MEGJEGYZÉSEK: Az alapfeltétel az, hogy a függőségek leküzdik a jutalom-áramkör által megosztott páros kötési mechanizmusokat. A pornófüggőség ezért valószínűleg befolyásolja az agyunk páros kötődését.
Amfetamin jutalom a monogámi Prairie Vole-ban
Neurosci Lett. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Jul 10, 2009.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
Neurosci Lett. Május 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Megjelent az interneten Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Neurosci Lett
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
A közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a monogámos prériai üregben a páros kötés neurális szabályozása (Microtus ochrogaster) hasonlít a hagyományosabb laboratóriumi rágcsálóknál a kábítószer-kereső Ennélfogva a társadalmi viselkedés és a kábítószer-jutalom közötti erős kölcsönhatás várható. Itt a préri vole-t a kábítószer-tanulmányok modelljévé alakítottuk ki, és bizonyítottuk az amfetamin által indukált, kondicionált hely preferenciákat ebben a fajban. A férfiak és a nők esetében az amfetamin hatása dózisfüggő volt, a nőstények érzékenyebbek voltak a gyógyszeres kezelésre. Ez a tanulmány a kábítószer-jutalom első bizonyítéka a fajban. A jövőbeni tanulmányok megvizsgálják a társadalmi viselkedés hatásait a drogdíjakra és az ilyen kölcsönhatások mögöttes neurobiológiára.
Számos tényező járul hozzá a kábítószerrel való visszaéléshez. Ezek közé tartoznak a genetikai hajlam és a gyógyszerek rendelkezésre állása, a hagyományos laboratóriumi rágcsálókkal jól modellezett változók, és amelyekről kimutatták, hogy nagyban befolyásolják a kábítószer-kereső viselkedést [1, 18, 22, 59]. Vannak azonban más bonyolultságok, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a kábítószer-fogyasztást az emberekben, mint például a szociális környezet [31]. Ezt a változót a laboratóriumban nehezebb tanulmányozni, mert a hagyományos rágcsálók nem mutatnak társadalmi szervezetet, ami hasonló az emberek által bemutatottakhoz [4]. A nem emberi főemlősökben végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a kábítószer-fogyasztás szempontjából fontos a társadalmi hierarchia [39]. Ugyanakkor a prímakísérletek a legtöbb laboratóriumban nem praktikusak, ezért a szociális viselkedés és a kábítószerrel való visszaélés kölcsönhatásának neurobiológiájának megértése nagyban megkönnyítené, ha rágcsálómodelleken tanulmányoznák. Itt tettünk egy első lépést ebből a célból egy erősen szociális rágcsálófaj, a monogámos préri vole létrehozásával (Microtus ochrogaster), kábítószer-vizsgálatokhoz.
A préri vole egy hatékony modell a szociális kötődés tanulmányozásához [13, 23]. Ennek a fajnak a hívei és a nőstényei előnyben részesülnek egy partnerrel [20], magas szintű szülői viselkedést mutatnak [36-38, 43], és tartós párkötéseket hoznak létre, amelyek akkor is fennmaradnak, ha a pár egy tagja elvész [57]. A páros kötés kialakulását rendszeresen tanulmányozzák a laboratóriumban egy partner preferencia teszt alkalmazásával [60, 61] és ezek a vizsgálatok kiváló betekintést nyújtottak a páros kötés neurális szabályozásába [62]. Különösen a közelmúltbeli tanulmányok kimutatták, hogy a párkötés kialakulása és fenntartása kritikusan függ az agyi jutalmak áramkörének kulcsfontosságú elemeitől, beleértve az accumbens és a ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Ezek az agyrégiók kritikusak az egyéb természetes jutalmakkal kapcsolatos információk feldolgozásához, mint például az élelmiszer és a szex [9, 29, 46, 47], és ez az áramkör az összes visszaélés elleni gyógyszer elsődleges célpontja [42].
