Összehasonlítottuk az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulást a kockafajok sejtmagjaiban, amelyek különböző társítási rendszereket mutatnak a társadalmi szervezet és az anyaggal való visszaélés közötti lehetséges kölcsönhatások vizsgálatára. Nem találtunk fajokat vagy regionális különbségeket a bazális extracelluláris dopaminban, azonban a monogámos vulkánok az amfetamin-kezelés után nagyobb és hosszabb ideig tartó extracelluláris dopamin-növekedést mutattak, mint a véletlenszerű kövek. Ezután megvizsgáltuk, hogy az amfetamin által kiváltott extracelluláris dopamin-növekedés pár kötést idézhet elő a monogámos vödörben. Azt tapasztaltuk, hogy az amfetamin beadása a dopamin növekedése ellenére nem indukált párkötéseket a hím prérákban, kivéve, ha az állatokat előkezeltük a D1 receptor aktiválásának kizárására, amelyről ismert, hogy gátolja a pár kötést. Ezek az eredmények alátámasztják azt a javaslatot, hogy a társadalmi kötődés és az anyaggal való visszaélés közös neurális szubsztrátot tartalmaz.

Tantárgyak

Szexuálisan naiv felnőtt préri- és réteseket használtak az amfetamin-kezelés dopamin és a DOPAC és a HVA dopamin-metabolitjainak sejtmagsejtekre kifejtett hatásainak értékelésére. Az alanyok fogságban tenyésztett férfiak voltak, akik Dél-Illinois populációjából származnak. A genetikai variabilitás fenntartása érdekében a kolóniákat rendszeresen áthúzottuk. A kölyköket ~ 21 napos korban választottuk el, és ugyanabban a nemű párban helyeztük el a műanyag cipőfülke-ketrecekben (20 × 50 × 40 cm) egy 14L: 10D fotoperioddal és ad libitum étel (Purina nyúlfű, fekete olaj napraforgómaggal kiegészítve) és víz. Az állatokat hetente egyszer tiszta ketrecbe helyeztük. A fajokat és nemeket külön-külön helyezték el. Minden eljárást a Florida Állami Egyetem Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottsága hagyott jóvá.

A mikrodialízis szonda kialakítása és beültetése

A mikrodialízis próbákat a korábban leírtak szerint állítottuk elő.Curtis és munkatársai, 2003) az aktív terület kivételével 1.5 mm volt, és a membrán molekulatömeg-határértéke 18Kd volt. Az ilyen kialakítású szondáknak az 5 – 7% dopaminszintje van. A szondákat sztereotaxikusan beültettük a bal magsejtbe (a bregma koordinátái: 2.1 xNUMX, laterális 0.6 mm, ventrális 6.3 mm) nátrium-pentabarbitol érzéstelenítésben (1 mg / 10 kg testtömeg), és az állatokat egy éjszakán át visszanyertük. A szondákat folyamatosan 2.3 ul / perc alatt perfundáltuk nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-izotóniás oldattal (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂és 0.9 mM MgCl₂ (Sved és Curtis, 1993)).

Mintavétel és dializátum elemzés

A dialízis mintákat 5ul 0.1N perklórsavat tartalmazó ampullákba gyűjtjük, és az elemzésig azonnal -80 ° C-on lefagyasztjuk. A dopamin, a DOPAC és a HVA dializátumszintjét nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) határoztuk meg elektrokémiai detektálással (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, USA). Minden egyes minta esetében a dializátum 45ul-ját az oszlopra injektáltuk. Az analitákat egy Alliance Separations Module (Waters, Inc., Milford MA, USA) és egy MD-150 oszlop (ESA, Inc.) mozgó fázissal (áramlási sebesség 0.7 ul / perc) különítettük el, amely 75 mM nátrium-dihidrogénből állt. foszfát-monohidrát (EM Science, Washington, PA, USA), 1.7 mM 1-oktánszulfonsav-nátrium-só (Sigma, St. Louis, MO, USA), 0.01% trietil-amin (Aldrich, USA), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA) , USA), a pH-t 3.0 értékre állítjuk be 2ml / l 85% foszforsavval (Fisher). Az analitikus detektálást úgy végeztük el, hogy először oxidáltuk a mintákat 400mV-n, majd a -350mV-nél csökkentettük. A DOPAC-t és a HVA-t kvantitatívan határoztuk meg oxidációs csúcsok alkalmazásával alacsony nyereségnél, míg a dopamin mennyiségét nagy nyereséggel csökkentett csúcsok alkalmazásával kvantifikáltuk. A csúcsterületeket (pg analit / 45 ul értékre konvertáltuk, amelyet nem korrigáltunk a szonda helyreállítására) összehasonlítással az ismert koncentrációjú standardokkal előállított csúcsokkal. A dopamin mennyiségi határértéke 2 pg / 45 ul injekció, és a kimutatási határ ~ 0.5 pg / 45 ul injekció.

A perifériás amfetamin kezelés akut hatásai

Éjszakai visszanyerés után négy 20-perces alapvonali mintát vettünk, majd mindegyik hím intraperitoneális (ip) injekciót kapott 200ul / 40g testtömeg sóoldat vagy 3mg / kg amfetamin tartalmú sóoldatból. Ezután a mintákat húsz perces időközönként három órán át gyűjtöttük, és HPLC-ECD-vel analizáltuk.

