MEGJEGYZÉSEK: Hiperszexualitású (pornó / szexfüggőség) alanyokról szóló tanulmány epigenetikus változásokról számol be, amelyek tükrözik az alkoholistákban bekövetkező változásokat. Az epigenetikus változások az oxitocin rendszerhez kapcsolódó génekben fordultak elő (ami fontos szerelemben, kötődésben, függőségben, stresszben stb.). Főbb jellemzők:
- A szex / pornográf függőség az agy oxitocin rendszerének epigenetikus markerei hasonlóak az alkoholistákhoz
- A tanulmány megállapításai összhangban vannak Kuhn & Gallinat, 2014 (híres fMRI tanulmány a pornó felhasználókról)
- A megállapítások diszfunkcionális stresszrendszert jelezhetnek (ami a függőség egyik legfontosabb változása)
- Az oxitocin gének változása befolyásolhatja a kötődést, a stresszt, a szexuális működést stb.
További információkért olvassa el ezt a meglehetősen technikai laikus cikket: A tudósok azonosították a hiperszexuális zavarral potenciálisan összefüggő hormont
------------------------------------------
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth és Jussi Jokinen (2019) )
Epigenetika, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Absztrakt
A hiperszexuális zavart (HD) a DSM-5 diagnózisként javasolta, és a „kényszeres szexuális viselkedészavar” besorolást most az ICD-11 impulzuskontroll-zavarként mutatja be. A HD számos patofiziológiai mechanizmust foglal magában; beleértve az impulzivitást, a kényszert, a szexuális vágy szabályozási zavarát és a szexuális függőséget. Korábbi tanulmány nem vizsgálta a HD-t a mikroRNS-hez (miRNA) kapcsolódó CpG-helyekre korlátozódó metilációs analízissel. A genomszintű metilációs mintázatot 60 HD-s alany és 33 egészséges önkéntes teljes vérében mérték az Illumina EPIC BeadChip segítségével. 8,852 miRNA-hoz kapcsolódó CpG-helyet vizsgáltak a metilációs M-értékek többszörös lineáris regressziós analízisében a betegségállapot (HD vagy egészséges önkéntes) bináris független változójához viszonyítva, az optimálisan meghatározott kovariánsokhoz igazítva. A jelölt miRNA-k expressziós szintjét ugyanazon egyéneknél vizsgálták a differenciális expressziós analízishez. A jelölt metilációs lókuszokat tovább vizsgálták az alkoholfüggőséggel való összefüggés szempontjából egy 107 alanyból álló független kohorszban. Két CpG-hely mutatott határeseti szignifikáns eredményt HD-ben – a cg18222192 (MIR708) ( p < 10E-05, p FDR = 5.81E-02) és a cg01299774 (MIR4456) (p < 10E-06, p FDR = 5.81E-02). Az MIR4456 expressziója szignifikánsan alacsonyabb volt HD-ben mind az egyváltozós (p < 0.0001), mind a többváltozós (p < 0.05) elemzésekben. A Cg01299774 metilációs szintje fordítottan korrelált az MIR4456 expressziós szintjével (p < 0.01), és az alkoholfüggőségben is eltérően metilált (p = 0.026). A géncélpont-predikció és az útvonalelemzés kimutatta, hogy az MIR4456 feltehetően az agyban predikcióban részesülő géneket célozza meg, amelyek részt vesznek a HD-ben relevánsnak vélt főbb neuronális molekuláris mechanizmusokban, pl. az oxitocin jelátviteli útvonalban. Összefoglalva, tanulmányunk a MIR4456 potenciális hozzájárulását sugallja a HD patofiziológiájához az oxitocin jelátvitel feltételezett befolyásolásán keresztül.
A VITÓ SZAKASZRÓL
A perifériás vér DNS-metilezési asszociációs elemzésében különféle CpG-helyeket azonosítunk a MIR708-szel és a MIR4456-szel kapcsolatban, amelyek szignifikánsan differenciálisan metileződnek HD betegekben. Ezen túlmenõen bebizonyítottuk, hogy a hsamiR-4456-hez kapcsolódó metilációs lókusz a cg01299774-et különbözõen metilezzük alkoholfüggõségben, arra utalva, hogy elsõsorban a HD-ben megfigyelt addiktív komponenshez kapcsolódhat.
