A szociális kötés csökkenti az amfetamin díjazási tulajdonságait egy Dopamin D1 Receptor-közvetített mechanizmuson (2011) keresztül

J Neurosci. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Dec 1, 2011.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

A cikk kiadójának utolsó szerkesztett változata ingyenesen elérhető a címen J Neurosci

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

Bár a szociális kötések védő hatása a kábítószer-használatra / visszaélésekre jól dokumentált, kevés tudunk a mögöttes neurális mechanizmusokról. A préri vole használata (Microtus ochrogaster) - egy társadalmilag monogamikus rágcsáló, amely párosodás után hosszú távú párkötéseket képez - megmutatjuk, hogy az amfetamin (AMPH) kondicionálása a szexuálisan naiv (SN) kondicionált hely preferenciát (CPP) indukált, de nem páros kötéssel (PB), férfiakkal. Bár az AMPH-kezelés hasonló mértékű DA-felszabadulást indukált az SN és a PB-férfiak accumbens (NAcc) sejtjeiben, a NAcc D1-receptor (D1R) kötődésére eltérő hatásokat mutatott. Pontosabban, az AMPH-kezelés megnövelte a D1R kötődését SN-ben, de csökkentette a D1R kötődését a PB-férfiaknál. A NAcc D1R, de nem D2R, az antagonizmus blokkolta az AMPH által indukált CPP-t SN-férfiaknál, és a NAcc D1R aktivációt az AMPH-kondicionálás előtt lehetővé tette az AMPH által indukált CPP-t PB-férfiaknál. Adataink együttesen azt mutatják, hogy a páros kötési tapasztalat csökkenti az AMPH jutalmazó tulajdonságait egy D1R által közvetített mechanizmuson keresztül.

BEVEZETÉS

Jól ismerik, hogy a kábítószer-használat és a visszaélések mély következményekkel járnak a különböző társadalmi viselkedésekre, beleértve a társadalmi kötődést is.Young és munkatársai, 2011a). A szociális tényezők, mint például az erős társadalmi kötődések jelenléte vagy hiánya a fejlődés során vagy a felnőttkorban, kölcsönösen kölcsönösen befolyásolhatják a kábítószer-használatot és a kábítószerrel való visszaélést. Például az erős serdülőkor-szülők csatolásait az anyaghasználat problémáinak csökkenésével társították (Ellickson és munkatársai, 1999; Bell és mtsai., 2000). Ezen túlmenően, a már rabszolgákban szenvedő egyéneknél a házastársak közötti szoros kapcsolatok segítik a kábítószer-függőség helyreállítását (Kosten és munkatársai, 1987). Ezzel ellentétben a gyenge szociális csatolások növelhetik a kábítószer-fogyasztói sérülékenységet, mivel a bizonytalan felnőtt csatolási stílusok pozitívan kapcsolódnak az alkoholhoz és az illegális kábítószer-használathoz (Brennan és Shaver, 1995; Vungkhanching és munkatársai, 2004; Caspers és munkatársai, 2005).

A szociális kötés és a kábítószer-használat / visszaélés közötti kölcsönhatás alapjául szolgáló neurális mechanizmusok még mindig nagyrészt ismeretlenek, azonban a mesolimbikus dopamin (DA) rendszer - különösen a DA-sejten belüli neurotranszmisszió (NAcc) - részt vehet (Young és munkatársai, 2011a). Tanulmányok a préri vole (Microtus ochrogaster) - egy társadalmilag monogamikus rágcsáló, amely tartós kötéseket képez a felnőtt társaik között (azaz párkötések) (Insel és Hulihan, 1995; Mattson és munkatársai, 2001) - bebizonyította, hogy a NAcc DA közvetíti a párkötések kialakítását és fenntartását (Gingrich és munkatársai, 2000; Aragona és munkatársai, 2003; Aragona és munkatársai, 2006). Ezenkívül a NAcc DA neurotranszmissziót az összes ismert visszaélési gyógyszer aktiválja (Di Chiara és Imperato, 1988; Bergman és munkatársai, 1990; Koob és Nestler, 1997; Nestler, 2005) és a ismételt pszichostimuláns hatóanyag-expozíció megváltoztatja a DA felszabadulás és a receptor érzékenységét, valamint a NAcc neuronok morfológiáját (Henry és munkatársai, 1989; Robinson és Kolb, 1999). Ezek a változások úgy vélik, hogy a viselkedésmódok által indukált módosításokRobinson és Becker, 1986), beleértve a társadalmi viselkedést is (Fiorino és Phillips, 1999).

Mivel mind a páros kötési viselkedés, mind a DA neurotranszmisszió szabályozása a NAcc-en belül jól jellemezhető a préri vole-ban (Gingrich és munkatársai, 2000; Aragona és munkatársai, 2003; Aragona és munkatársai, 2006), a közelmúltban tett erőfeszítéseket tettek arra, hogy ezt a fajt állatmodellként hozzák létre, amelyben megvizsgálják a társadalmi kötés és a kábítószer-használat / visszaélés viselkedési interakcióját, valamint a mögöttes neurális mechanizmusokat. Kimutatták, hogy az AMPH nyereséges tulajdonságokkal rendelkezik a préri kövekben, mivel az AMPH kondicionálása mindkét nem esetében kondicionált hely preferenciát (CPP) indít (Aragona és munkatársai, 2007; Liu és munkatársai, 2010; Young és munkatársai, 2011b), és ezt a folyamatot a DA neurotranszmisszió közvetíti az NAcc-ben (Curtis és Wang, 2007; Liu és munkatársai, 2010). A legérdekesebb, hogy az ismételt AMPH-expozíció gátolja a páros-indukált partner preferenciák kialakulását a hím prérákban, és ezt az AMPH által kiváltott páros kötés károsodását - legalábbis részben - a NAcc DA D1-típusú receptor (D1R) aktiválása szabályozza (Liu és munkatársai, 2010). Jelen tanulmányunkban a páros kötési tapasztalatok AMPH-indukált CPP-re gyakorolt ​​hatásait vizsgáltuk. Feltételeztük, hogy a páros kötési tapasztalat csökkenti az AMPH jutalmazó hatásait, és hogy a NAcc DA részt vehet ebben a viselkedési jelenségben.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Tantárgyak

