Nat Med. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2011 Mar 16-ban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
A római isten, Janus két arcot mutat, az egyik visszanéz, a másik pedig az előttünk álló. Janushoz hasonlóan az elmúlt években is visszanézhetünk, és értékelhetjük, hogy mennyire megtanultuk az orexin neuropeptidek szerepét az ébrenlét és az alvás szabályozásában, a testtömeg és az anyagcsere szabályozásában, valamint a motiváció és a függőség szabályozásában.1. Előre tekintve hamarosan láthatjuk, hogy ezeket a felfedezéseket alkalmazzák a klinikai gyakorlatra.
Ebben a számban Brisbare-Roch és mtsai. egy új, orálisan beadott gyógyszert ismertet, amely álmosságot okoz az orexin jelátvitel szelektív blokkolásával2. Lehet, hogy ez a gyógyszer klinikailag hasznos lehet az alvás elősegítésére, és a jutalomkörök modulálásával a kábítószer-függőség új kezelése lehet.
Az oxxin-A és az orexin-B (más néven hypocretin-1 és hypocretin-2) a hátsó oldalsó hipotalamusz neuronjainak csoportja (Ábra 1). Az orexin neuronok segítenek az ébrenlét elősegítésében és fenntartásában az izgalom és az éberséget szabályozó számos agyrégió számára. Ezen túlmenően az orexinek a REM alvás, az alvási fázis lényeges szabályozói, amelyekre jellemző az élénk álmok és majdnem minden izom paralízise.
Az orexin fontossága különösen egyértelmű a narkolepsziában szenvedőknél. Ezeknek az egyéneknek az orexin-termelő neuronok elvesztése van, ami krónikus álmosságot és behatolást eredményez a REM alvásszerű jelenségek ébrenlétében, beleértve az álomszerű hallucinációkat és a kataplexiát (az érzelmileg kiváltott izomgyengeség-epizódok hasonlóak a REM alvásához)3-5).
Brisbare-Roch és mtsai. megállapította, hogy egy új orexin antagonista (ACT-078573) szelektíven blokkolta mindkét orexin receptor (OX1 és OX2) nanomoláris koncentrációban, de kevés affinitása volt más G-fehérjéhez kapcsolt receptorokra2. A gyógyszer orálisan aktív volt, és gyorsan belépett az agyba. Amikor aktív időszakban patkányoknak adták, legalább 12 órára növelte a REM- és a nem REM-alvást, és a vele kezelt kutyák több időt töltöttek alvó pozícióban, amint azt a videóelemzés mutatja. A nap folyamán a kábítószerrel kezelt kis emberek számában sokan álmosnak érezték magukat, és amikor megengedték, hogy aludjanak, gyorsan elaludtak. Számos nyugtató hatással lehet a részegség vagy az instabilitás érzésére, de ezek és más mellékhatások ritkán fordultak elő az orexin antagonistával.
A gyógyszer által előidézett álmosság megerősíti, hogy az orexinek népszerűsítik az éberséget az emberekben, ahogyan azt sok állatkísérlet is javasolta. Ennél is fontosabb, hogy ez a gyógyszer több hasznos klinikai alkalmazással is rendelkezik.
Első pillantásra azt gondolhatnánk, hogy egy orexin antagonista hasznos lehet az álmatlanságra szánt gyógyszerek jelenlegi kiválasztásához. Az alvást elősegítő gyógyszerek közül sok, például a benzodiazepinek és az újabb szerek, például a zolpidem, fokozzák a GABA-n keresztüli jelátvitelt.A receptorokhoz. Egyéb lehetőségek közé tartozik a GABAB agonisták, antihisztaminok és melatonin agonisták, de a betegek néha a jelenlegi gyógyszerek hatástalanná válnak, vagy a mellékhatások elviselhetetlenek.
Az orexin-antagonisták korai megállapításai azt mutatják, hogy elősegítheti az alvást, de nem mindenki, aki alvási problémákkal küzd, valószínűleg hatékonynak tartja. A szerzők szerint ez a vegyület mérsékelten hatékony volt az alvás előmozdításában, amikor az aktív időszakban patkányoknak és kutyáknak adták, de a hagyományos nyugtatókkal ellentétben a pihenőidők során nem volt hatással. Az oxigéneket az ébrenlét során szabadítják fel, de nem az alvási időszak alatt6-8, így ez a gyógyszer nem előnyös a legtöbb álmatlanságban szenvedő embernek. Másrészt viszont nagyon hatékony lehet a váltómunkásoknál vagy a jet lag-ban szenvedő embereknél, akik aludni próbálnak, amikor a biológiai órájuk ébrenlétet jelez.