Tudomásunk szerint egyetlen korábbi cikk sem írta le a MIR4456 jelentőségét a pszichopatológiák összefüggésében. Megállapítottuk, hogy ez a miRNS evolúciósan konzerválódott az elsődleges szekvencia összetétele és a főtűek megjelenésekor becsült hajtű másodlagos szerkezet tekintetében. Ezenkívül bizonyítékokat szolgáltatunk arra is, hogy a MIR4456 feltételezett mRNS-célpontjai elsősorban amygdalaban és hippokampuszban expresszálódnak, két agyrégióban, amelyeket Kühn és társai javasoltak. bevonható a HD patofiziológiájába [5].
A tanulmányban azonosított oxitocin jelátviteli út bevonása úgy tűnik, hogy jelentős szerepet játszik számos HD-t meghatározó jellemzőben, amint azt Kafka és mtsai javasolták. [1], például a szexuális vágy diszregulációja, kényszerképesség, impulzivitás és (szexuális) függőség. Az oxitocin, amelyet elsősorban a hypothalamus paraventrikuláris magja termel, és amelyet a hátsó hipofízis szabadít fel, fontos szerepet játszik a társadalmi kötődésben és a szexuális szaporodásban mind férfiak, mind nőkben [59]. Murphy és munkatársai. leírtuk a megemelkedett szintet a szexuális izgalom alatt [60]. Burri et al. megállapította, hogy az intranazális oxitocin alkalmazása férfiaknál az epinefrin plazmaszintjének növekedését eredményezte a szexuális aktivitás során, és az izgalom megváltozott megítélését [61]. Ezenkívül azt javasolták, hogy az oxitocin gátolja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktivitását stressz alatt. Jurek et al. megfigyelték, hogy az oxitocin receptor által közvetített intracelluláris mechanizmusai elhalasztják a kortikotropint felszabadító faktor (Crf) transzkripcióját a paraventricularis magban, egy olyan génben, amely erősen kapcsolódik a stresszválaszhoz [62].
Az oxitocin jelátviteli útjában bekövetkező változások magyarázhatják Chatzittofis és munkatársai eredményeit, akik megfigyelték a hiperszexuális rendellenességben szenvedő férfiak HPA tengelyének rendellenességét [3]. Ezenkívül a vizsgálatok azt mutatják, hogy az oxitocin részt vehet az obszesszív-kompulzív rendellenesség patofiziológiájában [63]. Az oxitocin és a dopamin rendszer, a HPA tengely és az immunrendszer interakciója azt a feltételezést eredményezte, hogy az oxitocin szintjének különbségei befolyásolják a függőség sebezhetőségét [64]. Míg az oxitocint korábban már társították a társadalmi és agresszív viselkedés szabályozásával, Johansson et al. továbbá bebizonyította, hogy az oxitocin receptor gén (OXTR) genetikai variációja befolyásolja az alkohol hatására megnövekedett dühös helyzetekre való reagálás hajlandóságát [65]. Végül: Brüne et al. arra a következtetésre jutott, hogy az OXTR genetikai variációja hozzájárulhat a határ menti személyiségzavarok patofiziológiájának magyarázatához [66], a személyiség patológiájához, amelyet súlyos impulzivitás-rendellenesség jellemez [66].
A MIR4456 további HD szabályozási funkcióval rendelkezik, amelyet a jelenlegi vizsgálat nem tárt fel. Eredményeinkkel összhangban a korábbi tanulmányok kimutatták a depressziós egyének rendellenes férfi szexuális viselkedésének és a glutamatergikus rendszerben részt vevő gének asszociációit [67]. Ezen felül nőstény patkányokon kimutatták az 3 a-5ʹ-ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintek potenciális szerepét a szexuális receptivitásban a foszfoprotein-32 modulálásával és a progesztin receptorok megváltoztatásával [68]. Érdekes, hogy a cAMP az axonvezetéssel [69] kapcsolatos molekulákat is szabályozza, mint például a B3gnt1 gént, amely hím egerekben károsodott szexuális viselkedéssel társult.
ELSŐ CIKK A TANULMÁNYRÓL:
A tudósok azonosítják a hiperszexuális rendellenességhez potenciálisan kapcsolódó hormonokat
Egy új, hiperszexuális zavarban szenvedő férfiakon és nőkön végzett tanulmány az Epigenetics folyóiratban megjelent eredmények szerint feltárta az oxitocin hormon lehetséges szerepét . A felfedezés potenciálisan megnyithatja az utat a rendellenesség kezelése előtt azáltal, hogy kifejlesztenek egy módszert a tevékenységének elnyomására.
