A thalamus paraventricularis magját mind a természeti előnyök, mind a visszaélés drogjai veszik fel: az orexin / hypocretin jelátvitel központi szerepe ebben a thalamicus magban a kábítószer-kereső magatartásban (2014)

Első Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Megjelent online 2014 Apr 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

A kábítószer-függőség sikeres kezelésének egyik legnagyobb kihívása a visszaesés és a folyamatok hosszú távú érzékenysége, amelyek az absztinencia során a kábítószer-bevitel folytatásához kapcsolódnak. A közelmúltban az orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) rendszer bizonyítottan szerepet játszik a kábítószer-kereső magatartásban. Az Orx / Hcrt rendszer a fiziológiai folyamatok széles skáláját szabályozza, beleértve a táplálkozást, az energia anyagcserét és az izgalmat. Azt is kimutatták, hogy visszaélésszerű gyógyszereket vesz igénybe. Az Orx / Hcrt neuronok túlnyomórészt az oldalsó hipotalamuszban helyezkednek el, amely a thalamus (PVT) paraventricularis magjához, egy olyan térséghez kapcsolódik, amely „út-állomásként” azonosul, és amely az információ feldolgozását, majd a mesolimbikus jutalmat és az extrahypothalamicus stresszrendszereket modulálja . Habár nem úgy vélik, hogy a „kábítószer-függőségi áramkör” részét képezik, a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a PVT részt vesz a jutalomfunkció modulálásában általában, és különösen a gyógyszer-irányított viselkedésben. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az Orx / Hcrt átvitele a PVT-ben szerepet játszik a jutalomfunkció modulálásában általában, és különösen a gyógyszer-irányított viselkedésben. Az egyik hipotézis az, hogy az Orx / Hcrt rendszer ismételt gyógyszer-expozíciót követően előnyben részesíti a gyógyszerek hatásainak közvetítésében játszott szerepet. vs. természetes jutalmak. A jelen áttekintés a közelmúltbeli megállapításokat tárgyalja, amelyek a PVT rosszul alkalmazkodó visszaélésszerű visszaélését jelzik, különösen az Orx / Hcrt-PVT neurotranszmissziót.

Kulcsszavak: a thalamus paraventricularis magja, orexin / hypocretin, drogfüggőség, kábítószer-kereső magatartás, természetes jutalom

Bevezetés

A kábítószer-függőség egy krónikus relapszusos rendellenesség, amelyet a tartós kábítószer-kereső és kábítószer-viselkedési viselkedés jellemez (O'Brien és McLellan, 1996; Leshner, 1997; O'Brien és mtsai. 1998; McLellan és mtsai. 2000). A függőség kutatása során központi kérdéssé vált a függőség krónikusan relapszív jellegének és a farmakológiai kezelés célpontjainak azonosítása a relapszus megelőzésére.

Számos tanulmány arra törekedett, hogy tisztázza a neuronális szubsztrátokat, amelyek szabályozzák a függőség kompulzív viselkedési jellemzőit. A relapszusban (kábítószer-kereső) hasonló magatartásban szereplő agyi régiók közé tartozik a mediális prefrontális kéreg, a bazolaterális amygdala, az amygdala központi magja, a stria terminalis ágymagja, a hippocampus, a nucleus accumbens és a dorsalis striatum (Everitt et al., 2001; McFarland és Kalivas, 2001; Cardinal és mtsai. 2002; Goldstein és Volkow, 2002; Ito és mtsai. 2002; Lát, 2002; Kalivas és Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belin és Everitt, 2008; Steketee és Kalivas, 2011). A közelmúltban felmerülő bizonyítékok azt sugallták, hogy a thalamus a függőség neurocircuitry-jébe is beépíthető. Valóban fontos kulcs relé a ventrális striatopallidum és a dorsalis striatum között, és hozzájárulhat a kényszeres kábítószer-kereső magatartás kialakulásához (Pierce és Vanderschuren, 2010).

A thalamus magjai közül a thalamus (PVT) paraventricularis magja kulcsfontosságú neuroanatómiai helyzetben van, és így befolyásolja a kábítószer-kereső magatartásban szerepet játszó szerkezeteket (Moga et al., 1995; Bubser és Deutch, 1998; Van der Werf és munkatársai, 2002). Ennek a felülvizsgálatnak jelentős jelentősége a PVT hipotalamikus orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) beidegzése. Az Orx / Hcrt peptideket a thalamic mag minden régiójában elhelyezkedő szálakban találjuk, míg a szomszédos középvonalban és az intralamináris thalamikus magokban viszonylag szerény szálsűrűség található (Kirouac et al., 2005). Bár az Orx / Hcrt szerepe az ébrenléti állapot felkeltésében és fenntartásában (de Lecea, 2012), további bizonyítékok támasztják alá az általános jutalmak feldolgozásában és különösen a kábítószerrel való visszaélés fontos és specifikus szerepét (áttekintésre lásd: Mahler et al., 2012).

Az általános jutalmak feldolgozásánál fontos szempont, hogy megkülönbözteti a „normális” étvágytalansághoz kapcsolódó neurális jelzést vs. kábítószer-irányított viselkedés. Az egyik lehetőség az, hogy a kábítószer-kereső és a kábítószer-viselkedés szabályozását közvetítő neuronális áramkörök olyan közös motivációs neuronális szubsztrátok, amelyeket a drogok aktiválnak, és amelyek nem specifikusak a függőséggel kapcsolatos folyamatokra. A gyógyszerek által indukált neuronális aktiválás, amely „természetesen” a természetes jutalmakra reagál, új motivációs állapotokat vagy átirányítási jeleket hozhat létre, amelyek általában szabályozzák a gyógyszerek által irányított viselkedés iránti természetes jutalmat (Kelley és Berridge, 2002). Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a legutóbbi megállapításokat, amelyek a PVT kábítószerrel való visszaélésének rosszindulatú felvételére utalnak, nevezetesen az Orx / Hcrt-PVT transzmissziót, mint új neurotranszmissziós rendszert a kényszeres kábítószer-keresés etiológiájában.

A PVT

A PVT a harmadik kamra dorsalis aspektusával szomszédos. A PVT a dorzális középvonal thalamikus magja része, és jelentős szerepet játszik az izgalom, a figyelem és a tudatosság függvényében (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen és Berendse, 1994; Van der Werf és munkatársai, 2002). Bár a középvonal és az intralamináris thalamikus magok először feltételezték, hogy részt vesznek a nem diszkriminatív nociceptív inputok feldolgozásában (Berendse és Groenewegen, 1991), most már jól felismerték, hogy ezeknek a magoknak az egyes tagjai megfertőzik a kéreg és a striatum funkcionálisan elkülönülő területeit (Groenewegen és Berendse, 1994; Van der Werf és munkatársai, 2002; Smith és mtsai. 2004).

A neuroanatómiai vizsgálatok kimutatták, hogy a PVT az agyideg-régiókból származó, az arousal és az autonóm idegrendszeri funkcióval összefüggő régiókból származó kivetítéseket kap (Cornwall és Phillipson, 1988b; Chen és Su, 1990; Ruggiero és munkatársai: 1998; Krout és Loewy 2000; Krout és mtsai. 2002; Hsu és ár, 2009). Továbbá a PVT a prefrontális kéregre és a magvakra (Berendse és Groenewegen, \ t 1990; Su és Bentivoglio, 1990; Brog és mtsai. 1993; Freedman és Cassell, 1994; Moga és mtsai. 1995; Bubser és Deutch, 1998; Otake és Nakamura, 1998; Parsons és mtsai. 2007; Li és Kirouac, 2008; Vertes és Hoover, 2008; Hsu és ár, 2009), a thalamic struktúrát egyedülálló helyzetbe hozza, hogy befolyásolja a jutalom és a motiváció szerepét a cortico-striatum mechanizmusokban (Pennartz et al., 1994; Cardinal és mtsai. 2002; Walker és mtsai. 2003).

A PVT nagy és különálló bemeneteket kap a hypothalamus több területéről, beleértve a suprachiasmatikus, ívelt, dorsomedialis és ventromedialis magokat, valamint a preoptic és laterális hipotalamikus területeket (Cornwall és Phillipson, 1988a; Chen és Su, 1990; Novak és mtsai. 2000a; Peng és Bentivoglio, 2004; Kirouac és mtsai. 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu és ár, 2009) kritikus struktúrák a motivált viselkedés kifejezésére (Swanson, 2000). Figyelemre méltó, hogy a PVT az Orx / Hcrt hipotalamusz neuronok célpontja (Kirouac et al., 2005), és bebizonyosodott, hogy a hipotalamusz és a kortikális-striatális vetítések közötti interfészként funkcionál, amelyek elengedhetetlenek az energiaegyensúly, az izgalom és az élelmiszer-jutalom integrálásához (pl. Kelley et al., 2005).