A tantárgyak férfiak préri kölykök voltak (M. ochrogaster) egy laboratóriumi tenyésztő kolóniából. Az alanyokat 21 napokon elválasztottuk és azonos nemű testvérpárokban helyeztük el műanyag ketrecekben (12 × 28 × 16 cm). Vizet és ételt biztosítottak ad libitum. Az összes ketrecet 14: 10 fény-sötét ciklus alatt tartottuk, és a hőmérsékletet 20 ° C-on tartottuk. Az 75 napos korúak körében egyidejűleg egykori nemű testvérük volt (és így szexuálisan naiv (SN)), vagy páratlan kötésű két hétig párosodott párosodott (PB). Mind az SN, mind a PB alanyokat körülbelül 90 napokon teszteltük.

AMPH kondicionálás és CPP tesztelés

Ezeket az eljárásokat a korábban leírtak szerint végeztük (Liu és munkatársai, 2010; Young és munkatársai, 2011b). Röviden, a CPP vizsgálati készüléke két ketrecből állt (12 × 28 × 16 cm); egy fekete fém tetejével és egy fehér hálóval ellátott, fehér üreges csővel (7.5 × 16 cm). Habár a préri köpenyek általában a sötét ketrecben inkább a fehéret részesítik előnyben (Aragona és munkatársai, 2007), ebben a preferenciában nagy az egyéni különbségek. Ezért az 1-nál az 30 min-próba során minden résztvevőt teszteltünk kezdeti ketrec-preferenciáikra. A vizsgálat során minden résztvevőnek szabadon hozzáférhető volt mindkét ketrechez, és számszerűsítettük az egyes ketrecekben töltött idő mennyiségét. Az 2 – 4 napokban az alanyok két 40 min. Reggel a betegek 6 mg / kg AMPH-t (Sigma, St. Louis, MO, USA) kaptak 1.0% sóoldatban (SN-AMPH és PB-AMPH csoportok) vagy sóoldatban (SN-só és PB-só-csoportok). ) és azokat a ketrecbe helyeztük, amelyben kevesebb időt töltöttek az elővizsgálat során (kondicionált ketrec). A délutáni ülésen minden alany sóoldatot kapott, és a másik ketrecbe helyezték. Az 0.9 napon az alanyokat ismét teszteltük a ketrec-preferenciákra egy 5 min. Közvetlenül a poszt-teszt után az alanyokat gyorsan eltávolítottuk és agyukat szárazjégen fagyasztottuk. Ezután az agyszakaszokat D30R és DA D1 típusú receptorok (D2R) autoradiográfiás kötődésére dolgoztuk fel.

Agyi mikrodialízis és HPLC-ECD analízis

A mikrodialízis próbákat a korábban leírtak szerint állítottuk elő.Curtis és Wang, 2007) és beültetjük a bal oldali NAcc-be (sztereotaxikus koordináták a bregma-tól: 2.1 mm, laterális 0.6 mm, ventrális 6.3 mm) nátrium-pentabarbitol érzéstelenítés alatt (1mg / 10kg testtömeg). Az állatokat egy éjszakán át hagyjuk helyreállni, majd a következő reggelen teszteltük. A szondákat folyamatosan 2.3 µl / perc értéken perfundáltuk nátrium-, kálium-, kalcium- és magnézium-izotóniás oldattal (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 és 0.9 mM MgCl2 (Sved és Curtis, 1993)).

Éjszakai visszanyerés után négy 20 min alapvonali mintát gyűjtöttünk 5µl 0.1N perklórsavat tartalmazó ampullákba. Ezután az alanyok intraperitoneális (ip) injekciót kaptak az AMPH-nak (1.0mg / kg), és a dialízis mintákat folyamatosan gyűjtöttük 20 min. A dialízis-mintákat azonnal -3 ° C-on lefagyasztottuk, amíg az elemzés meg nem történt. Az egyes mintákban a DA és a DOPAC mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiával határoztuk meg elektrokémiai detektálással (HPLC-ECD), ahogyan azt korábban leírtuk.Curtis és Wang, 2007). A mintavételi időszak végén az alanyokat feláldoztuk a szonda elhelyezésének értékelésére.

DA receptor autoradiográfia

A koronális agyszakaszokat (20 µm) 120-µm-es időközönként a DA-receptor autoradiográfiai kötéshez dolgoztuk ki egy meghatározott módszerrel (Aragona és munkatársai, 2006). Röviden, a metszeteket 50 mM Tris-HCl-ben (pH = 7.4) öblítettük, és 50 mM Tris-HCl ion pufferben inkubáltuk, amely 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl-t tartalmazott.2 és 1 mM MgCl2 vagy [125I] SCH23982 (D1R ligandum) vagy [125I] 2'-jodospiperon (D2R ligandum) (PerkinElmer). Ezután a szakaszokat 0.1% paraformaldehidben rögzítettük és alaposan öblítettük Tris-HCl ion pufferben. A tárgylemezeket desztillált vízbe mártottuk, szárítottuk és BioMax MR filmnek (Kodak) tettük ki, hogy autoradiogramokat állítsunk elő. A D1R és a D2R kötődésének optikai sűrűségét az NAcc-ben és a CP-ben az 3 anatómiailag összeegyeztethető agyszakaszaiban számoltuk ki az autoradiogramokból egy számítógépes képprogram (NIH IMAGE 1.64) segítségével.

