint a táplálkozáshoz kapcsolódó ízletes ételek túlzott bevitelével (Tsujino és Sakurai, \ t 2013).

A hypocretin / orexin részvételét az addiktív gyógyszerek hatásaiban támogató adatokat először olyan egerekben kaptuk, amelyek nulla mutációt (KO) tartalmaztak a hypocretin / orexin peptidben, ami csökkent morfin jeleit mutatja (Georgescu és munkatársai, 2003). Ezt követően a morfinhoz kötött, kedvezőtlen kondicionált hely preferencia (Narita et al., 2006) és nikotin esetében (Plaza-Zabala et al. 2012) rágcsálókban igazolták. A közelmúltban az OX1 receptor törlésével végzett KO egerekben végzett vizsgálatok csökkent kokain- és kannabinoid-önadagolást, valamint az absztinencia utáni gyógyszerek visszahelyezésének blokkolását jelentették (Hollander et al., 2012; Flores és munkatársai, 2013), ami az OX1 receptorok kritikus szerepét jelzi a kábítószer-keresés visszaállításának közvetítésében.

Az SB-334867 rágcsálókban, előnyös OX1 receptor antagonisták, csökkentett szenzibilizáció, kábítószer-kereső viselkedés és visszavonási szindróma rágcsálókban, akiket etanollal, nikotinnal, morfinnal és kokainnal érintenek. Ezeket és egyéb megállapításokat széles körben leírták a közelmúltbeli áttekintésekben (Mahler és munkatársai, 2012; Boutrel és mtsai. 2013). Különösen érdekes az a tény, hogy az SB-334867 következetesen gyengítette a kábítószer-keresés visszaállításával kapcsolatos kényszeres viselkedést, amelyet az akut stressz vagy a kábítószer-fogyasztással kapcsolatos korábbi jelek indukálnak, az etanol, nikotin, kokain, kannabinoidok és morfin jelensége.

Nemrégiben az igen szelektív OX1 receptor antagonista GSK1059865 (5-bróm-N - [(2, 5S) -1- (3-fluor-2-metoxi-benzoil) -5-metilpiperidin-2-il] metil-piridin-2-amin ) a GSK kollekcióban jellemezték (Alvaro et al., 2009). A GSK1059865 az 25 mg / kg ip dózisban (becslések szerint teljes mértékben elfoglalja az OX1 receptorokat a patkány agyában) csak kis mértékben módosította a patkányok fiziológiai alvását, ami gyenge hipnotikus hatást mutatott (Gozzi et al., 2011; Piccoli és munkatársai: 2012) és megerősíti a különbséget az OX2 receptor blokád ellen (Mieda et al., 2011). Ezzel szemben az 10 és 30 mg / kg ip dózisokban a GSK1059865 jelentősen antagonizálta a kokainhatást egy kondicionált hely-preferencia paradigmában (Gozzi et al., 2011). Ezek az eredmények összhangban vannak a szelektív OX1 receptor antagonizmus javasolt szerepével a kábítószer-kereső relapszus megelőzésében, de nem indukálnak alvást.

Az OX1 receptorok szintén közelmúltban vettek részt a kompulzív étkezés epizódjainak közvetítésében (Avena és Bocarsly, 2012), amelyet „élelmiszer-függőségnek” is neveznek, és egy másik kényszeres viselkedést, amely egyre gyakrabban fordul elő az elhízott személyek körében (Volkow és Wise, 2005; Pedram és mtsai. 2013). Bár kezdetben kimutatták, hogy az orexin-A akut központi beadása stimulálja a táplálkozási viselkedést, ha specifikus hipotalamikus áramkörökre hat (Friederich et al., 2013) úgy tűnik, hogy a hypocretin / orexin által kiváltott táplálékfelvétel számos más tényezőt is befolyásol, beleértve az élelmiszer ízét, az energiaegyensúlyt, az izgalom szintjét és az érzelmi állapotot (Yamanaka et al., 2003; Zheng és mtsai. 2007; Choi és mtsai. 2010; Tsujino és Sakurai, 2013). Ez arra utal, hogy a hypocretin / orexin rendszer bonyolultabb viselkedési mintákat aktiválhat, mint a táplálékfelvétel egyetlen növelése (Mahler et al., 2012). Valóban, a közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a hipokretin / orexin diszreguláció lehetséges bevonása az ízletes ételek kényszeres beviteléhez (Smith és Robbins, 2013).

