Az agy hypocretinek és receptoraik: allostatikus arousal mediátorai (2009)

Ugrás:

Absztrakt

Bevezetés

A hipokretinek (Hcrts) felfedezése óta egy évtizede, és az elmúlt tíz évben sokat tanultunk a kifejezésükről, szerkezetükről és működésükről. Majdnem azonnal felfedezésük után a Hcrts fontos szerepét az ébrenlét fenntartásában több fajnál, köztük az embereknél jelentették [1-5]. Az ezt követő évek csak megerősítették azt a bizonyítékot, hogy a Hcrts-ek mindkettő szükséges ahhoz, hogy fenntartsák és elegendőek legyenek az ébrenlét indukálásához, és most már általánosan „arousal-promóciós” peptideknek tekintik [6-7]. A közelmúltban a Hcrts-eket az ébrenléten kívül más fiziológiai funkciók és viselkedések is érintették. Ebben a felülvizsgálatban áttekintést adunk az agyi Hcrts-ről és azok receptorairól, és felmérjük azokat a legújabb tanulmányokat, amelyek a Hcrts-ek szerepét foglalják magukba ezekben a különböző fiziológiai funkciókban. A tanulmányok integrálására azt javasoljuk, hogy a Hcrts két általános funkciója az ébrenlét és az allosztatikus izgalom közvetítése.

A hypocretins

A Hcrts-eket két csoport önállóan fedezte fel a késői 1990-ekben [8,9]. Ezek egy pár szekretált peptidből, hypocretin-1-ból és hypocretin-2-ból (Hcrt1 és Hcrt2; más néven „orexin A” és „orexin B”) tartoznak. Ezeket a peptideket ugyanabból a genetikai prekurzorból, a „preprohipocretin” -ből (ppHcrt) dolgozzuk fel, és kizárólag az agy perifornikus laterális hipotalamikus területén fejezzük ki [8,9]. A Hctr-ek és receptoraik szintén kifejeződnek a perifériában [10], de ebben a felülvizsgálatban a központi idegrendszer Hctr-jére koncentrálunk.

Az agy Hcrt idegsejtjei a hipotalamusz, a stria terminalis, a periaqueductal szürke, a dorsalis raphe mag és a lateralis parabrachialis magok afferens vetületeit veszik fel a hypothalamusban,11]. A Hcrt neuronok beérkeznek a GABAerg, glutamatergikus és kolinerg neuronokból [12]. Továbbá, in vitro az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy számos neurotranszmitter / neuromodulátor gerjeszti a Hcrt neuronokat (beleértve a kortikotropin felszabadító faktort, a ghrelint, a neurotenzint, a vazopressint és az oxitocint), vagy gátolja a Hcrt neuronokat (beleértve a szerotonint, a noradrenalint, a dopamint, az Y neuropeptidet és a leptint) [13].

A Hcrt neuronok viszont a központi idegrendszer különböző területein dolgoznak, beleértve a noradrenerg lokusz coeruleus (LC), a hisztaminerg tuberomammilary mag (TMN), a szerotoninerg raphe magok, a dopaminerg ventrális tegmentális terület (VTA), a kolinerg pedunculopontine tegmental area (PPT) és laterodorsalis tegmentális terület (LDT), valamint a galaninerg ventrolaterális preoptikus mag (VLPO) [14]. A Hcrt neuronok is diffúz módon terjednek ki az agykéregben. A Hcrts excitációs peptidek, ezért depolarizálják az efferens célpontjaikat [8,9].

Ezek az anatómiai és elektrofiziológiai vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a Hcrt neuronok a központi idegrendszerből és a perifériából számos homeosztatikus jelet integrálnak, és számos agyterületre vetítenek, amelyek közül sok más neuromodulátorokat expresszál, és képesek különböző fiziológiai funkciók és viselkedések szabályozására (ábra 1).

