Physiol Behav. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2012 július 25-én.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
- Physiol Behav. 2011 július 25; 104 (1): 173 – 177.
- Megjelent online 2011 május 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Physiol Behav
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
Bart Hoebel egy olyan integrált neurális hálózatot hozott létre, amely mind a természetes jutalmakat, mind a droghasználatot közvetíti. Ő vezette a mikrodialízis használatát, és hatékonyan használta az elektromos stimulációt, sérüléseket, mikroinjekciókat és immunhisztokémiát. Megállapította, hogy az oldalsó hypothalamus (LH) táplálása, stimuláló gyógyszer beadása és elektromos stimulálása megnövelte a dopamin (DA) felszabadulását a nukleáris accumbensben (NAc). Azonban, míg a DA a NAc fokozott motivációjában, a DA az LH-ban gátolta a motivált viselkedést. A Hull laboratórium folytatta néhány ilyen ötletet. Javasoltuk, hogy a szerotonin (5-HT) a perifornicalLH-ban gátolja a szexuális viselkedést az orexin / hypocretin neuronok (OX / HCRT) gátlásával, ami egyébként gerjesztené a neuronokat a mezokortikolimbikus DA traktusban. Kimutattuk, hogy a DA felszabadulás a mediális preoptic területen (MPOA) nagyon fontos a férfi szexuális viselkedés szempontjából, és hogy a tesztoszteron, a glutamát, a nitrogén-monoxid (NO) és a korábbi szexuális tapasztalat elősegíti az MPOA DA felszabadulását és párosodását. A jövőbeni kutatások szerint Bart Hoebel hangsúlyozza a neurális rendszereket és az agyterületek és a neurotranszmitterek közötti kölcsönhatásokat.
1. Bart Hoebel kutatása
Bart Hoebel óriás az idegtudósok körében. Új technikákat úttörő szerepet játszott, és az agy működését szemléletesen alapozta meg. A mikrodialízis és a nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) alkalmazása a neurotranszmitterek összegyűjtésére és elemzésére különböző agyterületeken fontos elképzeléseket tartalmazott a hipotalamusz és a mezokortikolimbikus dopamin (DA) rendszer kölcsönhatásairól. A saját munkám nagy része az általa létrehozott utak mentén volt.
A legkorábbi cikke, melyet a Tudomány, arról számolt be, hogy az élelmiszer-fogyasztás gátolta, nemcsak a táplálást, hanem az oldalsó hypothalamikus önstimulációt, és hogy a ventromedialis hypothalamus közvetítette mindkét hatást [1]. Egy második Tudomány A cikk a motivált magatartás tanulmányozását kiterjesztette a kopulációra. Azt jelentette, hogy a hátsó hipotalamusz elektromos ingerlése elősegítette a kopulációt és a párosodást okozó jutalmat [2]. Még a kopuláció tanulmányozása során is érdekelt a szerotonin (5-HT) szerepe a szabályozásban. A p-klór-amfetamin (PCA) akut injekciója gátolta a női patkány lordózist az 5-HT felszabadulás következtében. Azonban a krónikus PCA elősegítette a lordózist, a 5-HT kimerülés következtében [3]. Ezért az 5-HT gátló hatást gyakorolt a női szexuális viselkedésre.
A későbbiekben Bart Hoebel a mikrodialízis területén jártas, és a dopamin (DA), a szerotonin (5-HT) és az acetil-kolin (ACh) előtérbe került. Élelmiszerbevitel, kokain és oldalirányú hypothalamikus önstimuláció, a DA növekedése a mezokortikolimbikus DA-traktusban [4, 5, 6]. Továbbá váratlan interakciók voltak az agyterületek között. Például fordított összefüggés volt a DA hatásai között az oldalsó hipotalamuszban (LH) szemben a NAc-vel [7]. A DA az LH-ban kellemetlen volt és gátolta a motivált viselkedést, de a NA a NAc-ben jutalmazó és motivált viselkedést támogatott.