Az amfetamin hatása a nukleáris accumbensben

Az egyes fajok férfiak két további csoportját alkalmaztuk, hogy megvizsgáljuk az amfetamin hatását közvetlenül a NAcc-be fordított mikrodialízissel, miközben a mintákat összegyűjtöttük a dopamin elemzéshez. Az első csoportban a kiindulási mintavétel után a dializáló folyadékot egy 1 mM amfetamin tartalmú anyagra cseréltük át három húsz perces mintavételi periódusra, majd további két órán át visszatérni a standard dialízis folyadékhoz. Ezt a kísérletet úgy tervezték, hogy az amfetamin kezelésre adott maximálisan stimulált rövid távú válaszokat értékelje. A második csoportban a kiindulási mintavétel után a dialízis folyadékot egy 100 uM amfetamin tartalmú anyaggal helyettesítettük. Ezután az amfetamin szinteket minden második minta után a koncentráció növelésével növeljük. A vizsgált amfetamin-koncentrációk 0, 100, 200, 400 és 800 uM és 1 mM voltak. Mivel az amfetamin új koncentrációjának eléréséhez kb. 12 percet kellett elérni, hogy az oldatok közötti változások után a szonda aktív területe elérje az első koncentrációt, az első minta átmeneti minta volt, míg az amfetamin célkoncentrációja három percig volt jelen, majd az egész koncentráció során a második mintavételi időszakot. Ezt a kísérletet az amfetamin kezelésre adott hosszabb távú, tartós válaszok vizsgálatára tervezték.

A mikrodialízis szonda elhelyezésének értékelése

A mikrodialízis mintavételi periódus végén az állatoknak nátrium-pentabarbitol túladagolását kaptuk, és az agyat eltávolítottuk a szondák elhelyezésének értékeléséhez. Az agyakat 40µm-en szétválasztottuk egy kriosztáton, és a NAcc-n keresztüli metszeteket felolvasztottuk a mikroszkóp tárgylemezekre. A szonda elhelyezését frissen szerelt szövetekben, vagy bizonyos esetekben nissl-festett szövetekben értékeltük. Az elhelyezés meghatározását a Paxinos és Watson (1998). A corpus callosum genu-ját az NAcc-ben lévő hátsó elhelyezés előtti elhatárolására használtuk. Az oldalsó kamrával mediális nyomvonalakkal rendelkező szondákat az NAcc héjban tartottuk, míg a kamrával oldalirányú sávokat tekintették az NAcc magban. A vizsgálatba való felvételhez az aktív terület legalább 80% -ának a mag vagy a héj között kell lennie. A több mint egy régió jelentős részeit átfedő próbákkal rendelkező állatokat kizártuk.

Az amfetamin kezelés hatása a partner preferenciák kialakulására

Az első kísérletben a hím préri köpenyek (n = 7 – 10 / csoport) 200 ul / 40 g súlyú sóoldatot vagy 0.5-ot, 1.0-ot vagy 3.0 mg / kg amfetamin-tartalmú sóoldatot kaptak. Ezután mindegyik hím szexuálisan nem fogékony, ovariektomizált, hasonló méretű és életkorú nővel párosult hat órán át nem szexuális együttéléshez. Az egyes párok tagjai közötti kölcsönhatásokat videofelvételre bocsátották a későbbi ellenőrzés céljából, hogy az együttélés során nem fordult elő párosodás, és értékelni kell a kábítószer-kezelés által okozott lehetséges viselkedési hiányosságokat.

Közvetlenül a hatórás együttélési időszakot követően minden férfit partner-preferenciára teszteltek (Williams és munkatársai, 1992). A partner-preferenciavizsgálatra szolgáló készülék egy semleges ketrecből (20 × 50 × 40 cm) állt, amelyet két azonos ketrechez csatlakoztattunk, amelyek közül az egyik a ismerős női partneret tartalmazza, míg a másik egy ismeretlen nő, akivel a férfi soha nem volt kölcsönhatásban. . A nőstényeket a megfelelő ketrecekben kötik össze, és így nem érintkeztek egymással, míg a férfi alany szabadon hozzáférhetett mindhárom ketrechez. A testre szabott számítógépes program (R. Henderson, Florida Állami Egyetem), amely a fénycsövek sorát használja az összekötő csövek között, figyelte a hím mozgását a ketrecek között. A tesztelés 3 h-ig tartott. Ismét az állatokat részletes viselkedéselemzés céljából videofelvételeztük. Az értékelt változók magukban foglalják az ingerléses viselkedés mértékének, az ingerléses magatartás mértékének, az ingerléses magatartás mértékének, az általános nem-társadalmi viselkedés mértékének, valamint a ketrecek közötti átmenetek számának mértékét. általános tevékenység.

A második kísérletben hím préri köpenyeket injektáltunk (ip) 100 ug / kg SCH23390, egy D1 típusú dopamin receptor antagonista. Harminc perc múlva mindegyik hím vivőanyagot vagy 1mg / kg amfetamint (ip) kapott, párosított egy 6 h nővel, majd a fentiekben leírtak szerint teszteltük a partner preferenciáit.