Egerekben, patkányokban, kutyákban és emberekben az orexin-jelzés zavart okozhat narkolepsziával a kataplexiával3-5,9-11. Bár az új orexin antagonisták alaposan blokkolják az orexin jelátvitelét és álmosságot okoznak, meglepő módon nem tűnik kataplexiának. Ez részben annak következménye lehet, hogy a szerzők a kataplexiának a narcoleptikus rágcsálókkal kapcsolatos korábbi tanulmányaitól eltérő meghatározását eredményezték (amelyben a kataplexiás EEG-minta hasonlít a REM alvásnál megfigyelt mintára, lásd ref. 10,12). De még akkor is, ha ezt a gyógyszert adták az embereknek, nyilvánvaló kataplexiát nem tapasztaltak.
A kataplexia hiánya a kísérleti körülményeknek tudható be: a kataplexiát az emberekben gyakran a nevetés indítja el, és a szívében nagyon nehéz a laborban kitalálni. Az is lehetséges, hogy a kataplexia csak az orexin jelátvitel krónikus veszteségével alakul ki, ezért fontos, hogy gondosan értékeljük, hogy a kataplexia az antagonistával végzett kezelés után hetekben alakul-e ki.
Az orexin antagonista másik lehetséges alkalmazását az új munkák javasolják, ami azt jelzi, hogy az orexin neuronok alapvető szerepet játszanak a jutalmazási útvonalak modulálásában13. Az olyan stimulusok, mint a kokain, a morfin és az élelmiszer-kiváltó dopamin felszabadulása a mesolimbikus dopamin-előrejelzésekből, és a túlzott aktivitás ebben az úton függőséget okozhat. Az oxxinok fokozzák a jelátvitelt ebben a jutalomhálózatban, és az orexineket nem tartalmazó egerek nemcsak kevesebbet fogyasztanak, hanem sokkal kevésbé addiktív viselkedést mutatnak morfinnal vagy amfetaminokkal.14,15. Ily módon, ha az orexin antagonistát a nyereségutakban csökkentjük, hasznos lehet az elhízás vagy a kábítószer-függőség kezelésében azáltal, hogy csökkenti az élelmiszer vagy a kábítószer vágyát és a visszaesés kockázatát. Ez azonban nem lehet olyan egyszerű, mint amilyennek látszik: az orexin antagonistával kezelt patkányok és kutyák lassúak és kevésbé mozdultak el a ketreceik körül. Nem világos, hogy kevésbé költöztek-e el, mert álmosak voltak, vagy azért, mert a jutalmazási útjukat inaktiválták (csökkentve motivációjukat a mozgáshoz).
Ezért az orexin antagonisták csak akkor segíthetik az embereket, akik az anyaggal való visszaélés miatt aggódnak, ha olyan dózisban adható be, amely csillapítja a jutalmi útvonalak aktivitását anélkül, hogy túl sok szedációt vagy általános motivációs hiányt eredményezne.
Számos állatkísérlet bizonyította az orexinek fontosságát az izgalom előmozdításában, a jutalom szabályozásában és az étvágy vezetésében, és ez az új antagonista lehetőséget ad arra, hogy jobban megértsék az orexinok emberi viselkedés funkcióit. A korai megállapítások ezzel a gyógyszerrel biztatóak, mégis sokkal többet kell tennie, mielőtt a klinikára kerülne. Először is elengedhetetlen annak meghatározása, hogy a betegek milyen valószínűséggel részesülnek a gyógyszer nyugtató hatásaiból; ekkor részletesen meg kell vizsgálni az alvási felvételeket annak biztosítása érdekében, hogy az antagonista akut és krónikus alkalmazása jó minőségű alvást eredményezzen anélkül, hogy a betegek felébrednének kataplexiát. Érdemes lehet ezt az antagonistát is vizsgálni, mint új terápiát az anyaggal való visszaélés kezelésére.
Ugyanakkor Janus két arcához hasonlóan az orexin antagonisták értékelése során is fontos lesz, hogy vigyázzanak a másik arcuk következményeire: csökkentsék az élet hűségének motivációját.
Referenciák
;