Dopamin szabályozás a társadalmi választás monogámos rágcsálófajokban (2009)

Teljes tanulmány: Dopamin szabályozás a társadalmi választás monogámos rágcsálófajokban

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

Egyre inkább elismerik, hogy az emberek társadalmi döntéshozatalát erősen befolyásolja a hedonikus és érzelmi feldolgozás. A társadalmi neuroökonómia területe megmutatta, hogy a jutalom szempontjából fontos neurális rendszerek az emberek társadalmi választásával és társadalmi preferenciáival kapcsolatosak. Itt megmutatjuk, hogy a monogámos rágcsálófajok, a préri vole, a szociális preferenciák neurobiológiáját a jutalom és az érzelmi feldolgozásban részt vevő neurális rendszerek szabályozzák. Konkrétan azt írjuk le, hogy a mesolimbikus dopamin átvitel differenciálisan közvetíti-e a monogám pár kötések kialakulását és fenntartását ebben a fajban. Így a jutalomfeldolgozás hatalmas szabályozást gyakorol a társadalmi választási magatartásokra, amelyek egy meglehetősen összetett társadalmi szervezet alapját képezik. Következtetésünk szerint a prérikus kövek kiváló modellrendszer a társadalmi választás neurológiai tudománya számára, és hogy a komplex társadalmi döntéshozatal robusztusan magyarázható a jutalom és a hedonikus feldolgozással.

Kulcsszavak: nukleáris accumbens, préri-vole, monogámia, társadalmi kötődés, párkötés, társadalmi döntéshozatal, szociális neuroökonómia

Bevezetés

A társadalmi kontextusban a döntéshozatalt jelentősen befolyásolja a pozitív vagy negatív aggodalom mások jóléte (Fehr és Camerer, 2007). Az emberek erős társadalmi preferenciákat mutatnak be, amelyeket a választási magatartás mutat be, amelyben az emberek altruisztikusan viselkednek, erős méltányossággal járnak el, és hatalmas megbízhatósági képességeik vannak (Krueger et al., 2007; Sanfey, 2007; Tankersley és mtsai. 2007; Zak és munkatársai: 2004). Valóban, az emberekben a társadalmi döntéshozatal annyira összetett, hogy a társadalom kognitív eredménye, amely kizárólag fajunkra vonatkozik (Skuse és Gallagher, 2009). Evolúciós szempontból azonban a pro-szociális viselkedés, mint az együttműködés és a bizalom, csak látszólag irracionális vagy önzetlen (Rilling et al., 2002; Sanfey, 2007). Az ilyen magatartások olyan szelekciós folyamatok eredménye, amelyek a szoros társadalmi csoportok közötti viszonosságot részesítették előnyben, amelyben az egyének számára viszonylag kis mennyiségű energiát alkalmaztak, hogy segítsék a csoport független tagjait annak érdekében, hogy viszonylag nagy előnyöket kapjanak az ebből eredő társadalmi szervezetből ( Pfeiffer és mtsai. 2005; Rutte és Taborsky, 2007; Trivers, 1971). Ebből a szemszögből elvárhatjuk, hogy más, a laboratóriumi modellekként szolgáló fajok hasonló társadalmi-társadalmi viselkedését fejezzék ki, és így lehetővé tegyék a társadalmi választási magatartás és a döntéshozatal neurális mechanizmusainak vizsgálatát.

Itt írjuk le, hogy egy ilyen modellrendszer, a társadalmilag monogámos préri vole (Microtus ochrogaster), jelentősen előrehaladta a társadalmi választási viselkedés neurális szabályozásának megértését (Carter et al., 1995; Dewsbury, 1987; Getz és Carter, 1996; Young és Wang, 2004). Először egy rövid áttekintést adunk a préri vole viselkedésről, és arra utalunk, hogy e faj összetett társadalmi szervezete nagyrészt két „választási” viselkedéssel érhető el: egy ismerős társ és a potenciálisan új társak elkerülésének vagy agresszív elutasításának döntése ( Carter és Getz, 1993; Getz és Hofmann, 1986; Insel és Young, 2001). Ezután kiemeljük az újabb tanulmányok adatait, amelyek leírják a préri vole társadalmi viselkedésének szabályozását az érzelmi és jutalomfeldolgozás szempontjából fontos neurális transzmisszióval, a dopamin (DA) jelátvitelt a nukleáris accumbens (NAc) (Aragona és Wang, 2007; Aragona és mtsai. 2003, 2006). Végül összehasonlítjuk ezeket az eredményeket olyan tanulmányokkal, amelyek az emberi társadalmi döntéshozatal neurális szabályozását vizsgálták (Fisher et al., 2005; Kosfeld és mtsai. 2005; Rilling és mtsai. 2002). Ezek az összehasonlítások feltűnő hasonlóságot mutatnak az emberek és a prérikus völgyek közötti társadalmi választási magatartás neurológiai tudománya között, ami azt sugallja, hogy a préri kövek kiváló modellrendszer a társadalmi döntéshozatal tanulmányozásához. Továbbá az a tény, hogy a prérikus kövek társadalmi szervezésének meglehetősen nagy részét az érzelmi feldolgozás által szabályozott meglehetősen egyszerű választási viselkedés magyarázza, nagyon érdekes következményekkel járhat a szociális neuroökonómia tanulmányozására (Cacioppo et al., 2000; Lee, 2008).

A Prairie Vole Modell

A préri kövek kis rágcsálók (∼40g) (Figure1A) 1A) elterjedt elsősorban a közép-amerikai gyepekben (Cushing et al., 2001; Terem, 1981; Hoffmann és Koeppl, 1985). Ezek a rágcsálók az emlősfajok (3 – 5%) kisebbségei közé tartoznak, amelyek monogámi társadalmi szervezetet mutatnak (Dewsbury, 1987). Ennek a társadalmi szervezetnek az alapja a „párkötés”, amely a közös területet és a szülői feladatokat megosztó tenyésztőpár tagjai közötti stabil kapcsolat (Aragona és Wang). 2004). Ezt a fajt eredetileg monogamikusnak találták a terepi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatták, hogy a férfi-női párok együtt utaznak (Getz et al., 1981), osztozzon egy fészkel egy vagy több alom kölykökkel (Getz és Hofmann, 1986), és agresszíven visszaszorítják a területüktől független behatolókat (Getz, 1978). Továbbá, a férfi préri kölykök magas szintű szülői gondoskodást mutatnak (Getz és Carter, 1996; Thomas és Birney, 1979), és azt javasolta, hogy mindkét szülő szükséges a kölyökkutya túléléséhez, amelyet a tartós párkötések (Emlen és Oring, 1977; Kleiman, 1977; McGuire és mtsai. 1993; Wang és Novak, 1992). Valóban, a párkötés olyan stabil, hogy a pár túlélője nem fogad el új társat, még akkor sem, ha a kötés másik tagja elvész (Getz és Carter, 1996; Thomas és Wolff, 2004). Ez egy erős példa a viselkedésre, amely nem az állat saját érdeke, és ezért ellentétes a racionális döntéshozatal klasszikus gazdasági modelljeivel.

ábra 1 

A préri vole modell. (A) Fotó egy felnőtt férfi préri vole. (B) Rajzfilm a partner preferencia készülék. Minden ketrec azonos, az étel és a víz pedig rendelkezésre áll ad libitum az 3-h teszt során. (C) Férfi prérikus köpenyek ösztrogénnel alapozott ...

Fontos, hogy a természetben megfigyelt monogám viselkedést is megbízhatóan fejezzük ki laboratóriumi körülmények között (Carter és Getz, 1993; Carter és mtsai. 1995). Például a préri kölykök inkább egy ismerős partnerrel párosulnak, mint egy újdonság (Dewsbury, 1975, 1987; Gray és Dewsbury 1973). A párosodás után a prérikus völgyek együtt maradnak a terhesség alatt (McGuire és Novak, 1984; Thomas és Birney, 1979), és ez megkönnyíti a sikeres terhességet (McGuire et al., \ t 1992). Mint a természetes környezetükben, a férfi préri köpenyek nagyon magas szintű szülői gondozást mutatnak a laborban (Oliveras és Novak, 1986). A legfontosabb, hogy a páros kötés megbízhatóan értékelhető a laborban a páros kötés kialakításával és fenntartásával kapcsolatos választási magatartásokból levezetett társadalmi preferenciák mérésével (Williams et al., 1992; Winslow és munkatársai, 1993; Young és Wang, 2004).