Az adatok elemzése

A fajok, a regionális és a kezelési csoportok közötti összehasonlításban a variancia analízis (ANOVA) (Statistica) segítségével abszolút mennyiségű dializátum-dopamint használtunk. Ezekhez az összehasonlításokhoz minden állat esetében a négy kiindulási minta átlagát használtuk. Az ANOVA-kban használt tényezők különböző kombinációinak részletes leírását az eredményekkel együtt mutatjuk be. A bazális DOPAC és HVA fajok összehasonlítását független t-tesztek segítségével végeztük.

Az összes többi összehasonlításban az egyes kiindulási és utáni amfetamin mintákban a dopamin vagy metabolitjainak mennyiségét az átlagos kiindulási mennyiség százalékában fejeztük ki. Ezeket az értékeket az ANOVA-k ismételt mérésekor használták az analit mennyiségének időbeli változásával, mint ismételt mérést. Kis számú esetben meg kellett becsülni a hiányzó minták értékeit az ismételt mérési elemzések alkalmazásához. Ezekben az esetekben kiszámították az összes minta átlagát a megfelelő időszakra. Ezután a medián interpolációt alkalmazták a hiányzó érték második becslésének előállításához. E két érték átlagát alkalmazták a hiányzó mintaérték pótlására. Egy elemzésbe bevont állatnál egynél több mintaérték nem keletkezett így. A Student-Neuman-Keuls (SNK) post hoc elemzéseket alkalmaztuk a jelentős főbb hatások vagy kölcsönhatások további vizsgálatára (p <0.05). Ismét az ANOVA-kban használt különféle tényezők leírását mutatjuk be az eredményekkel együtt. Ahhoz, hogy egy mintát jelentősen eltérjen az alapvonaltól, ennek a mintának szignifikánsan különböznie kellett a négy alapvonali minta közül legalább hármatól, amelyet SNK post hoc elemzéssel értékeltünk. A partneri preferenciákra gyakorolt ​​kezelési hatásokat párosított t-tesztek segítségével értékelték, hogy összehasonlítsák a csoport átlagát a partnerrel szoros kapcsolatban és az idegenrel töltött idő mennyiségével. A partner-preferencia teszt során más viselkedések vizsgálatát ANOVA-k alkalmazásával, majd SNK post hoc elemzésekkel végeztük, amikor jelentős fő hatásokat vagy kölcsönhatásokat találtunk.

A bazális dopamin szintek fajtája, régiója és alsó magjának összehasonlítása

Háromutas ANOVA-t használtunk a dopamin szintek összehasonlítására. Az 48 állatok összesen összesen teljesítették a szonda elhelyezési kritériumait (ábra 1) a fajba való felvételhez (n = 20 rétek; 28 préri köpenyek), régió (n = 29 rostral; 19 caudal) és az al-mag (n = 18 mag; 30 shell) összehasonlítások. Basalis extracelluláris dopamin (Táblázat 1) nem különbözött a fajok között (F_1,40 = 0.08, p = 0.78), almagok (F_1,40 = 0.85, p = 0.36) vagy rostral / caudal szintek (F_1,40 = 0.33, p = 0.57) és nem volt statisztikailag szignifikáns kölcsönhatás.

Fajok összehasonlítása perifériás amfetamin adagolás után

A férfiak és a préri köpenyek 200ul / 40g testsúlyú sóoldatot kaptak ip (n = 5 minden egyes fajnál) vagy sóoldatot, amely 3 mg / kg amfetamint tartalmazott (n = 8 rétes, 6 prairie voles). Kétirányú ANOVA-t alkalmazó fajok és kezelés, mint tényezők nem mutattak ki különbséget az alapvonal dopaminszintjei között.Táblázat 2) vagy fajok között (F_1,23 = 1.29, p = 0.27) vagy a kezelési csoportok között (F_1,23 = 0.97, p = 0.33), bár szignifikáns kölcsönhatás volt tapasztalható (F_1,23 = 5.11, p = 0.04). Az interakció post-hoc értékelése nem mutatott szignifikáns páros különbségeket a fajokon vagy a kezelési csoportokon belül, bár a mocsaras kövek esetében az amfetamin és sóoldat csoportok között marginális különbség volt (p = 0.08).