A PVT neuronális aktiválását vizsgáló kísérletek következetesen kimutatták, hogy ez az agyi régió felidézésre kerül az arousal vagy stressz időszakokban (Peng et al., 1995; Bhatnagar és Dallman, 1998; Novak és Nunez, 1998; Bubser és Deutch, 1999; Novak és mtsai. 2000b; Otake és mtsai. 2002). A PVT-t a krónikus stresszre, az élelmiszer-fogyasztásra és az energiaegyensúlyra adott válaszként az élelmiszer-bevitel és a hipotalamusz-agyalapi-mellékvese-aktivitás szabályozásában is szerepelt (Bhatnagar és Dallman, 1998, 1999; Jaferi és mtsai. 2003). Bár a kezdeti okokból nem szerepelt a függőség neurocircuitry-jében, a legújabb bizonyítékok a PVT-t befolyásolják a gyógyszer-irányított viselkedés modulálásában. Tény, hogy a PVT olyan agyi régiókra irányul, amelyek a kábítószer-kereső magatartás szabályozásában szerepet játszanak, mint például a accumbens, az amygdala, a stria terminalis ágymagja és a prefrontális kéreg (Moga et al., 1995; Bubser és Deutch, 1998; Van der Werf és munkatársai, 2002). Fontos, hogy a korábbi eredmények kimutatták a PVT szelektív aktiválását az etanol-keresés során (Dayas et al., 2008; Hamlin és mtsai. 2009), és a közelmúltbeli bizonyítékok kimutatták, hogy a PVT hatásos és szelektív aktiválása a kokainkeresés során nem fordul elő a természetes jutalom (pl. egy nagyon ízletes hagyományos megerősítő) során (Martin-Fardon et al., 2013). A fent említett számos funkció közül ez a felülvizsgálat a PVT kábítószer- \ t vs. természetes jutalmat kereső magatartás (egy nem rovásgátló kontroll). Ez a felülvizsgálat a „hagyományos megerősítő” vagy „természetes jutalom” kifejezéseket használja, hogy lazán határozza meg a nem-korrekt állapotot (általában édes, nagyon ízletes megoldást), amely a gyógyszer összehasonlító kontrollja lesz.

Az Orx / Hcrt rendszer

Az Orx / Hcrt peptidek, az orexin A és B (Orx-A és Orx-B), más néven hypocretins (Hcrt-1 és Hcrt-2), neuropeptidek, amelyek kizárólag a dorzális tuberális hypothalamikus magok neuronjaiban expresszálódnak: oldalsó hipotalamusz, perifornikus mag. és dorsomedialis hypothalamus (de Lecea és mtsai. 1998; Sakurai és mtsai. 1998b). Az Orx-A / Hcrt-1 és az Orx-B / Hcrt-2 egy szokásos egyetlen prekurzor polipeptid, prepro-orexin termékei, a szokásos proteolitikus feldolgozás révén (de Lecea et al., 1998). Ezek a peptidek szekvencia hasonlóságot mutatnak, és a két receptor ligandumai: Hcrt-r1 és Hcrt-r2. A Hcrt-r1 kötődik az Orx-A-hoz 20 – 30 nM affinitással, de sokkal alacsonyabb affinitással (10-1000-szer alacsonyabb) az Orx-B esetében, míg a Hcrt-r2 mindkét peptidet hasonló affinitással kötődik (az 40 nM tartományban; Sakurai et al., 1998a; Ammoun és mtsai. 2003; Scammell és Winrow, 2011). Számos tanulmány arra utal, hogy az Orx / Hcrt receptorokat G-fehérjékhez kapcsolják. Azonban ezeknek a receptoroknak a G-kapcsolása messze nem világos, de számos megállapítás alapján a Hcrt-r1 és a Hcrt-r2 valószínűleg párosítja a G-t.i / o, Gs és Gq G-család fehérjék (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

Az Orx / Hcrt idegsejtek számos agyterületről kapnak bemeneteket, és az egész agyba projektálnak, így befolyásolják a több neuronális áramkört (Peyron et al., 1998; Date és munkatársai, 1999; Nambu és mtsai. 1999). Sűrű Orx / Hcrt terminálok találhatók az agykéregben, a szaglási izzóban, a hippocampusban, az amygdala, a bazális előtérben, a hypothalamusban, a tuberomammilláris magban, a PVT-ben, a hypothalamus íves magjában és az agyszemben (Peyron et al., 1998; Date és munkatársai, 1999; Nambu és mtsai. 1999). Az Orx / Hcrt neuronok előrejelzéseket kapnak a mediális prefrontális kéregből, a magvakból, az amygdala-ból, a stria terminalis ágymagjából, a hypothalamus ívelt magjából és a preoptic területből (Sakurai et al., 2005). A Hcrt-rs-re vonatkozóan a Hcrt-r1 és a Hcrt-r2 mRNS-ek korlátozott átfedő eloszlásait mutatták be, funkcionális különbségekkel a Hcrt-r1 és a Hcrt-r2 között (Trivedi et al., 1998; Lu és mtsai. 2000; Marcus és mtsai. 2001; áttekintés céljából lásd: Aston-Jones és mtsai. 2010), különböző fiziológiai szerepeket javasolva minden receptor altípusban.

Kapcsolatainak köszönhetően az Orx / Hcrt rendszer számos fiziológiai funkcióval foglalkozik. Az Orx / Hcrt rendszer erősen részt vesz a táplálkozás, az ébredés, az alvás / ébrenlét állapotok, a stresszválasz, az energia homeosztázis és a jutalom szabályozásában (áttekintésre lásd Tsujino és Sakurai, 2013). E felülvizsgálat szempontjából különösen fontos, hogy a bizonyítékok fontos szerepet játszanak az Orx / Hcrt rendszerben a kábítószer-függőségben (a felülvizsgálathoz lásd: Mahler és mtsai. 2012), különösen az oldalsó hipotalamuszban található Orx / Hcrt neuronok (Harris et al., 2005). Nevezetesen, ezek a neuronok a PVT-hez, a nukleáris akumbenshéjhoz, a ventrális pallidumhoz, a ventrális tegmentális területhez, az amygdala központi magjához és a stria terminalis ágymagjához jutnak (Peyron et al., 1998; Baldo és mtsai. 2003; Winsky-Sommerer és munkatársai, 2004). Eredetileg a táplálkozási viselkedés szabályozásában érintett (Sakurai et al., 1998a; Edwards és mtsai. 1999; Haynes és mtsai. 2000, 2002), ezek a neuronok a jutalomfunkcióban modulációs szerepet játszanak, és hozzájárulnak a kábítószerrel kapcsolatos viselkedéshez (Harris et al., 2005).

Az Orx / Hcrt rendszer a kábítószerek viselkedési hatásaihoz igazodik

Az Orx / Hcrt-ről beszámoltak arról, hogy fokozza a kábítószer-rendelkezésre állást befolyásoló ingerek ösztönző motivációs hatásait, növeli a motivációt a kábítószer-keresésre, és növeli a kábítószerek megerősítő hatását.

Valójában az Orx-A intra-ventrális tegmentális területének mikroinjekciója megújítja a morfin által indukált kondicionált hely preferenciát (CPP), míg a Hcrt-r1 antagonista beadása N- (2-metil-6-benzoxazolil) -NA -1,5-n-naftidin-4-il-karbamid (SB334867) gyengíti a morfin által indukált CPP expresszióját (Harris et al., 2005). Összhangban van az Orx / Hcrt szerepével a CPP expressziójában, ha szisztematikusan injekciózik, a Hcrt-r1 antagonisták SB334867 és 5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluor-2-metoxi-benzoil) -5-metil-piperidin-2-il] -metil-piridin-2-amin (GSK1059865) csökkenti a kokain- és amfetamin által indukált CPP expresszióját (Gozzi et al., 2011; Hutcheson és mtsai. 2011; Sartor és Aston-Jones, 2012), ami arra utal, hogy a Hcrt-r1 kiemelkedő szerepet játszik a kokain és az amfetamin előnyös hatásaiban. Érdekes, hogy a Hcrt-r2 részvételét az etanol viselkedési hatásaiban közelmúltban ismertették. A Hcrt-r2 blokkolása (2,4-dibróm-fenil) -3 - ([4S,5S] -2,2-dimetil-4-fenil- [1,3] dioxán-5-il) -karbamid (JNJ-10397049) beszámoltak arról, hogy csökkenti az etanol által indukált CPP-t, expressziót és visszaállítást (Shoblock et al., 2011), ami arra utal, hogy a Hcrt-r2 főként az etanol jutalmazó hatásában vehet részt.