2. Hull laboratóriumi kutatás
A laborom néhány ilyen ötletet követett. A hím patkányok szexuális viselkedését közvetítő áramkör vizsgálatához mikrodialízist, mikroinjekciót és immunhisztokémiát alkalmaztunk a viselkedési tesztekkel együtt.
2.1. 5-HT hatások az elülső LH-ban
A korábbi tanítványom, Dan Lorrain mikrodialízist használt, hogy megmutassa, hogy az 5-HT az elülső LH-ban szabadul fel az ejakuláció idején [8] (lát Ábra 1), ahogy Bart Hoebel arról is beszámolt, hogy 5-HT-et szabadon enged9]. Továbbá, egy szelektív 5-HT újrafelvétel-gátló (SSRI) antidepresszáns mikroinjekciója gátolta a kopulációt, hasonlóan az ejakuláció után, és hasonló a depresszió kezelésére használt SSRI gátló szexuális mellékhatásaihoz. Így a Hoebel laboratórium kimutatta, hogy az 5-HT szisztémás növekedése csökkent a női szexuális viselkedés [10] és a Hull laboratórium legalább egy agyterületet, az elülső LH-t, ahol a helyi 5-HT növeli a férfi szexuális viselkedését [8]. Egy későbbi cikkben arról számoltunk be, hogy az 5-HT fordított dialízise az anális (perifornikus) LH csökkentett DA-felszabadulásba a NAc-ben [11]. Ezért az 5-HT felszabadulás az LH-ban az ejakuláció idején hozzájárulhat az ejakuláció utáni quiescence-hez, legalábbis részben, a mezokortikolimbikus DA útvonal gátlásával.
2.2. OX / HCRT az elülső (perifornikus) hipotalamuszban
Nemrégiben nyújtottunk egy folytatást az oldalsó hypothalamic 5-HT történethez. Az LH neuronok egy csoportja az orexin peptidet (OX, más néven hypocretin, HCRT) termeli. Továbbá az 5-HT-ről korábban beszámoltak arról, hogy gátolják ezeket a neuronokat (12). Az OX / HCRT elsősorban a táplálkozási viselkedés stimulálására ismert [13,14] és az alvás-ébresztő ciklusok ellenőrzése [15, 16]. Az OX / HCRT-tartalmú neuronokat korábban jelentették a ventrális tegmentális területre (VTA) [17], a mezokortikolimib DA-traktus forrása. Továbbá, az OX / HCRT intravénás VTA-adagolását növelik a DA felszabadulás a NAc-ben [18]. Egykori diákom, John Muschamp feltételezte, hogy az 5-HT utáni ejtéses gátlás által okozott oldalsó hypothalamikus neuronok lehetnek az OX / HCRT-tartalmú sejtek. Kimutattuk, hogy az OX / HCRT-tartalmú sejtekben a párosodás fokozta a c-Fos-immunreaktivitást [19]. Ezenkívül a kasztrálás csökkentette az OX / HCRT-immunreaktív neuronok számát, amelyek többnyire helyreálltak az ösztradiol szisztémás injekciójával. Az OX / HCRT viselkedés szempontjából releváns, mivel az OX / HCRT antagonista károsodott kopuláció szisztémás beadása [19]. Ezenkívül az OX / HCRT mikroinjekciója a VTA-ba dózisfüggő hatást gyakorolt a dopaminerg sejtek égetésére. A két kisebb dózis megnövelte a sejtek égetését és a populáció válaszát, bár a legnagyobb dózis nyilvánvalóan a VTA dopaminerg neuronok depolarizációs blokkjához vezetett, amelyet a DA autoreceptorok DA agonista apomorfinnal történő stimulálásával megfordítottak. Végül, a hármas jelzésű immunhisztokémia kimutatta, hogy a párosodás fokozta a c-Fosimmunoreactivitást a dopaminerg neuronokban a VTA-ban, amely az OX / HCRT szálakhoz került. Ezért úgy tűnik, hogy az OX / HCRT neuronok szteroidfüggő módon hatnak a mezokortikolimbikus DA útvonal aktiválására, ezáltal elősegítve a szexuális viselkedést és más természetes és gyógyszer által kiváltott jutalmat.