 

ábra 1

A hypocretin neuronok afferens vetületei és a hypocretin receptorok expressziója

A hypocretin receptorok

Mindkét Hcrt peptid különböző affinitással kötődik két Hcrt receptorhoz, az 1 hipokretin receptorhoz (Hcrtr-1 - más néven „OxR1”) és 2 (Hcrtr-2 - más néven „OxR2”) [8,9]. A Hcrt-r1 nagy affinitással kötődik a Hcrt1-hez és kötődik a Hcrt2-hez 100-al 1000-szeres alacsonyabb affinitáshoz [9,15]. A Hcrt-r2 nagy affinitással rendelkezik mind a Hcrt1, mind a Hcrt2 (ábra 2).

 

ábra 2

Az agy hipokretinek és receptoraik

A Hcrt receptorok posztszinaptikus terminálokon helyezkednek el, a fentiekben ismertetett hypocretin neuronok anterográd vetületeinek megfelelően.Az 1 számok és a and2) 2) [6,8,9,14]. A Hcrt-r1 mRNS-t a hipotalamuszban, az LC-ben, az agykéregben és számos agystemmagban detektáljuk. Ezzel szemben a Hcrt-r2 mRNS-t kolinerg sejtmagokban expresszálják az agyszövetben, a ventrális tegmentális területen és a TMN-ben, valamint a hipotalamuszban a Hcrt-r1-sel való átfedést. Részben a specifikus antagonisták hiánya miatt (Box 1), kevés a Hcrt-r1 és a Hcrt-r2 funkcióiról. Azonban a Hcrt-r2 kiütéses állatok, de nem a Hcrt-r1 egerek, mutattak narkolepsziát, és ezért támogatják a receptor kiemelkedő szerepét az arousal stabilitásban.

A hipokretinek döntő szerepe az izgalom stabilitásában

Kiterjedt bizonyítékok azt mutatják, hogy a Hcrts népszerűsíti és fenntartja az ébrenlétet, amint azt a többi kiváló értékelésben részletesebben leírták [6-7,13]. A legfőbb bizonyítékok az eredeti megállapításból adódnak, hogy a Hcrt-rendszer károsodása egerekben, kutyákban és emberekben okozza az alvászavarok narkolepsziáját [1-5]. A legtöbb humán narkoleptikának csökkent a vércukorszintje a cerebrospinalis folyadékban, és a postemortem analízis a humán narcoleptikus agyban a Hcrt neuronok csökkenését mutatja [4,5]. Érdekes, hogy a Hcrt rendszer szükséges az általános érzéstelenítéshez is [16]. A Hcrt1 és / vagy a Hcrt2 intracerebroventrikuláris (icv) injekciója növeli az ébren töltött időt és csökkenti a lassú hullámban és a REM alvásban töltött időt számos gerinces fajban [17-18]. Továbbá, a Hcrt neuronok mesterséges stimulálása egy fény aktivált kationcsatornával, a channelrhodopsin-2-el, növeli az alvásból az ébrenlétre való átmenet valószínűségét a lassú hullám és a REM alvás során [19]. Tehát most már szilárd bizonyíték van arra, hogy a Hcrts-ek szükségesek ahhoz, hogy fenntartsák és elegendőek legyenek az éberség indukálásához.

A hypocretin rendszer egyéb lehetséges funkciói

Az ébrenlét fenntartásán kívül számos más fiziológiai függvény is szerepet játszik. Például a Hcrts, az "orexins" alternatív nevét azért jelölték ki, mert a Hcrts infúziója növelte a rágcsálók táplálékfelvételét [9]. Ezeket az eredményeket most már a Hcrts ébresztő hatásának közvetett hatásának tekintik, de ez még mindig aktív vizsgálati terület. A Hcrts mikroinjekciója az ívelt magba stimulálja az orexigén GABAerg neuronokat és gátolja az anorexigén POMC-t expresszáló neuronokat. A Hcrts szintén gátolja a ventromedialis hipotalamusz neuronjait, a kialakult telítettségi központot [20]. Így a Hcrts a hipotalamusz fontos energia-homeosztatikus régióiban reciprok módon működik a telítettségi hormon leptinhez.