Az Orx / Hcrt-nek is ismert, hogy szerepet játszik a pszichostimuláns által indukált mozgásszervi szenzibilizációban. A perifériásan vagy a ventrális tegmentális területbe befecskendezett SB334867 blokkolta a kokainszenzibilizáció megszerzését, antagonizálta a kokain által kiváltott gerjesztő áramok potenciálját a ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronjaiban (Borgland et al., 2006), és blokkolta az amfetamin-szenzibilizáció kifejeződését (Quarta et al., \ t 2010). Továbbá a kettős Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 antagonista N-bifenil-2-il-1 - [[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) szulfanil] acetil] -1-prolinamid hasonlóan blokkolta az expressziót az amfetamin-szenzibilizáció és a plaszticitással kapcsolatos génexpresszió a ventrális tegmentalis területen a krónikus amfetamin után (Winrow et al., 2010).

Az Orx / Hcrt-ről is beszámoltak arról, hogy részt vesz a kábítószer-fogyasztás motivációjának szabályozásában. Az orx-A / Hcrt-1 a ventrális tegmentális területre injektálva fokozza a kokain önadagolásának töréspontját a megerősítés progresszív arányú ütemezésével (España et al., 2011). A Hcrt-r1 és az SB334867 antagonizálása csökkenti a kokain önadagolásának motivációját, és csökkenti a kokain által indukált dopaminerg jelátvitel fokozódását a magban, ha a ventrális tegmentális területbe injektáljuk (España et al., 2010). Emellett a Hcrt-r1 blokádja csökkenti a nikotint (Hollander et al., 2008) és heroin (Smith és Aston-Jones, 2012) önadagolás, és mind a Hcrt-r1, mind a Hcrt-r2 antagonizmus csökkenti az etanol önadagolását anélkül, hogy befolyásolná a szacharóz önadagolását (Lawrence et al., 2006; Shoblock és mtsai. 2011; Brown és mtsai. 2013). Végül, a közelmúltbeli eredmények azt mutatják, hogy a Hcrt-r2 antagonizmus csökkenti a kompulzív heroin önadagolást (Schmeichel et al., 2013).

Az Orx / Hcrt fontos szerepet játszik a stressz vagy a kábítószerrel kapcsolatos környezeti ingerek által kiváltott kábítószer-kereső magatartásban. Az Orx-A / Hcrt-1 intracerebroventrikuláris (ICV) injekciója növeli az intrakraniális önstimulációs (ICSS) küszöbértékeket, és visszaállítja a kokain és a nikotin keresését (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala és mtsai. 2010). Továbbá, a Hcrt-r1 blokádja megakadályozza a kokain, etanol és a heroin keresésének cue- és stressz által indukált visszaállítását (Boutrel et al., 2005; Lawrence és munkatársai: 2006; Richards és mtsai. 2008; Smith és mtsai. 2010; Jupp és mtsai. 2011b; Smith és Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon és Weiss, 2014a,b).

Az Orx / Hcrt rendszernek szintén kimutatták, hogy szerepet játszik a kábítószer-eltávolításban. Az SB334867 gyengíti a nikotin és a morfin elvonásának szomatikus jeleit (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala és mtsai. 2012), és az Orx / Hcrt neuronok aktiválódnak az akut nikotin beadása és a nikotin után (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala és mtsai. 2012) és morfin (Georgescu et al., 2003) visszavonás. Egyes tanulmányok arra utalnak, hogy létezik korreláció a vér Orx / Hcrt szintje és az alkoholból való kilépés tünetei között (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz és munkatársai, 2011), alátámasztva azt a hipotézist, hogy az Orx / Hcrt rendszer fontos a kábítószer-függőséggel és az állatok és embereknél való kivonással kapcsolatos viselkedési változások szempontjából.

Az Orx / Hcrt neuronok központi szerepe van a kábítószer-függőség oldalsó hipotalamuszában (Harris et al., 2005). Az Orx / Hcrt neuronok az oldalsó hypothalamusban aktiválódnak a kokain, etanol, morfin és az élelmiszerekkel kapcsolatos ingerekkel (Harris et al., 2005; Dayas és mtsai. 2008; Martin-Fardon és mtsai. 2010; Jupp és mtsai. 2011b), és az Orx / Hcrt mikroinjekció az oldalsó hipotalamuszban növeli az önkéntes etanolbevitelt (Schneider et al., 2007). Az élelmiszer, a morfin és a kokain által indukált CPP expressziója összefügg az oldalsó hypothalamus Orx / Hcrt neuronok aktiválásával (Harris et al., 2005). Érdekes módon a kokain által indukált CPP-t az oldalsó hipotalamuszban az Orx / Hcrt mRNS expressziójának csökkenésével társították, ami arra utal, hogy valamilyen kompenzációs visszacsatolás alakul ki, amely a kokain által kiváltott erős neuronaktivációt követi (Zhou et al., 2008).

A viselkedési és funkcionális bizonyítékok azt jelzik, hogy az Orx / Hcrt jelzi az etanol és egyéb visszaélések kábítószer-viselkedésének és motivációs hatásainak szerepét (Borgland et al., 2006; Bonci és Borgland 2009; Thompson és Borgland, 2011). Fontos, hogy az Orx / Hcrt olyan hypothalamikus neuropeptidek, amelyek eredetileg a táplálékot szabályozzák (Sakurai et al., 1998a). Az SB1 által a Hcrt-r334867 blokkolása csökkenti az élelmiszer bevitelét (Haynes et al., 2000; Rodgers és munkatársai: 2001; Ishii és munkatársai, 2005), és úgy tűnik, hogy az Orx / Hcrt rendszer felvételre kerül a nagyon ízletes ételek bevitelének szabályozásában (Nair et al., 2008; Borgland és mtsai. 2009; Choi és mtsai. 2010).

Annak ellenére, hogy az Orx / Hcrt rendszer jól ismert (természetes) jutalomfüggvényt szabályoz, a fent említett megállapítások azt mutatják, hogy az Orx / Hcrt rendszer kritikus szerepet játszik a kábítószerek kábítószer-viselkedési és motivációs hatásaiban is. A közelmúltbeli tanulmányok azt mutatták, hogy az Orx / Hcrt rendszer valójában erőteljesebben foglalkozik a kábítószerekkel, mint a nem kábítószer-erősítőkkel. Például a Hcrt-r1 vagy a Hcrt-r2 blokád hatékonyabban csökkenti az etanol önadagolását, mint a szacharóz bevitel (Shoblock et al., 2011; Jupp és mtsai. 2011a; Brown és mtsai. 2013). Ezen túlmenően, a visszaesés feltételezett visszaállítási állatmodelljével, amelyben a kokainra, etanolra és a hagyományos erősítőkre kondicionált ingerek egyenlő szinteket hoznak létre, a Hcrt-r1 farmakológiai manipulációja szelektíven megfordította a kokain- vagy etanolhoz kapcsolódó inger által kiváltott feltételezett visszaállítást, de nem gyakorolt ​​hatást az ugyanazon ingerre, amelyet a hagyományos erõsítõknek (Martin-Fardon és Weiss, \ t 2009, 2014a,b; Martin-Fardon és mtsai. 2010).

A PVT hozzájárul a kábítószer-kereső magatartáshoz

A PVT-t javasolják, hogy kulcsfontosságú relé legyen, amely az Orx / Hcrt kódolt jutalmi kommunikációt az oldalsó hipotalamusz és a ventrális és dorsalis striatum között kapja meg (Kelley et al., 2005). Ez a hipotalamusz-thalamic-striatális neurocircuit kialakulhatott, hogy meghosszabbítsa a központi motivációs állapotokat és elősegítse a táplálkozást azonnali energiaszükségleten túl, ezáltal energiakészletet teremtve a potenciális jövőbeni táplálékhiány miatt (Kelley et al., 2005). Feltételezhető, hogy e rendszer kábítószerrel való visszaélése rosszul alkalmazkodik a túlzott kábítószer-irányított viselkedéshez, ami megmagyarázhatja az Orx / Hcrt rendszer fokozott érzékenységét a kábítószer-kereső magatartásnak a viselkedés ellentétes antagonista antagonizmusával szemben. a természetes jutalom felé irányul.