A rágcsálókban a kényszeres táplálkozás váltakozhat a táplálékhoz való rendszeres hozzáférési periódusokkal az élelmiszer-korlátozás periódusával pár hét alatt, egy olyan specifikus krónikus stresszállapot, amely bőséges epizódokat eredményezhet, ha nagy mennyiségű ízletes étel hirtelen elérhetővé válik. A modellt farmakológiai szempontból validálták patkányokon, ami a topiramát gátló hatását mutatja a kényszeres táplálékfelvételre (Cifani et al., 2009), hasonlóan ahhoz, amit a humánfogyasztóknál megfigyeltek (McElroy et al., \ t 2003). Bár a hypocretin / orexin útvonal részvételére vonatkozó adatok ebben a kísérleti eljárásban nem voltak elérhetőek, tanulmányoztuk a GSK1059865 hatását az OX1 receptorok relevanciájának felmérésére (Piccoli et al., 2012). Érdekes módon a GSK1059865 a 10 és az 30 mg / kg dózisai során nem tudta gátolni a kontroll állatokban a nagyon ízletes táplálékfelvételt (nem volt kitéve ciklikus táplálékkorlátozásnak), megerősítve az OX1 receptor blokád kisebb hatását a természetes nyereségre, amikor az előfordul fiziológiai körülmények között. Éppen ellenkezőleg, a GSK1059865 erőteljesen gátolta a krónikus stressz / táplálék-korlátozásnak kitett patkányok kényszeres étkezési viselkedését (Piccoli et al., 2012). Érdekes, hogy az OX1 antagonista SB-334867 gátolta a rendszeres táplálékfelvételt az elhízáshoz genetikailag hajlamos patkányokban, de a kontroll patkányokban nem (White és mtsai. 2005). Ezek az eredmények megerősítették az OX1-receptor által közvetített transzmisszió szerepét a szorongással kapcsolatos vágyakozás okozta túlzott hajtás enyhítésében, amelyet addiktív drogoknál is megfigyeltek.

A DORA SB-649868, de nem a szelektív OX2 receptor antagonista JNJ-10397049 gátolta az érdekes táplálkozást, ami arra utal, hogy az SB-649868 hatásai valószínűleg a hatásmechanizmusának OX1 összetevőjéből adódnak (Piccoli et al. , 2012). Érdekes módon az almorexant hatásának hiánya az akut stresszben szenvedő állatokban azt sugallta, hogy az élelmiszer-korlátozás váltakozó periódusai kritikusak a hypocretin / orexin rendszer elkötelezettségében a rendkívül ízletes ételek kényszeres étkezésének előmozdításában (Funabashi et al., 2009; Pankevich és munkatársai, 2010). Ez a megfigyelés arra utal, hogy ebben a paradigmában a DORA és az OX1 antagonisták nem működnek elsősorban stresszellenes hatással. Ez nem meglepő, tekintettel a hypocretin / orexin komplex szerepére az energiaegyensúly fenntartásában és a hipokretin / orexin neuronok érzékenységében, hogy közvetlenül reagáljanak a keringő glükózszintek és az endokrin jelek változására (Tsujino és Sakurai, 2013).

Összességében a GSK1059865-szel kapott eredmények megerősítik, hogy a szelektív OX1 receptor antagonizmus nem befolyásolja közvetlenül a hedonikus étkezésben járó jutalmi utakat, hanem inkább az élelmiszer-bevitel kompulzív aspektusában betöltött szerepét, hanem azokat, amelyek valószínűleg az abnormális táplálkozás fejlődését és tartósságát jelentik. viselkedés a binge evőkben és esetleg bulimás betegekben. Ezen túlmenően ezek az adatok rámutatnak arra, hogy újra kell értékelni a feltételezett OX1 receptor antagonista profilt, amely eddig főleg SB-334867-en alapul (Haynes et al., 2000) egy olyan vegyület, amelynek szelektivitása nagy dózis és stabilitás mellett megvitatásra került (Hollander et al., 2012; McElhinny és mtsai. 2012).