Sztereotaxiás kannuláció és mikroinjekció

Az alanyokat nátrium-pentobarbitállal és 26-mérővel ellátott kétoldalú rozsdamentes acél kanülekkel érzéstelenítettük (Plastics One Inc., Roanoke, VA) sztereotaxikusan beültettük és a NAcc-hez irányítottuk, amint azt korábban leírtuk (Aragona és munkatársai, 2003). Az alanyok 3 – 7 napok után felépültek. Mindegyik 3-napon, az AMPH-injekció előtt az 30 min. Percben, mesterséges cerebrospinális folyadék (CSF, 200nl / oldalsó) vagy D1R agonistát, SKF 38393-et, D1R-antagonistát, SCH 23390-t vagy CSF-et tartalmazó mikro-injekciókat kapott. D2R antagonista, etikloprid (Sigma, St. Louis, OH). A CPP-vizsgálat után minden alanyot gyorsan dekapitáltak, és az agyukat kivontuk az injekció helyeinek hisztológiai vizsgálatára. A rosszul elhelyezett kanült tartalmazó személyeket kizártuk az adatelemzésből.

Az adatok számszerűsítése és statisztikai elemzése

A CPP-t párosított minták határozzák meg t teszt, amely összehasonlítja a kondicionált ketrecben töltött időkben az idő előtti és utáni teszteket. Az elő- és utóvizsgálatok közötti ketrecbejegyzéseket szintén a t az AMPH vagy D1R agonista vagy D1R vagy D2R antagonista hatásának vizsgálata a mozgásszervi aktivitásra. A dializátumokban a kiindulási DA és DOPAC abszolút mennyiségeit hasonlítottuk össze a csoportok között a t teszt. Az AMPH hatások időbeli kiértékeléséhez a DA és a DOPAC mennyiségét minden egyes alapvonalban és az AMPH utáni mintában az átlagos kiindulási érték százalékában fejeztük ki. Ezeket az értékeket ismételt ANOVA mérésekkel elemeztük, majd egy Student-Neuman-Keuls (SNK) posthoc tesztet végeztünk. Végül a D1R és a D2R kötődés sűrűségében a csoport különbségeket elemeztük kétirányú ANOVA-val, majd egy SNK utóvizsgálattal.

Kísérleti terv

Az 1 kísérletet úgy tervezték, hogy feltárja a pár kötés tapasztalatának hatását az AMPH által indukált CPP-re. Az SN-t és a PB-hímeket előzetesen teszteltük a CPP-készülékben. Ezután 4 csoportokba osztottuk, amelyek sóoldatot kaptak (n = 5 SN-re és n = 9 PB-férfiakra) vagy AMPH-t (1.0mg / kg; n = 8 SN-re és n = 8 PB-férfiakra) a reggeli kondicionálás során a következő három nap alatt (Liu és munkatársai, 2010). Ezután minden alany CPP utóvizsgálatot kapott.

Az 2 kísérlet összehasonlította az AMPH által indukált DA felszabadulást az NAcc-ben az SN (n = 6) és a PB (n = 5) férfiak között. Az alanyokat beültettük egy mikrodialízis szondával, amely az NAcc-re irányult. Az izotóniás oldat folyamatos perfúziójával a próbákon keresztül történő éjszakai visszanyerés után négy 20 min. Ezután az alanyok kaptak egy AMPH injekciót (1.0mg / kg), és az 20 órákig minden 3 percben folyamatosan gyűjtöttük a dialízis mintákat. Ezeket a mintákat DA és 3,4-Dihidroksifenil-ecetsav (DOPAC) koncentrációkra analizáltuk HPLC-ECD analízissel (Curtis és Wang, 2007).

Az 3 kísérlet a páros kötés és az AMPH-kezelés közötti kölcsönhatások hatását vizsgálta az DAc receptorhoz kötődő DA receptoron. Az 1 kísérletben vizsgált alanyokból származó agyszakaszokat D1R és D2R kötődésre dolgoztuk fel receptor autoradiográfiával.

Az 4 kísérlet vizsgálta az NAcc DA receptorok szerepét az AMPH által indukált CPP-ben. Az SN-hímeket az NAcc-hez kétoldalú irányító kanülbe ültették be. 3 d helyreállítása után az alanyok CPP-próbát kaptak, majd véletlenszerűen egy 5-kísérleti csoportba soroltak be, amelyek CSF (n = 8) vagy alacsony (4ng / side; n = 8) CSF (n = 100) intra-NAcc injekciókat kaptak. ) vagy D6R antagonista, SCH 1, vagy egy alacsony (23390ng / side; n = 4) vagy magas (8ng / side; n = 100) D7R antagonista dózisa vagy magas (2ng / side; n = 1.0) dózisa; eticlopride. Harminc perccel később az alanyok AMPH injekciót kaptak (3mg / kg; ip). Ezt az eljárást megismételjük az XNUMX egymást követő napokban az AMPH kondicionálás során. Ezután az alanyok CPP utóvizsgálatot kaptak.

Az 5 kísérlet vizsgálta a NAcc D1R-ek szerepét az AMPH által indukált CPP-k közvetítésében PB-férfiaknál. A PB-alanyokat három csoportra osztottuk, amelyek intravénásan NAcc injekciókat kaptak CSF (n = 10) vagy CSF-et, amely D1R agonistát, SKF 38393-ot (0.4ng / side; n = 12) vagy D1R antagonistát, SCH 23390-t (4ng / side) tartalmazott , n = 10) az AMPH kondicionálás előtt. Az agykannuláció, az AMPH-injekciók és a CPP-tesztek megegyeztek az 4 kísérletben leírtakkal.