Az 3mg / kg amfetamin perifériás beadása mindkét fajban megnövelte az extracelluláris dopaminszinteket a NAcc-ben (F_1,15 = 7.27, p <0.02); a növekedés nagysága és időtartama azonban különbözött (faj összehasonlítás F_1,15 = 17.10, p <0.01; fajok időbeli kölcsönhatás alapján F_12,180 = 2.24, p <0.02) fajok között (ábra 2). A préri-völgyekben az amfetamin növelte az extracelluláris dopamint a kiindulási érték 275% -ához képest, és bár a fokozatos csökkenés volt tapasztalható, a dopaminszintek jelentősen meghaladják az alapvonalat legalább 5 húsz perces mintavételi időszakban. Ezzel szemben az amfetamin csak a kiindulási érték 175% -ára növelte az extracelluláris dopamint, és a szintek csak az 40 percek alatt szignifikánsan emelkedtek. Mindkét fajban a sóoldat kezelése után a dopaminszint változatlan maradt. A mintát a dopamin abszolút mennyisége és a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változás esetében tapasztaltuk. Amikor az egyes mintákban visszanyert abszolút mennyiségeket összehasonlították préri és az amfetamin-kezelést kapó rétek között, jelentős fajhatás volt (F_13,117 = 8.09, p <0.001). Az egyes időpontok összehasonlításával az alapértékek között nem volt faji különbség, de a préraboglyákban az amfetamin beadása után nagyobb volt az extracelluláris dopamin abszolút mennyisége (30.5 ± 9.8 pg / minta), mint a réti pelyheknél (18.7 ± 4.2 pg / minta). .

Fajok összehasonlítása helyspecifikus amfetamin adagolással

Az 1mM amfetamin helyspecifikus beadása a NAcc-be fordított mikrodialízissel jelentősen megnövelte az extracelluláris dopamin szinteket az alapvonal körülbelül 2000% -ára mindkét fajnál (n = 3 rétes és 6 préria vask; 3A ábra). Továbbá a válaszok nagysága és időtartama mindkét fajnál hasonló volt. Hasonlóképpen nem találtak különbséget fajok között, amikor az amfetamin-koncentrációt több órán keresztül lassan növelték (n = 4 rétek és 4 prériaszárak; 3B ábra). Ebben a kísérletben az 100 uM amfetamin reverz dialízise a kiindulási érték 700% -ára növelte az extracelluláris dopamint. A dopamin felszabadulásának ez a szintje megmaradt, de az amfetamin-koncentráció esetleges tízszeres növekedése ellenére sem növekedett tovább. A kísérleti csoportok között nem volt különbség a bazális extracelluláris dopaminban (F_1,13 = 0.001, p = 0.97) vagy fajok között (F_1,13 = 0.001, p = 0.98)

Amfetamin hatása a dopamin metabolitokra a NAcc-ben

Összességében nem volt különbség a DOPAC (préri 1159.7 ± 295.9, 1011.2 ± 171.4; p = 0.56, p = 0.58) vagy HVA (prairie 1033.5 ± 162.2, 976.8 ± 165.7; p = 0.24, p = 0.81; XNUMX). Az amfetamin perifériás beadása jelentősen csökkentette a DOPAC extracelluláris szintjét (F_12,108 = 13.54, p <0.001) (4A ábra). A dopaminhoz hasonlóan a válasz nagysága is kisebb volt, és a rétek völgyében rövidebb volt az időtartam, mint a prérikus völgyeké. Az 1mM amfetamin helyspecifikus adagolása NAcc-be fordított dialízissel jelentősen csökkentette az extracelluláris DOPAC-szinteket (F_12,132 = 23.06, p <0.001) mindkét fajnál (4B ábra). A szintek a vizsgálat teljes időtartama alatt depressziósak maradtak annak ellenére, hogy az amfetamin-oldatot csak három minta után helyettesítették a normál dialízis folyadékkal. Az amfetamin NAcc-be történő emelkedett növekedése hasonló volt az extracelluláris DOPAC-szintek csökkenéséhez (F_12,48 = 15.70, p <0.001); ez a beadási protokoll azonban a fajok jelentős hatását eredményezte (F_1,4 = 17.18, p <0.02) és egy faj kezelési interakció alapján (F_12,48 = 2.24, p <0.03). Bár mindkét csoport az extracelluláris DOPAC csökkenését mutatta, a hatás erősebb volt a réti pelyhekben (4C ábra). Sem a perifériás, sem a helyspecifikus beadás nem befolyásolta a HVA extracelluláris szintjét mindkét fajban (az összes p-érték> 0.20, az adatokat nem közöltük).

Amfetamin hatása a páros kötésre

Amint az várható volt, a fiziológiás sóoldattal kezelt férfiak hat órás, nem szexuális kapcsolattartással kezelt nősténynek kitett nők nem szelektív kapcsolatban álltak (5A ábra) ha ezt követően választottuk az ismerős nő és egy ismeretlen ovariektomizált nő között (t = 0.69, p = 0.51). A három dózis bármelyikének amfetamin-kezelése szintén nem indukált partner preferenciát (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Ha azonban a D1 típusú dopamin receptor antagonistával (SCH1) végzett előkezelés után 23390 mg / kg amfetamint adtak be (5B ábra), a hímek előnyben részesítették a partnerrel való kapcsolattartást (t = 2.46, p <0.05). Azoknak az állatoknak, akiknek SCH23390-et adtak, majd fiziológiás sóoldat-injekciót kaptak, nem szelektív affiliatív viselkedés mutatkozott, hasonlóan a többi kontroll híméhez (t = −0.43, p = 0.68). A kezelések egyikéhez sem társultak nyilvánvaló viselkedési hiányok (Táblázat 3). Pontosabban, a két nővel szoros kapcsolatban álló teljes idő nem különbözött a csoportok között (F_5,46 = 0.46, p = 0.80). Nem társadalmi viselkedés, mint például a semleges ketrecben töltött idő (F_5,46 = 0.25, p = 0.94) és lokomotor aktivitás (F_5,46 1.46, p = 0.23) szintén nem volt hatással a kezelésre.