Eddig korlátozott számú humán biomarker-vizsgálat támasztja alá a hypocretin / orexin rendszer szerepét a függőséget jellemző viselkedési diszregulációban, és egyikük sem használt farmakológiai szereket. Az alkoholfogyasztóknál a vércukorszintben a hypocretin / orexin szintek változásait figyelték meg, ami pozitív összefüggést mutatott a szorongásos pontszámokkal (von der Goltz et al., 2011), míg az absztinens dohányzóknál a negatív összefüggést észlelték a sóvárgások (von der Goltze et al. 2010). A cigarettafüstölők és a kannabisz-bántalmazók perifériás vérében a hypocretin / orexin szintek fokozott expresszióját is észlelték (Rotter et al., 2012). Miközben ezeknek a megállapításoknak az értelmezése még nem tisztázott, a narkolepsziás betegeket a függőségi felelősségükért tanulmányozták azzal a reménnyel, hogy több informatív eredményt kap. Ennek megfelelően a narkolepsziát általában a hypocretin / orexin gén mutációival társítják (Peyron et al., 1998), ami a peptid konstitutív hiányát eredményezi, hasonlóan a hypocretin / orexin KO egerekhez. A jutalmak feldolgozásában és a kockázatvállalási magatartásban tapasztalt finom különbségeket a narkoleptikus betegeknél jelentették, de a dohányzás gyakorisága ezekben a betegekben nem különbözött a normális populációtól (Bayard és Dauvilliers, 2013). Az eredmények eltérést mutatnak az addiktív gyógyszerek hypocretin / orexin KO egerekben kifejtett csökkent hatásainak bizonyítékaival (áttekintésre lásd: Mahler és mtsai. 2012; Boutrel és mtsai. 2013). Érdekes, hogy a narkoleptikus alanyok öngyógyszerként bejelentették a dohányzás és a nikotin tapaszok használatát az álmosság csökkentésére és az izgalom növelésére (ez és Krieger, 2012). Összességében az eredmények azt mutatják, hogy az addiktív viselkedés és az emberi diszfunkcionális hypocretin / orexin rendszer közötti kapcsolat összetettsége támogatja a további, koncentráltabb transzlációs vizsgálatok szükségességét.

Hypocretin / orexin és az OX1 receptor szorongás

A fiziológia tankönyvei a hipotalamusz hátsó és perifornikus régióit írják le, mint a limbikus áramkör részét, amely a közelgő fenyegetés hatására szabályozza a „harc-vagy repülés” reakciókat (Hess és Akert, 1955). Mint már említettük, a hypocretin / oirexint termelő neuronok a perifornikus régióban találhatók (Peyron et al., 1998) és a félelem, a stressz és a szorongás áramkörben részt vevő limbikus agyi struktúrák többségére (Shin és Liberzon) 2009), ami arra utal, hogy a hypocretin / orexin szerepe nemcsak az ébrenlét és az ébredés, hanem a félelem, a szorongás és a stressz-válaszok szabályozásában is szerepet játszhat (Johnson et al., 2012a; Sears és mtsai. 2013).

Ezt a hipotézist az évek során feltártuk, és az utóbbi cikkekben és véleményekben összegeztük (Bisetti et al., 2006; Mathew és mtsai. 2008; Johnson és mtsai. 2010, 2012a). Ezekben a hozzászólásokban az érdekelt olvasók megtalálják a hipokretin / orexin neuronok szerepét a stresszes és pánikindító ingerekre adott autonóm, légzési, kardiovaszkuláris és viselkedési válaszok megszervezésében.

A munka hipotézis azt jelenti, hogy a stresszes ingerek (vagy az anxiogenikus mediátorok magas endogén szintjei) növelnék a hypocretin / orexin neuronok aktivitását, ami viszont több hipokretint / orexint szabadít fel az érzelmi és stressz-válaszokat szabályozó agyi limbikus régiókban. . Ezután a hypocretin / orexin a félelem, a stressz és a szorongás áramkör aktiválódásának szintjét egy magasabb fokú arousal felé emeli, amely magában foglalja a szorongásra és a pánikállapotokra jellemző vegetatív, endokrin és viselkedési jelenségeket. A hypocretin / orexin túlzott felszabadulásának abnormális fennmaradása kritikus tényezőnek tekinthető a magas arousal és szorongás fenntartásában, valamint a prediktív egyének pánik-epizódjaira való visszaesés felelősségében, ami potenciális kritikus patofiziológiai szerepet játszik a szorongásban.