Sok bizonyíték támasztja alá a PVT részvételét a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításában, különösen a kábítószer-rendelkezésre állástól függő ingerek által kiváltott ösztönzésben. Például az alkoholfogyasztás kontextus- vagy cue-indukált visszaállítása jelentős PVT-felvételhez kapcsolódik (Wedzony et al., 2003; Dayas és mtsai. 2008; Perry és McNally, 2013). Továbbá, a PVT inaktiválása megakadályozza a kontextus által indukált etanol-keresést (Hamlin et al., 2009; Marchant és mtsai. 2010), a kokain elsődlegesen indukált visszaállítása (James et al., \ t 2010), kokainszenzibilizáció (Young és Deutch, \ t 1998) és a kokain által indukált CPP expressziója (Browning et al., 2014). Továbbá, a PVT neuronok aktiválódnak a kokain-párosodás útján (Brown et al., 1992; Franklin és Druhan, 2000), metamfetamin-párosított (Rhodes et al., 2005), és etanol párosítva (Wedzony et al., 2003; Dayas és mtsai. 2008) kontextusos ingerek, míg a szacharózzal kapcsolatos ingerekkel szembeni expozíció nem indukál PVT aktivációt (Wedzony et al., 2003).

A számos, a PVT-nek a kábítószer-függőség különböző aspektusaiban való részvételét bemutató tanulmányok mellett az Orx / Hcrt jelzés specifikus hozzájárulása ebben a thalamicus magban nemrégiben nagy figyelmet kapott. A PVT-t az Orx / Hcrt szálak sűrűen beoltják (Kirouac et al., 2005; Parsons és mtsai. 2006) és a glutamatergikus afferensek egyik fő forrása az atom accumbens, a stria terminalis ágymagja, az amygdala központi magja és a mediális prefrontális kéreg (Parsons et al., 2007; Li és Kirouac, 2008; Vertes és Hoover, 2008; Hsu és ár, 2009). Ezek az agyrégiók a függőség neurocircuitry részei. A korábbi eredmények azt mutatták, hogy a PVT-ben a Hcrt-r1 receptorok blokkolása nem csökkentette a kokain-kereső cue-indukált újbóli beindítását (James et al., 2011), ami arra utal, hogy a Hcrt-r2 antagonizálása ezen agyi régióban hatékonyabban blokkolhatja a visszaélési hatású gyógyszereket. Ezekkel a hipotézisekkel összhangban más vizsgálatok azt mutatták, hogy a Hcrt-r2 antagonista mikroinjekciója (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -izokinolinil) -3,3-dimetil-2 - [(4-piridinil-metil) -amino] -1-butanon-hidroklorid (TCSOX229), de nem az SB334867 a PVT-be jelentősen gyengítette a naloxon által indukált kondicionált helymegtérülést (CPA; Li et al ., 2011), amely a PVT Hcrt-r2 specifikus szerepet játszik a morfin visszavonásában. Továbbá, az akut nikotin fokozta a Fos kifejezést az Orx / Hcrt neuronokban, amelyek a laterális hipotalamuszból a PVT-be (Pasumarthi és Fadel) terjednek ki. 2008), ami azt sugallja, hogy ez a pálya részt vesz a nikotin-ébredésben. Az Orx / Hcrt előrejelzések szerepe az oldalsó hipotalamuszból az etanol-keresés PVT-jébe támasztja alá azokat a megállapításokat, amelyek azt mutatták, hogy az alkohollal összefüggő kontextusos jelek aktiválják ezeket a neuronokat (Dayas et al., 2008). Pontosabban, több Fos-pozitív hypothalamikus Orx / Hcrt neuront figyeltek meg olyan patkányoknál, akik korábban az etanol-hozzáférhetőséggel összefüggő kontextusos ingereknek voltak kitéve. vs. olyan patkányok, akik ugyanazokkal az ingerekkel voltak kitéve, amelyek korábban párosítva voltak a nem jutalommal, és az etanolhoz kapcsolódó ingerek megnövelték az Orx / Hcrt szálakkal szorosan összefüggő Fos-pozitív PVT neuronok számát (Dayas et al., 2008).

Fontos, hogy a PVT-ről beszámoltak arról, hogy részt vesz az etetés szabályozásában. Például a PVT sérülései (Bhatnagar és Dallman, 1999) vagy a PVT neuronok GABA-val történő gátlásaA antagonista muscimol (Stratford és Wirtshafter, 2013) kimutatták, hogy növelik a táplálékot. Hasonlóképpen, a PVT elektrolitikus károsodása a fokozott mozgás- és vérkortikoszteronszintek gyengülését okozza, amelyet általában az élelmiszer-előkészítés várhatóan hoz létre (Nakahara et al., 2004). Csak néhány példát említenek a thalamicus mag szerepéről az élelmiszer-bevitel szabályozásában, és e kérdés további megvitatása túlmutat a jelen felülvizsgálat körén. A következő szakaszok a laboratórium legújabb eredményeit tárgyalják, amelyek leírják a PVT (és az Orx / Hcrt átvitel) konkrét bevonását a kábítószer-kereső magatartáshoz vs. normális motivált viselkedés a hagyományos megerősítő felé.

A PVT-t a kokain különbözõen alkalmazza vs. természetes jutalom: korreláció a kokainkereséssel

További bizonyítékok ebből a laboratóriumból (Martin-Fardon et al., 2013) kimutatta a PVT differenciális felvételi mintáját a kokainhoz kapcsolódó ingerekkel vs. az erősen ízletes, hagyományos erősítő, édesített sűrített tej (SCM) párosított ingerek. A vizsgálat célja, hogy megállapítsa a diszkriminatív inger (S. \ TD) a kokainra vagy SCM-re kondicionált, a korábban leírt visszaesés állatmodelljével (pl. Baptista et al., 2004; Martin-Fardon és mtsai. 2007, 2009). Röviden, a hím Wistar patkányokat képezték, hogy társítsák az S-tD a kokain vagy az SCM (S. \ t+) vs. sóoldat vagy nem jutalom (S-). A kokain- és SCM-megerősített válaszadás után a patkányokat a megfelelő S-vel együtt mutattuk be+ vagy S- egyedül. A kokain S bemutatása+ vagy SCM S+ (de nem a nem jutalmazó S-) az extinkciós ingerek után a korábbi vizsgálatokban leírtak szerint azonos mértékű visszaállítást váltottak ki (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon és mtsai. 2007, 2009). Az agyokat Fos-nak jelöljük a PVT-ben, és a Fos-pozitív idegsejteket a kokain S után számoljuk+ vagy SCM S+ összehasonlítása az S-vel kapott eredményekkel- bemutatás. A kokain S bemutatása+ de nem sóoldatot S- aktivált c-fos. Ezzel szemben az SCM S bemutatása+ és nem jutalmazó S- azonos neurális aktivációt eredményezett. A PVT-ben a visszaállítási válaszok és a Fos-pozitív sejtek száma közötti korrelációs diagram jelentős összefüggést mutatott a kokaincsoportban, de nem az SCM-csoportban (Martin-Fardon et al., 2013). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a PVT-t kifejezetten a kokainkeresés feltételezett visszaállítása során alkalmazzák, de nem az SCM-keresést, továbbá támogatja azt a hipotézist, hogy ez a thalamic szerkezet részt vesz a kábítószer-függőségi áramkörben.