A közelmúltban a Hcrts izgalmas szerepe jött létre a jutalmazás és a függőség terén. A Hcrt neuronok aktiválása korrelál a kábítószer és az élelmiszer jutalommal kapcsolatos jelekkel. A Hcrt neuronok stimulálása vagy a Hcrt1 mikroinjekciója a VTA-ba vagy a kamrákba visszaállítja a korábban eloltott kábítószer-kereső magatartásokat, és ezeket a hatásokat egy Hcrtr-1 antagonista blokkolja [21,22]. Ezek a szaporodási vizsgálatok felgyorsították a gyorsan növekvő kutatások számát, amelyek ismételten megerősítik a Hcrts modulációs jutalmak feldolgozását [23].

Az izgalmat / éberséget növelő stimulusok gyakran növelik a stresszt és a szorongást. Ezért a Hcrts azon képessége, hogy elősegítse az ébrenlétet, arra utal, hogy ezek a peptidek szerepet játszhatnak a stressz viselkedési és élettani jellemzőinek növelésében. Ennek a hipotézisnek az alátámasztására a Hcrt1 icv injekciója sok stresszel kapcsolatos viselkedést vált ki [17,24]. A megnövekedett Hcrt aktivitás szintén összefügg a különböző stresszfüggő autonóm folyamatokkal, mint például az átlagos artériás vérnyomás emelkedése, a pulzusszám, az oxigénfogyasztás és a testhőmérséklet [25-27]. Ezen túlmenően a Hcrt szálak a paraventricularis magban (PVN) a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) neuronjaira irányulnak.28-29], neuronok, amelyek aktiválják a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely organizmus válaszát a stresszre. A Hcrt1 fürdő alkalmazása depolarizációt és fokozott spike-frekvenciákat vált ki ezekben a CRF-sejtekben [28]. Ez a bizonyíték arra utal, hogy a Hcrts kölcsönhatásba léphet a központi CRF rendszerekkel, hogy aktiválja a HPA tengelyt és más stresszel kapcsolatos folyamatokat.

A táplálékfelvétel, a függőség és a stressz mellett a Hcrts-ok is szerepet játszottak a rágcsálók figyelemfelkeltő modelljeiben [30] és férfi szexuális viselkedés [31]. Hcrts-ek is feltételezték, hogy szerepet játszanak a Parkinson-kór tüneteiben [32], skizofrénia [33-34] és a depresszió [35-36]. Összességében elmondható, hogy a Hcrt rendszer tanulmányai messze meghaladják a Hcrts alvás és ébrenlét bevonásának kezdeti felfedezését. Ezek a tanulmányok felvetik a kérdést: Hogyan tud szerepet játszani a Hcrts az ilyen változatos viselkedési arzenálban az ébrenlét és az étkezés, a függőség, a stressz, az éberség és a szexuális viselkedés között? Az alábbiakban előzetes választ adunk erre a kérdésre.

Hypocretins: az izgalom és az allosztázis szabályozói

A hipokretin rendszer szerepét az ébrenlét előmozdításában gyakran az „ébredés” szerepében írják le. Az általánosított arousal a motoros aktivitás fokozódása és az érzékszervi és érzelmi szempontból kiemelkedő ingerlékenység fokozása [37-40]. Azonban kevésbé hangsúlyozták, hogy az ébresztési rendszerek sokkal többet foglalnak magukban, mint az alvási / ébresztő ciklusok szabályozása, mint például az éberség, a szorongás és számos pszichiátriai rendellenesség tünetei [41]. Fontos megemlíteni, hogy az agyi struktúrák, amelyek az általánosított izgalomhoz kapcsolódnak, beleértve a medulla és a ponsok, a midrain és a paraventricularis, dorsomedialis és laterális hypothalamikus magok retikuláris kialakulását [42], fogadja el a Hcrt neuronok vetületeit. Javasoljuk, hogy ha a Hcrts modulálhatja ezt a felkeltő hálózatot, akkor valószínűleg képesek lesznek modulálni a hálózat által irányított viselkedéseket. Az alvásmezőn kívül tanulmányozott szerepek felismerése révén a kutatók egyre inkább újszerű, mégis specifikus hipotéziseket készíthetnek a Hcrts funkciójáról a nem alvás viselkedésében. Például a közelmúltbeli jelentések, amelyek Hcrts modulálja a viselkedést a depresszió egérmodelljeiben [35-36] érthető és még előrelátható a pszichiátriai kutatások évében, ami azt mutatja, hogy a depresszióban szenvedő emberekben az arousal feldolgozás romlik [43].