Az emberek adatai az extracelluláris hypocretin / orexin fokozott felszabadulását mutatták az érzelmi ingerek által okozott, a rezisztens temporális lebeny epilepsziában szenvedő betegek amygdalajában, amelyeket mikrodialízis próbákkal implantáltak (Blouin et al., 2013). Ebben a vizsgálatban a hipokretin / orexin szintje emelkedett az ébredés során, és csökkent az alvás közben, de a legmagasabb csúcsokat pozitív és negatív valencia akut érzelmi aktiválódása során figyelték meg. Az amygdala kulcsfontosságú struktúrája a kóros érzelem és a kóros érzelmek feldolgozásának, amely a patológiás szorongással jár. A rágcsálókban a hipokretin / orexin mikroinjekciója az amygdala-ba növeli a szorongásszerű viselkedést (Avolio et al., 2011). Érdekes, hogy a pánik szorongásos zavarok cerebrai spinális folyadékában (CSF) a hypocretin / orexin abnormális magas szintjeit találták, ami lehetséges hiperaktivitási állapotra utal (Johnson et al., 2010). Egy másik vizsgálatban megnövekedett hypocretin / orexin szinteket mértek a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek perifériás vérében, amely hiperkapniával, acidózissal és 10-szerrel megnövekedett pánikroham kockázattal jár (Zhu et al., 2011).

A konvergáló eredmények arra utalnak, hogy a hypocretin / orexin anxiogén tulajdonságai elsősorban az OX1 receptorok elkötelezettsége által közvetítettek. A rágcsálókban a stresszre adott autonóm és viselkedési válaszok gyengültek az OX1 receptor antagonistákkal, például SB-334867-rel végzett előkezelésekkel (Johnson és mtsai. 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi és munkatársai, 2011) és ACT-335827 (Steiner és munkatársai, 2013), vagy egy DORA-val, mint amilyen az almorexant (Steiner és munkatársai, 2012). A szorongásszerű válaszok jelentős csillapítását figyelték meg a paradigmákban, beleértve a félelem kondicionálást is (Sears et al., 2013; Steiner és mtsai. 2013), panicogén laktát infúzió (Johnson et al., \ t 2010), hypercapnia [Li és mtsai. 2010; Johnson és mtsai. 2012b), az FG-7142 beadása (Johnson és munkatársai, 2012a), nagy dózisú nikotin (Plaza-Zabala et al., 2010) és yohimbin (Richards et al., 2008). Az OX1 és OX2 KO egerek használatával kapcsolatos legújabb bizonyítékok kritikus szerepet játszottak az OX1 receptorok között, amelyek a cousususususususban találhatók a szóban forgó félelem-kondicionáló tanulás és a fenyegetett memória kialakulásának közvetítésében (Sears et al., 2013; Soya és mtsai. 2013).

Bizonyíték arra, hogy a hypocretin / orexin-tartalmú neuronok más neuronokból származó bemeneteket kapnak az anxiogén peptid-kortikotropin felszabadító faktort (CRF) előállító neuronokból, és hogy a hypocretin / orexin neuronok CRF-ben gazdag agyrégiókba vetették azt a lehetőséget, hogy ezek a két peptiderg rendszer funkcionálisan összekapcsolódnak a kontrollban a stresszválasz (Ida és mtsai. 2000; Pañeda és mtsai. 2005). Ha azonban ez a hipotézis helyes, a CRF-1 antagonisták (Zorrilla és Koob, \ t 2004) és az OX1 antagonisták átfedése hasonló profilokat mutat. Érdekes módon a patkányokban a PhMRI-t használó közelmúltban végzett vizsgálat azt sugallja, hogy a CRF-1 és az OX1 szerepe a stresszválaszokban funkcionálisan elkülöníthető. Ebben a kísérletben phhRI aktivációs agyi térképet generáltunk patkányokban, akikben yohimbinnel dózisok ismertek anxiogén hatásokat. Előkezelés CP-154,526-sel, szelektív CRF-1 antagonistával (Seymour et al., 2003) vagy a szelektív OX1 receptor antagonista GSK1059865 (Gozzi et al., 2011). A yohimbin aktivációs agyi térképet a CP-154,526 gyengítette a motorban, cingulál, retrospleniális, dorzális prefrontális kéregben, a caudate-putamen hátsó részében és az amygdala-ban. Máskülönben a GSK1059865 gyengítette a yoimbin aktivációs térképét a magokban, szeptumban, hátsó talamuszban, amygdalában, ventrális hippocampusban, orbitofrontálisan, prefrontálisan, szigeten, cinguláris retrospleniális és piriformos kéregben (Gozzi et al., 2013). Összességében az OX1 receptor antagonista a CRF1 antagonistánál szélesebb hatást gyakorolt ​​a félelemre, a stresszre és a szorongásos áramkörre, ami gyengítette a dopaminerg mezolimbikus rendszer régióinak aktivációját. Az utóbbi megfigyeléssel összhangban disszociációt találtunk az OX1 és a CRF-1 antagonisták hatása között patkány mesolimbikus dopamin rendszerben a stressz által kiváltott kokainban (Wang és mtsai., 2009) és a nikotin-keresést (Plaza-Zabala et al., 2012).