Orx / Hcrt a Pvt-ben a kokain-kereső viselkedést közvetíti a patkányokban

A kokaincsoportban a szignifikáns korreláció, de nem az SCM csoportban, határozottan arra utal, hogy a kokain indukálja a neurotranszmisszió diszregulációját a PVT-ben. A következő tanulmány célja a PVT Orx / Hcrt transzmisszió specifikus szerepének vizsgálata a kokainkeresésben vs. magatartás, amelyet az SCM keresésére ösztönöz. A hím Wistar patkányokat arra tanítottuk, hogy önműködtessék a rövid hozzáférést biztosító kokainot (ShA; 2 h / nap), hosszú távú kokainot (LgA; 6 h / nap; azaz a kokainfüggőség állati modelljét) vagy SCM-et (30 min / napra), majd az 21 napok napi kioltási képzésére kerül sor. A következő napon a patkányok Orx-A / Hcrt-14 (1, 0, 0.25, 0.5 és 1 μg) intra-PVT mikroinjekciókat kaptak, majd az 2 h-hez extinkciós körülmények között működő kamrákba helyeztük. Az Orx-A / Hcrt-2 visszaállította a ShA és az LgA kokainkeresést és az SCM keresést, de különböző dózis-válasz profilokkal. Az Orx-A / Hcrt-1 által indukált újrakezdés hatását a Sha-csoportban a kokain-keresésre egy inverz U-alakú dózis-hatás függvény jellemezte, alacsony dózisokkal, de nem nagy dózisokkal, ami visszaállt (Matzeu et al., 2013). Ezzel ellentétben az Orx-A / Hcrt-1 az SCM-csoportban nagy, de nem alacsony dózisokkal indukálta a rekombinációt. Megfigyelték az Orx-A / Hcrt-1 dózis-hatás függvényében a bal oldali eltolódást a ShA kokainkeresés visszaállítása során az SCM kereséssel összehasonlítva. Ezen túlmenően az Orx-A / Hcrt-1 által indukált visszaállítás az LgA csoportban a dózis-válasz függvény bal-felfelé történő eltolódását eredményezte az SCM csoporthoz képest, és a ShA csoporthoz képest felfelé irányuló eltolódást mutatott. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kokainfüggőség története a PVT szintjén neuroadaptív változásokat eredményez, ami az LH-PVT-Orx / Hcrt átviteli „szenzibilizálódását” eredményezi, amit a megnövekedett érzékenység (azaz a balra tolás) és a viselkedési válaszok súlyosbodása tükröz. Az Orx-A / Hcrt-1 hatásának felfelé történő elmozdulása az Orx / Hcrt-PVT transzmissziót tovább befolyásolja a kokain-kereső viselkedésben és a PVT specifikus részvételét a kokainkereséssel kapcsolatos neurocircuitry-ban. Tudva, hogy az Orx / Hcrt részt vesz számos fiziológiai folyamat szabályozásában, azzal érvelhetünk, hogy az Orx / Hcrt exogén beadása a PVT-be nemspecifikus mellékhatásokat okozhat. Nemrégiben beszámoltak arról, hogy az Orx-A intravénásán belüli beadása 1.5-4.5-nál nagyobb, mint az itt alkalmazott maximális dózis jelentősen megnövelte a fagyasztás és ápolás viselkedését, ami zavarhatja az operáns válaszreakciót (azaz csökkentheti). al., 2010). A jelen tanulmányban azonban az Orx-A adminisztráció visszaállította (növelte) a jutalmakat kereső viselkedést; ezért a kiválasztott dózistartományban az Orx-A nem tudott semmilyen nem specifikus változást hozni az „érzelmi” viselkedésben, ami a különböző csoportokban előállított különböző dózis-válasz függvényeket eredményezheti.

Következtetés

A függőséggel kapcsolatos kényszeres viselkedés alapjául szolgáló neurotranszmisszió jobb megértése célzottabb és hatékonyabb eszközt biztosít a kábítószer és az alkohol absztinenciájának kialakításához és meghosszabbításához. A laboratórium adatai és a szakirodalom azt jelzi, hogy az Orx / Hcrt-PVT átvitel megkülönböztető szerepet játszik a drogok által feltételezett ingerek által motivált viselkedésben. vs. természetes jutalmak és a kokainfüggőség története megváltoztatja a PVT érzékenységét az Orx-A alapozó hatására. Ez arra utal, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek általában szabályozzák a neurotranszmissziót a PVT-ben, és hogy az Orx / Hcrt rendszer hosszú távú drog- vagy alkoholfogyasztással előnyben részesíti a visszaélést kereső drogok közvetítését vs. természetes jutalomkeresés. Még tisztázni kell az Orx / Hcrt-PVT átvitel ezen differenciált részvételének neuromechanizmusait. Az egyik hipotézis az, hogy az elhúzódó kábítószerrel való visszaélés előzményei az oldalsó hypothalamus-Orx / Hcrt-PVT neurotranszmisszió diszregulációját idéznek elő, amit az Orx / Hcrt receptor expressziójának változása tükröz a PVT-ben, vagy az Orx / Hcrt-termelés változását az oldalsó hipotalamuszban, ami fordulatot tükrözi a korreláció a PVT aktiválása és a kokain-kereső viselkedés között. A gyógyszer önadagolásának előzményei szintén neuroadaptációt (pl. Fokozott szinaptikus erőt) indukálhatnak a PVT-ben, ami viszont megzavarja a „normális” funkcióját a túlzott drogirányú viselkedés felé.

Figyelembe véve a relapszus megelőzés fontosságát a posztfüggő egyénekben, fontos lenne meghatározni, hogy a farmakológiai eszközök (pl. Hcrt-r antagonisták) hatásai megváltoznak-e a függő egyedekben, amint azt korábban leírtuk a metabotróp glutamát receptorok esetében (Aujla et al., 2008; Hao és mtsai. 2010; Sidhpura és mtsai. 2010; Kufahl és munkatársai, 2011) és a nociceptin rendszer (pl. Economidou et al., 2008; Martin-Fardon és mtsai. 2010; Aujla és mtsai. 2013) és hogy ezeket a hatásokat a PVT közvetíti-e. A laboratóriumunk által generált irodalom és adatok erősen támogatják a korábban fel nem ismerett mechanizmust, nevezetesen az Orx / Hcrt-PVT transzmisszió szabályozása, a kábítószer-függőség etiológiájában, ami segíthet azonosítani a drogfüggőség új terápiás célpontjait.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Ez az 25036 kiadvány a The Scripps Research Institute-tól. Ezt a kutatást az NIH / NIDA DA033344 támogatás (Remi Martin-Fardon) támogatta. A szerzők köszönetet mondanak M. Arends-nek a kézirat elkészítéséhez.