A páros kötés kialakításának és karbantartásának laboratóriumi vizsgálatai

Ez a felülvizsgálat a férfi tantárgyakból (Aragona és Wang, 2007; Aragona és mtsai. 2003, 2006). Azonban a női préri kölyköken kiterjedt munkát végeztek (Cho et al., 1999; Fowler és mtsai. 2002; Insel és Hulihan, 1995; Williams és mtsai. 1992; Witt és mtsai. 1991), és akkor kerül sor, amikor az adatokat női tantárgyak segítségével gyűjtötték össze. A páros kötés kialakításában szükséges első lépés az, hogy a férfiaknak előnyben kell részesíteniük ismerős partnerüket az új társaknál, ami nagyon szokatlan a legtöbb emlős fajnál a férfiaknál, mivel megbízhatóan preferálják az új nőstényeket (Fiorino et al., 1997). Azonban a férfi préri kölykök inkább egy ismerős nővel (Dewsbury, 1987), és az új nőstények bemutatása nem indukál a szexuálisan megelégedett férfi préri köpenyekben (Gray és Dewsbury, 1973).

Amellett, hogy a párosodás egy ismerős nővel párosodik, a páros kötés azt is megköveteli, hogy a férfiak úgy döntsenek, hogy együtt élnek ismerős partnereikkel. Ezt a laborban egy egyszerű társadalmi választási teszt határozza meg, amelyet „partner-preferencia tesztnek” neveznek (Williams et al., 1992). Ehhez a vizsgálathoz egy alany egy háromkamrás készülékbe van helyezve, és szabadon mozoghat a kamrákon (Figure1B) .1B). Az ismerős társ (partner) és egy ismeretlen nő (idegen) élénkítő állatokként szolgál, amelyeket külön ketrecekben kötnek össze. (Figure1B) .1B). Az alanyok először a készüléket kutatják, és kölcsönhatásba lépnek mindkét stimuláló állatokkal, majd a partner vagy az idegen mellett helyezkednek el (Williams et al., 1992; Winslow és munkatársai, 1993). Ha az alanyok sokkal több időt töltenek egymással párhuzamosan az idegenekkel szemben (a t-test), akkor azt mondják, hogy a csoport partnerkonferenciát mutat (Aragona és Wang, 2004; Curtis és Wang, 2005; Liu és mtsai. 2001).

Számos tanulmány kimutatta, hogy az 24-hez tartozó, ösztrogénnel alapozott nőstény párosított férfiakh a párosítás megbízhatóan mutatja a partner preferenciákat (Aragona et al., 2003; Lim és Young, 2004; Liu és mtsai. 2001) (1. ábra) (Figure1C) .1C). Azonban, ha a férfiak csak a 6-hez kötődnek nőkkelh párosítás nélkül az alanyok nem szelektív egymás melletti kapcsolatot mutatnak, és így nem mutatják be a partner preferenciákat (Aragona és Wang, 2007; Curtis és Wang, 2005; Liu és mtsai. 2001) (1. ábra) (Figure1D) .1D). Így az '24A párosítási paradigma, hogy megbízhatóan indítson el partneri preferenciákat a kontrollkörülmények között, és megvizsgálja, hogy a farmakológiai manipulációk megakadályozhatják-e a párzás által kiváltott pár kötést. Ezenkívül az „6-h együttélés” paradigmát alkalmazzuk annak vizsgálatára, hogy a farmakológiai manipulációk párosodás nélkül indíthatnak partner preferenciákat (Wang és Aragona, 2004; Young és Wang, 2004).

Míg a párkötés esetében a partner preferencia szükséges, nem elegendő a hosszú távú karbantartásához. A páros kötésű férfiak azt is választják, hogy agresszíven elutasítják a potenciálisan új társokat (Aragona et al., 2006; Gobrogge és mtsai. 2007). Ezt „szelektív agressziónak” nevezik, és a laboratóriumban egy rezidens-behatoló teszt segítségével tanulmányozzák, amelyben az alany új konspektusnak van kitéve, és az agresszív viselkedést számszerűsítik (Wang et al., 1997; Winslow és munkatársai, 1993). Míg 24A párosodás növeli a szelektív agressziót (Wang et al., 1997; Winslow és munkatársai, 1993), az agresszív viselkedés sokkal nagyobb a férfi behatolók felé (az új nőkhez képest), és a férfi alanyok nem üldözik vagy harapják a női behatolókat 24 utánh párzás (Wang et al., 1997). Ezzel ellentétben egy kiterjesztett együttélés után (2hetekben), amikor a nőstények terhesek, a férfiak rendkívül agresszívek az új nőstények felé (magas fokú üldözés és harapás) (Aragona et al., 2006; Gobrogge és mtsai. 2007) és ez a döntés a potenciálisan új partnerek agresszív elutasítására kritikus a pár kötés stabil karbantartása szempontjából.

Ebben a felülvizsgálatban azt fogjuk megvizsgálni, hogy a prériai kövek monogám társadalmi szervezete milyen mértékben magyarázható (1) az első választással, hogy egyetlen nővel, a „partner preferenciával” és (2-vel) tenyésztésre kerüljön, a későbbi választás a potenciál elutasítására. új társak, szelektív agresszió. Ezeknek a jól bevált laboratóriumi mutatóknak köszönhetően az ilyen viselkedések alapjául szolgáló neurobiológiát részletesen meg lehet vizsgálni. Mivel a páros kötés számos kognitív és pszichológiai folyamatot foglal magában, nem meglepő, hogy a neurális rendszerek széles köre fontos annak szabályozásához, beleértve az alábbiakat: oxitocin (Bales et al., 2007; Bamshad és munkatársai, 1993; Insel és Shapiro, 1992; Liu és Wang, 2003; Witt és mtsai. 1990), vazopresszin [Bamshad és munkatársai, 1994; Hammock és Young, 2005; Lim és mtsai. 2004b; Liu és mtsai. 2001; Winslow és munkatársai, 1993), kortikoszteron [DeVries et al. 1995, 1996; Lim és mtsai. 2007), ösztrogén (Cushing és Wynne-Edwards, 2006), glutamát és GABA (Curtis és Wang, 2005). Ez a lista minden bizonnyal növekedni fog, mivel több kísérletet hajtanak végre, és szinte semmit nem tudunk arról, hogy ezek a rendszerek hogyan hatnak egymásra a páros kötés szabályozására. Így rendkívüli mennyiségű munka marad. A közelmúltban azonban számos tanulmányt mutattunk be, amelyek bizonyítják, hogy a mesolimbikus DA-transzmisszió jelentős szerepet játszik a páros kötés kialakításában és a férfiak prérikus völgyében (Aragona és Wang). 2007; Aragona és mtsai. 2003, 2006).

Nucleus Accumbens Dopamin és Pair Bond Formation

A páros kötés kialakulása természetesen előforduló összefüggés, amely monogamátos társak között alakul ki (Aragona et al., 2006; Wang és Aragona, 2004; Young és Wang, 2004) és az asszociatív tanulást jelentősen szabályozza a mesolimbikus DA-átvitel (Di Chiara és Bassareo, 2007; Kelley, 2004; Bölcs, 2004). Különösen a NA-n belüli DA-átvitel kritikus fontosságú a jutalmak feldolgozásának fontos szempontjai szempontjából (Berridge és Robinson, 2003; Everitt és Robbins, 2005; Roitman és mtsai. 2005, 2008; Salamone és Correa, 2002; Wheeler és mtsai. 2008) amelyek a választási magatartással és a döntéshozatallal kapcsolatos költség-haszon elemzéseket szolgálhatnak (Phillips et al., \ t 2007). Ezért egy sor tanulmányt végeztünk, amelyek a partneri preferenciák kialakulását vizsgálták DA közvetítéssel a NAc-en belül (Aragona és Wang, 2007; Aragona és mtsai. 2003, 2006).

Hasonlóan más rágcsálókhoz (Jansson et al., 1999), a prairie vole NAc a ventrális középső agyból származó dopaminerg terminálok sűrűen beidegződik (ábra). (Figure2A) 2A) (Aragona és mtsai., 2003; Curtis és Wang, 2005; Gobrogge és mtsai. 2007). Szintén összhangban van a patkányokon végzett vizsgálatokkal (Becker et al., 2001; Pfaus és mtsai. 1995; Robinson és mtsai. 2002), a mikrodialízisek azt mutatják, hogy a párosodás növeli az extracelluláris DA koncentrációt a női préri köpenyek NAc-jében (Gingrich et al., 2000) és a szöveti extrakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a párosodás növeli a dopaminátvitelt (ahogy azt a dopamin-forgalom jelzi) a hím prérákban. (Figure2B) 2B) (Aragona és mtsai., 2003). Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a párosodás a DA koncentrációjának mérsékelt növekedését idézi elő a NA-ban a prairie-völgyben történő kopuláció során.

ábra 2 

A pár kötés kialakulásának dopaminszabályozása. (A) Koronális szakasz, amely a hátsó és a ventrális striatum tirozin-hidroxiláz immunocitokémiai címkézését mutatja be egy felnőtt férfi préri vole-ból. CP = caudate putamen, NAc = nucleus accumbens NAc héj, OT = szaglás ...