EREDMÉNYEK

A páros kötés tapasztalata csökkenti az AMPH előnyös tulajdonságait

Korábbi tanulmányunkban az AMPH-kezelés csökkentette a párosodást okozó partner preferenciákat a hím préri köpenyekben, ami azt jelzi, hogy az AMPH-expozíció gátló hatást fejt ki a páros kötési viselkedésre (Liu és munkatársai, 2010). Jelen tanulmányunkban a kölcsönös viszonyt vizsgáltuk: a páros kötés tapasztalatának hatása az AMPH jutalmára. Három napos kondicionálás 1.0 mg / kg AMPH-val egy CPP-t indukált SN férfiaknál (t = 2.45, p <0.05), de nem azoknál a férfiaknál, akik 2 hete párokkal voltak párosítva (pl. PB hímek) (1a). A sóoldat injekciók egyik csoportban sem voltak hatással. Fontos, hogy nem találtak különbséget az állat ketrec keresztezésének gyakoriságában az előzetes és utáni vizsgálatok között, ami arra utal, hogy a PB-férfiaknál a csökkent CPP nem a megváltozott mozgási aktivitásnak tulajdonítható a viselkedési teszt során (1b).

ábra 1  

Az amfetamin (AMPH) kondicionálása a szexuálisan naiv (SN) kondicionált helypreferenciát (CPP) indukál, de nem párosított (PB) férfi préri köpenyeket. (a) SN vagy PB férfiak, akik sóoldatot kaptak (SN-sóoldat vagy PB-sóoldat) az 3 kondicionálás napjaiban ...

Az AMPH-kezelés DA-felszabadulást indukál a NAcc-ben mind az SN-ben, mind a PB-ben

A mikrodialízis kiindulási mintákban a DA vagy a DOPAC abszolút mennyiségében nem volt szignifikáns különbség az SN és a PB férfiak között.ábra 2, betétek). Az AMPH-kezelés jelentősen megnövelte az extracelluláris DA-t (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Ezeknek a növekedéseknek a nagysága és időtartama azonban nem különbözött az SN és a PB hímek között - a DA szint mindkét csoportban szignifikánsan magasabb volt a kiindulási értéknél az első két mintavételi periódus mindegyikében (összesen 40 perc), majd lassan visszatért az alapvonalra (ábra 2, felső panel). Az AMPH-kezelés jelentősen csökkentette az extracelluláris DOPAC-t az NAcc-ben mind az SN-ben, mind a PB-ben.F(12, 108) = 13.54, p <0.001), és ezek a hatások ismét hasonlóak voltak mindkét csoportban. Sem az SN, sem a PB hímek a mintavétel vége előtt nem érték el az alapszintet (ábra 2, alsó panel).

ábra 2  

Az extracelluláris dopamin (DA) és az 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) szintjei szexuálisan naiv (SN) és páros kötésű (PB) férfiak amfetamin kezelés után. Abszolút mennyiségű DA és DOPAC a kiindulási dializátumban ...

Az AMPH-kezelés differenciáltan megváltoztatja a D1R kötődését az SN és a PB-férfiak NAcc-ben

Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az AMPH-kezelés fokozza a NAcc D1R gén- és fehérje-expressziót (Liu és munkatársai, 2010). Továbbá páros kötés tapasztalat növeli a D1R kötést (Aragona és munkatársai, 2006) a férfi préri kölykök NAcc-jében. Ezért feltételeztük, hogy a DA receptor kötődésének változása az NAcc-ben a páros kötés és az AMPH jutalom közötti viselkedési kölcsönhatás alapját képezheti. A DA-receptor autoradiográfiai kötés CPP-tesztjeiben használt alanyokat feldolgoztuk az agyi részeket. A kétirányú ANOVA analízis a szociális tapasztalatok (SN vagy PB) és az injekciós típus (sóoldat vagy AMPH) közötti jelentős kölcsönhatást jelezte a D1R kötődésében az NAcc-ben (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Az utóvizsgálat kimutatta, hogy a D1R kötődési sűrűsége az SN-AMPH és a PB-sóoldat NAccs csoportjában hasonló és szignifikánsan magasabb volt, mint az SN-sóoldat és a PB-AMPH csoportoké (3a). Sem az AMPH kezelés, sem a páros kötés tapasztalata nem változtatta meg a D2R kötődés sűrűségét az NAcc-ben (3b). Ezenkívül nem találtunk különbségeket sem a D1R, sem a D2R kötődésében a caudate putamenben (az adatokat nem mutatjuk be).

ábra 3  

A páros kötés és az AMPH kölcsönhatásba lép a DA receptor kötődésével. (a) Az AMPH kondicionálása szignifikánsan növelte a NAcc D1R kötődés sűrűségét az SN-férfiaknál (SN-AMPH), összehasonlítva a sóoldattal beadott kontrollokkal (SN-sóoldattal). Azonban a sóoldattal beadott PB-férfiak ...

A NAcc D1R aktiválása az AMPH jutalmát közvetíti SN-ben

A férfi préri köpenyekben a D1R szubkután injekciói, de nem D2R, antagonista, mielőtt az AMPH kondicionáló szekciói megszüntették az AMPH által indukált CPP-t (Liu és munkatársai, 2010). Tekintettel a NAcc DA megállapított szerepére az AMPH jutalmában más rágcsálókra (Yokel és Wise, 1975; Kehoe és munkatársai, 1996) feltételeztük, hogy az NAcc-ben a D1R-ekhez való hozzáférés a kondicionálás során elengedhetetlen az AMPH által indukált CPP-hez az SN hím préri köpenyekben. Azt találtuk, hogy az SNC-k, akik cerebrospinális folyadék (CSF) injekciókat kaptak az NAcc-be, AMPH-indukált CPP-t (t = 2.90, p <0.01) (ábra 4). Azonban a D1R antagonista, SCH 23390 intra-NAcc beadása alacsony (4 ng / oldalsó) vagy magas (100 ng / oldal) dózisban a kondicionálás előtt, az AMPH által kiváltott CPP-t (ábra 4). Ezzel ellentétben, D2R antagonista, etikloprid intra-NAcc beadása alacsony (4 ng / oldal; t = 3.25, p <0.01) vagy magas (100 ng / oldal; t = 2.30, p <0.05) dózis, nem blokkolta az AMPH által kiváltott CPP-t (ábra 4). Nem találtunk különbséget a ketrec keresztek gyakoriságában az egyes csoportok előtti és utáni tesztjei között, ami nem utal a kezelés hatására a mozgásszervi aktivitásra (az adatokat nem mutatjuk be).