Az amfetaminra adott NAcc dopamin válaszfajok közötti különbségek

A perifériás amfetamin-adagolás után a NAcc-ben a férfi prérikus völgyek erősebb és hosszabb ideig tartó extracelluláris dopamin-növekedést mutattak, mint a rétesek. Ez a megfigyelés arra enged következtetni, hogy a monogámos vulkánok érzékenyebbek lehetnek az amfetamin hatásaira, mint a szokatlan fajok. Tehát a monogámos fajok esetében az olyan gyógyszerek, mint amfetamin pozitív erősítő hatásai erősebbek lehetnek, mint azok, amelyeket a kegyetlen fajok tapasztalnak. Alternatív megoldásként a hatóanyag által kiváltott dopamin felszabadulás fajbeli különbségei arra utalhatnak, hogy az amfetamin dózis, amely megerőltető vulkánokra erősödik, olyan intenzív reakciót hozhat létre monogamikus vödörben, hogy averzív legyen (Orsini és munkatársai, 2004). Mindkét esetben az anyaggal való visszaéléshez kapcsolódó központi útvonalak változásait monogamikus fajokban lehetne növelni.

Nem találtunk regionális különbségeket a bazális extracelluláris dopamin szintekben a préri és a rétes völgyekben, és nem találtunk olyan fajta különbségeket, amikor az amfetamint közvetlenül az NAcc-be adták. Ezek az eredmények további bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a fajok közötti különbségek a sárgatartó rendszerekben valószínűleg nem a dopamin neurocircuitry alapvető különbségei (Curtis és munkatársai, 2003). Inkább a fajok közötti különbségek valószínűleg a dopamin felszabadulásában vagy a clearance-ben, a dopamin receptorok eloszlásában vagy sűrűségében, vagy más neurotranszmitter rendszerekkel való dopamin kölcsönhatásokban jelentkeznek.Liu és Wang, 2003; Lim és Young, 2004). Mivel az amfetamin a dopamin transzporterre irányul (Jones és munkatársai, 1998), a fajspecifikus amfetamin-adagolásra adott válaszok alapján a fajok közötti különbségek hiánya arra utal, hogy a faj nem különbözik a dopamin transzporterek sűrűségében vagy funkciójában. Felszínesen a tartós amfetamin-adagolásra adott válaszfajok hiánya azt sugallja, hogy a faj nem különbözik a dopamin termelési kapacitásától. Azonban az extracelluláris DOPAC fajok közötti különbség a tartós amfetamin-kezelés után az ilyen értelmezés ellen vitatható (Jones és munkatársai, 1998). A dopaminhoz hasonlóan az amfetamin extracelluláris DOPAC-ra gyakorolt ​​hatásai nagyobbak voltak és hosszabbak voltak a préri-völgyekben, mint a perifériás beadás után, de amikor az amfetamint közvetlenül a NAcc-be adták, nagyobb volt a DOPAC csökkenés a rétesben. Tekintettel arra, hogy az amfetamin-kezelés után ugyanazon állatokban az extracelluláris dopaminban nem mutatkozik különbség a fajok között, nem világos, hogyan kell értelmezni ezeket az eredményeket. Az egyik lehetőség az, hogy az extracelluláris DOPAC csökkenése a helyspecifikus amfetamin beadás után a rétes völgyekben alacsonyabb intracelluláris dopaminszinteket tükrözhet a nemkívánatos völgyekben. Meg kell jegyezni, hogy nem zárhatjuk ki annak a lehetőségét, hogy a perifériás amfetamin-adagolás után megfigyelt fajbeli különbségek egyszerűen tükrözik a fajok közötti különbségeket az amfetamin metabolizálásának képességében.

Amfetamin és párkötés

A jelen vizsgálatban a második fő megállapítás az volt, hogy az amfetamin-kezelés nem indukált partner preferenciákat D1 dopamin receptor blokád hiányában. A felszínen ez egy váratlan eredmény. Az extracelluláris dopamin NAcc-ben való növekedése korrelál a párkötés kialakulásával (Gingrich és munkatársai, 2000), és a mesolimbikus útvonal rövid távú aktiválása elegendő a partner preferenciák kiváltásához (Gingrich és munkatársai, 2000; Aragona és munkatársai, 2003; Curtis és Wang, 2005; Aragona és munkatársai, 2006). Mivel a mikrodialízis eredmények azt mutatják, hogy az amfetamin-kezelés növeli a dopamin felszabadulását eleve megjósolhatnánk, hogy az amfetamin kezelés páros kötéseket indukál. Miért nem sikerült az amfetamin partneri preferenciákat kiváltani?