Feltételeztük, hogy a DA-átvitel párosodott emelkedése szükséges a partner preferenciák kialakításához (Aragona et al., 2003). Ennek teszteléséhez először megvizsgáltuk, hogy a DA-receptorok blokkolása az NAc-ben megakadályozta-e a párosítás által indukált partner preferenciákat (ábra). (Figure2C) .2C). A korábbi vizsgálatokkal összhangban (Williams et al., 1992; Winslow és munkatársai, 1993), az ellenőrző állatok, amelyek mesterséges cerebrospinális folyadékot (CSF) kaptak az NAc-ben az 24-h együttélési periódus előtt (párosodás), erőteljes párosítás-indukált partner preferenciákat mutattak (ábra). (Figure2C) .2C). Azonban a DA-receptorok blokkolása a nem szelektív DA-receptor antagonistával (haloperidol) a párzási időszak előtt, eltörölte a párosodást okozó partner preferenciák kialakulását (ábra). (Figure2C) .2C). Fontos, hogy a DA receptor blokád nem változtatta meg a mozgásszervi aktivitást vagy a párosodási viselkedést, jelezve, hogy a DA átvitele a NAc-en belül a párzás során közvetlenül befolyásolta a társas választást, ami a párzás következménye (Aragona et al., 2003).

Ezt követően teszteltük, hogy a DA receptorok farmakológiai aktiválása az NAc-ben elegendő-e ahhoz, hogy párosodás nélkül indukálja a partner preferenciákat (Aragona et al., 2003). Mint korábban leírtuk (Williams és munkatársai, 1992; Winslow és munkatársai, 1993), az ellenőrző alanyok, akik a CSF infúziókat vették be a NAc-be az 6-h együttélési időszak előtt, nem mutattak partner-preferenciákat ( (Figure2D) .2D). Azonban a nem szelektív DA-agonista (apomorfin) alacsony dózisú infúziója jelentős partneri preferenciát váltott ki, míg az apomorfin nagy dózisú infúziója nem történt (ábra). (Figure2D) .2D). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a DA receptorok farmakológiai aktiválása az NAc-ben elegendő az ismerős partnerek kiválasztásának megkönnyítésére.

A D1 és a D2 Receptor jelző útvonalaival páros kötésképződés ellenállása a NAc Shellben

A partner preferenciák kis dózisú apomorfinnal történő megkönnyítése a receptor specifikus mechanizmusát jelzi, amely a DA szabályozását támasztja alá. A DA receptorok két családja van: D1-szerű (D1 és D5 receptorok) és D2-szerű (D2, D3 és D4 receptorok) (Neve et al., 2004). Míg az apomorfin kötődik mind a D1, mind a D2-szerű receptorokhoz, a D2-szerű receptorokat sokkal nagyobb affinitással kötődik (Missale et al., 1998). Így feltételeztük, hogy az alacsony dózisú apomorfin aktiválta a D2-et, de nem D1-szerű receptorokat, és ezért a D2 által közvetített mechanizmuson keresztül előidézett partnerkonferenciát a férfiak préri-völgyében (Aragona et al., 2006). Továbbá, a nagy dózisú apomorfin partneri preferenciák kiváltására való sikertelensége arra utal, hogy a D1-szerű receptorok aktiválása az NAc-ben valójában megakadályozza a páros kötés kialakulását. Ezeket a hipotéziseket a receptor specifikus dopaminerg szerek hatásának vizsgálatával értékeltük a két kialakult paradigmán, hogy megvizsgáljuk a partner preferenciák kialakulását.

Összhangban a női préri kölykök adataival (Gingrich et al., 2000; Wang és mtsai. 1999), a D2-szerű receptorok specifikus aktiválása az NAc-héjban (de nem az NAc-mag) indukált partner preferenciák hiányában (ábra (Figure3A) .3A). A D1-szerű receptorok aktiválása az NAc-héjban nemcsak a partner preferenciákat nem indukálta, hanem megakadályozta a D2-szerű aktiválás által indukált partner-preferenciákat (azaz amikor a D1 és a D2 agonisták együtt infundáltak). (Figure3A) .3A). Fontos, hogy a D1-szerű aktiválás az NAc-héjban is blokkolta a párosodást okozó partner preferenciákat (ábra) (Figure3B) .3B). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a D1-szerű receptorok aktiválása az NAc héjban megakadályozza a partner preferenciák kialakulását.

ábra 3 

A D2- és D1-szerű dopamin jelzőrendszerek páros kötésképződésének ellentétes szabályozása az NAc héjban. (A) D2-szerű receptorok aktiválása a NAc-héjban a D2-specifikus agonista quinpirole (D2-ról) mikro-infúzióval indukált partner preferenciákkal ...

A D1 és a D2-szerű receptorok ellentétes hatással vannak a cAMP jelátvitelre (Neve et al., 2004). A D2-szerű receptorok aktiválják a gátló G-fehérjéket, amelyek megakadályozzák az ATP cAMP-re történő átalakulását az adenil-cikláz által [Missale és mtsai. 1998). Ezzel ellentétben a D1-szerű receptorok aktiválása aktiválja a stimuláló G-fehérjéket, amelyek növelik a cAMP-termelést és így a protein-kináz A (PKA) aktiválását (Missale és mtsai., 1998). A cAMP-termelés csökkenését a cAMP-kötőhelyek farmakokinetikai blokkolásával lehet tanulmányozni a cKA analóg (Rp-cAMPS) alkalmazásával, míg a megnövekedett cAMP-termelést a PKA-hoz kötődő cAMP-analóg alkalmazásával értékeljük, és szabályozó alegységeit (Sp-cAMPS) (Lynch és Taylor, 2005; Self és mtsai. 1998).

Tekintettel arra, hogy a D2-szerű aktiválás a NAc-héjban a partner preferenciák kialakulását közvetíti, feltételeztük, hogy a csökkent PKA-aktivitás is megkönnyíti ezt a viselkedést. A párkapcsolat kialakulásának D2 szabályozásával összhangban, a PKA aktivitásának csökkentése (Rp-cAMPS használatával) párosodás nélkül indukált partner preferenciákkal (ábra) (Figure3C) .3C). Ezzel ellentétben a PKA (Sp-cAMPS használatával) növekvő aktiválása nem indukált partner preferenciákat (1. ábra) (Figure3C) .3C). Ahogy az várható volt, a csökkent PKA aktivitás nem változtatta meg a párzási indukált párkötésképződést (1. ábra) (Figure3D) .3D). Mindazonáltal, összhangban a D1-szerű aktiválással, amely megakadályozza a páros kötést, a PKA fokozott aktiválása megakadályozta a párosodás által kiváltott pár kötést (ábra). (Figure3D) .3D). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a páros kötés kialakulását megkönnyíti a D2-szerű aktiválás és a cAMP-jelátviteli útvonal későbbi csökkent aktivitása. Ezzel ellentétben, a D1-szerű aktiválás és a későbbi fokozott PKA aktiválás megakadályozza a páros kötés kialakulását.

A D1-szerű DA receptorok szabályozása a párosított állatok NAc-jén belül

Vannak drámai viselkedésbeli változások, ahogy a férfi préri átmenetet vált ki a szexuálisan naivtól a teljes páros kötéshez (Carter et al., 1995). Pontosabban, a szexuálisan naiv férfiak elsődlegesen társadalmi-viselkedést mutatnak az új nők körében, míg a párkötésű férfiak elkerülik vagy támadják meg az új nőstényeket. Tekintettel a DA átvitel jelentős szerepére a NAc-ben a partner preferenciák kialakításában, azt vártuk, hogy a DA jelzőrendszerben bekövetkezett változások a páros kötéssel kapcsolatos viselkedési változásokhoz kapcsolódnak (Aragona et al., 2006). Receptor autoradiográfiát alkalmaztunk, hogy összehasonlítsuk a DA receptor sűrűségét a szexuálisan naiv férfiak préri köpenye és a nőstény párosított 2-hez.hét. A kiterjesztett együttélés alatt a férfiak és a nők megosztottak egy fészket, és a nőstények terhesek (Aragona et al., 2006). A receptorkötés reprezentatív példái jól mutatják, hogy a D1-szerű receptorok (1. ábra) (Figure4A) 4A) de nem D2-szerű receptorok (Figure4B) 4B) a NAc-ben lényegesen megnövekedett a páros kötésű férfiaknál. A mennyiségi adatok azt mutatják, hogy a D1-szerű receptorhoz való kötődés szignifikánsan nőtt a NAc-ben páros kötésű férfiaknál a testvérpárokhoz képest (Figure4C) .4C). Egy külön kontrollcsoport kimutatta, hogy önmagában a párzás nem volt elegendő a D1-szerű receptor kötődés növeléséhez (Aragona et al., 2006). Így a párosított állatoknak van egy továbbfejlesztett D1-szerű jelzőrendszere az NAc-n belül, és mivel ez a rendszer ellentétes a partner preferenciák kialakításával, ezt követően teszteltük, hogy ez a neurális szerkezetátalakítás felelős-e a párkötés fenntartásáért.