Referenciák

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M., et al. (2003). OX1 és OX2 receptorok megkülönböztető felismerése orexin peptidekkel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aston-Jones G., Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P. és mtsai. (2010). Oldalsó hipotalamikus orexin / hypocretin neuronok: a jutalomkeresés és a függőség szerepe. Brain Res. 1314, 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). A szorongásszerű viselkedés módosítása nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ) és az időfüggő változások következtében az N / OFQ-NOP génexpresszióban az etanol visszavonása után. Rabja. Biol. 18, 467 – 479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). A kokainhoz való szélesebb körű hozzáférést biztosító patkányok fokozott stresszreaktivitást és érzékenységet mutatnak az mGluR 2 / 3 agonista LY379268 szorongás közbeni szorongás-szerű hatásaira. Neuropszichofarmakológia 33, 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Az orexin / hypocretin és dopamin-beta-hidroxiláz immunreaktív szálak átfedő eloszlása ​​patkány agyrégiókban, az arousal, motiváció és stressz közvetítésével. J. Comp. Neurol. 464, 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Baptista MA, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). A metabotróp glutamát 2 / 3 receptor agonista LY379268 előnyös hatásai a kondicionált újraindításhoz az elsődleges megerősítéshez képest: összehasonlítás a kokain és egy erős hagyományos erősítő között. J. Neurosci. 24, 4723 – 4727 10.1523 / stburosci.0176-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B., et al. (2011). Orexin A expresszió és promóter-metiláció alkoholos függőségben szenvedő betegekben, akut és elhúzódó kivonást összehasonlítva. Alkohol 45, 541 – 547 10.1016 / j.alcohol.2011.02.306 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Belin D., Everitt BJ (2008). A kokain-kereső szokások attól függnek, hogy a dopamin-függő soros kapcsolat a ventrális és a dorzális striatum között van. Neuron 57, 432 – 441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). A nemspecifikus thalamus sajátosságai: a középvonal magjai. Prog. Brain Res. 87, 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Cross Ref]
  10. Berendse HW, Groenewegen HJ (1990). A thalamostriatális vetületeknek a patkányban történő megszervezése, különös tekintettel a ventrális striatumra. J. Comp. Neurol. 299, 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Berendse HW, Groenewegen HJ (1991). A középvonal és az intralamináris thalamikus mag korlátozott kortikális terminációs mezői a patkányban. Neurológiai tudomány 42, 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Cross Ref]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatómiai alap a hipotalamusz-agyalapi-mellékvese válaszok megkönnyítésére egy új stresszorra a krónikus stressz után. 84-1025-1039 (10.1016) 0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). A thalamus paraventricularis magja állapotfüggő módon módosítja a maghőmérséklet és az energiaegyensúly ritmusait. Brain Res. 851, 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Az orexin / hypocretin és a CRF szerepe a gyógyszerfüggő szinaptikus plaszticitás kialakulásában a mezolimbikus rendszerben. Neurofarmakológia 56 (Suppl. 1), 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB, et al. (2009). Az Oxxin A / hypocretin-1 szelektíven támogatja a pozitív erősítők motivációját. J. Neurosci. 29, 11215 – 11225 10.1523 / stburosci.6096-08.2009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). A VTA-ban levő Axxin A kritikus a synaptic plaszticitás és a kokain viselkedési érzékenységének indukálásában. Neuron 49, 589 – 601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF és mtsai. (2005). A hypocretin szerepe a kokain-kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállításának közvetítésében. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 102, 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  18. Brog JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). A mag és a héj afferens beidegzésének mintái a patkány ventrális striatum „accumbens” részében: a retrogradiálisan szállított fluor-arany immunhisztokémiai kimutatása. J. Comp. Neurol. 338, 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Barna EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992). Bizonyíték a feltételezett neuronális aktivációra a kokain-párosított környezetnek való kitettség után: az elülső limbikus struktúrák szerepe. J. Neurosci. 12, 4112 – 4121 [PubMed]
  20. Brown RM, Khoo SY, Lawrence AJ (2013). A központi orexin (hypocretin) 2 receptor antagonizmus csökkenti az etanol önadagolását, de nem cue-kondicionált etanol-keresést az etanol-preferáló patkányokban. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067 – 2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). A paraventricularis thalamus inaktiválása megszünteti a kokain-kondicionált hely preferencia kifejeződését patkányokban. A kábítószer-alkohol függ. 134, 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bubser M., Deutch AY (1998). A thalamic paraventricularis nukleáris neuronok biztosítják a prefrontális kéreg és a nucleus accumbens bejutását. Brain Res. 787, 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Bubser M., Deutch AY (1999). A stressz indukálja a Fos-expressziót a thalamus paraventrikuláris sejt neuronjaiban, amelyek beidegzik a limbikus előagyokat. Synapse 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Cross Ref]
  24. RN kardinális, Parkinson JA, Hall J., Everitt BJ (2002). Érzelem és motiváció: az amygdala, a ventrális striatum és a prefrontális kéreg szerepe. Neurosci. Biobehav. Rev. 26, 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Chen S., Su HS (1990). A talamikus paraventricularis és parataenialis magok afferens kapcsolatai a patkányban - a Fluoro-Gold iontoforetikus alkalmazásával végzett retrográd nyomkövetési vizsgálat. Brain Res. 522, 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Az orexin-A szerepe az élelmiszer-motivációban, a jutalom alapú táplálkozási viselkedésben és az élelmiszer által indukált neuronális aktivációban patkányokban. Neurológiai tudomány 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Cornwall J., Phillipson OT (1988a). A patkány hátsó talamuszának ferde vetületei a retrográd lektin-transzportnak megfelelően - I. A mediodorsalis mag. 24-1035-1049 (10.1016) 0306-4522 88-90085 1-XNUMX [PubMed] [Cross Ref]
  28. Cornwall J., Phillipson OT (1988b). A patkány hátsó talamuszának ferde vetületei a retrográd lektin-transzport szerint. II. A középvonal magjai. Brain Res. Bika. 21, 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K. és munkatársai. (1999). Orexinok, orexigén hipotalamikus peptidek kölcsönhatásba lépnek az autonóm, neuroendokrin és neuroregulációs rendszerekkel. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96, 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  30. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Az etanolhoz való hozzáféréshez kapcsolódó stimulusok a visszaesés újraképző modelljében aktiválják a hipotalamusz CART és az orexin neuronokat. Biol. Pszichiátria 63, 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
  31. de Lecea L. (2012). Hypocretinek és az alvás-ébrenlét mechanizmusainak neurobiológiája. Prog. Brain Res. 198, 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Cross Ref]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). A hypocretins: hipotalamusz-specifikus peptidek, amelyek neuroexcitatory aktivitással rendelkeznek. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A., et al. (2008). Az amygdala nociceptin / orphanin FQ aktivitásának szabályozása a patkány túlzott alkoholfogyasztásához kapcsolódik. Biol. Pszichiátria 64, 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Edwards CM, Abusnana S., Sunter D., Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR (1999). Az orexinek hatása a táplálékfelvételre: összehasonlítás az Y, a melanin-koncentráló hormon és a galanin neuropeptiddel. J. Endocrinol. 160, R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Cross Ref]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). A ventrális tegmentális területen a Hypocretin 1 / orexin A fokozza a kokainra adott dopamin-választ és elősegíti a kokain önadagolását. Pszichofarmakológia (Berl) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). A hypocretin-orexin rendszer szabályozza a kokain önadagolását a mesolimbikus dopamin rendszeren keresztül végzett intézkedésekkel. Eur. J. Neurosci. 31, 336 – 348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Everitt BJ, Dickinson A., Robbins TW (2001). Az addiktív viselkedés neuropszichológiai alapja. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed] [Cross Ref]
  38. Franklin TR, Druhan JP (2000). A Fos-hoz kapcsolódó antigének expressziója a nukleáris accumbensben és a kapcsolódó régiókban a kokain-párosított környezetnek való kitettség után. Eur. J. Neurosci. 12, 2097 – 2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [PubMed] [Cross Ref]
  39. Freedman LJ, Cassell MD (1994). A talamikus bazális előtér vetületi neuronok kapcsolata a középvonal thalamus peptidergikus beidegzésével. J. Comp. Neurol. 348, 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Cross Ref]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ és mtsai. (2003). Az orexin oldalsó hipotalamikus peptid bevonása morfinfüggőségbe és kivonásba. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 [PubMed]
  41. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alap: neurális képalkotó bizonyítékok a frontális kéreg bevonására. Am. J. Pszichiátria 159, 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ (2012). Az alapvető és a klinikai farmakológia nemzetközi szövetsége. LXXXVI. Orexin receptor funkció, nomenklatúra és farmakológia. Pharmacol. 64, 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). A funkcionális mágneses rezonancia képalkotás különböző neurális szubsztrátokat mutat az orexin-1 és az orexin-2 receptor antagonisták hatására. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  44. Groenewegen HJ, Berendse HW (1994). A „nemspecifikus” középvonal és intralamináris thalamikus magok sajátosságai. Trendek Neurosci. 17, 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Cross Ref]