A válasz abban rejlik, hogy a D1- és D2-típusú dopamin receptorok aktiválása páros kötésben játszik szerepet (Aragona és munkatársai, 2003). A páros kötés dopamin-részvételének korai tanulmányai azt mutatták, hogy míg a D2 receptorok aktiválása megkönnyítette a párkötés kialakulását, a D1 receptorok nem vettek részt ebben a folyamatban.Wang és munkatársai, 1999). A későbbi munka azonban kimutatta, hogy a D1 típusú dopamin receptorok aktiválása valójában megakadályozza a D2 receptorok farmakológiai aktiválásával vagy párosítással indukált partner preferenciák kialakulását.Aragona és munkatársai, 2006). Ezt az ellentétes modulációt példaként említi az a tény, hogy a dopamin receptor agonista apomorfin dózisfüggő módon indít pár kötést (Aragona és munkatársai, 2006). Alacsony koncentrációban az apomorfin elsősorban a D2 receptorokhoz kötődik, elősegítve a páros kötést. Magasabb koncentrációknál azonban az apomorfin kötődik a D1 receptorokhoz is, és elutasítja a D2 aktiváció hatásait. Hasonló eredményeket várhatunk olyan gyógyszerek esetében is, mint amfetamin, amely lényegében globális extracelluláris dopamin növekedést eredményez (Becker, 1990; Fiatal és Rees, 1998; Yurek és munkatársai, 1998). Ez a növekedés nem valószínű, hogy csak a dopamin receptorok specifikus részhalmazának előnyös aktiválódását eredményezi, hanem minden dopamin receptor specifikus aktiválódását idézi elő. Mivel a D1 és a D2 receptorok egyidejű aktiválása ellentétes a páros kötéssel (Aragona és munkatársai, 2006), az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás nem indukálja a partner preferenciákat D1 blokád hiányában. Azonban a D1-antagonistával végzett előzetes kezelés elsősorban az amfetamin után D2-aktiválást eredményezi, és így a partner preferenciák mindkét gyógyszerrel történő egyidejű kezelés után fejeződnek ki.

Ezek az eredmények segítenek a D1 receptorok páros kötésben való szerepének kidolgozásában. Bár jó bizonyíték van arra, hogy a D1 aktiválás gátolja a párkötés kialakulását, és fontos szerepet játszik a potenciális új társak elutasításában (Aragona és munkatársai, 2006; Curtis és munkatársai, 2006) korábban nem volt ismert, hogy a D1 receptorok blokkolása önmagában elegendő-e párkötések indukálásához. A jelen vizsgálatban a D1 blokád önmagában nem indukált partneri preferenciákat. Így D2 aktiválás hiányában a D1 aktiválás egyszerű csökkentése nem elegendő a páros kötéshez.

Meg kell jegyezni, hogy a D1 blokád hatásai nem a viselkedési elnyomásból származnak a választási vizsgálat során. Az egyik vizsgálatban az itt alkalmazott D1 antagonista adagja rövid távú motoros károsodást okozott (Weatherford és munkatársai, 1990). Nem találtunk azonban látszólagos motorhiányt; a kezelt férfiak nem különböztek a kontroll férfiaktól a nem szociális viselkedésben a partner preferencia teszt során. Ez tükrözheti a tesztek időzítésének különbségeit. A jelen vizsgálatban a gyógyszer injekció és a viselkedési kölcsönhatások kezdete között legalább 30 perc volt, és a kritikus függő változót a gyógyszeres kezelés után 6 – 9 óráig nem értékelték. Így az ismerős partnerrel töltött idő növekedése nem az általános társadalmi kapcsolat, a mozgásaktivitás vagy az elkülönített idő változásainak következménye. Inkább az affiliatív viselkedés különbségét a nem szelektív kapcsolattartásról való váltás a partnerrel való kapcsolat előnyben részesítésére irányította. Lehetséges, hogy a D1 blokkolja a megváltozott viselkedést a kezdeti együttélési időszak alatt. A férfiak az együttélés során normálisan kölcsönhatásba léptek a nőkkel. Azonban ebben az időszakban a tipikus viselkedés a párok számára, hogy csendesen csókoljanak a ketrec egyik sarkában az együttélési időszak nagy részében. Így a viselkedési elnyomást nehezebb lenne kimutatni anélkül, hogy invazívabbak lennének.

Amint fentebb említettük, a függőséget okozó anyagok gyakran ugyanazokat a központi utakat célozzák meg, amelyek modulálják a szociális kötést. Bár a jelen tanulmány a mesolimbikus dopamin rendszerre összpontosított, meg kell jegyezni, hogy a központi opiát rendszerek szerepet játszanak a társadalmi kötésben (Panksepp et al., 1997), és függőséget okozó anyagok célpontjai is lehetnek (De Vries és Shippenberg, 2002) részben a dopaminnal való kölcsönhatások \ tKoob és munkatársai, 1998). Ha az anyaggal való visszaélés és a társadalmi kötés közötti kölcsönös hatások következnek be, a gyógyszerekre adott válaszokkal kapcsolatos központi működés változásai befolyásolhatják a párkötés kialakulását, és fordítva. Például a visszaélés gyógyszerei megváltoztathatják a D1 receptorokkal kapcsolatos jelátviteli útvonalakat (Nestler, 2001), amelynek aktiválása károsítja a társadalmi kötést (Aragona és munkatársai, 2006). Így a monogámos vödörben a visszaélés drogjai olyan központi változásokat idézhetnek elő, amelyek ezt követően megnehezítik a társadalmi kötések kialakítását. Még nem kell meghatározni, hogy ez hogyan fordulhat más fajokra, azonban ezek az eredmények arra utalnak, hogy az anyaggal való visszaélés jelentős következményekkel járhat az emberi kötődésre.