Tekintettel arra, hogy a páros kötés és a kábítószer-jutalom ugyanazokat a neurális rendszereket foglalja magában, valószínűleg jelentős kölcsönhatás van a társadalmi viselkedés és a kábítószer-keresés között. Ezen kölcsönhatások vizsgálatának megkönnyítése érdekében létrehoztuk a préri volát a gyógyszeres vizsgálatok életképes modelljévé azáltal, hogy amfetamin (AMPH) által indukált, feltételes hely preferenciákat (CPP) hozunk létre ebben a fajban. Adataink azt mutatják, hogy az AMPH dózisfüggően indukált CPP-t mind a férfiaknál, mind a nőknél, és hogy a nők érzékenyebbek a gyógyszeres kezelésre. Ezek az eredmények megalapozzák a páros kötés és a kábítószer-jutalom közötti kölcsönhatásra összpontosító jövőbeli tanulmányokat.
Anyagok és módszerek
Állatok
Az alanyok szexuálisan naiv hím (n = 37) és nőstény (n = 36) préri köpenyek egy laboratóriumi tenyésztő kolóniából. 21 napos korban az alanyokat elválasztották és azonos nemű testvérpárokban helyezték el műanyag ketrecekben (12cm magas × 28cm hosszú × 16cm széles). Vizet és ételt biztosítottak ad libitum14: 10 fény-sötét ciklust tartunk fenn, és a hőmérséklet körülbelül 20 ° C. Az 80 – 120g között minden vizsgált személy 35 – 50 napok között volt. A kísérleti eljárásokat a Floridai Állami Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága hagyta jóvá, és a laboratóriumi állatok gondozására és használatára vonatkozó Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH Kiadványok száma: 80-23) szerint hajtották végre.
Kondicionált helybeállítás
Az alanyokat először egy 2-kamrával ellátott 30 min. Ez a készülék egy fekete műanyag ketrecből (20 × 25 × 45 cm) volt, szilárd fémfedéllel és egyébként azonos fehér műanyag ketrecrel (20 × 25 × 45 cm), huzalhálós fedéllel. A huzalháló fedele több fényt engedett a fehér ketrecbe, mint a fekete ketrecekben használt szilárd fémfedelek, amelyek sötétebb környezetet teremtettek. Az elővizsgálat kezdetén az alanyok felét kezdetben a fehér ketrecbe helyeztük, a másik felét kezdetben a fekete ketrecbe helyeztük (ezt az eljárást a CPP teszt elején használtuk). A ketreceket egy műanyag csővel (7.5 × 16 cm) csatlakoztattuk, amely lehetővé tette, hogy az állat szabadon mozogjon a két kamra között. A ketrec kereszteket és az egyes ketrecekben eltöltött időt a fényforrás-megszakítások segítségével mértük mozgásszervi elemzéssel (Ross Henderson, FSU). Az elővizsgálat célja annak megállapítása volt, hogy a fekete vagy a fehér ketrecben létezik-e előnyös. Meglepő módon a férfiakkal végzett kísérleti tesztek azt mutatták, hogy ez a faj előnyben részesítette a fehér ketrecet. Ezért megpróbáltuk megfordítani ezt a preferenciát a fekete ketrec környezet AMPH-val való párosításával; azaz elfogult teszt.
Egy nappal az elővizsgálat után a betegek fele intraperitonealis (fiziológiás) sóoldatot kapott, és egy fehér ketrecbe helyeztük huzalhálós fedéllel két órán át. A fennmaradó személyeket sóoldattal kaptuk 0.1, 0.5, 1.0 vagy 3.0 mg / kg d-amfetamin-szulfáttal, és egy fekete ketrecbe helyeztük szilárd fém fedéllel, még két órán át. Az 8 napokra egymás után váltakozó kondíciós ülések váltakozva, így 4 asszociatív párosításokat biztosít a sóoldat és az AMPH számára. A kondicionálás utolsó napját közvetlenül követő napon a drogmentes állapotban lévő személyek hozzáférést kaptak az 30 min. Az elővizsgálatokat, a kondicionálási munkameneteket és a kondicionált hely preferencia teszteket a fényfázis alatt végeztük; 10: 00 és 14 között: 00h.