Érdekes, hogy egyes tanulmányokban mind az OX1 antagonisták, mind a DORA-k nem mutattak anxiolitikus hatást specifikus viselkedési tesztekben (pl. A megemelt plusz labirintus) (Steiner et al., 2012; Rodgers és munkatársai: 2013). Ezek az adatok összhangban állnak azzal a hipotézissel, hogy a hipokretin / orexin receptor antagonisták nem változtatják meg a rágcsálók bazális szorongási szintjét, de anxiolitikus jellegű tulajdonságokat fejtenek ki, amikor a szorongás szintjét átmenetileg súlyosbítja olyan erős ingerek, mint a acidózis / hypercapnia.

Korlátozások és következtetés

Felülvizsgálták az OX1 receptorok lehetséges célpontjának figyelembe vételének indoklását olyan körülmények között, mint a szorongásos zavarok, a kábítószer-függőség és a bántalmazás. A hatásmechanizmus jelenlegi ismeretei alapján az OX1 receptor antagonistáknak kevesebb fejlesztési kockázattal kell rendelkezniük, mint a DORA-k. Amint azt Scammell és Winrow (2011) és Boutrel et al. (2013) DORA-k esetében mindkét hipokretin / orexin receptor krónikus egyidejű blokkolása potenciálisan: (1) narcoleptikus tüneteket indukál, beleértve a katalepsziát; (2) hátráltatja a célorientált döntéshozatalt; (3) csökkenti a jutalmazó tevékenységekkel kapcsolatos örömöt; (4) nyugtatást, álmosságot és károsodást okozhat akut vészhelyzetben vagy stresszben; (5) hatással van a bazális metabolizmusra a megnövekedett testtömeggel. Eddig azonban a DORAs suvorexant, SB-649868 és almorexant humán tapasztalatai nagyon biztatóak, a fent említett mellékhatások minimális előfordulását, és különösen a narcoleptikus eoizódok indukálását vagy a döntéshozatali teljesítmény romlását, amikor a tesztet a jelenleg javasolt dózistartomány. A végső következtetés eléréséhez azonban nagyobb adatokra és nagyobb dózisokra vonatkozó adatokra van szükség.

Érdekes, hogy a szelektív OX1 antagonistákkal kezelt kezelések nem várhatóan ugyanazokkal a kockázatokkal járnak, mint a DORA-k, mivel csak az OX2-receptor kapcsolódik a narkolepsziához, amelyet ez a receptor diszkriminatív genetikai mutációját hordozó kutyák esetében mutattak ki (Wu et al., 2011). Az OX1 antagonista további előnyei: (1) Preklinikai anxiolitikus profil, amely megkülönbözteti azt a benzodiazepinektől, a szerotonin felvétel inhibitoroktól és a CRF-1 antagonistáktól; (2) Az akut és súlyos szorongásos epizódokhoz kapcsolódó hiper-ingerlési állapotok csökkentésének képessége, olyan fizikai tünetekkel, mint a pánikrohamok vagy az addiktív gyógyszerek kivonása; (3) A szenzitizációval, stresszoldással vagy kábítószer-kereséssel kapcsolatos kényszeres és ismétlődő viselkedések csillapítása; (4) A természetes jutalmak vágyára gyakorolt ​​hatások hiánya, és (5) az alvást kiváltó hatások hiánya.

Ezek a megfontolások a preklinikai vizsgálatok korlátozott adatállományán alapulnak, amelyeket csak a közelmúltban végeztek a szelektív vegyületek új generációjával. A krónikus adagolási vizsgálatok hiányoznak, ezért a hosszú távú kockázatokra és előnyökre vonatkozó információ még nem áll rendelkezésre. Emellett eddig nem vizsgáltak szelektív OX1 receptor antagonistákat, és a transzlációs gát még nem tisztázott. A szorongás és a kényszeres viselkedés modulációjának ígéretes terápiás potenciálja azonban ösztönzi a további alapkutatást és ösztönzi a gyógyszeripari vállalatok aktív befektetéseit.