2.3. DA felszabadulás a mediális preoptic területen (MPOA)
Az LH és a mezokortikolimbikus DA rendszeren kívül a laboratóriumom vizsgálta az MPOA szerepét a hypothalamus elülső végén a férfi szexuális viselkedés szabályozásában. Az MPOA-károsodások megzavarják a férfi szexuális viselkedését az összes vizsgált gerinces fajban (áttekintve [20]). Az MPOA elektromos vagy kémiai stimulálása fokozza a kopulációt és ex copula genitális reflexek. A helyi A14 periventricularis DA neuronok megfertőzik az MPOA-t, mint a DA idegsejteket több más helyről [21].
Szoros összefüggés van a férfi patkány szexuális viselkedése és az extracelluláris DA szint között az MPOA-ban. A DA patkányok MPOA-jában felszabadul egy erkölcstelen nő és a kopuláció során [22] (lát Ábra 2). A tesztoszteron közelmúltbeli jelenléte mind a DA, mind a kopulációhoz szükséges volt. Az érintetlen férfiak, a tesztoszteronnal kezelt kastrátok és az olajmal kezelt kasztrátumok, amelyek kopuláltak, a kopuláció előtti DA-növekedést mutatják, amely a párzás során fennmaradt vagy tovább nőtt [22, 23]. Az olajjal kezelt kasztrátok, amelyek nem kopulálódtak, nem mutatják a növekedést. Mind a magatartás, mind az anatómia specifikus volt a DA válaszra. Továbbá, az a tény, hogy a DA nőtt a párzás előtt, azt sugallja, hogy a növekedést nem a kopuláció okozta, hanem valószínűleg szexuális motivációval társult. A kastrátok tesztoszteron-kezelésének két-, öt- és tíznapos kezelési rendje a kopulációs képesség növekedését eredményezte, amely szorosan összefügg a DA felszabadulás helyreállításával [24]. A tesztoszteron-kezelés két napig nem állította vissza a párosítást vagy a DA-reakciót. Az ötnapos tesztoszteronnal kezelt kasztrátok többsége képes volt kopulálni és DA-választ mutatott, és a feleik képesek ejakulálni. Az 10 napokon tesztoszteronnal kezelt összes kasztrát az ejakulációhoz hasonlították, és mindegyikük a DA-választ mutatta. Ismét számos korreláció volt a kopulációs intézkedések és a DA szintek között. Ezért mind a kasztrálás utáni kopuláció elvesztése, mind a tesztoszteron által végzett helyreállítás szorosan kapcsolódik az MPOA DA válaszhoz egy erkölcsi nőhöz.
A tesztoszteron metabolitjai a DA felszabadulásának hosszú távú kastrátokban történő helyreállításában különbözõen hatásosak [25]. Az ösztradiol helyreállította a DA normális bazális szintjét, de nem a nőstényre adott válasz növekedését. Az ösztradiolmal kezelt kastrátok intromuláltak, de egyik sem mutatott ejakulációs viselkedést. Sem a dihidrotesztoszteron, sem az olajhordozó nem tartott kopulációt vagy bazális vagy nőstimulált DA felszabadulást. Azonban, ha dihidrotesztoszteront adtunk ösztradiollal, a kombináció helyreállította mind a kopulációt, mind a bazális és a női stimulált DA felszabadulást [25].
Bár az MPOA DA extracelluláris szintje kisebb a kasztrátokban, mint a gonadálisan érintetlen férfiaknál, az intracelluláris szintek valójában magasabbak, mint az ép férfiaknál [26]. Valójában negatív korreláció volt a szöveti (tárolt) DA szintek és a kopulációs képesség között [27]. A nem kopuláló állatok (dihidrotesztoszteron- és olajjal kezelt kastrátok) magasabb DA-szintet mutatnak, mint azok, akik kopulálódtak (ösztradiol-, ösztradiol + dihidrotesztoszteron- és tesztoszteron-kezelt kastrátok). Ezért a DA szintézise és tárolása az MPOA-ban legalább olyan nagy a castrátokban, mint az ép férfiaknál; a kastrátok hiánya nem a DA szintetizálásának és tárolásának képességében rejlik, hanem a bőséges raktáraik felszabadításának képességében.