Ezt a munkát az NIH HD48462 (JTC) és az MH58616 és a DA19627 (ZW) támogatásai támogatták

• DOPAC
• 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav
• HVA
• homovanillinsav
• VTA
• ventrális tegmentális terület
• NAcc
• nucleus accumbens
• EDTA
• etilén-diamin-tetraecetsav
• ip
• hasüregbe

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. A nukleáris accumbens dopamin kritikus szerepe a férfiak préri köpenyeinek partner-preferenciák kialakításában. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin differenciálisan közvetíti a monogám pár kötések kialakulását és fenntartását. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Szexuális és faji különbségek a szexuálisan naiv és a szülői prérikus kölykök vazopresszin beidegzésében, Microtus ochrogaster és Meadow voles, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993; 5: 247-255. [PubMed]
4. Becker JB. Az ösztrogén gyorsan növeli az amfetamin által indukált striatális dopamin felszabadulást és a rotációs viselkedést a mikrodialízis során. Neurosci Lett. 1990; 118: 169-171. [PubMed]
5. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Csatolás, serdülő kompetenciák és anyaghasználat: Fejlődési megfontolások a kockázati magatartás vizsgálatában. Subst Subst Használja a visszaélést. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopamin és monogámia. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Az intraspecifikus kölcsönhatások differenciális hatásai a striatális dopamin rendszerben a társadalmi és nem szociális kövekben. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
8. Curtis JT, Wang Z. Ventral tegmental terület bevonása páros kötésbe a férfi préri köpenyekben. Physiol Behav. 2005; 86: 338-346. [PubMed]
9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. A peptideknek a partner preferenciák kialakulására gyakorolt ​​hatását a prérikus völgyek élőhelye megjósolja. Horm Behav. 2001; 39: 48-58. [PubMed]
10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Az opiát-függőség mögött álló neurális rendszerek. J Neurosci. 2002; 22: 3321-3325. [PubMed]
11. Dewsbury DA. Gyakorlat a monogámia előrejelzésében a területen az 42 fajok rágcsáló rágcsálóinak laboratóriumi adatai alapján. Biológus. 1981; 63: 138-162.
12. Di Chiara G. Nucleus accumbens héj és a dopamin magja: a viselkedés és a függőség differenciált szerepe. Behav Brain Res. 2002; 137: 75-114. [PubMed]
13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. A marihuánától eltérő, tiltott kábítószer-használó serdülők használata: Mennyire fontos a társadalmi kötés, és melyik etikai csoportok? Subst Használja a visszaélést. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
14. Getz LL, Carter CS, Gavish L. A préri vole párosító rendszere, Microtus ochrogaster: mező és laboratóriumi bizonyítékok a páros kötéshez. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. A dopamin D2 receptorok a nukleáris accumbensben fontosak a női prérikus völgyek (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci társadalmi kötődéséhez. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Gruder-Adams S, Getz LL. A párosítási rendszer és az apai viselkedés összehasonlítása a Microtus ochrogaster és a Microtus pennsylvanicus-ban. J Mammal. 1985; 66: 165-167.
17. Havassy BE, Wasserman DA, Hall SM. A kokainból származó társadalmi kapcsolatok és absztinencia egy amerikai kezelési mintában. Függőség. 1995; 90: 699-710. [PubMed]
18. Heidbreder C, Feldon J. Az amfetamin által indukált neurokémiai és lokomotoros válaszok differenciálisan expresszálódnak az atommagok magja és héj alterületei anteroposterior tengelyén. Szinapszis. 1998; 29: 310-322. [PubMed]
19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Otthoni átfedés és fészek együttélése a férfi és női préri köpenyek között. Am Midl Nat. 1984; 112: 314-319.
20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Balra tolódás a kokain önadagolásának megszerzésében izoláltan tenyésztett patkányokban: kapcsolat a dopamin, a szerotonin és a glutamát extracelluláris szintjével a nukleáris accumbensben és az amygdala- striatális FOS expresszióban. Pszichofarmakológia (Berl) 2000: 151: 55 – 63. [PubMed]
21. Insel TR. A társadalmi kötődés függőségi zavar? Physiol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Párzás a monogámban: viselkedési következmények. Physiol Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
23. Insel TR, Shapiro LE. Az oxitocinreceptor eloszlása ​​tükrözi a monogamás és poligámos vulkánok társadalmi szervezetét. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5981 – 5985. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. A dopamin transzporter inaktiválására adott válaszokból adódó mély neuronális plaszticitás. Proc Natl Acad Sci US A. 1998, 95: 4029 – 4034. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
25. Kaestner R. A kokain és a marihuána használatának hatása a házasságra és a házassági stabilitásra. Nemzeti Gazdasági Kutatási Iroda 5038 munkadokumentum; 1995.
26. Kalivas PW, Duffy P. Ismételt kokain beadása megváltoztatja az extracelluláris glutamátot a ventrális tegmentális területen. J Neurochem. 1998; 70: 1497-1502. [PubMed]
27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Az anyai drogfogyasztás és az élettapasztalatok hatása a tizenéves anyák gyermekei számára. J Házasság Fam. 1994; 56: 325-340.