Érdekütközési nyilatkozat

Emilio Merlo Pich az F. Hoffman-La Roche teljes munkaidős alkalmazottja. A másik szerző kijelenti, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Referenciák

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Orexinhoz kapcsolódó rendellenességek kezelésére használt piridinszármazékok. WO 2009124956. PCT Int. Appl.
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Az agyi jutalmazási rendszerek diszregulációja étkezési rendellenességekben: az étkezési modellekből származó neurokémiai információk, a bulimia nervosa és az anorexia nervosa. Neurofarmakológia 63, 87 – 96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Az amygdalar orexinerg-GABAerg kölcsönhatások szabályozzák a szíriai aranyhörcsög szorongásos viselkedését. Behav. Brain Res. 218, 288 – 295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Jutalom alapú viselkedés és érzelmi feldolgozás az emberben narkolepszia-kataplexiával. Elülső. Behav. Neurosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Az SB-649868 orexin antagonista elősegíti és fenntartja az alvást az elsődleges álmatlanságú férfiaknál. Alvás 35, 1097 – 1104 10.5665 / sleep.1996 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE és mtsai. (2006). A hypocretin / orexin izgalmas hatása a központi mediális amygdala neuronjaira. Neurológiai tudomány 142, 999 – 1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA és mtsai. (2013). Az emberi hypocretin és a melanin-koncentráló hormonszintek érzelmi és társadalmi interakcióhoz kapcsolódnak. Nat. Commun. 4, 1547 – 1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). A hipokretinek és a jutalom funkció: mit tanultunk eddig? Elülső. Behav. Neurosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Az orexin-A szerepe az élelmiszer-motivációban, a jutalom alapú táplálkozási viselkedésben és az élelmiszer által indukált neuronális aktivációban patkányokban. Neurológiai tudomány 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). A yo-yo-étrend és a táplálkozás stresszes kitettsége által kiváltott étkezési előzetes klinikai modell: a sibutramin, a fluoxetin, a topiramát és a midazolám hatása. Pszichofarmakológia (Berl.) 204, 113 – 125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Cross Ref]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). A hypocretins: hipotalamusz-specifikus peptidek, amelyek neuroexcitatory aktivitással rendelkeznek. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  12. A MR, Krieger AC (2012). Narcolepszia a kataplexiával, amelyet a nikotin alkalmazása eltakarja. J. Clin. Sleep Med. 8, 195 – 196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). Az OX3 orexin / hypocretin receptor IP1 független jelzése Ca2 + beáramláshoz és ERK-hoz. Biochem. Biophys. Res. Commun. 353, 475 – 480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). A ventrális tegmentális területen a Hypocretin 1 / orexin A fokozza a kokainra adott dopamin-választ és elősegíti a kokain önadagolását. Pszichofarmakológia (Berl.) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). A funkcionális és kötődési kinetikai vizsgálatok különbséget tesznek az OX 1 és az OX2 orexin receptor antagonisták között. Eur. J. Pharmacol. 692, 1 – 9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). A hypocretin / orexin receptor-1 új célpont a kannabinoid jutalom modulálására. Biol. Pszichiátria 3223, 590 – 598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). Neurocircuit funkció étkezési zavarokban. Int. J. Eat. Disord. 46, 425 – 432 10.1002 / eat.22099 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Nemi különbségek az orexin neuronok válaszaiban az oldalsó hypothalamikus területen és a táplálkozási viselkedés az éhgyomorra. Neurosci. Lett. 463, 31 – 34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Orexin receptor antagonisták: új koncepció a központi idegrendszeri betegségekben? ChemMedChem 5, 1197 – 1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Cross Ref]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Az orexin laterális hipotalamikus peptid bevonása morfinfüggőségbe és visszavonásba. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Orexin receptorok terápiás hatóanyag-célpontként. Prog. Brain Res. 198, 163 – 188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Az orexin-1 és a CRF-1 antagonizmus differenciális hatása a stressz áramkörökre: egy fMRI vizsgálat a patkányokon a yohimbin farmakológiai stressz-hatásával. Neuropszichofarmakológia 38, 2120 – 2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás különböző neurális szubsztrátokat mutat az orexin-1 és az orexin-2 receptor antagonisták hatására. PLOS ONE 6: e16406 10.1371 / napló.pone.0016406 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet 437, 556 – 559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayy M., Johns A., Porter RA és munkatársai. (2000). Egy szelektív orexin-1 receptor antagonista csökkenti az élelmiszer-fogyasztást hím és nőstény patkányokban. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Az orexin funkciói a perifériás szövetekben. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471 – 485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Cross Ref]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K., et al. (2012). Orexin receptor antagonizmus az álmatlanság kezelésében: randomizált klinikai vizsgálat a suvorexantra. Neurológia 79, 2265 – 2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Cross Ref]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Kísérleti adatok a hipotalamusz szerepéről az érzelmi viselkedés mechanizmusában. AMA Arch. Neurol. Pszichiátria 73, 127 – 129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012). Orexin receptor antagonizmus, egy új alvást lehetővé tevő paradigma: a fogalom klinikai próbája. Clin. Pharmacol. Ther. 91, 975 – 985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler CD, Kenny PJ (2012). A Hypocretin-1 receptorok szabályozzák a kokain erősítő és jutalomnövelő hatásait: farmakológiai és viselkedési genetikai bizonyítékok. Elülső. Behav. Neurosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Az orexin lehetséges bevonása patkányok stresszreakciójába. Biochem. Biophys. Res. Commun. 270, 318 – 323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Jiang R., Song X, Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012). Diszubsztituált piperidinek, mint erős orexin (hipokretin) receptor antagonisták. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3890 – 3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Orexin, stressz és szorongás / pánikállapot. Prog. Brain Res. 198, 133 – 161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC és mtsai. (2012b). Az Xxumx receptorok újszerű célpontok a pánikválaszok és a pánik-agyi hálózat modulálására. Physiol. Behav. 1, 107 – 733 742 / j.physbeh.10.1016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., et al. (2010). Az orexin kulcsfontosságú szerepe a pánik szorongásban. Nat. Med. 16, 111 – 115 10.1038 / nm.2075 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P. és mtsai. (2001). A központi adagolású orexin-B és az orexin-A hatásai: az orexin-1 receptorok szerepe az orexin-B által kiváltott hiperaktivitásban. Pszichofarmakológia 153, 210 – 218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Szelektív orexin receptor antagonisták. Bioorg. Med. Chem. Lett. 223, 4761 – 4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). A thalamus paraventricularis magjában lévő oxxinok szorongásszerű válaszokat közvetítenek patkányokban. Pszichofarmakológia 212, 251 – 265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Cross Ref]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Az orexin OX1 receptor egy új CA2 + beáramlási útvonalat aktivál, amely szükséges a CJ Biol foszfolipázhoz való kapcsoláshoz. Chem. 275, 30806 – 30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Az orexin / hypocretin függőségi többszörös szerepe. Prog. Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Az orexin receptorok 1 és 2 differenciális expressziója a patkány agyban. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Mathew SJ, Ár RB, Charney DS (2008). A szorongásos zavarok neurobiológiájában a közelmúltban elért eredmények: új terápiákra gyakorolt ​​hatások. Am. J. Med. Közönséges petymeg. C Semin. Med. Közönséges petymeg. 148C, 89 – 98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Cross Ref]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). A fontos orexin 1 receptor antagonista SB-334867 hidrolitikus instabilitása: lehetséges zavaró hatások in vivo és a in vitro tanulmányok. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6661 – 6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Cross Ref]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003). Topiramát az elhízással járó étkezési zavarok kezelésében: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Am. J. Pszichiátria 160, 255 – 261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Az orexin-receptor-1 és -2 differenciális szerepei a nem-REM és a REM alvás szabályozásában. J. Neurosci. 31, 6518 – 6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Az orexinerg rendszerek közvetlen bevonása a mesolimbikus dopamin út aktiválásába és a morfin által kiváltott hasonló viselkedésekbe. J. Neurosci. 26, 398 – 405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). A kortikotropin felszabadító faktor-hypocretin kapcsolat: a stresszválasz és a függőség következményei. Drug News Perspect. 18, 250 – 255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). A kalóriacsökkentési tapasztalat reprogramja a stresszt és az orexigénes utakat, és elősegíti a táplálékot. J. Neurosci. 30, 16399 – 16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F., et al. (2013). Élelmiszer-függőség: annak elterjedtsége és jelentős összefüggése az általános népesség elhízásával. PLOS ONE 8: e74832 10.1371 / napló.pone.0074832 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012). Az orexin-1 receptor mechanizmusok szerepe a kompulzív táplálékfogyasztásnál a női patkányok táplálékfogyasztásának modelljében. Neuropszichofarmakológia 37, 1999 – 2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hipokretin / oxxin jelátvitel a hypothalamic paraventricularis magban elengedhetetlen a nikotin visszavonásához. Biol. Pszichiátria 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Plaza-Zabala A., Martín-García E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). A hipokretinek szabályozzák a nikotin anxiogénszerű hatásait, és a nikotin-kereső viselkedés visszaállítását indukálják. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. és mtsai. (2008). Az orexin-1 / hypocretin-1 receptorok gátlása gátolja a yohimbin által indukált etanol és szacharóz-keresést a hosszú evanses patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Az oxxin-1 receptor antagonizmus nem csökkenti a szorongásszerű viselkedést sem plusz-labirintus nélküli, sem plusz-labirintusban szenvedő egerekben. Behav. Brain Res. 243, 213 – 219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Cross Ref]