ábra 4  

A NAcc DA D1-típusú (D1R) és D2-típusú (D2R) receptorok bevonása az AMPH által indukált CPP-be szexuálisan naiv férfiak préri völgyében. Minden résztvevő AMPH-t kapott kondicionálás közben. Mindegyik 3 napon a kondicionálás, 30 min az AMPH előtt ...

A D1R-ek aktiválása az NAcc-ben lehetővé teszi az AMPH által indukált CPP-t PB-férfiaknál

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a NAcc D1R aktiválása elengedhetetlen az AMPH által indukált CPP-hez és a szelektív agresszióhoz, és rontja a partnerpreferenciát a hím prérikus völgyekben (Aragona és munkatársai, 2006; Liu és munkatársai, 2010). Figyelembe véve a D1R-ek szerepét ezekben a viselkedésekben és azt a megállapítást, hogy a NAcc D1R kötődés alacsonyabb a PB-AMPH férfiaknál, mint a PB-sóoldatokban és az SN-AMPH férfiakban (3a) feltételeztük, hogy az NAcc-ben a csökkent D1R aktivitás felelős az AMPH által indukált CPP hiányáért a PB-férfiaknál. A hipotézis teszteléséhez DFNUMXR agonistát vagy antagonistát tartalmazó CSF-et vagy CSF-et injektáltunk specifikusan a NAcc-be a három kondicionáló szekció előtt, majd teszteltük az AMPH által indukált CPP jelenlétét. Amint az várható volt, a CSF injekciókat kapott PB-férfiak nem mutattak AMPH-indukált CPP-t (ábra 5). Azonban a D1R agonista intra-NAcc injekciót kapott PB-hím (t = 4.69, p <0.001), de nem antagonista, az AMPH-indukálta CPP-t mutatta (ábra 5). Nem volt különbség a ketrec keresztezések gyakoriságában az egyes csoportok előzetes és utáni tesztjei között (az adatokat nem mutatjuk be).

ábra 5  

A DA D1-típusú receptor (D1R) aktiválása az NAcc-ben lehetővé teszi az AMPH által indukált CPP-t páros kötésű férfi préri köpenyekben. Minden résztvevő páros kötésű és AMPH-t kapott a kondicionálás során. Mindegyik 3 napon a kondicionálás, 30 min az AMPH előtt ...

VITA

Mind az emberek, mind az állatmodelleken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy szoros kapcsolat van a kábítószer-használat / visszaélés és a társadalmi viselkedés között (Young és munkatársai, 2011a). A mesolimbikus DA rendszer a motivált magatartások generálásában jól ismert szerepe miatt kulcsfontosságú pozícióban van a visszaélés és a társadalmi viselkedés közötti kölcsönhatások közvetítésében. Nemrég kimutattuk, hogy az AMPH ismételt expozíciója károsítja a páros kötés kialakulását a hím prérákban, és hogy a NAcc DA közvetíti ezt a hatást (Liu és munkatársai, 2010). Jelen tanulmányunkban azt mutatjuk be, hogy a páros kötődési tapasztalat rontja az AMPH által indukált CPP-t, és ezt a hatást a NAcc DA közvetíti. Összefoglalva, ezek a vizsgálatok kölcsönös kölcsönhatást mutatnak a páros kötés és az AMPH jutalom között, és javasolják a NAcc DA szerepét az ilyen kölcsönhatások szabályozásában.

A jelenlegi tanulmányban korábban létrehozott CPP-paradigmát használtunk (Liu és munkatársai, 2010; Young és munkatársai, 2011b) annak vizsgálata, hogy a pár kötés tapasztalat milyen hatással van az AMPH előnyös tulajdonságaira. A „jutalmazó tulajdonságok” kétértelmű kifejezést használjuk, hogy leírjuk az AMPH hatását a hely kondicionálásra, mert lehetővé teszi, hogy egyidejűleg kezeljük a jutalom egyes összetevőit, beleértve a hedonikákat, az asszociatív tanulást és az ösztönző motivációt (Berridge és Robinson, 2003) - amelyek részt vettek a helymeghatározás mögötti folyamatokban (Hnasko és munkatársai, 2005; White és munkatársai, 2005; Cunningham és Patel, 2007), megkülönböztetés nélkül. Eredményeink azt mutatják, hogy az AMPH kondicionálása egy SNP-t indukált SN-ben, de nem PB-ben, hím vödörben, és mint ilyen, az első empirikus bizonyíték arra utal, hogy a párkötési tapasztalat csökkenti az AMPH előnyös tulajdonságait. Bár ez az egyetlen tanulmány, amely a páros kötés tapasztalatainak hatásait vizsgálja a visszaélések gyógyszereinek előnyös tulajdonságaira, a korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy más társadalmi tapasztalatok / tényezők is befolyásolhatják a drog jutalmat. Például több patkányt, akik önmagukban kevesebb AMPH-t adtak be (Bardo és munkatársai, 2001) és a kokain (Schenk és munkatársai, 1987) ismétlődő üléseken, mint az egyedül termelt patkányok. Hasonlóképpen, az olyan gazdag környezetben tenyésztett patkányok, amelyek új tárgyakat és társadalmi kohortokat tartalmaztak önmagukban kevésbé AMPH-val, hamarabb eloltották az önadagolási magatartást, és nagyobb adag AMPH-t igényeltek, hogy visszaállítsák a kábítószer-keresést, mint az egyedek (Bardo és munkatársai, 2001; Green és munkatársai, 2002; Stairs és munkatársai, 2006; cf, Schenk és munkatársai, 1988; Bardo és munkatársai, 1995). Továbbá a kokainhoz nyomást gyakorló nőstény patkányok szignifikánsan kevesebb reakciót mutattak a terhesség és a szülést követően.Hecht és munkatársai, 1999), ami arra utal, hogy a szaporodási folyamat és az anyai tapasztalatokkal kapcsolatos neurobiológiai változások csökkenthetik a kokain erősítő tulajdonságait. Ezt az elképzelést alátámasztja továbbá az a megállapítás, hogy a szűz patkányok a kokainhoz kapcsolódó környezetet részesítették előnyben, és könnyen expresszáltak egy kokainindukált CPP-t (Seip és munkatársai, 2008), míg a laktáló gátak erősen előnyben részesítették a kokainhoz kapcsolódó kölykökkel kapcsolatos környezetet (Mattson és munkatársai, 2001). Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a szociális tényezők csökkenthetik a pszichostimulánsok jutalmazó tulajdonságait. Eredményeink kiterjesztik ezeket az eredményeket, és azt mutatják, hogy a páros kötés tapasztalata károsítja az AMPH jutalmát a prérikus völgyekben.