ábra 4 

A D1-szerű receptorok szabályozása a páros kötésű állatok NAc-jén belül. (A) A D1-szerű receptorok reprezentatív példái a szexuálisan naiv felnőtt férfias préri köpenyek (balra) és páros kötésű férfiak hátsó és ventrális striatumában (párosítva) ...

Neuralis átszervezés a NAc-n belül A Pond Bond Maintenance

Tekintettel arra, hogy a páros kötésű állatok megnövekedett D1-szerű receptor expresszióval rendelkeznek a NAc-ben, és magas szintű agresszivitást mutatnak az új nőstények felé, teszteltük, hogy ez a neurális szerkezetátalakítás fokozott agresszióval társult-e. Konkrétan egy rezidens-behatoló tesztet alkalmaztunk annak meghatározására, hogy a D1-szerű receptorok szabályozása az NAc-n belül közvetíti-e a potenciálisan új társok agresszív elutasítását, azaz a szelektív agressziót (Gobrogge et al., 2007; Wang és mtsai. 1997; Winslow és munkatársai, 1993). Ebben a vizsgálatban a női partneret eltávolítottuk a ház ketrecéből és mindkét affiliatívat (lásd a 2. ábrát) (Figure5A) 5A) és agresszív (ábra. \ T (Figure5B) 5B) a hím alany viselkedését egy „behatoló” nő bevitele után vizsgáltuk (Wang et al., 1997; Winslow és munkatársai, 1993). A páros kötésű férfiak szignifikánsan magasabb affiliatív viselkedést mutattak ismerős partnereikhez képest, mint a szexuálisan naiv férfiak, akiket egy új nővel mutattak be (ábra). (Figure5C) .5C). Míg a páros kötésű férfiak szinte semmilyen affiliatív viselkedést nem mutatnak az új nőstények (idegenek) felé (Figure5C), 5C) az affiliatív viselkedés visszatért a szexuálisan naiv alanyok által kifejezett szintre, ha a D2 vagy a D1-szerű receptorok blokkolódtak a NAc-ben (ábra) (Figure55B).

ábra 5 

Dopamin szabályozás a pár kötés fenntartásához, amit az új nőstények felé történő szelektív agresszió mutat. (A) Fénykép páros kötésű társakról, akik affiliatív viselkedést végeznek (jellemzően huddling vagy side-by-side). (B) Páros kötésű férfi (jobbra) agresszív ...

Sem a szexuálisan naiv férfiak, akiket egy új nőstény, sem a páros kötésű férfiak nem mutattak be partnerükkel, agresszív viselkedést mutattak (ábra (Figure5D) .5D). Azonban a párkötésű férfiak rendkívül agresszívak voltak, amikor új nőstények (idegenek) voltak, akik a támadások számának jelentős növekedését mutatják. (Figure5D) .5D). Az agresszív viselkedést megszüntették a D1-szerű (de nem D2-szerű) receptorok blokkolása a NAc-n belül (ábra) (Figure5D) .5D). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fent leírt D1-szerű receptorok felfelé történő szabályozása (1. ábra) (Figure4) 4) közvetíti a szelektív agressziót. Így a mesolimbikus DA rendszeren belüli plaszticitás alapja a potenciálisan új társak elutasításának döntése, és így fenntartja a kezdeti párkötést.

A páros kötés kialakulásának és karbantartásának dopamin szabályozásának összefoglalása

A pár kötés Mesolimbic DA szabályozása hatással lehet a kognitív és pszichológiai folyamatokra, amelyek a társadalmi választás és a döntéshozatalhoz kapcsolódnak. A DA-átvitel, amely a partner preferenciák kialakulását közvetíti, kifejezetten az NAc-héj rostrális részén belül történik (Aragona et al., 2006) (1. ábra) (Figure6A) .6A). Ez az alrégió döntő fontosságú az asszociatív tanulás pozitív hatásainak és feltétel nélküli aspektusainak feldolgozásához (Di Chiara és Bassareo, 2007; Ikemoto, 2007; Pecina és mtsai. 2006). Így a NA átvitelen belül a DA átvitel szabályozhatja a partner preferenciák kialakítását fokozott jutalomfeldolgozással vagy ösztönző motivációval (Berridge, 2007; Di Chiara és Bassareo, 2007). Emellett az NAc-héjon belüli DA-átvitel is fontos az anya-utódok kötvényei számára, ami egy természetesen előnyös társadalmi kötődés (Champagne et al., 2004; Li és Fleming, 2003; Numan és mtsai. 2005). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a jutalomfeldolgozás a partneri preferenciák kialakításának kritikus eleme.

ábra 6 

A páros kötés kialakulásának és fenntartásának differenciális szabályozása a dopamin átvitellel a NAc-n belül. (A) Karikatúra (Arbuthnott és Wickens, 2007) az NAc-héj azon része, ahol a DA-manipulációk hatással vannak a párkötések kialakulására. (B) Diagram ...

A NAc shell-ben a partner preferenciák kialakításának DA-szabályozása nagyon specifikus. A párosodás által indukált DA felszabadulás szelektíven aktiválja a D2-szerű receptorokat, és csökkenti a cAMP jelátvitelt, hogy elősegítse a pár kötés kialakulását (ábra). (Figure6B) .6B). Ezzel szemben a D1-szerű receptorok aktiválása és a cAMP jelátvitel fokozott aktiválása megakadályozza a pár kötés kialakulását (ábra). (Figure6C) .6C). Ezek az adatok azt mutatják, hogy természetes körülmények között a DA-transzmisszió nem egyenletesen növekszik, mivel az bizonyosan laboratóriumi körülmények között van (Schultz, 2002). Inkább a páros kötéses vizsgálatok azt sugallják, hogy a préri vole társadalmi kölcsönhatások szerény növekedést eredményeznek az extracelluláris DA-koncentrációban, amely szelektíven aktiválja a nagy affinitású D2-szerű receptorokat, miközben nem aktiválja az alacsony affinitású D1-szerű receptorokat (Richfield et al., 1989). Mindazonáltal a jövőbeni vizsgálatok során ezt a valós idejű DA-átvitel mérésével tesztelni kell (Aragona et al., 2008; Day és mtsai. 2007; Phillips és mtsai. 2003) a prériai társas interakciók során annak megállapítására, hogy in vivo A DA-átvitel összhangban van az ebben a felülvizsgálatban leírt viselkedési farmakológiával.

Az alapállapotukhoz képest (Figure6D), 6D) a páros kötésű férfiak a D1-szerű receptorok felületi expressziójának erős növekedését mutatják a NAc-ben (ábra). (Figure6E) .6E). Javasoltuk, hogy ez egy kompenzáló növekedés lehet, miután a társadalmi kapcsolatok során a D1-szerű receptor aktiváció hiányzik, ami elősegíti a páros kötést (Aragona et al., 2006). Mivel a páros kötésű férfiak a D1-szerű receptorok felfelé történő szabályozását mutatják a NAc-ben, és ezeknek a receptoroknak az aktiválása megakadályozza a párkötés kialakulását, azt javasoljuk, hogy amikor a páros kötésű férfiak természetes környezetükben egy új nőstényt találnak, a DA nagyon magasan szabadul fel koncentráció (Robinson et al., 2002) elegendő az alacsony affinitású D1-szerű receptorok aktiválásához (Richfield et al., 1989), különösen azért, mert úgy tűnik, hogy nagyobb számú antagonista D1-szerű receptor van páros kötésű vödörben. Ez elősegíti a potenciálisan új társak agresszív elutasítását, és ezáltal egy elegáns mechanizmust képvisel a kezdeti pár kötés fenntartására. Összefoglalva, ezek az adatok azt mutatják, hogy a DA átvitel az NAc-vel differenciáltan közvetíti a partnerek elsődleges kialakulását és a potenciálisan új társak visszautasítását. Ezt legalább részben a neuroplasticitás (a D1-szerű receptorok szabályozása) érik el e mesolimbikus DA jelzőrendszerben. Ez egy erőteljes példa, amelyben egy komplex monogamikus társadalmi szervezet jelentősen elosztható két, meglehetősen egyszerű választási magatartással, amelyet mind az emocionális / jutalom feldolgozás közvetít a mesolimbikus DA jelzéssel.