2.4. A NO szerepe az MPOA DA kiadásban
A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a DA felszabadulását a striatumban megkönnyítette a NO [28, 29]. Ezért azt vizsgáltuk, hogy a NO-nak hasonló hatása van-e az MPOA-ra. Valóban, az NO, L-arginin prekurzora, a megnövekedett bazális MPOA DA felszabadulás és az NO-szintáz (NOS) antagonista L-NMMA csökkenése [30]. Egy másik NOS inhibitor, az L-NAME gátolta a kopuláció által kiváltott DA felszabadulást [31], a cGMP által közvetített hatás [32]. Továbbá a neurális NOS (nNOS) immunreaktivitást a kasztrálás után csökkentették, és a tesztoszteron adagolásával visszaállították [33]. Ezért az egyik eszköz, amellyel a tesztoszteron megkönnyíti a kopulációt, az nNOS növelése az MPOA-ban, ami viszont növeli mind a bazális, mind a női stimulált DA felszabadulást sértetlen férfiak és a tesztoszteron kezelt kastrátokban.
2.5. A szexuális élmény hatásai
Laboratóriumunk a szexuális élmény hatásait is vizsgálta. A tapasztalt férfiak nagyobb „hatékonysággal” kopulálódnak. Rövidebb késleltetésük van ahhoz, hogy beilleszkedjenek, behatoljanak és ejakulálódjanak, és képesek ejakulálódni kevesebb tartószerkezettel és behatolással (áttekintve [20]). Egy hím patkány ismételt expozíciója egy erkölcsi nőnek elegendő a kopulációs képességének fokozásához és az ejakuláció által kiváltott MPOA-ban a c-Fos immunreaktivitásának növeléséhez [34]. A NO közvetítheti a tapasztalatok cellás hatásait. Az MPOA-ba bejuttatott NOS-inhibitor, az L-NAME megakadályozta a szexuálisan naiv férfiaknál a kopulációt, és csökkentette a szexuálisan tapasztalt férfiaknál a behatolások és az ejakulációk számát [35]. Amikor az ötszörös expozíció mindegyikének az MPOA-ba adták be egy estilis nősténynek, az megakadályozta az ilyen expozíciók megkönnyítő hatását. Továbbá az nNOS immunreaktivitása az MPOA-ban a korábbi szexuális tapasztalatokkal [36]. Ezért a NO termelésének növekedése az MPOA-ban, és ennek következtében a DA felszabadulás növekedése közvetítheti a szexuális élmény néhány előnyös hatását.
2.6. Bemenet a mediális amygdala-ból az MPOA-ba
Az MPOA DA-nak egy nőstényre adott válaszának egyik fő ösztönzője a mediális amygdala (MeA). Juan Dominguez az amygdala nagy excitotoxikus károsodását okozza, ami megszüntette a hím patkányok kopulációját [37]. Azonban a DA agonista apomorfin mikroinjekciói az MPOA-ba teljesen helyreállították a férfiak kopulációját. A MeA kisebb rádiófrekvenciás elváltozásai csökkentek, de nem szüntették meg a kopulációt. Az alapszintű MPOA DA szinteket nem befolyásolták, de a DA növekedése a nőre adott válaszként blokkolva volt [37] (lát Ábra 3). Ezért, mint az ösztradiol helyreállításakor a kopuláció a kasztrátokban [25], a bazális MPOA DA szintek elegendőek voltak a nem hatékony párzáshoz, de az optimális kopulációhoz további női stimulált növekedés volt szükséges. Az érzéstelenített állatokban a MeA kémiai stimulálása glutamát és egy glutamát visszavétel-gátló alkalmazásával, az extracelluláris DA szintek növelése az MPOA-ban, a kopuláció hatását utánozva [38] (lát Ábra 4). Ezért az egyik módja annak, hogy a MeA elősegíti a kopulációt, a DA felszabadulás növelése az MPOA-ban.