A pszichostimuláns gyógyszerek, mint például az AMPH előnyös tulajdonságai függenek a NAcc DA felszabadulás drog által kiváltott növekedésétől és a DA receptorok ezt követő aktiválásától.Yokel és Wise, 1975; Di Chiara és Imperato, 1988; Bergman és munkatársai, 1990; Kehoe és munkatársai, 1996). Ezért ezeknek a tényezőknek a megváltozása az AMPH jutalmak páros kötési tapasztalatának hatását támasztja alá. A felszabadult DA szintje szorosan összefügg a kábítószerek pozitív szubjektív hatásával (Volkow és munkatársai, 1999; Drevets és munkatársai, 2001; Leyton, 2010) és a pszichostimuláns által kiváltott NAcc DA felszabadulást egyes esetekben megváltoztatta a társadalmi tapasztalat (pl. elszigeteltség az élet korai szakaszában: (Kehoe és munkatársai, 1996; Kosten és munkatársai, 2005)), de nem mások (pl. gazdagított szociális lakások: (Bardo és munkatársai, 1995)). A jelen vizsgálatban az AMPH-kezelés növelte az extracelluláris DA szintjét az NAcc-ben, ami összhangban van a korábbi jelentésekkel (Di Chiara és Imperato, 1988; Curtis és Wang, 2007; McKittrick és Abercrombie, 2007). Továbbá az AMPH mindkét csoportban az extracelluláris DOPAC szintjének azonnali és tartós csökkenését indukálta. Ez a megállapítás összhangban van a korábbi vizsgálatokkal és az AMPH ismert szerepével a monoamin-oxidáz gátlásában - az enzim a DA lebomlásában szerepet játszik.Zöld és el Hait, 1978; Jones és munkatársai, 1998; Curtis és Wang, 2007). Mindkét esetben az NAcc-ben az extracelluláris változások nagysága és időbeli alakulása összehasonlítható volt az SN és a PB férfiak között, ami azt sugallja, hogy nem valószínű, hogy az AMPH jutalmak párosításának hatása a NAcc DA felszabadulásához vagy metabolizmusához kapcsolódik.

Bár a páros kötés tapasztalatai nem befolyásolták az AMPH által indukált DA felszabadulást vagy metabolizmust, az befolyásolta az AMPH hatását a NAcc DA receptor kötődésében (azaz DA receptor expresszió és / vagy affinitás). Például, az előző vizsgálatokkal összhangban, az AMPH-kezelés növelte a NAcc D1R expresszióját SN férfiaknál (Liu és munkatársai, 2010) és páros kötési tapasztalat is megnövelte a NAcc D1R kötést (Aragona és munkatársai, 2006). Ugyanakkor az AMPH hatása a NAcc D1R kötődésre PB-hímekben fordult elő az SN-férfiakhoz képest, mivel a PB-férfiak jelentősen csökkenték a D1R-kötést az AMPH-kezelés után. A NAcc D2R kötődésében sem a jelenlegi, sem a korábbi vizsgálatokban nem találtunk különbséget.Aragona és munkatársai, 2006; Liu és munkatársai, 2010). Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy a páros kötési tapasztalatok és az AMPH expozíció mindegyike D1R-specifikus változásokat eredményez az SN-férfiak NAcc-ben. Továbbá, mivel az AMPH ellentétesen befolyásolta a NAcc D1R kötődését az SN és a PB volesben, adataink azt mutatják, hogy a társadalmi kötés fontos közvetítő tényező lehet az AMPH mesolimbikus DA rendszerre gyakorolt ​​hatásában. Ennek megfelelően megállapították, hogy a kokain erőteljes pozitív vér-oxigénszint-függő (BOLD) jelváltozást idéz elő a szűz nőstényekben a mezolimbikus DA rendszerben, de a funkcionális mágneses rezonancia leképezéssel mérten nagyjából negatív BOLD válasz a laktáló patkányokban.Ferris és munkatársai, 2005) - azt is jelzi, hogy a társadalmi / szexuális tapasztalatok fontos szerepet játszhatnak a kábítószerekre adott neurobiológiai válaszokban. A receptorok kötődésének megváltozása, mint például a fentiekben leírtak, jelentős hatást gyakorolhatnak a viselkedésre, mivel módosítják az agy válaszait a felszabaduló neurotranszmitterekre. SN hímekben például az AMPH által indukált D1R-kötődés növekedése fontos szerepet játszhat az AMPH-kondicionálás során, mivel a D1R-nek az intra-NAcc-blokkolása, de nem a D2R, gátolta az AMPH-indukált CPP-t, ami összhangban van más fajokkal.Baker és munkatársai, 1998; Pitchers és munkatársai, 2010). Következésképpen a PB-férfiaknál a csökkent NAcc D1R-kötés alátámasztja az AMPH által indukált CPP hiányát, mivel az AMPH-kondicionálás során a NAcc D1R aktiváció lehetővé tette az AMPH által indukált CPP-t PB-férfiaknál. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy az AMPH által kiváltott NAcc D1R expresszió / affinitás csökkenése az AMPH jutalmak páros kötési tapasztalatának hatását támasztja alá.