Dopamin-oxitocin kölcsönhatások és partnerkonferencia

Annak ellenére, hogy a DA kritikus szerepet játszik a páros kötésben, a DA a többszöri neuropeptid rendszerrel kölcsönhatásba lép e viselkedésének szabályozásában (Lim et al., 2004b, 2007; Young és Wang, 2004). Különösen a DA interakciók az NAc-ben lévő oxitocin receptorokkal lényegesek a pár kötés kialakulásához (Liu és Wang, 2003). A D2-szerű receptorok aktiválása az NAc-en belül elősegíti a partner preferenciák kialakulását párzás hiányában, azonban az oxitocin receptorok blokádja ebben a régióban (egy oxitocin receptor antagonista és egy D2-szerű receptor agonista együttes infúziója) megakadályozza a partner preferenciákat D2 aktiválással (Liu és Wang, 2003). Továbbá a partner preferenciák kialakításának elősegítése az oxitocin receptorok aktiválásával nem hatékony, ha a D2-szerű receptorok blokkolódnak (Liu és Wang, 2003). Fontos, hogy ezt a vizsgálatot női préri kölykökben (Liu és Wang, 2003) azonban azt is kimutattuk, hogy az NAc-en belüli oxitocin receptorok kritikusak a partnerek preferenciák kialakulásához a férfiaknál (M. Smeltzer és Z. Wang, nem publikált megfigyelések). Míg a DA-oxitocin kölcsönhatások mechanizmusa nem ismert, a prérikus völgyekben a dopaminerg terminálok szelektív elváltozásai nem csökkentették az oxitocin receptor expressziót a NAc-ben (Lim és mtsai. 2004a). Ez azt jelzi, hogy ebben a régióban az oxitocin receptorok szinaptikusak. Továbbá, mivel az oxitocin és a D2-szerű receptorok egyaránt kapcsolódnak G-protein gátló molekulákhoz (Burns et al., 2001), mindkét típusú receptor aktiválása elősegítheti a partner preferenciák kialakulását a cAMP jelátviteli útvonalak gátlásával (Aragona és Wang, 2007). Míg a meglévő adatok arra utalnak, hogy a párkötés kialakulását az oxitocin és a D2-szerű DA receptorok együttes aktiválása közvetíti (Gingrich et al., 2000; Liu és Wang, 2003; Young és mtsai. 2001) lehetséges, hogy párhuzamos rendszereket képviselnek, amelyek együtt léteznek a NAc-ben. A jövőbeni tanulmányokra azért van szükség, hogy megértsük, hogy a DA és az oxitocin receptor rendszerek közvetlenül kölcsönhatásba lépnek-e, és ha igen, akkor határozza meg, hogy ezek a kölcsönhatások ugyanazon vagy kapcsolódó sejteken történnek-e. Mindazonáltal további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy megértsük a DA kölcsönhatásokat a páros kötés szempontjából kritikus jelzőrendszerekkel, de az NAc-n kívül (például a vopális pallidumban lévő vazopresszin; Lim és munkatársai, 2004b).

A szociális jutalom neurális szabályozása a Prairie Voles és az emberek között

Érdekes, hogy az emberben a párosválasztás neurális szabályozása DA jelzőrendszereket is magában foglal (Fisher et al., 2005). Pontosabban, a partner képének bemutatása hasonló módon növeli a dopaminerg áramkörök aktiválódását, mint amit a monetáris jutalom okoz (Aron és mtsai. 2005; Zald és mtsai. 2004). Tehát az emberben a párosválasztás elsődleges motivációs vagy jutalmazó folyamatokat foglalhat magában (Fisher et al., 2005), amelyek összhangban vannak a prérikus völgyekben megfigyeltekkel. Mint ilyen, a prériai kövekben a partner preferenciák neurális alapja kitűnő modellt jelent az emberben a páros választás ezen szempontjaihoz. Ezen túlmenően ezek az eredmények arra utalnak, hogy a jutalomfeldolgozás neurobiológiájának megértése döntő fontosságú a társadalmi választás és a döntéshozatal neurobiológiájának megértéséhez (Loewenstein et al., 2008; Sanfey, 2007; Zak, 2004). Valójában azt sugallták, hogy a pro-szociális viselkedés megvalósítható a jutalmazó áramkör aktiválásával, amely részben elősegíti az együttműködő viselkedést, a pozitív érzelmek megkönnyítésével (Harbaugh et al., 2007), beleértve a bizalom érzéseit (Rilling et al., 2002).

A bizalom az emberi társadalmi szervezet lényeges eleme, és a közelmúltbeli tanulmányok kimutatták, hogy az ásványvíz, az oxitocin páros kötésének NAc szabályozásához kritikusan fontos neuropeptid kritikus az emberek bizalmi viselkedésében (Zak et al., 2004). Az oxitocin részvételét a bizalmi magatartásban egy bizalmi játék segítségével vizsgálták, amelyben az egyik játékos „befektetőként” jár el, és választania kell, hogy pénzt ad-e egy másik játékosnak. Ha a „befektető” pénzt ad a második játékosnak, akkor megnő a játékban lévő pénz mennyisége, és a „befektető” reméli, hogy (a második játékos fordulása során) a második játékos viszonozni fogja, és több pénzt ad vissza a befektetőnek, mint az eredetileg (Kosfeld és mtsai., 2005). Ez egy próba játék, így nincs semmi, ami megakadályozná, hogy a második játékos egyszerűen megtartsa a pénzt. Így az első játékosnak jelentős költsége van abban, hogy bízik abban, hogy a második játékos viszonyul. Érdekes módon az oxitocin intra-nazális adagolása növelte a „befektető” azon képességét, hogy leküzdje a bizalommal járó kockázatot, és növelte a „befektető” által a második játékosnak adott pénzt (Kosfeld et al., 2005). Ezért úgy tűnik, hogy az oxitocin kritikus szerepet játszik mind az emberek, mind a prérikus kövek pro-társadalmi viselkedésében.

Következtetés

A jelenlegi áttekintés kiemeli az emberek és a prérikus völgyek társadalmi-társadalmi viselkedésének alapját képező neurobiológia hasonlóságát. Mint ilyen, valószínű, hogy a préri vole modell erőteljes eszköz lesz a társadalmi választás neurális szabályozásának invazívabb módon történő vizsgálatára, amely nem lehetséges az emberi tárgyak használata során. Míg a préri vole mező még gyerekcipőben jár, a fajta kísérletei egyértelműen azt mutatják, hogy a mesolimbikus DA-átvitel elengedhetetlen a társadalmi választás szempontjából. Tekintettel arra, hogy ez a rendszer a jutalom és az érzelmi feldolgozás szempontjait közvetíti, az emberek társadalmi döntéshozatalában való részvétele magyarázhatja, hogy az emberek miért gyakran erős társadalmi preferenciákkal rendelkeznek, mint mindig a tiszta önbecsüléstől (Camerer és Fehr, 2006; Fehr és Camerer, 2007; Sanfey, 2007). Ahogy a társadalmi neuroökonómia területe előrehalad, továbbra is azt vizsgálja, hogy a társadalmi döntéshozatalt leginkább racionális döntéshozatalnak kell-e megfogalmazni, ami bonyolult, mert több ügynököt is magában foglal, és így kifinomultabb tanulási algoritmusokat igényel (Lee, 2008), vagy ha inkább a társadalmi döntéshozatalt az érzelmi társadalmi motiváció és a hedonikus feldolgozás vezérli (Sanfey et al., 2003; Skuse és Gallagher, 2009). Míg a társadalmi döntéshozatal mind érvelést, mind érzelmi feldolgozást tartalmaz, a préri-vole-modell adatai azt mutatják, hogy egy komplex társadalmi szervezetet viszonylag kevés, egyszerűsített választási magatartással lehet elérni, amelyet a jutalomfeldolgozás jelentősen közvetít. Ez alátámasztja azt a nézetet, hogy a szelekció olyan szervezeteket részesített előnyben, amelyek komplex döntésekkel foglalkoztak, a viselkedési válaszukkal valószínűleg összefüggő öröm vagy elégedetlenség mértéke alapján (Cabanac et al., 2009). Így, míg az agy úgy tűnik, hogy lenyűgöző kapacitással rendelkezik a logika és az ok miatt, nagyon összetett jelenségek, mint például a társadalmi döntéshozatal és a megismerés is, robusztusan magyarázhatók a hedonikus és érzelmi feldolgozással.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék köszönetet mondani Shanna L. Harkey-nak a képekért és Jeremy H. Day, Joshua L. Jones és Bobby W. Pastrami a kézirat olvasásáért. Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézetek támogatták az MHR01-58616, a DAR01-19627 és a DAK02-23048 ZXW-nek.