Adatok elemzése
A CPP-t az AMPH-párosított ketrecben töltött idő időtartamának változása határozta meg a kondicionálás előtt és után [5]. Itt bemutatjuk az AMPH és a sóoldat kezelés előtti vizsgálatának százalékos változását: az AMPH (vagy sóoldat) ketrecben a kondicionálás után eltöltött teljes időt osztva az AMPH (vagy sóoldat) ketrecben a kondicionálás előtt eltöltött idővel (azaz az elővizsgálat), szorozva az 100-rel. Párosított t-próbákat végeztünk annak meghatározására, hogy az AMPH-párosított ketrecben töltött idő jelentős-e a kondicionálás előtt és után. Mivel várható volt az AMPH-páros ketrec növekedése, a p-értékek meghatározásához egyfajta teszteket használtunk.
Eredmények
A kísérleti tesztünkkel (lásd: Módszerek) összhangban a hímek szignifikánsan több időt töltöttek a fehér ketrecben (16.7 ± 1.2 perc), mint a fekete ketrecben (11.7 ± 1.1 perc), miután fiziológiás sóoldattal injekciózták a kontrollt (t = 4.29; p < 0.05) (1a). Így a nem előnyben részesített ketrec szolgált AMPH-páros környezetként a későbbi kísérletek során, hogy megpróbálja megfordítani ezt a preferenciát. Az AMPH alacsony dózisa (0.1 mg / kg) egyik környezetet sem részesítette előnyben (t = 0.78; p> 0.2) (1a). A férfiaknál az AMPH nagyobb dózisával (0.5–3.0 mg / kg) történő kondicionálás azonban erőteljes preferenciákat eredményezett a gyógyszerekkel párosított környezetben (t = 2.49, 2.11, illetve 4.95; p <0.05) (1a).
A női préraboglyák nem mutattak sajátos preferenciát egyik kamrának sem, mivel sóoldattal végzett kontroll kondicionálást követően (t = 0.52; p> 0.3) egyik kamra sem részesült előnyben1b). Az AMPH alacsony dózisú beadása (0.1 mg / kg) a gyógyszerpáros környezet előnyben részesítésének tendenciáját eredményezte (t = 1.60; p = 0.07), míg 0.5 mg / kg robusztus CPP-t (t = 4.07; p <0.05) ) (1b). A hímekkel ellentétben az AMPH magasabb dózisa (1.0 és 3.0 mg / kg) nem indukálta a CPP-t (t = 1.25, illetve 0.59; p> 0.1) (1b).
Tekintettel arra, hogy az AMPH (1.0 és 3.0mg / kg) nagyobb adagja férfiaknál, de nem nőknél indukált CPP-t, és az AMPH legalacsonyabb dózisa (0.1mg / kg) a nőknél hatékonyabbnak tűnt, úgy tűnik, hogy a nők érzékenyebbek a gyógyszerre a férfiakhoz képest. Ezeket a különbségeket nem az aktivitási szintek különbsége okozza, mivel a férfiak és a nők között nem volt különbség a CPP készülék ketrecbejegyzéseinek számában (férfi 22.2 ± 1.4; nőstények 20.1 ± 1.3; átlag ± standard hiba). Továbbá a mozgásszervi aktivitás nem változott a kondicionálás előtt és után sem a férfiak, sem a nők számára (Táblázat 1).
Megbeszélés
Ez a tanulmány a monogamás préri vole-ban a kábítószer-jutalom első bemutatását jelenti. A többi rágcsálófajhoz hasonlóan az AMPH által indukált CPP a prériai völgyekben dózisfüggő [5, 58]. Az AMPH által kiváltott CPP-vizsgálatok többségét hím patkányokkal végezték, és ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy az AMPH leghatékonyabb dózisa az 0.3 és az 3.0 mg / kg között van [25, 55], a férfi préri köpenyek jelenlegi eredményeivel összhangban lévő tartomány. Férfiaknál a legmagasabb alkalmazott dózis (3.0mg / kg) kevésbé hatékony, mint a medián dózisok (0.5 és 1.0mg / kg). Ez összhangban van azokkal a vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az AMPH nagyobb dózisai kevésbé hatékonyak vagy valójában11].