A hiperszexuális rendellenességet vagy hiperaktív nemi vágyat kényszeres szexuális viselkedéses rendellenességnek tekintik, amelyet az Egészségügyi Világszervezet impulzus-szabályozó rendellenességként sorol fel. Jellemzője a szex rögeszmés gondolata, a szexuális cselekedetek kényszere, az irányítás elvesztése vagy a szexuális szokások, amelyek potenciális problémákat vagy kockázatokat hordoznak. Bár a prevalencia becslései változnak, az irodalom azt mutatja, hogy a hiperszexuális rendellenesség a népesség 3-6% -át érinti.
A vita veszi körül a diagnózist, mivel gyakran más mentálhigiénés problémákkal együtt fordul elő, arra utalva, hogy ez egy meglévő mentális rendellenesség kiterjesztése vagy megnyilvánulása lehet. Kevés információ áll a mögötte lévő neurobiológiáról.
"A hiperszexuális rendellenesség mögött meghúzódó epigenetikai szabályozási mechanizmusok vizsgálatát tűztük ki célul, hogy meghatározzuk, vannak-e olyan jellemzői, amelyek megkülönböztetik más egészségügyi problémáktól" - mondja Adrian Boström, a svéd Uppsala Egyetem Idegtudományi Tanszékének vezető szerzője, aki a tanulmány az Andrológiai / Szexuális Orvostudományi Csoport (ANOVA) kutatóival a Karolinska Institutetnél, Stockholm, Svédország.
"Tudomásunk szerint tanulmányunk az első, amely magában foglalja mind a DNS-metiláció, mind a mikroRNS-aktivitás szabályozatlan epigenetikai mechanizmusait, valamint az oxitocin agyban való részvételét a hiperszexualitás kezelésére törekvő betegek körében."
A tudósok hiperszexuális rendellenességgel küzdő 60 betegek vérének DNS-metilezési mintáit mérték és összehasonlították az egészséges 33 önkéntesek mintáival.
Megvizsgálták a közeli mikroRNS-ekhez kapcsolódó DNS-metilezés 8,852 régióit, hogy azonosítsák a minták közötti bármilyen variációt. A DNS-metilezés befolyásolhatja a gének expresszióját és a gének működését, jellemzően csökkentve aktivitásukat. Ahol a DNS metilezésében változásokat észleltek, a kutatók megvizsgálták a társított mikroRNS génexpressziós szintjét. A mikroRNS-ek különösen érdekesek, mivel képesek átjutni a vér-agy gáton, és akár több száz különböző gén expresszióját modulálhatják vagy lebonthatják az agyban és más szövetekben.
Emellett összehasonlították eredményeiket az 107 alanyok mintáinál, amelyek 24 alkoholfüggőek voltak, hogy felfedezzék a függőséget okozó viselkedés kapcsolatát.
Az eredmények a DNS két régióját azonosították, amelyek megváltoztak a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegekben. A DNS-metilezés normál funkciója meg volt zavarva, és a kapcsolódó géncsendesítésben részt vevő mikroRNS-t kiderült, hogy alul expresszáltak. Az elemzés kimutatta, hogy az azonosított mikroRNS, a microRNS-4456 olyan géneket céloz meg, amelyeket általában az agy különösen magas szintjén expresszálnak, és amelyek részt vesznek az oxitocin hormon szabályozásában. Ha csökken a géncsendesítés, az oxitocin magasabb szintre várható, bár a jelenlegi tanulmány ezt nem erősíti meg.
Megfigyelték, hogy a neuropptid-oxitocin specifikus állati és főemlős fajokon játszik központi szerepet a párosodási viselkedés szabályozásában. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az oxitocin a férfiak és a nők társadalmi és páros kötődésének, nemi szaporodásának és agresszív viselkedésének szabályozásával jár. Az alkoholfüggő alanyokkal összehasonlítva kiderült, hogy ugyanazt a DNS-régiót szignifikánsan alul metilálják, ami arra utal, hogy ez elsősorban a hiperszexuális rendellenesség addiktív alkotóelemeivel, például a nemi függőséggel, a szabályozott szexuális vágy, a kompultivitás és az impulzivitás összefüggésbe hozható.
"További kutatásokra lesz szükség a mikroRNS-4456 és az oxitocin hiperszexuális rendellenességekben betöltött szerepének vizsgálatához, de eredményeink szerint érdemes lehet megvizsgálni a drog- és pszichoterápia előnyeit az oxitocin aktivitásának csökkentése érdekében" - mondja Jussi Jokinen professzor, Umeå-ból. Egyetem, Svédország.