Érdemes megemlíteni két érdekes párhuzamot eredményeink és az egyéb, a visszaélések és a társadalmi viselkedés közötti gyógyszerek kapcsolatát vizsgáló tanulmányok között. Először is, a páros kötés és az ismételt AMPH expozíció egymástól függetlenül hasonló változásokat eredményezett a hím préri köpenyek mezolimbikus DA rendszerében (azaz a fokozott D1R kötés (Aragona és munkatársai, 2006) és kifejezés (Liu és munkatársai, 2010) az NAcc-ben). Hasonlóképpen, a szexuális élmény és a pszichostimulánsok ismételt expozíciója növelte a dendritikus tüskék sűrűségét a NAcc héjban lévő közepes tüskés neuronokon patkányokon (Robinson és Kolb, 1999; Pitchers és munkatársai, 2010). Továbbá a szoptatógátlókban és a szűz nőstényekben a kokain beadása során szoptatott kölykök a pozitív BOLD-aktiváció hasonló mintáit indukálták a mezokortikolimbikus rendszerben (Ferris és munkatársai, 2005). Ezek az adatok együttesen alátámasztják azt az elképzelést, miszerint a visszaélés kábítószerei idegszerkezeteket és áramköröket használnak, amelyek az adaptív viselkedést közvetítik (Panksepp et al., 2002). Másodszor, adataink arra utalnak, hogy az AMPH-val szembeni különbségek az AMPH által kiváltott viselkedésben az AMPH-ra adott differenciális neurobiológiai válaszok. Hasonlóképpen, a laktáló patkányok a kokainra reagálva kimutatták a mezokortikolimbikus DA rendszerben a aktivitás elnyomását (szemben a szűz nőknél megfigyelt aktivitás növekedésével).Ferris és munkatársai, 2005) és a kokain önigazgatásának csökkentése (Hecht és munkatársai, 1999), továbbá támogatjuk azt az elképzelést, hogy a szociális tapasztalatokhoz kapcsolódó fiziológiai változások gyengíthetik a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazó tulajdonságait.

Az erős társadalmi kötések jelenléte a felnőttkorban csökkentheti a kábítószerrel való visszaélést (Kosten és munkatársai, 1987). Azonban a viselkedési jelenség mögött álló neurális mechanizmusok viszonylag ismeretlenek - talán a megfelelő állatmodell hiánya miatt. Jelen tanulmányunkban a préri vole-t állatkísérleti modellként hoztuk létre, hogy megvizsgáljuk a felnőtt szociális védekezés védőhatásainak mögött álló neurális mechanizmusokat a kábítószerrel való visszaélés veszélyességére. Eredményeink azt mutatják, hogy a páros kötési tapasztalat csökkenti az AMPH jutalmazó tulajdonságait, és hogy a mesolimbikus DA rendszer - különösen a NA neurotranszmisszió a NAcc-ben - közvetíti ezt a hatást. Ezek az eredmények, valamint a korábbi tanulmányok eredményei (Liu és munkatársai, 2010) alapot teremtsen a kábítószer-használat / visszaélés és a társadalmi kötés közötti kölcsönös kapcsolat alapjául szolgáló neurális mechanizmusok jövőbeli vizsgálatához, amely végső soron fontos betekintést nyújthat a kábítószerrel való visszaélés megelőzésébe vagy kezelésébe.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Claudia Lieberwirth-nek, Kelly Lei-nak, Melissa Martin-nak és Adam Smithnek a kézirat kritikus olvasatát. Emellett köszönjük Terry E. Robinsonnak, hogy elolvasta a kézirat korai tervezetét és értékes javaslatait. Ezt a munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták a DAF31-25570-nak a KAY-hoz, a HDR01-48462-hoz a JTC-hez és a DAR01-19627, a DAK02-23048 és az MHR01-58616-hoz.