  45. Hamlin AS, Clemens KJ, Choi EA, McNally GP (2009). A paraventricularis thalamus közvetíti a kioltott jutalomkeresés kontextus által indukált visszaállítását (megújítását). Eur. J. Neurosci. 29, 802 – 812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [PubMed] [Cross Ref]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). A metabotróp glutamát receptor 2 / 3 viselkedési és funkcionális bizonyítéka és a metabotróp glutamát receptor 5 diszregulációja a kokain-fokozott patkányokban: a függőségi tényező tényezője. Biol. Pszichiátria 68, 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet 437, 556 – 559 10.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M., et al. (2002). Egy szelektív orexin-1 receptor antagonista anorektikus, termogén és elhízás elleni hatása ob / ob egerekben. Regul. Pept. 104, 153 – 159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Cross Ref]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayy M., Johns A., Porter RA és munkatársai. (2000). Egy szelektív orexin-1 receptor antagonista csökkenti az élelmiszer-fogyasztást hím és nőstény patkányokban. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Hollander JA, Lu Q., Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Az inzuláris hipokretin transzmisszió szabályozza a nikotin jutalmat. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Hsu DT, ár JL (2009). Paraventricularis thalamic mag: szubkortikális kapcsolatok és szerotonin, orexin és kortikotropin felszabadító hormon által okozott beoltás makákó majmokban. J. Comp. Neurol. 512, 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Az SB-1-rexin-334867 receptor antagonista csökkenti a kokain-kondicionált megerősítés megszerzését és kifejeződését és az amfetamin-kondicionált jutalom kifejeződését. Behav. Pharmacol. 22, 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A., et al. (2005). Anorexia és súlyvesztés hím patkányoknál 24 h orexin-1 receptor antagonista SB-334867 egyszeri adagolása után. Behav. Brain Res. 157, 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során egy gyógyszerrel összefüggő daganat szabályozása alatt. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Negatív visszacsatoló funkciók krónikusan stresszes patkányokban: a hátsó paraventricularis thalamus szerepe. Physiol. Behav. 78, 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Cross Ref]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR, et al. (2010). A kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptum (CART) jelzés a paraventricularis thalamusban modulálja a kokain-kereső viselkedést. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  57. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW és mtsai. (2011). Az oxxin-1 receptor jelátvitel a ventrális tegmentális területen belül, de nem a paraventricularis thalamusban döntő fontosságú a kokain-kereső cue-indukált visszaállításának szabályozása szempontjából. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Cross Ref]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Az orexin receptor antagonista SB-334867 elválasztja az alkohol és a szacharóz motivációs tulajdonságait patkányokban. Brain Res. 1391, 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diszkrét cue-kondicionált alkohol-keresés hosszan tartó absztinencia után: a neurális aktiváció mintája és az orexin receptorok bevonása. Br. J. Pharmacol. 162, 880 – 889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Kalivas PW, Volkow ND (2005). A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Pszichiátria 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Javasolt hipotalamusz-thalamic-striatális tengely az energiaegyensúly, az izgalom és az élelmiszer-jutalom integrálásához. J. Comp. Neurol. 493, 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Kelley AE, Berridge KC (2002). A természetes jutalmak idegtudománya: relevancia az addiktív gyógyszerekhez. J. Neurosci. 22, 3306 – 3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). A thalamus paraventricularis magjának beidegzése az oxxin (hypocretin). Brain Res. 1059, 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). A thalamus paraventricularis magjának megőrzése kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptumból (CART), amely a hypothalamus neuronjait tartalmazza. J. Comp. Neurol. 497, 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Krout KE, Belzer RE, Loewy AD (2002). Brainstem vetületei a patkány középvonalára és intralamináris thalamikus magjaira. J. Comp. Neurol. 448, 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). A parabrachialis mag vetületei a patkány középvonalának és intralamináris talamikus magjainak. J. Comp. Neurol. 428, 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Cross Ref]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Az mGluR 2 / 3 agonista LY379268 által végzett kondicionált visszaállítás gyengülésének fokozott érzékenysége és az mGluR 2 / 3 fokozott funkcionális aktivitása patkányokban, akiknek anamnézisében etanol-függőség volt. Neuropszichofarmakológia 36, 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  68. Kukkonen JP (2013). Az orexinerg / hypocretinerg rendszer fiziológiája: az 2012-ben való ismételt vizsgálat. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 304, C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Az orexin rendszer szabályozza az alkohol-keresést patkányokban. Br. J. Pharmacol. 148, 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  70. Leshner AI (1997). A függőség az agybetegség, és fontos. Tudomány 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). A thalamus paraventricularis magjától az előtérig terjedő előrejelzések, különös hangsúlyt fektetve a kiterjesztett amygdalára. J. Comp. Neurol. 506, 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Az orexin mikroinjekciók által okozott érzelmi viselkedés változásai a thalamus paraventricularis magjában. Pharmacol. Biochem. Behav. 95, 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N., et al. (2011). A középvonalban lévő thalamusban lévő oxxinok részt vesznek a morfin visszavonására vonatkozó kondicionált helymegtisztulás kifejeződésében. Physiol. Behav. 102, 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Cross Ref]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Az OX1 és az OX2 orexin / hypocretin receptor messenger RNS differenciális eloszlása ​​és szabályozása az agyban éhgyomorra. Horm. Behav. 37, 335 – 344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Az orexin / hypocretin függőségi többszörös szerepe. Prog. Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  76. Marchant NJ, Furlong TM, McNally GP (2010). A mediális dorzális hypothalamus közvetíti a kihalás utáni jutalom gátlását. J. Neurosci. 30, 14102 – 14115 10.1523 / stburosci.4079-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Az orexin receptorok 1 és 2 differenciális expressziója a patkány agyban. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Martin-Fardon R., Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. (2009). Az MTEP [3 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) etynyl] piperidin hatásainak szétválasztása a kondicionált állapot helyreállítására és megerősítésére: összehasonlítás a kokain és a hagyományos erősítő között. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). A thalamus paraventricularis magját differenciálisan alkalmazzák a kokain és a természetes jutalom között: korreláció a kokainkereséssel. 350.14 programszám. 2013 idegtudományi találkozótervező, San Diego, CA: Neurotudományi társadalom 2013, Online.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). A sigma1 receptor blokád differenciált hatásai önadagolásra és a kokain vs természetes jutalom által motivált visszaállítása. Neuropszichofarmakológia 32, 1967 – 1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Az Orx / Hcrt antagonista differenciális hatásai a kokainhoz kötött cue által előidézett helyreállításra és a ízletes természetes jutalomra. 65.21 programszám. 2009 Neuroscience Meeting Planner, Chicago, IL: Idegtudományi társadalom, 2009. Online.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). A hypocretin receptor-1 blokádja előnyösen megakadályozza a kokainkeresést: összehasonlítás a természetes jutalomkereséssel. Neuroreport [Epub nyomtatás előtt]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-metil-6-benzoxazolil) -N'-1,5-naftiridin-4-il-karbamid (SB334867), hipokretin receptor-1 antagonista, előnyösen megakadályozza az etanol-keresést: összehasonlítás a természetes jutalomkereséssel. Rabja. Biol. 19, 233 – 236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Az agyi stressz és az izgalomrendszerek a veleszületett és a kábítószer által kiváltott diszreguláció szerepe a függőségben: a kortikotropin felszabadító faktor, a nociceptin / orphanin FQ és az orexin / hypocretin koncentrációja. Brain Res. 1314, 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). A thalamus paraventricularis magjában lévő oxxin / hypocretin a patkányok kokain-kereső viselkedését közvetíti. 350.19 programszám. 2013 idegtudományi találkozótervező, San Diego, CA: Neurotudományi társadalom 2013, Online.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). A kokain által előidézett kábítószer-kereső viselkedés visszaállítása. J. Neurosci. 21, 8655 – 8663 [PubMed]
  87. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD (2000). Kábítószer-függőség, krónikus betegség: a kezelésre, a biztosításra és az eredmények értékelésére gyakorolt ​​hatás. JAMA 284, 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Moga MM, Weis RP, Moore RY (1995). A paraventricularis thalamic mag magzatos vetületei a patkányban. J. Comp. Neurol. 359, 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. (2008). A hypocretin 1 receptor antagonista SB 334867 differenciális hatásai a magas zsírtartalmú étel önadagolására és a táplálékkeresés visszaállítására patkányokban. Br. J. Pharmacol. 154, 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). A thalamic paraventricularis mag bevonása a patkányok táplálkozási korlátozásaiba tartozó előzetes reakcióba. J. Vet. Med. Sci. 66, 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Az orexin neuronok eloszlása ​​a felnőtt patkány agyban. Brain Res. 827, 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Novak CM, Harris JA, Smale L., Nunez AA (2000a). A paraventricularis thalamic magba eső szuprachiasmatikus magmagokat az éjszakai patkányokban (Rattus norvegicus) és a napsütéses nile fű patkányokban (Arviacanthis niloticus) vetítették ki. Brain Res. 874, 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Cross Ref]
  93. Novak CM, Nunez AA (1998). Napi ritmusok a Fos aktivitásában a patkány ventrolaterális preoptic területén és a középvonal thalamikus magokban. Am. J. Physiol. 275, R1620 – R1626 [PubMed]
  94. Novak CM, Smale L., Nunez AA (2000b). Ritmusok a Fos-expresszióban az alvás-ébrenléti ciklushoz kapcsolódó agyi területeken az Arvicanthis niloticus-ban. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278, R1267 – R1274 [PubMed]
  95. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). A kábítószerrel való visszaélés feltételeinek feltárása: magyarázhatják-e a kényszereket? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Cross Ref]
  96. O'Brien CP, McLellan AT (1996). Mítoszok a függőség kezeléséről. Lancet 347, 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinin és P anyag immunreaktív vetületei a patkány paraventricularis thalamic magjához. Neurosci. Res. 51, 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Fot expresszió afferensekben a patkány középvonalú talamuszban immobilizációs stressz után. Neurosci. Res. 43, 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Cross Ref]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Egyetlen középvonalú thalamikus neuronok, amelyek mind a ventrális striatumra, mind a prefrontális kéregre vetnek ki a patkányban. 86-635-649 (10.1016) 0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2006). A thalamus paraventricularis magja, mint az orexin és a CART peptidek és a sejtmag köpenye közötti interfész. Szinapszis 59, 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Cross Ref]