Referenciák

  1. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM (2008). A dopaminátvitel előnyös fokozása a nukleinsavban a kokain által a fázisos dopamin felszabadulási események közvetlen növekedésével magyarázható. J. Neurosci. 28, 8821 – 883110.1523 / JNEUROSCI.2225-08.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Aragona BJ, Liu Y., Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. (2003). A nukleáris accumbens dopamin kritikus szerepe a hím prérák völgyében a partner-preferenciák kialakításában. J. Neurosci. 23, 3483 – 3490 [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y., Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. (2006). A Nucleus accumbens dopamin differenciáltan közvetíti a monogám pár kötések kialakulását és fenntartását. Nat. Neurosci. 9, 133 – 13910.1038 / nn1613 [PubMed] [Cross Ref]
  4. Aragona BJ, Wang Z. (2004). A préri vole (Microtus ochrogaster): a páros kötéssel kapcsolatos viselkedési neuroendokrin kutatások állati modellje. ILAR J. 45, 35 – 45 [PubMed]
  5. Aragona BJ, Wang Z. (2007). A páros kötés kialakulásának ellenállása cAMP jelzéssel a nukleáris accumbens héjban. J. Neurosci. 27, 13352 – 1335610.1523 / JNEUROSCI.3216-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Arbuthnott GW, Wickens J. (2007). Hely, idő és dopamin. Trendek Neurosci. 30, 62 – 6910.1016 / j.tins.2006.12.003 [PubMed] [Cross Ref]
  7. Aron A., Fisher H., Mashek DJ, Strong G., Li H., Brown LL (2005). A korai szakasz intenzív romantikus szerelméhez kapcsolódó jutalmi, motivációs és érzelmi rendszerek. J. Neurophysiol. 94, 327 – 33710.1152 / jn.00838.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  8. KL, Plotsky PM, Young LJ, Lim MM, Grotte N., Ferrer E., Carter CS (2007). Az újszülött oxitocin manipulációk hosszú távú, szexuálisan dimorfikus hatással vannak a vazopresszin receptorokra. Neurotudomány 144, 38 – 4510.1016 / j.neuroscience.2006.09.009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  9. Bamshad M., Novak MA, de Vries GJ (1993). Szexuális és faji különbségek a szexuálisan naiv és a szülői prérikus kölykök vazopresszin beidegzésében, Microtus ochrogaster és rétes, Microtus pennsylvanicus. J. Neuroendocrinol. 5, 247 – 25510.1111 / j.1365-2826.1993.tb00480.x [PubMed] [Cross Ref]
  10. Bamshad M., Novak MA, de Vries GJ (1994). Az együttélés megváltoztatja a vazopresszin beidegződését és az apai viselkedést a prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster). Physiol. Behav. 56, 751 – 75810.1016 / 0031-9384 (94) 90238-0 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ (2001). A dopamin szerepe a nukleáris accumbensben és a striatumban a női patkány szexuális viselkedése során. J. Neurosci. 21, 3236 – 3241 [PubMed]
  12. Berridge KC (2007). A vita a dopamin jutalomban betöltött szerepéről: az ösztönző tisztesség esete. Pszichofarmakológia (Berl.) 191, 391 – 43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
  13. Berridge KC, Robinson TE (2003). Parsing jutalom. Trendek Neurosci. 26, 507 – 51310.1016 / S0166-2236 (03) 00233-9 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Burns PD, Mendes JO, Jr, Yemm RS, Clay CM, Nelson SE, Hayes SH, Silvia WJ (2001). Celluláris mechanizmusok, amelyek révén az oxitocin közvetíti a juhok endometriális prosztaglandin F2alpha szintézisét: a G (i) fehérjék és a mitogén aktivált protein kinázok szerepe. Biol. Repród. 65, 1150 – 115510.1095 / biolreprod65.4.1150 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Cabanac M., Cabanac AJ, A. szülő (2009). A tudat megjelenése a filogeniában. Behav. Brain Res. 198, 267 – 27210.1016 / j.bbr.2008.11.028 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Cacioppo JT, Berntson GG, Sheridan JF, McClintock MK (2000). Az emberi magatartás többszintű integráló elemzése: a szociális idegtudomány és a társadalmi és biológiai megközelítések kiegészítő jellege. Psychol. Bika. 126, 829 – 84310.1037 / 0033-2909.126.6.829 [PubMed] [Cross Ref]
  17. Camerer CF, Fehr E. (2006). Mikor uralja a „gazdasági ember” a társadalmi viselkedést? Tudomány 311, 47 – 5210.1126 / science.1110600 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Carter CS, DeVries AC, Getz LL (1995). Az emlős monogámiájának fiziológiai szubsztrátjai: a préri vole modell. Neurosci. Biobehav. 19, 303 – 31410.1016 / 0149-7634 (94) 00070-H [PubMed] [Cross Ref]
  19. Carter CS, Getz LL (1993). Monogámia és a préri pocsolya. Sci. Am. 268, 100 – 106 [PubMed]
  20. Champagne FA, Chretien P., Stevenson CW, Zhang TY, Gratton A., Meaney MJ (2004). A patkányokban az anyai viselkedés egyéni különbségeihez kapcsolódóan a nukleáris accumbens dopamin variációi jelentkeznek. J. Neurosci. 24, 4113 – 412310.1523 / JNEUROSCI.5322-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  21. Cho MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS (1999). Az oxitocin és a vazopresszin hatásai a partneri preferenciákra a férfi és női préri köpenyekben (Microtus ochrogaster). Behav. Neurosci. 113, 1071 – 107910.1037 / 0735-7044.113.5.1071 [PubMed] [Cross Ref]
  22. Curtis JT, Wang Z. (2005). Ventrális tegmentális terület bevonása páros kötésbe a férfi préri köpenyekben. Physiol. Behav. 86, 338 – 34610.1016 / j.physbeh.2005.08.022 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS (2001). A peptideknek a partner preferenciák kialakulására gyakorolt ​​hatását a prérikus völgyek élőhelye megjósolja. Horm. Behav. 39, 48 – 5810.1006 / hbeh.2000.1633 [PubMed] [Cross Ref]
  24. Bütykös BS, Wynne-Edwards KE (2006). Az ösztrogénreceptor-alfa eloszlás a hím rágcsálókban társult szervezethez kapcsolódik. J. Comp. Neurol. 494, 595 – 60510.1002 / cne.20826 [PubMed] [Cross Ref]
  25. JJ nap, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM (2007). Az asszociatív tanulás a dopamin jelátvitel dinamikus eltolódását közvetíti a magban. Nat. Neurosci. 10, 1020 – 102810.1038 / nn1923 [PubMed] [Cross Ref]
  26. DeVries AC, DeVries MB, Taymans S., Carter CS (1995). A páros kötés modulációja a női préri köpenyekben (Microtus ochrogaster) kortikoszteron által. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92, 7744 – 774810.1073 / pnas.92.17.7744 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  27. DeVries AC, DeVries MB, Taymans SE, Carter CS (1996). A stressz társadalmi preferenciákra gyakorolt ​​hatásai szexuálisan dimorfikusak a prérikus völgyekben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93, 11980 – 1198410.1073 / pnas.93.21.11980 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Dewsbury DA (1975). Sokféleség és alkalmazkodás rágcsáló kopulációs viselkedésében. Tudomány 190, 947 – 95410.1126 / science.1188377 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Dewsbury DA (1987). A monogámia összehasonlító pszichológiája. Nebr. Symp. Motiv. 35, 1 – 50 [PubMed]
  30. Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Jutalmazási rendszer és függőség: mit csinál és mit nem a dopamin. Curr. Opin. Pharmacol. 7., 69–7610.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Emlen ST, Oring LW (1977). Ökológia, szexuális kiválasztás és a párzási rendszerek fejlődése. Tudomány 197, 215 – 22310.1126 / science.327542 [PubMed] [Cross Ref]
  32. Everitt BJ, Robbins TW (2005). A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 148910.1038 / nn1579 [PubMed] [Cross Ref]
  33. Fehr E., Camerer CF (2007). Szociális neuroökonómia: a szociális preferenciák neurális áramköre. Trendek Cogn. Sci. 11, 419 – 42710.1016 / j.tics.2007.09.002 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Fiorino DF, Coury A., Phillips AG (1997). Dinamikus változások a magban a dopamin kiáramlása során a Coolidge hatás alatt hím patkányokban. J. Neurosci. 17, 4849 – 4855 [PubMed]
  35. Fisher H., Aron A., Brown LL (2005). Romantikus szerelem: a párosválasztás neurális mechanizmusának fMRI vizsgálata. J. Comp. Neurol. 493, 58 – 6210.1002 / cne.20772 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Fowler CD, Liu Y., Ouimet C., Wang Z. (2002). A társadalmi környezet hatása a felnőtt neurogenezisre a női préri vole-ban. J. Neurobiol. 51, 115 – 12810.1002 / neu.10042 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Getz LL (1978). Spekuláció a mikrotin rágcsálók társadalmi struktúrájáról és populációs ciklusairól. 60 biológus, 134 – 147