28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. A függőség idegtudománya. Idegsejt. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
29. Lende DH, Smith EO. Az evolúció megfelel a biopszichoszocialitásnak: az addiktív viselkedés elemzése. Függőség. 2002; 97: 447-458. [PubMed]
30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Fajok és nemek közötti különbségek a 1 és 2 kortikotropin-felszabadító faktor receptorok agyi eloszlásában monogámos és véletlenszerű fajokban. J Comp Neurol. 2005; 487: 75-92. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
31. Lim MM, Fiatal LJ. Vasopresszin-függő neurális áramkörök, amelyek a párkötés kialakulását képezik a monogámi préri vole-ban. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
32. Liu Y, Wang ZX. A Nucleus accumbens oxitocin és a dopamin kölcsönhatásba lép a páros kötésképzés szabályozásában a női prérikus völgyekben. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
33. Nestler EJ. A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 215-215. [PubMed]
34. Orsini C, Buchini F, Piazza PV, Puglisi-Allegra S, Cabib S. Az amfetamin által kiváltott helypreferenciára való hajlamot az újdonságra és az egér amfetaminjára adott mozgásszervi válasz előrejelzi. Pszichofarmakológia (Berl) 2004: 172: 264 – 270. [PubMed]
35. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Az agy érzelmi rendszereinek szerepe a függőségekben: neuro-evolúciós perspektíva és új „önjelentéses” állatmodell. Függőség. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Agyi rendszerek a társadalmi szétválasztás-szorongás és a társadalmi jutalom közvetítésére - evolúciós előzmények és neuropeptid-közvetítők. Integrálja a Neurobiol-hovatartozást. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
37. Paxinos G, Watson C. A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban. Negyedik kiadás. New York: Academic Press; 1998.
38. Recio Adrados JL. A család, az iskola és a társaik hatása a serdülők kábítószerrel való visszaélésére. Int J Addict. 1995; 30: 1407-1423. [PubMed]
39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Idegsejt. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
40. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. A D1- és D2-szerű dopamin receptor agonisták a kokain-kereső magatartás modulációjával szemben. Tudomány. 1996; 271: 1586-1589. [PubMed]
41. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. CAMP-függő fehérje-kináz bevonása a magba accumbensbe a kokain önadagolásában és a kokain-kereső viselkedés relapszusában. J Neurosci. 1998; 18: 1848-1859. [PubMed]
42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Az affiliatív viselkedés, a páros kötés és a hüvelyi citológia különbségei két fajban (Microtus ochrogaster és M. montanus) J Comp Psychol. 1990; 104: 268-274. [PubMed]
43. Sved AF, Curtis JT. Aminosav neurotranszmitterek a nucleus tractus solitariusban: in vivo mikrodialízis vizsgálat. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
44. Wang Z. Fajok közötti különbségek a vazopresszin-immunreaktív útvonalakban a stria terminalis és a mediális amygdaloid mag magvában a préri-völgyekben (Microtus ochrogaster) és rétes (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995; 109: 305-311. [PubMed]
45. Wang Z, Smith W, DE Major, De Vries GJ. Szex és fajok közötti különbségek az együttélés hatásaiban a vazopresszin expresszióban a préri-völgyben lévő stria terminalis ágymagjában.Microtus ochrogaster) és rétes (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994; 650: 212-218. [PubMed]
46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptor-közvetített társas preferenciák szabályozása a női prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster): a páros kötés mechanizmusa? Behav Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. A D-1 és a D-2 receptor antagonisták hatékonysága fordítottan összefügg a patkányokban elszenvedett kukoricafélék és szacharóz jutalom értékével. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 317-323. [PubMed]
48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. A partneri preferenciák fejlesztése a női prérikus kölykökben (Microtus ochrogaster): a társadalmi és szexuális élmény szerepe. Horm Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
49. Yamaguchi K, Kandel DB. A szerepek összeférhetetlenségének feloldásáról - a családi szerepek és a marihuána-felhasználás élettörténeti elemzése. Am J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
50. Fiatal AM, Rees KR. Dopamin felszabadulás a patkány amygdaloid komplexében, agyi mikrodialízissel tanulmányozva. Neurosci Lett. 1998; 249: 49-52. [PubMed]
51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. A ventrális tegmentális területre van szükség ahhoz, hogy a viselkedési és a magminták az idegsejtek tüzelési reakcióit ösztönözzék. J Neurosci. 2004; 24: 2923-2933. [PubMed]
52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. A striatális dopamin felszabadulás és a motoros funkció életkorral kapcsolatos csökkenése barna Norvégia / Fischer 344 hibrid patkányokban. Brain Res. 1998; 791: 246-256. [PubMed]
53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Dopamin-reagálás a kábítószerekkel szemben: Héj-mag-vizsgálat az egér accumbens-ben. Szinapszis. 2003; 50: 293-302. [PubMed]