  101. Parsons MP, Li S., Kirouac GJ (2007). Funkcionális és anatómiai kapcsolat a thalamus paraventricularis magja és a dombamin szálai között. J. Comp. Neurol. 500, 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Pasumarthi RK, Fadel J. (2008). Az orexin / hypocretin kiugrások aktiválása az akut nikotinnal a bazális előtérbe és paraventricularis thalamusba. Brain Res. Bika. 77, 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. (2006). Az orexin neuronok aktiválása akut nikotinnal. Eur. J. Pharmacol. 535, 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
  104. Peng ZC, Bentivoglio M. (2004). A thalamic paraventricularis magja továbbítja az információt a suprachiasmatikus magtól az amygdala-hoz: egy kombinált anterográd és retrográd nyomkövetési vizsgálat a patkányokon a fény- és elektronmikroszkópos szinteken. J. Neurocytol. 33, 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Cross Ref]
  105. Peng ZC, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Fosszal kapcsolatos fehérje expresszió a patkány thalamus középvonala paraventricularis magjában: bazális oszcilláció és kapcsolat a limbikus efferensekkel. Exp. Brain Res. 104, 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994). A sejtmag funkcionálisan elkülönülő neuronegyüttesek komplexuma: viselkedési, elektrofiziológiai és anatómiai adatok integrációja. Prog. Neurobiol. 42, 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Perry CJ, McNally GP (2013). A ventrális pallidum szerepe az alkoholfogyasztás kontextus által indukált és alapozott visszaállításában. Eur. J. Neurosci. 38, 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Cross Ref]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). A szokás megfogása: a kokainfüggőségben bekövetkezett viselkedések neurális alapja. Neurosci. Biobehav. 35, 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). A hipotetikus paraventricularis magban a hipokretin / orexin jelátvitel elengedhetetlen a nikotin visszavonásához. Biol. Pszichiátria 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
  111. Plaza-Zabala A., Martin-Garcia E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). A hipokretinek szabályozzák a nikotin anxiogénszerű hatásait, és a nikotin-kereső viselkedés visszaállítását indukálják. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / stburosci.5724-09.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Az orexin-1 receptor antagonista SB-334867 csökkenti az amfetamin által kiváltott dopamin-kiáramlást a mag magában, és csökkenti az amfetamin-szenzibilizáció kifejeződését. Neurochem. Int. 56, 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Cross Ref]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Az agyi aktiváció mintái, amelyek összefüggésben állnak az egerek metamfetaminjával. Behav. Neurosci. 119, 759 – 771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [PubMed] [Cross Ref]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. és mtsai. (2008). Az orexin-1 / hypocretin-1 receptorok gátlása gátolja a yohimbin által indukált etanol és szacharóz keresést a Long-Evans patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR és munkatársai. (2001). Az SB-334867, egy szelektív orexin-1 receptor antagonista, fokozza a viselkedési telítettséget és blokkolja az orexin-A hiperfagikus hatását patkányokban. Eur. J. Neurosci. 13, 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ruggiero DA, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Visalális afferens utak a thalamus és a szagló tubercle felé: viselkedési következmények. Brain Res. 799, 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Cross Ref]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. és munkatársai. (1998a). Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. 92, 573 – 585 (10.1016) 0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Cross Ref]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. és munkatársai. (1998b). Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. 92, 1 – 697 (10.1016) 0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y. et al. (2005). Az orexin / hypocretin neuronok bevitele az egerekben genetikailag kódolt nyomjelzővel kimutatható. Neuron 46, 297 – 308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [PubMed] [Cross Ref]
  120. Sartor GC, Aston-Jones GS (2012). A szeptál-hipotalamikus út vezet az orexin neuronokhoz, ami szükséges a kondicionált kokain preferenciához. J. Neurosci. 32, 4623 – 4631 10.1523 / stburosci.4561-11.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  121. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Orexin receptorok: farmakológia és terápiás lehetőségek. Annu. Pharmacol. Toxicol. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J. Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). A Hypocreathin-2 receptor antagonizmus dózisfüggően csökkenti a heroin kompulzív jellegű önadagolását patkányoknál, amelyek kiterjesztett hozzáférést biztosítanak. 257.13 programszám. 2013 idegtudományi találkozótervező, San Diego, CA: Neurotudományi társadalom 2013, Online.
  123. Schneider ER, Rada P., Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG (2007). Orexigén peptidek és alkoholfogyasztás: az orexin, a galanin és a ghrelin különbözõ hatásai. Alkohol. Clin. Exp. Res. 31, 1858 – 1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [PubMed] [Cross Ref]
  124. Lásd: RE (2002). A kondicionált-cued relapszus neurális szubsztrátjai a kábítószer-kereső viselkedéshez. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Cross Ref]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Az oxxin közvetíti a kicsapódott morfin visszavonását és a nukleáris accumbens héj egyidejű aktiválását. Biol. Pszichiátria 64, 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  126. Shoblock JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K. és mtsai. (2011). Az orexin-2 receptor szelektív blokádja gyengíti az etanol önadagolását, a hely preferenciát és az újbóli helyreállítást. Pszichofarmakológia (Berl) 215, 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). Az mGlu2 / 3 agonista LY379268 és az mGlu5 antagonista MTEP hatása az etanol-keresésre és a megerősítésre eltérően megváltozott patkányokban, akiknek előzménye etanol-függőség. Biol. Pszichiátria 67, 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Az oxxin / hypocretin 1 receptor antagonista csökkenti a heroin önadagolását és a cue-indukált heroin keresést. Eur. J. Neurosci. 35, 798 – 804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Orexin / hypocretin szükséges a kontextus által vezérelt kokainkereséshez. Neurofarmakológia 58, 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). A thalamostriatális rendszer: a bazális ganglion áramkör nagyon specifikus hálózata. Trendek Neurosci. 27, 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Kábítószer: a viselkedésérzékenyítés és a kábítószer-kereső viselkedés visszaesése. Pharmacol. 63, 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  132. Stratford TR, Wirtshafter D. (2013). A muskimol injekciói a paraventricularis thalamicus magba, de nem mediodorsalis thalamicis magokba, a patkányok táplálását indukálják. Brain Res. 1490, 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  133. Su HS, Bentivoglio M. (1990). A patkányban az accumbens, az amygdala és a hippocampus magjába eső thalamic midline sejtpopulációk. J. Comp. Neurol. 297, 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Cross Ref]
  134. Swanson LW (2000). Az agyi félteke szabályozása a motivált viselkedésben. Brain Res. 886, 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Cross Ref]
  135. Thompson JL, Borgland SL (2011). A hypocretin / orexin szerepe a motivációban. Behav. Brain Res. 217, 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
  136. Trivedi P., Yu H., MacNeil DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM (1998). Az orexin receptor mRNS eloszlása ​​a patkány agyban. FEBS Lett. 438, 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Cross Ref]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Az orexin szerepe az izgalom, az etetés és a motiváció modulálásában. Elülső. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). A thalamus intralamináris és középvonalú magjai. Anatómiai és funkcionális bizonyítékok az izgalom és a tudatosság folyamataiban való részvételre. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02) 00181-9 [PubMed] [Cross Ref]
  139. Vertes RP, Hoover WB (2008). A dorzális középvonal thalamus paraventricularis és paratenialis magjainak vetületei patkányokban. J. Comp. Neurol. 508, 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Cross Ref]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T. és mtsai. (2011). Az orexin bevonása a stressz, a depresszió és a jutalom szabályozásába az alkoholfüggőségben. Horm. Behav. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Cross Ref]
  141. Walker DL, Toufexis DJ, Davis M. (2003). A stria terminalis ágymagjának szerepe a félelemben, a stresszben és a szorongásban az amygdalával szemben. Eur. J. Pharmacol. 463, 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Cross Ref]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K., et al. (2003). Az agy c-Fos expressziójának különböző mintái az etanol vagy szacharóz önadagoló környezetének ismételt expozíciója után. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368, 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Cross Ref]
  143. Weiss F. (2005). A vágy neurobiológiája, a kondicionált jutalom és a visszaesés. Akt. Opin. Pharmacol. 5, 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN és mtsai. (2010). Az oxxin receptor antagonizmus megakadályozza a stimuláns expozícióból eredő transzkripciós és viselkedési plaszticitást. Neurofarmakológia 58, 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Cross Ref]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T. és mtsai. (2004). A kortikotropin felszabadító faktorrendszer és a hypocretins (orexinek) közötti kölcsönhatás: egy új áramkör, amely közvetíti a stresszt. J. Neurosci. 24, 11439 – 11448 10.1523 / stburosci.3459-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  146. Fiatal CD, Deutch AY (1998). A thalamic paraventricularis nukleáris elváltozások hatása a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásra és szenzibilizációra. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Cross Ref]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS, et al. (2008). A kokain-helyszín kondicionálásának, a krónikus fokozódó dózisú „binge” kokain adagolásának hatása és az orexin / hypocretin és preprodynorphin gén expresszió akut megvonása Fischer és Sprague-Dawley patkányok laterális hipotalamuszában. Neurológiai tudomány 153, 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]