A nőstények esetében a dózisválasz balra, a legalacsonyabb alkalmazott dózissal (0.1mg / kg) a CPP és a nagyobb dózisok irányába mutató tendencia volt, amely a férfiaknál hatékony volt (1.0 és 3.0mg / kg), és nem indukált CPP-t. Ez összhangban van az egyéb fajokkal kapcsolatos korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatták, hogy a nők érzékenyebbek voltak a pszichostimulánsokra [7, 49]. Hasonló baloldali eltolódásokat mutattak ki az AMPH által indukált CPP-hez női egerekben [16, 32] és a kokain által indukált CPP a patkányokban [51]. Az AMPH és a kokain nagyobb viselkedési érzékenységet, valamint a dopamin felszabadulásának fokozódását okozza a striatumban és a magvakban a patkányokban [6]. Vizsgálatunk tehát további bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a nőstények általában érzékenyebbek a gyógyszerhatásokra, mint a férfiak [50].
A pszichostimuláns érzékenységben a nemek közötti különbségek egyik fő tényezője a patkányokban a szérum ösztrogénszintje [12]. A nőstények a legérzékenyebbek az ösztrogén és az exogén ösztrogénben az AMPH által kiváltott viselkedést és az AMPH által kiváltott dopamin felszabadulást a magban.7, 8]. Mindazonáltal a préri köpenyek indukált ovulátorok [14, 27], és alacsony a szérum- és agyi ösztradiolszintje [53]. Az alacsony bazális ösztradiol megmagyarázhatja, miért nem kifejezettebbek a nemi különbségek ebben a fajban, mivel ez összhangban van a patkányokon végzett vizsgálatokkal, ami azt mutatja, hogy míg az ovariektomizált nőstények még érzékenyebbek az AMPH-ra, mint a férfiak, de a különbségek kevésbé robusztusak, mint az ép estrusciklusok [8].
Más hormonrendszerek is hozzájárulhatnak a pszichostimulánsokkal szembeni érzékenységben a nemi különbségekhez. Például a kortikoszteron (CORT) fontos szerepet játszik a kábítószer-jutalom közvetítésében [48] és az adrenalectomia eltávolítja a nemi különbségeket az AMPH által indukált CPP-ben patkányokban [51]. A Prairie-völgyek a hagyományos laboratóriumi rágcsálókhoz képest nagyon magas szérum CORT-szinttel rendelkeznek [56] és a férfiak és a nők jelentősen eltérnek a CORT-szintek változásaiban a különböző kezelések hatására [19]. Továbbá a férfiak és a nők közötti genetikai különbségek [17] szintén hozzájárulhat a gyógyszeres kezelés érzékenységéhez. A prairie vulkánokban a kábítószer-kezeléssel kapcsolatos szexuális különbségek alapjául szolgáló biológiai szempontok kezeléséhez a jövőbeni vizsgálatokra van szükség.
A kábítószer-tanulmányok préri-pólusának létrehozása megalapozza a páros kötés és a drog jutalom közötti kölcsönhatások jövőbeli vizsgálatát. Bár már több mint két évtizede ismert, hogy az anyai kötés az opioid jelátviteltől függ [44], az opiátok szerepe a monogám páros kötésben nagyrészt ismeretlen [54]. A páros kötés dopamin szabályozásának részletes megértése azonban [3] és nagyon érdekes, hogy a pszichostimulánsok páros kötése és önfenntartása hasonló neurális mechanizmusokkal rendelkezik [3, 52]. Ez összhangban van azzal a véleménnyel, hogy a visszaélésszerű gyógyszerek erőteljesen szabályozzák a viselkedést, mert az agyi áramköröket a túléléshez nélkülözhetetlen magatartás közvetítésére irányítják [10, 21, 28, 41], beleértve a társadalmi kötést [15, 26, 45]. Valójában azt sugallták, hogy a szegényített társadalmi környezetekben élő személyek nagyobb valószínűséggel mesterségesen stimulálják ezeket a neurális útvonalakat [40, 45] és hogy a szociális támogatás csökkentheti az addiktív \ t44]. Ezt támasztják alá olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy a pozitív társadalmi környezet kedvező a kábítószer-függőség helyreállítása [30, 31]. A jövőbeni tanulmányok közvetlenül tesztelik, hogy a páros kötésű köveket „védik-e” a drogdíjak ellen, és remélhetőleg javítják a kábítószer-függőség kezelését és megelőzését.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők szeretnék köszönetet mondani Dr. Yan Liu-nak a kézirat kritikus olvasásáért. Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézetek támogatták az MH-67396-nak a BJA-hoz és a DA-19627-hez és az MH-58616-hoz a ZXW-hez.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;