A szerzők megjegyzik, hogy a tanulmány korlátozása az, hogy a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között a DNS-metilezés átlagos különbsége csak az 2.6% körül volt, tehát a fiziológiás változásokra gyakorolt hatás megkérdőjelezhető. Azonban egyre növekvő számú bizonyíték utal arra, hogy a finom metilezési változások széles körű következményekkel járhatnak az olyan összetett állapotokban, mint a depresszió vagy a skizofrénia.
###
A tanulmányt az Umeå Egyetem és a Västerbotten Megyei Tanács (ALF) közötti regionális megállapodás, valamint a Stockholmi Megyei Tanács, valamint a Svéd Kutatási Alapítvány, az Åhlens Alapítvány, a Novo Nordisk Alapítvány és a Svéd Brain Research által nyújtott támogatások finanszírozták. Alapítvány.
MÁSODIK CIKK A TANULMÁNYRÓL:
A hiperszexuális rendellenességekhez és az addiktív viselkedéshez kapcsolódó epigenetikus változások
Interjú: Adrian E. Boström, MD-vel, a szerzők nevében
Uppsala Egyetem Idegtudományi Tanszék, Svédország
MedicalResearch.com: Mi a háttere ennek a tanulmánynak?
Válasz: Bár a prevalencia becslései eltérőek, a szakirodalom szerint a hiperszexuális zavar (HD) a lakosság 3-6%-át érinti. A diagnózist azonban ellentmondások övezik, és keveset tudunk a mögötte álló neurobiológiáról.
A hiperszexuális rendellenességet korábban nem vizsgálták az epigenomikus és a transzkripptikus tünetekkel kapcsolatban hipotézisektől mentes vizsgálati megközelítésben, és kevéssé ismert a rendellenesség mögött álló neurobiológia. Megvizsgáltuk, hogy voltak-e olyan epigenetikus változások, amelyek befolyásolják a génaktivitást és az expressziót hiperszexuális rendellenességben (HD) szenvedő betegeknél, és azonosítottunk egy olyan szabályozatlan mikroRNS-t, amelyről úgy gondolják, hogy befolyásolja az oxitocin hormon hatásmechanizmusát az agyban.
Az oxitocinról ismert, hogy széles körű viselkedési hatásokkal rendelkezik. Legjobb tudomásunk szerint egyetlen korábbi tanulmány sem szolgált bizonyítékkal a DNS-metiláció, a mikroRNS-aktivitás és az oxitocin közötti összefüggésre hiperszexuális rendellenességekben. Megállapításaink további kutatásokat érdemelnek a MIR4456 és különösen az oxitocin hiperszexuális rendellenességekben betöltött szerepében. További vizsgálatokra van szükség az Oxytocin HD-ben betöltött szerepének megerősítéséhez és annak megvizsgálásához, hogy az oxitocin antagonista gyógyszeres terápiával történő kezelés jótékony hatással lehet-e a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegek számára.
MedicalResearch.com: Melyek a legfontosabb eredmények?
Válasz: – Ebben a tanulmányban több mint 8000 különböző DNS-metilációt vizsgáltunk, hipotézismentes és ezáltal elfogulatlan módon szekvenálva. Ezért felkeltette az érdeklődésünket és meglepetésünket, hogy azonosítottunk egy erősen szabályozatlan mikroRNS-t, amely elsősorban az agyban expresszált géneket célozza meg, és amelyek részt vesznek a hiperszexuális zavarral kapcsolatosnak vélt főbb neuronális molekuláris mechanizmusokban, pl. az oxitocin jelátviteli útvonalban. Úgy tűnik, hogy ez a mikroRNS evolúciósan konzerválódott a főemlősökben, ami szintén érdekes és váratlan felfedezés.
MedicalResearch.com: Mit kell elolvasniuk az olvasók az ön jelentése alapján?
Válasz: A hiperszexuális zavar különböző patofiziológiai mechanizmusokat foglal magában, beleértve az impulzivitást, a kényszert, a szexuális vágy szabályozási zavarát és a szexuális függőséget. Ez úgy értelmezhető, hogy a hiperszexuális zavar tartalmaz függőségi elemeket, de nem szabad kizárólag függőségnek tekinteni. Eredményeink, figyelembe véve az alkoholfüggőséggel való átfedést, arra utalnak, hogy az MIR4456 és az oxitocin jelátviteli útvonal elsősorban a hiperszexuális zavar addiktív komponensében játszhat szerepet. További vizsgálatokra van szükség ennek teljes megerősítéséhez.
MedicalResearch.com: Milyen ajánlások vannak a jövőbeni kutatásokra ezen munka eredményeként?