  38. Getz LL, Carter CS (1996). Prairie-vole partnerségek. Am. Sci. 84, 56 – 62
  39. Getz LL, Carter CS, Gavish L. (1981). A préri vole párosító rendszere, Microtus ochrogaster: mező és laboratóriumi bizonyítékok a páros kötéshez. Behav. Ecol. Sociobiol. 8, 189 – 19410.1007 / BF00299829 [Cross Ref]
  40. Getz LL, Hofmann JE (1986). Társadalmi szervezet a szabadon élő prérikus völgyekben, Microtus ochrogaster. Behav. Ecol. Sociobiol. 18, 275 – 28210.1007 / BF00300004 [Cross Ref]
  41. Gingrich B., Liu Y., Cascio C., Wang Z., Insel TR (2000). A dopamin D2 receptorok a nukleáris accumbensben fontosak a női prérikus völgyek társadalmi kötődéséhez (Microtus ochrogaster). Behav. Neurosci. 114, 173 – 18310.1037 / 0735-7044.114.1.173 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Gobrogge KL, Liu Y., Jia X., Wang Z. (2007). Elülső hypothalamicus neurális aktiváció és neurokémiai társulások agresszióval páros kötésű férfi préri köpenyekben. J. Comp. Neurol. 502, 1109 – 112210.1002 / cne.21364 [PubMed] [Cross Ref]
  43. Szürke GD, Dewsbury DA (1973). A koponya-magatartás kvantitatív leírása a prériai völgyekbenMicrotus ochrogaster). Behav agy. Evol. 8, 426 – 45210.1159 / 000124368 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Hall ER (1981). Az észak-amerikai emlősök. New York, John Wiley; .
  45. Függőágy EA, Young LJ (2005). A mikroszatellit instabilitás az agy és a társadalmi-viselkedési tulajdonságok sokféleségét generálja. Tudomány 308, 1630 – 163410.1126 / science.1111427 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Harbaugh WT, Mayr U., Burghart DR (2007). Az adózásra és az önkéntes adásra adott idegi válaszok a jótékonysági adományok motívumait mutatják. Tudomány 316, 1622 – 162510.1126 / science.1140738 [PubMed] [Cross Ref]
  47. Hoffmann RS, Koeppl JW (1985). Állatföldrajz. Az új világ biológiájában Microtus, Vol. 8, Tamarin RH, szerkesztő. ed. (Speciális kiadvány, American Society of Mammalogists:), 84 – 113
  48. Ikemoto S. (2007). Dopamin jutalom-áramkör: két vetületi rendszer a ventrális középső agyból a mag-accumbens-szaglócső komplexbe. Brain Res. 56, 27 – 7810.1016 / j.brainresrev.2007.05.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Insel TR, Hulihan TJ (1995). A nem-specifikus mechanizmus a páros kötéshez: az oxitocin és a partner preferenciák kialakulása monogámos kövekben. Behav. Neurosci. 109, 782 – 78910.1037 / 0735-7044.109.4.782 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Insel TR, Shapiro LE (1992). Az oxitocinreceptor eloszlása ​​tükrözi a monogamás és poligámos vulkánok társadalmi szervezetét. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89, 5981 – 598510.1073 / pnas.89.13.5981 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Insel TR, Young LJ (2001). A kötődés neurobiológiája. Nat. Rev. Neurosci. 2, 129 – 13610.1038 / 35053579 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Jansson A., Goldstein M., Tinner B., Zoli M., Meador-Woodruff JH, Lew JY, Levey AI, Watson S., Agnati LF, Fuxe K. (1999). A D1, a D2, a tirozin-hidroxiláz és a dopamin transzporter immunreaktivitása a patkány ventrális striatumában. Neurológiai tudomány 89, 473 – 48910.1016 / S0306-4522 (98) 00317-0 [PubMed] [Cross Ref]
  53. Kelley AE (2004). Memória és függőség: megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. Neuron 44, 161 – 17910.1016 / j.neuron.2004.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
  54. Kleiman DG (1977). Monogámia emlősökben. Q. Rev. Biol. 52, 39 – 6910.1086 / 409721 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Kosfeld M., Heinrichs M., Zak PJ, Fischbacher U., Fehr E. (2005). Az oxitocin növeli az emberek iránti bizalmat. Természet 435, 673 – 67610.1038 / nature03701 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Krueger F., McCabe K., Moll J., Kriegeskorte N., Zahn R., Strenziok M., Heinecke A., Grafman J. (2007). A bizalom neurális korrelátumai. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104, 20084 – 2008910.1073 / pnas.0710103104 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  57. Lee D. (2008). Játékelmélet és a társadalmi döntéshozatal idegi alapja. Nat. Neurosci. 11, 404 – 40910.1038 / nn2065 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  58. Li M., Fleming AS (2003). A mag-akumbens héj és a magrégiók differenciált bevonása az anyai memóriában a szülés utáni női patkányokban. Behav. Neurosci. 117, 426 – 44510.1037 / 0735-7044.117.3.426 [PubMed] [Cross Ref]
  59. Lim MM, Liu Y., Ryabinin AE, Bai Y., Wang Z., Young LJ (2007). A CRF receptorok a nukleáris sejtekben a partneri preferenciát modulálják a prériai völgyekben. Horm. Behav. 51, 508 – 51510.1016 / j.yhbeh.2007.01.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Lim MM, Murphy AZ, Young LJ (2004a). Ventrális striatopallidikus oxitocin és vazopresszin V1a receptorok a monogámos préri volában (Microtus ochrogaster). J. Comp. Neurol. 468, 555 – 57010.1002 / cne.10973 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Lim MM, Wang Z., Olazabal DE, Ren X., Terwilliger EF, Young LJ (2004b). Az egyik gén expressziójának manipulálásával fokozott partner preferenciát jelenthet egy szokatlan fajban. Természet 429, 754 – 75710.1038 / nature02539 [PubMed] [Cross Ref]
  62. Lim MM, Fiatal LJ (2004). Vasopresszin-függő neurális áramkörök, amelyek a párkötés kialakulását képezik a monogámi préri vole-ban. Neurotudomány 125, 35 – 4510.1016 / j.neuroscience.2003.12.008 [PubMed] [Cross Ref]
  63. Liu Y., Curtis JT, Wang Z. (2001). Az oldalsó septumban lévő vasopressin szabályozza a páros kötésképződést a férfi prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster). Behav. Neurosci. 115, 910 – 91910.1037 / 0735-7044.115.4.910 [PubMed] [Cross Ref]
  64. Liu Y., Wang ZX (2003). A Nucleus accumbens oxitocin és a dopamin kölcsönhatásba lép a páros kötésképzés szabályozásában a női prérikus völgyekben. Neurológiai tudomány 121, 537 – 54410.1016 / S0306-4522 (03) 00555-4 [PubMed] [Cross Ref]
  65. Loewenstein G., Rick S., Cohen JD (2008). Neuroeconomics. Annu. Rev. Psychol. 59, 647 – 67210.1146 / annurev.psych.59.103006.093710 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Lynch WJ, Taylor JR (2005). A kokain önműködtetésének folyamatos változásai a ciklikus AMP-függő protein kináz A (PKA) aktivitás modulációját követően a sejtmagban. Eur. J. Neurosci. 22, 1214 – 122010.1111 / j.1460-9568.2005.04305.x [PubMed] [Cross Ref]
  67. McGuire B., Getz LL, Hofmann JE, Pizzuto T., B. fázis (1993). Natal diszpergálódás és filozófia a prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster) a népsűrűség, a szezon és a szülői társadalmi környezet tekintetében. Behav. Ecol. Sociobiol. 32, 293 – 30210.1007 / BF00183784 [Cross Ref]
  68. McGuire B., Novak M. (1984). Az anyai viselkedés összehasonlítása a rétesben (Microtus pennsylvanicus), préri vole (M. ochrogaster) és fenyőfátyol (M. pinetorum). Anim. Behav. 32, 1132 – 114110.1016 / S0003-3472 (84) 80229-8 [Cross Ref]
  69. McGuire B., Russell KD, Mahoney T., Novak M. (1992). A mate eltávolításának hatása a préri völgyek terhességi sikerére (Microtus ochrogaster) és rétes (Microtus pennsylvanicus). Biol. Repród. 47, 37 – 4210.1095 / biolreprod47.1.37 [PubMed] [Cross Ref]
  70. Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG (1998). Dopamin receptorok: a szerkezetektől a működésig. Physiol. 78, 189 – 225 [PubMed]
  71. Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H. (2004). Dopamin receptor jelzés. J. Recept. Jel. Transduct. Res. 24, 165 – 20510.1081 / RRS-200029981 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Numan M., Numan MJ, Pliakou N., Stolzenberg DS, Mullins HL, Murphy JM, Smith CD (2005). A D1 vagy a D2 dopamin receptor antagonizmus hatása a mediális preoptikai területen, a ventrális pallidumban vagy a nukleinsavban az anyai visszaküldési válaszra és az anyai viselkedés egyéb aspektusaira patkányokban. Behav. Neurosci. 119, 1588 – 160410.1037 / 0735-7044.119.6.1588 [PubMed] [Cross Ref]