2.7. Glutamát az MPOA-ban
A DA felszabadulás egyik közvetítője az MPOA-ban glutamát [39]. A kopuláció során az MPOA-ban szabadul fel, és az ejakuláció idején kb.40]. A glutamát újrafelvétel-gátlók fordított dialízise a várakozásoknak megfelelően növelte az extracelluláris glutamát mennyiségét, és elősegítette a párosodást is. A szerotonin (5-HT) MPOA-ba történő reverz dialízise azonban mind a kopulációt, mind az ejakuláció által kiváltott glutamát felszabadulását károsította.41]. Ezért egy második hely, ahol az 5-HT gátolhatja a párzást, az MPOA, ahol csökkentheti a glutamát felszabadulást.
A glutamát DA-t elősegítő hatásának lehetséges magyarázata a NO. Az nNOS inhibitor L-NAME, amikor reverz dialízissel az MPOA-ba került, csökkentette a kiindulási DA-t és blokkolta a glutamát által kiváltott DA felszabadulását. Az inaktív D-NAME izomernek nem volt hatása. A glutamát az NMDA receptorokhoz kötődik, hogy elősegítse a kalcium beáramlását, ami aktiválja a kalmodulint, ami viszont aktiválja az nNOS-t. A NO gátolhatja a DA felvételét a szomszédos terminálisokban, meghosszabbítva annak hatását, és elősegítheti a hólyagos szivárgást is, közvetlenül növelve a DA felszabadulását (lásd [42]). Ezért a glutamát az nNOS stimulációja révén növeli a DA felszabadulását az MPOA-ban, ami viszont megkönnyíti a párosítást. Az MPOA glutamát szintén segíthet az ejakuláció kiváltásában.
3. összefoglalás
Összefoglalva, Bart Hoebel létrehozott egy „nagy képet” az agyterületekről, amelyek befolyásolják mind a természetes jutalmak, mind a visszaélések drogjait. Elektromos stimuláció, léziók, mikroinjekciók, mikrodialízis és immunhisztokémia segítségével, valamint gondos és szisztematikus viselkedési megfigyeléssel feltérképezte az agyterületeket és a neurotranszmittereket, amelyek szabályozzák az etetést, a párzást, az agressziót, a kábítószer-bevételt és a jutalmat. A Hull laboratórium nyomon követte ezeket az ötleteket, beleértve az LH és a mezokortikolimbikus DA rendszer közötti kölcsönhatást. Javasoltuk, hogy az 5-HT a perifornikus LH-ban gátolja a szexuális viselkedést az OX / HCRT neuronok gátlásával, amelyek egyébként gerjesztik a DA neuronokat a VTA-ban. Elsősorban férfi szexuális viselkedést vizsgáltunk, ami azt mutatja, hogy a tesztoszteron és a szexuális élmény növeli az nNOS-t az MPOA-ban, és hogy a kapott NO-növekedés növeli a bazális és a női stimulált DA felszabadulást. Továbbá a glutamát az MPOA-ban is felszabadul a párzás során, különösen az ejakuláció idején, és a glutamát, amely NMDA receptorokon és kalcium-beáramláson keresztül hat, növelheti a NO-t, és ezáltal DA felszabadulást. Nagy sikerrel tartozunk, nemcsak Bart Hoebel úttörő mikrodialízis és egyéb technikák használatára, hanem arra is, hogy hangsúlyozza a neurális rendszereket és az agyterületek és a neurotranszmitterek kölcsönhatását.
Végül sokat tartozunk Bart Hoebelnek, hogy meleg, támogató, kalandos, kollegális és szórakoztató hangulatot nyert a tudományban és az egyén személyes életében. Nagy öröm, hogy tudni, kölcsönhatásba lépni és tanulni tőle.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;