REFERENCIÁK

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamin jutalom a monogámi préri voleban. Neurosci Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. A nukleáris accumbens dopamin kritikus szerepe a férfiak préri köpenyeinek partner-preferenciák kialakításában. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin differenciálisan közvetíti a monogám pár kötések kialakulását és fenntartását. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Az SCH-23390 intracumbens beadásának hatása a kokain által kiváltott mozgásra és a kondicionált hely preferenciára. Szinapszis. 1998; 30: 181-193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Környezeti dúsítás csökkenti az amfetamin intravénás önadagolását női és hím patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2001: 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. A környezeti gazdagodás enyhíti a mozgásszervi szenzibilizációt, de nem az amfetamin által kiváltott in vitro dopamin felszabadulást. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Kiegészítés, serdülőkori kompetenciák és anyaghasználat: a kockázati magatartás tanulmányozásának fejlesztési szempontjai. Subst Használja a visszaélést. 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. A kokain önadagolásának antagonizmusa szelektív dopamin D (1) és D (2) antagonistákkal. Behav Pharmacol. 1990; 1: 355-363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsing jutalom. Trendek Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, borotva PR. A felnőtt kötődés méretei befolyásolják a szabályozást és a romantikus kapcsolat működését. Személyiség és Szociálpszichológiai Bulletin 1995; 21: 267-283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. A kötődési stílus hozzájárulása és az illegális anyagok életre szóló használatának érzékelt társadalmi támogatása. Addict Behav. 2005; 30: 1007-1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. A Pavlovian megközelítés gyors indukciója az etanol párosított vizuális cue-hoz egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 192: 231 – 241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamin hatások mikrotin rágcsálókban: összehasonlító tanulmány monogámos és véletlenszerű fajok esetében. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Ár JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Ár JL, Mathis CA. Az amfetamin által indukált dopamin felszabadulás humán ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol Psychiatry. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. A marihuánától eltérő, tiltott drogok serdülőkori használata: mennyire fontos a társadalmi kötődés és milyen etnikai csoportok? Subst Használja a visszaélést. 1999; 34: 317-346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. A Pup szoptatás előnyösebb, mint a kokain: a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás és a háromdimenziós számítási elemzés. J Neurosci. 2005; 25: 149-156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. A szexuális viselkedés megkönnyítése és a fokozott dopamin-kiáramlás a hím patkányok magjában a D-amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizáció után. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. A dopamin D2 receptorok a nukleáris accumbensben fontosak a női prérikus völgyek (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci társadalmi kötődéséhez. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  20. Zöld AL, el Hait MA. Az egér agyi monoamin-oxidáz gátlása (+) - amfetamin in vivo. J Pharm. Pharmacol. 1978; 30: 262-263. [PubMed]
  21. Zöld TA, Gehrke BJ, Bardo MT. A környezeti dúsítás csökkenti az intravénás amfetamin önadagolást patkányokban: dózis-válasz függvények rögzített és progresszív arányú menetrendekhez. Pszichofarmakológia (Berl) 2002: 162: 373 – 378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Az intravénás kokainra reagáló progresszív arány változásai a patkányok szaporodási folyamata során. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136-145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, Fehér FJ. A kokain elektrofiziológiai hatásai a mezoaccumbens dopamin rendszerben: ismételt alkalmazás. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfin jutalom a dopaminhiányos egerekben. Természet. 2005; 438: 854-857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. A nem-specifikus mechanizmus a páros kötéshez: az oxitocin és a partner preferenciák kialakulása monogámos kövekben. Behav Neurosci. 1995; 109: 782-789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Az amfetamin hatásmechanizmusa kimutatható a dopamin transzporter nélküli egerekben. J Neurosci. 1998; 18: 1979-1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Ismételt izolálás az újszülött patkányban viselkedésváltozásokat és ventrális striatális dopamin felszabadulást okoz a fiatalkorúakban amfetamin-kihívás után. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435-1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. A drogfüggőség neurobiológiája. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997; 9: 482-497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neokokémiai és viselkedési válaszok a kokainra az újszülött izolációs tapasztalattal rendelkező felnőtt hím patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661-667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. A házassági struktúra és az interakciók közötti összefüggés az opiát-visszaélés visszaesésével. J kábítószer-alkoholfogyasztás. 1987; 13: 387-399. [PubMed]
  31. M. Leyton. A vágy neurobiológiája: dopamin és a hangulati és motivációs állapot szabályozása az emberekben. In: Kringelback ML, Berridge KC, szerkesztők. Az agy élvezetei. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. 222 – 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin közvetíti az amfetamin által kiváltott társadalmi kötés károsodását egy monogámos rágcsálófajban. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 1217 – 1222. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Két pozitív megerősítő inger összehasonlítása: kölykök és kokain a szülés utáni időszakban. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. A katekolamin-térképezés a nukleusz accumbensben: a norepinefrin és a dopamin bazális és amfetamin által kiváltott effluxjának különbsége a héjban és a magban. J Neurochem. 2007; 100: 1247-1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Az agy érzelmi rendszereinek szerepe a függőségekben: neuro-evolúciós perspektíva és új „önjelentéses” állatmodell. Függőség. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplaszticitás a mesolimbikus rendszerben, amelyet természetes jutalom és az azt követő jutalom absztinencia okoz. Biol Psychiatry. 2010; 67: 872-879. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Tartós változások az agyban és a krónikus amfetamin-kezelés által okozott viselkedésben: az amfetamin pszichózis állatmodelljeinek áttekintése és értékelése. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. A dendritek és a dendritikus tüskék morfológiájának megváltozása az atommagban és a prefrontális kéregben amfetamin vagy kokain ismételt kezelése után. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. A lakhatási körülmények nem befolyásolják az amfetamin intravénás önadagolását. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59-62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. A kokain önadagolása a környezeti körülmények által befolyásolt patkányokban: a kábítószerrel való visszaélés etiológiájára gyakorolt ​​hatás. Neurosci Lett. 1987; 81: 227-231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. A kokain ösztönző előnye a patkány szülés utáni időszakában. Pszichofarmakológia (Berl) 2008: 199: 119 – 130. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  43. Lépcsők DJ, Klein ED, Bardo MT. A környezeti dúsítás hatása az amfetamin önadagolásának és a szacharóz-fenntartott reakciók kihalásának és visszaállításának. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597-604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminosav neurotranszmitterek a nucleus tractus solitariusban: in vivo mikrodialízis vizsgálat. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. A pszichostimulánsok emberre gyakorolt ​​megerősítő hatásai az agyi dopamin növekedésével és a D (2) receptorok elfoglalásával járnak. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409-415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. A kötődési stílus összefüggése az alkoholizmus és az alkoholfogyasztási zavarok családi történetével a korai felnőttkorban. A kábítószer-alkohol függ. 2004; 75: 47-53. [PubMed]
  47. Fehér NM, Chai SC, Hamdani S. A morfin kondicionált cue preferencia megismerése: a cue konfiguráció meghatározza a sérülések hatásait. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. A patkányok pimozidja után az amfetamin megnövekedett megnyomása: a dopamin jutalomelméleti következményei. Tudomány. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
  49. Fiatal KA, Gobrogge KL, Wang ZX. A mezokortikolimbikus dopamin szerepe a visszaélések és a társadalmi viselkedés közötti kölcsönhatások szabályozásában. Neurosci Biobehav Rev. 2011a: 35: 498 – 515. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  50. KA KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamin megváltoztatja a viselkedést és a mezokortikolimbikus dopamin receptor expressziót a monogám női préri vole-ban. Brain Res. 2011b; 1367: 213-222. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]