  73. Oliveras D., Novak M. (1986). Az apai viselkedés összehasonlítása a rétesben Microtus pennsylvanicus, a fenyves M. pinetorum és a prériai vole M. ochrogaster Anim. Behav. 34, 519 – 52610.1016 / S0003-3472 (86) 80120-8 [Cross Ref]
  74. Pecina S., Smith KS, Berridge KC (2006). Hedikus forró pontok az agyban. Neurológus 12, 500 – 51110.1177 / 1073858406293154 [PubMed] [Cross Ref]
  75. Pfaus JG, Damsma G., Wenkstern D., Fibiger HC (1995). A szexuális aktivitás növeli a dopamin átvitelét a női patkányok magvakban és striatumban. Brain Res 693, 21 – 3010.1016 / 0006-8993 (95) 00679-K [PubMed] [Cross Ref]
  76. Pfeiffer T., Rutte C., Killingback T., Taborsky M., Bonhoeffer S. (2005). Az együttműködés fejlődése általános kölcsönösség alapján. Proc. Biol. Sci. 272, 1115 – 112010.1098 / rspb.2004.2988 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003). A másodlagos dopamin felszabadulás elősegíti a kokainkeresést. Természet 422, 614 – 61810.1038 / nature01476 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Phillips PE, Walton ME, Jhou TC (2007). A hasznosság kiszámítása: preklinikai bizonyítékok a mesolimbikus dopamin költség-haszon elemzésére. Pszichofarmakológia (Berl.) 191, 483 – 49510.1007 / s00213-006-0626-6 [PubMed] [Cross Ref]
  79. Richfield EK, Penney JB, Young AB (1989). Anatómiai és affinitásállapot-összehasonlítás a dopamin D1 és D2 receptorok között a patkány központi idegrendszerében. Neurológiai tudomány 30, 767 – 77710.1016 / 0306-4522 (89) 90168-1 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Rilling J., Gutman D., Zeh T., Pagnoni G., Berns G., Kilts C. (2002). A szociális együttműködés neurális alapja. Neuron 35, 395 – 40510.1016 / S0896-6273 (02) 00755-9 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Robinson DL, Heien ML, Wightman RM (2002). A dopamin koncentráció tranziensek gyakorisága növekszik a hím patkányok hátsó és ventrális striatumában, amikor a fajok specifikusak. J. Neurosci 22, 10477 – 10486 [PubMed]
  82. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM (2005). A Nucleus accumbens idegsejtek behatároltan hangulatosak és jutalmazzák az ízérzékelőket, kódolják előrejelzőiket, és kapcsolódnak a motor kimenetéhez. Neuron 45, 587 – 59710.1016 / j.neuron.2004.12.055 [PubMed] [Cross Ref]
  83. Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM (2008). A nukleáris accumbensben a valós idejű kémiai válaszok megkülönböztetik a jutalmazó és averzív ingereket. Nat. Neurosci. 11, 1376 – 137710.1038 / nn.2219 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  84. Rutte C., Taborsky M. (2007). Általánosított viszonosság a patkányokban. PLoS Biol 5, e196.10.1371 / journal.pbio.0050196 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  85. Salamone JD, Correa M. (2002). A megerősítés motivációs nézetei: a nukleáris accumbens dopamin viselkedési funkcióinak megértésének következményei. Behav. Brain Res 137, 3 – 2510.1016 / S0166-4328 (02) 00282-6 [PubMed] [Cross Ref]
  86. Sanfey AG (2007). Szociális döntéshozatal: betekintés a játékelméletből és az idegtudományból. Tudomány 318, 598 – 60210.1126 / science.1142996 [PubMed] [Cross Ref]
  87. Sanfey AG, Rilling JK, Aronson JA, Nystrom LE, Cohen JD (2003). A gazdasági döntéshozatal idegi alapja az ultimátum játékban. Tudomány 300, 1755 – 175810.1126 / science.1082976 [PubMed] [Cross Ref]
  88. Schultz W. (2002). Formális dopamin és jutalom. Neuron 36, 241 – 26310.1016 / S0896-6273 (02) 00967-4 [PubMed] [Cross Ref]
  89. Self DW, Genova LM, Hope BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ (1998). CAMP-függő fehérje-kináz bevonása a magba accumbensbe a kokain önadagolásában és a kokain-kereső viselkedés relapszusában. J. Neurosci. 18, 1848 – 1859 [PubMed]
  90. Skuse DH, Gallagher L. (2009). Dopaminerg-neuropeptid kölcsönhatások a szociális agyban. Trendek Cogn. Sci. 13, 27 – 3510.1016 / j.tics.2008.09.007 [PubMed] [Cross Ref]
  91. Tankersley D., Stowe CJ, Huettel SA (2007). Az altruizmus az idegrendszeri fokozott válaszhoz kapcsolódik. Nat. Neurosci. 10, 150 – 15110.1038 / nn1833 [PubMed] [Cross Ref]
  92. Thomas JA, Birney EC (1979). A préri vole szülői felügyeleti és párosítási rendszere, Microtus ochrogaster. Behav. Ecol. Sociobiol. 5, 171 – 18610.1007 / BF00293304 [Cross Ref]
  93. Thomas SA, Wolff JO (2004). Páros kötés és „özvegyhatás” a női préri kölykökben. Behav. 67, 47 – 5410.1016 / j.beproc.2004.02.004 folyamatokPubMed] [Cross Ref]
  94. RL Rivers (1971). A kölcsönös altruizmus fejlődése. Q. Rev. Biol. 46, 35 – 5710.1086 / 406755 [Cross Ref]
  95. Wang Z., Hulihan TJ, Insel TR (1997). A szexuális és társadalmi tapasztalatok a viselkedés és a neurális aktiváció különböző mintáival kapcsolatosak a hím préri kölykökben. Brain Res. 767, 321 – 33210.1016 / S0006-8993 (97) 00617-3 [PubMed] [Cross Ref]
  96. Wang Z., Yu G., Cascio C., Liu Y., Gingrich B., Insel TR (1999). Dopamin D2 receptor-közvetített társas preferenciák szabályozása női prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster): a páros kötés mechanizmusa? Behav. Neurosci. 113, 602 – 61110.1037 / 0735-7044.113.3.602 [PubMed] [Cross Ref]
  97. Wang ZX, Aragona BJ (2004). A hím préri köpenyek páros kötésének neurokémiai szabályozása. Physiol. Behav 83, 319 – 328 [PubMed]
  98. Wang ZX, Novak M. (1992). A szociális környezet hatása a szülői viselkedésre és a rétes kölykök fejlődésére (Microtus pennsylvanicus) és prairie voles (M. ochrogaster) J. Comp. Psychol. 106, 163 – 17110.1037 / 0735-7036.106.2.163 [Cross Ref]
  99. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM (2008). A negatív hatások viselkedési és elektrofiziológiai mutatói előrejelzik a kokain önadagolását. Neuron 57, 774 – 78510.1016 / j.neuron.2008.01.024 [PubMed] [Cross Ref]
  100. Williams JR, Catania KC, Carter CS (1992). A partneri preferenciák fejlesztése a női prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster): a társadalmi és szexuális élmény szerepe. Horm. Behav. 26, 339 – 34910.1016 / 0018-506X (92) 90004-F [PubMed] [Cross Ref]
  101. Winslow JT, Hastings N., Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR (1993). A központi vazopresszin szerepe a monogámos préri köpenyek páros kötésében. Természet 365, 545 – 54810.1038 / 365545a0 [PubMed] [Cross Ref]
  102. Bölcs RA (2004). Dopamin, tanulás és motiváció. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483 – 49410.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
  103. Witt DM, Carter CS, Insel TR (1991). Az oxitocin receptor kötődése a női prérákban: endogén és exogén ösztradiol stimuláció. J. Neuroendocrinol. 3, 155 – 16110.1111 / j.1365-2826.1991.tb00258.x [PubMed] [Cross Ref]
  104. Witt DM, Carter CS, Walton DM (1990). Az oxitocin adagolásának közép- és perifériás hatásai préri-völgyekben (Microtus ochrogaster). Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 63 – 6910.1016 / 0091-3057 (90) 90042-G [PubMed] [Cross Ref]
  105. Fiatal LJ, Lim MM, Gingrich B., Insel TR (2001). A társadalmi kötődés sejtes mechanizmusai. Horm. Behav. 40, 133 – 13810.1006 / hbeh.2001.1691 [PubMed] [Cross Ref]
  106. Fiatal LJ, Wang Z. (2004). A páros kötés neurobiológiája. Nat. Neurosci. 7, 1048 – 105410.1038 / nn1327 [PubMed] [Cross Ref]
  107. Zak PJ (2004). Neuroeconomics. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 359, 1737 – 174810.1098 / rstb.2004.1544 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  108. Zak PJ, Kurzban R., Matzner WT (2004). A bizalom neurobiológiája. Ann. NY Acad. Sci. 1032, 224 – 22710.1196 / annals.1314.025 [PubMed] [Cross Ref]
  109. Zald DH, Boileau I., El-Dearedy W., Gunn R., McGlone F., Dichter GS, Dagher A. (2004). Dopamin átvitel az emberi striatumban a pénzbeli jutalmi feladatok során. J. Neurosci. 24, 4105 – 411210.1523 / JNEUROSCI.4643-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]