Úgy tűnik, hogy a Hctr-eknek a legnagyobb hatásuk van, amikor az izgalomra van szükség az alapvető homeosztatikus nyomás, mint az éhség, a szorongás vagy a szexuális vezetés szabályozásához. Ezért azt javasoljuk, hogy a Hcrts különösen fontos az allosztázisban. A homeosztázissal ellentétben az allosztázis a normál tartományon kívüli szinten tartja a stabilitást, és a belső környezet megváltoztatásával érhető el, hogy megfeleljen az észlelt és várható környezeti követelményeknek [44,45]. Például fontolja meg egy nemrégiben elvégzett tanulmányt, amely a kalóriakorlátozás hatását teszteli a stresszre és a depresszióra [46]. A stresszt és a depressziót összekapcsoló munka azt mutatja, hogy a preprohipocretin knockout egerek és a Hcrt neuron-ablált egerek csökkent stresszválaszokat mutatnak az akut és krónikus stresszorokra [47]. Néhány stresszválasz azonban megmarad mind a hirtelen úszás teszt által kiváltott akut stressz, mind a krónikus társadalmi vereség által kiváltott krónikus stressz miatt. Ez a stressz a depresszió tüneteit okozza [46]. Lenyűgözően az allosztatikus nyomás alatt a Hcrts valójában gátolja a stressz által kiváltott depressziós tüneteket, visszaállítva az agyi ingerlés „homeosztatikus” szabályozását. A kalóriatartalmú egerek jobban teljesítenek egy kényszerített úszás tesztben (hosszabb késleltetésük van a mozdulatlansághoz és kevesebb teljes mozdulatlansághoz), és nem mutatnak társadalmi interakciós hiányt az ad libitumegerek. A Hcrt null egerek nem mutatnak ilyen kalória-korlátozási előnyöket. Ezen túlmenően a kalóriakorlátozás által indukált c-Fos pozitív Hcrt neuronok száma szorosan összefügg a társadalmi interakciós teszt javulásával [46]. Ez arra utal, hogy a Hcrt neuronok allosztatikus általánosított stresszválaszokat közvetítenek a kalóriakorlátozásokra, amelyek lehetővé teszik az állat számára, hogy leküzdje a krónikus stressz által kiváltott maladaptív depressziós tüneteket. Hasonlóképpen, bár a Hcrts nem feltétlenül stimulálja a táplálékfelvételt normál körülmények között, kalória-korlátozás esetén a Hcrts szükséges az élelmiszer-előrejelző viselkedés adaptív növekedéséhez [48]. Ez a tanulmány azt is bizonyítja, hogy a Hcrt neuronok a viselkedés allosztatikus változásait közvetítik, ebben az esetben biztosítva, hogy az állatok ébren és motiváltak legyenek az élelmiszerek beszerzésére a korlátozott idő alatt. Míg több kutatásra van szükség a Hcrts funkciók különböző környezeti kihívásokban való megértéséhez, ezek a példák azt mutatják be, hogy a Hcrts fiziológiai funkciói csak akkor fedezhetők fel teljesen, amikor értékeljük a Hctrs szerepét a homeosztázisban és az allosztázisban.

Következtetések

A felfedezésük óta eltelt tíz évben sokat tanultunk az agy Hcrt rendszeréről. Sőt, a Hcrts szerepe az ébrenlét előmozdításában vitathatatlan. Ez a felülvizsgálat keretrendszert javasol a Hcrts általános szerepének megítélésére más viselkedésekben is. Míg több kutatásra van szükség a Hcrts pontos funkcióinak tisztázásához, talán a Hcrt rendszer szerepe csak a szervezet homeosztázisának és allosztázisának összefüggésében lesz teljes mértékben értékelhető. A kifinomult új képalkotási és optogenetikai technológiákkal a következő tíz évben minden bizonnyal további előrelépést fogunk elérni a lenyűgöző agyi izgalmas rendszer megértésében.

Köszönetnyilvánítás

Referenciák