Válasz: Eredményeink további kutatásokat ösztönöznek például az oxitocin-szabályozó gyógyszeres terápia hatékonyságának vizsgálatára hiperszexuális zavarokban, ami hozzájárulhat az érintettek klinikai kimenetelének javítását célzó új kezelési lehetőségekhez. Ezenkívül azonosítottunk egy specifikus mikroRNS-t (miRNS), amelyre a jövőben potenciális miRNS-szabályozó gyógyszerek tesztelhetők hiperszexuális zavarokban.
MedicalResearch.com: Van még valami, amit hozzá szeretne adni?
Válasz: A DNS-ünk olyan gének genetikai kódja, amelyek különböző aminosav-szekvenciákká, úgynevezett fehérjékké alakulnak át. A fehérjék viszont minden élőlény fő meghatározó elemét alkotják. DNS-ünk öröklődik, és idővel nem változik. Ez a tanulmány azonban az epigenetikára vonatkozott, amely olyan változások, amelyek befolyásolják a gének aktivitását és expresszióját. Ezek az epigenetikai aktivitások idővel változnak, és bizonyos betegségek esetén szabályozatlanok lehetnek. Különböző epigenetikai mechanizmusok léteznek.
Ebben a tanulmányban a DNS-metilációt (olyan folyamatot vizsgáltuk, amelyről ismert, hogy befolyásolja a génexpressziót, vagyis egy fehérjévé átalakuló gén mennyiségét) és a mikroRNS-aktivitást (rövid, nem kódoló génszegmensek, amelyek befolyásolhatják több száz transzlációját) különböző gének).
Összehasonlítva a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegeket az egészséges önkéntesekkel, azonosítottuk a DNS metilációs szekvenciáját, amely jelentősen megváltozott a hiperszexuális rendellenességben. Ennek a megállapításnak a jelentősége megállapításához az alkoholfüggőségben szenvedő alanyokban ugyanazt a DNS-szekvenciát diszregulálták tovább, ami arra utal, hogy ez elsősorban a hiperszexuális rendellenesség addiktív komponensével hozható összefüggésbe. Az azonosított DNS-metilációs szekvencia egy úgynevezett mikroRNS-hez kapcsolódott (mikroRNS 4456; MIR4456), és további elemzések azt mutatták, hogy ez a DNS-metilációs szekvencia befolyásolja a MIR4456 képződött mennyiségét. Továbbá ugyanabban a vizsgálati csoportban bebizonyítottuk, hogy a MIR4456 lényegesen alacsonyabb mennyiségben létezik hiperszexuális rendellenességben, mint az egészséges önkéntesek, határozottan utalva arra, hogy a hiperszexuális rendellenességben megváltozott DNS-metilációs minták befolyásolják és hozzájárulnak a MIR4456 megfigyelt diszregulációjának magyarázatához. Mivel a mikroRNS-ek elméletileg több száz különböző gént képesek megcélozni, számítógépes algoritmusokkal feltártuk, hogy a MIR4456 olyan géneket céloz meg, amelyek előnyösen expresszálódnak az agyban, és amelyek részt vesznek a HD szempontjából relevánsnak vélt főbb neuronális molekuláris mechanizmusokban, pl. Az oxitocin jelzőút. Megállapításaink további kutatásokat érdemelnek a MIR4456 és különösen az Oxytocin hiperszexuális rendellenességekben betöltött szerepében. További vizsgálatokra van szükség az Oxytocin HD-ben betöltött szerepének megerősítéséhez és annak megvizsgálásához, hogy az oxitocin-antagonista gyógyszeres terápiával történő kezelés jótékony hatással lehet-e a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegek számára.
A külön utómunkálatokra szánt, még nem publikált adatok szerint a hiperszexuális rendellenességben szenvedő betegeknél az oxitocinszint nagyon szignifikánsan nőtt a kontrollokhoz képest, és a kognitív viselkedésterápiás kezelés után az oxitocinszint jelentős csökkenése következett be, ami erősen utal az oxitocin okozati hiperszexuális rendellenesség és az ebben a tanulmányban bemutatott állítások sokkal erősebbé tétele. Ezeket az előzetes eredményeket későn feltörő poszterként mutatták be a Biológiai Pszichiátria Társaságának 2019 májusi találkozóján, és poszterként az ACNP-n is benyújtották 2019 decemberében.
Idézet:
Adrian E. Boström és munkatársai, A microRNS-4456 hipermetilációval összefüggő szabályozásának csökkenése hiperszexuális zavarban, feltételezett hatással az oxitocin jelátvitelre: miRNA gének DNS-metilációs elemzése, Epigenetics (2019). DOI: 10.1080/15592294.2019.1656157