  56. A. Rotter, Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J., et al. (2012). Orexin A expresszió és promoter metiláció a kannabiszfüggőségben szenvedő betegekben a nikotin-függő cigarettafüstölőkkel és nemdohányzókkal összehasonlítva. Neuropszichobiológia 66, 126 – 133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Cross Ref]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. és munkatársai. (1998). Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. 92, 573 – 585 (10.1016) 0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin receptorok: farmakológia és terápiás lehetőségek. Annu. Pharmacol. Toxicol. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Orexin / hypocretin rendszer modulálja az amygdala-függő fenyegetést a locus coeruleus-on keresztül. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 110, 20260 – 20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). A CP-154,526, a CRH1 receptor nem peptid antagonistája farmakológiai vizsgálata: egy felülvizsgálat. CNS Drug Rev. 9, 57 – 96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Cross Ref]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). A félelem, a stressz és a szorongásos zavarok neurocircuitry. Neuropszichofarmakológia 35, 169 – 191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA és mtsai. (2001). SB-334867-A: az első szelektív orexin-1 receptor antagonista. Br. J. Pharmacol. 132, 1179 – 1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). Az elhízás és az étkezési táplálkozás neurobiológiai alapjai: az élelmiszer-függőség modell elfogadásának alapja. Biol. Pszichiátria 73, 804 – 810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M., et al. (2013). A locus coeruleus-ban lévő rexinreceptor-1 fontos szerepet játszik a cue-függő félelem memóriakonszolidációban. J. Neurosci. 33, 14549 – 14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F., et al. (2013). Az ACT-335827, egy orálisan rendelkezésre álló, az A1 típusú szelektív antagonista, szájon át hozzáférhető, orexin receptor felfedezése és jellemzése. ChemMedChem 8, 898 – 903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Az agy orexin rendszere és a patkányok félelem által okozott rémületi reakciókban is szerepet játszanak. Pszichofarmakológia (Berl.) 223, 465 – 475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Az orexin szerepe az izgalom, az etetés és a motiváció modulálásában. Elülső. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Volkow ND, Wise RA (2005). Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat. Neurosci. 8, 555 – 560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Cross Ref]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T. és mtsai. (2011). Az orexin bevonása a stressz, a depresszió és a jutalom szabályozásába az alkoholfüggőségben. Horm. Behav. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M., et al. (2010). Az oxxin és a leptin a nikotin vágyhoz kapcsolódik: a dohányzás, az étvágy és a jutalom közötti kapcsolat. Psychoneuroendocrinology 35, 570 – 577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Wang B., Ön ZB, Wise RA (2009). A hypocretin / orexin által keresett kokain újbóli elhelyezése a ventrális tegmentalis területen: függetlenség a helyi kortikotropin felszabadító faktor hálózatától. Biol. Pszichiátria 65, 857 – 862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005). A szelektív OX1R antagonista hatása a táplálékfelvételre és a testtömegre két patkánytörzsben, amelyek az étrend-indukált elhízás iránti érzékenységben különböznek. 26, 2331 – 2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). A hypocretin (orexin) receptor 2 (Hcrt-r2) szerepe a hypocretin szint és a kataplexia szabályozásában. J. Neurosci. 31, 6305 – 6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M., et al. (2003). A hypothalamic orexin neuronok az egerek energiaegyensúlya alapján szabályozzák az izgalmat. Neuron 38, 701 – 713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). A ventrális tegmentális területen az oxxin jelátvitel szükséges ahhoz, hogy a mag-akumbens opioid stimulálása által kiváltott magas zsírtartalmú étvágyat alkalmazzuk. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). A plazma orexin-a szintje a COPD-ben szenvedő, hypercapnikus légzési elégtelenségben szenvedőknél. Mediátorok gyulladás. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). A CRF1 antagonisták terápiás potenciálja szorongásra. Expert véleménye. Investig. Gyógyszerek 13, 799 – 828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Cross Ref]