MEGJEGYZÉSEK:
Biol Psychiatry. 2010 június 15, 67 (12): 1199-204. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.12.029.
Davis JF, Loos M, Di Sebastiano AR, Brown JL, Lehman MN, Coolen LM.
forrás
Cincinnati Egyetem, Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok.
Absztrakt
HÁTTÉR:
A pszichiátriai megbetegedések megszűnésének megakadályozása a pszichiátriai betegségek egy része, és a mediális prefrontális kéreg (mPFC) a viselkedésgátlás potenciális közvetítőjeként azonosítható. A jelenlegi vizsgálat azt vizsgálta, hogy az mPFC részt vesz-e a szexuális viselkedés gátlásában, ha az elhúzódó eredményekkel jár.
MÓD:
A hím patkányok segítségével az mPFC infralimbikus és pregimbikus területeinek sérüléseinek hatását vizsgáltuk a szexuális viselkedés expressziójára és a párosodás gátlására, a kopuláció-kontingens averzió paradigmájával.
EREDMÉNYEK:
A mediális prefrontális cortex elváltozások nem változtatták meg a szexuális viselkedés kifejeződését. Ezzel ellentétben az mPFC elváltozások teljesen gátolják a szexuális averziós kondicionálódás megszerzését, és a sérült állatok továbbra is párosodtak, ellentétben az mPFC érintetlen férfiak kopulációjával szembeni erős viselkedésgátlással, így csak az 22% -a érintetlen férfiak maradnak. Azonban az mPFC-léziókkal rendelkező patkányok képesek voltak a lítium-kloridra vonatkozó szexuális jutalom és kondicionált helymegtérülést feltételező hely preferálására, ami arra utal, hogy ezek a léziók nem változtatták meg az asszociatív tanulást vagy a lítium-klorid érzékenységét.
Következtetések:
A jelenlegi tanulmány azt jelzi, hogy az mPFC elváltozású állatok valószínűleg képesek asszociációt kialakítani viselkedésük averzív eredményeivel, de nem képesek elnyomni a szexuális jutalom keresését az averzív következmények mellett. Ezek az adatok hozzájárulhatnak az impulzuskontroll-rendellenességek mögött meghúzódó közös patológia jobb megértéséhez, mivel a kényszeres szexuális magatartás gyakori előfordulása a pszichiátriai rendellenességekkel és a Parkinson-kórral együtt jár.
BEVEZETÉS
A mediális prefrontális kéreg (mPFC) részt vesz az emlős idegrendszer számos magasabb rendű funkciójában, beleértve az érzelmi arousal, szorongásszerű viselkedés szabályozását, valamint a viselkedési rugalmasságot és a döntéshozatalt (1-5). A jutalom alapú döntéshozatalt úgy gondolják, hogy az mPFC, az amygdala és a striatum által alkotott neuronális áramkör szabályozza.6), amelyben az mPFC a folyamat „felülről lefelé” vezérlője (7,8). A jutalom alapú döntéshozatal központi jellemzője az a képesség, hogy idővel nyomon követhessük a „válasz-kimenet” kapcsolatokat.9). Ily módon, ha a viselkedési tevékenységhez kapcsolódó következmények kedvezőtlenek, ezeknek a műveleteknek a gyakorisága csökken. Ez pozitív viselkedési adaptációt eredményez, és ez a válasz az intakt mPFC függvénytől függ.8, 10). Az a képesség, hogy a viselkedési cselekvések káros következményeihez vezetnek, nem sokféle addiktív rendellenességre utal (11-15).
A rágcsálók férfiak szexuális viselkedése természetes jutalom alapú magatartás, amelyben a válasz-kimeneti viszonyokat figyelemmel kísérik a kopuláció céljának elérése érdekében (16). A hím patkányok azonban tartózkodnak a kopulációtól, amikor a szexuális viselkedés párosul az averzív stimuláló lítium-kloriddal (LiCl; 17, 18). Az mPFC aktivitása korrelált a rágcsálók férfi szexuális viselkedésévels (19-25) és az emberek (26). Azonban az mPFC pontos szerepe a szexuális viselkedésben még nem tisztázott. Jelen tanulmány célja az volt, hogy jellemezzük az mPFC-elváltozások hatását a szexuális viselkedés kifejeződésére, valamint a viselkedésgátlás megszerzésére a patkányok szexuális viselkedése felé a kopuláció-kontingens elrettentés modelljével. A sérülések magukban foglalják az mPFC infralimbic (IL) és prelimbic (PL) magjait, mivel ezek az alrégiók kimutatták, hogy a szexuális viselkedés szabályozásában részt vevő agyterületekre hatnak (20). E tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az intakt mPFC funkció nem szükséges a szexuális viselkedés normális kifejezéséhez. Ehelyett az eredmények alátámasztják azt a hipotézist, hogy az mPFC szabályozza a viselkedési gátlást a szexuális viselkedés felé, ha ez a viselkedés közömbös eredményekkel jár.
ANYAGOK ÉS METÓDUSOK
Állatok
Felnőtt hím (250 – 260 gramm) A Harlan Labs-ból (Indianapolis) kapott Sprague Dawley patkányokat egy mesterségesen megvilágított szobában, fordított fény / sötét ciklusban (12: 12 h, 10 AM) világították meg 72 hőmérsékleten ° F. Az étel és a víz mindig rendelkezésre állt. A petefészekből álló ösztrogén (sc silasztikus kapszula 5% 17-béta-ösztradiol-benzoáttal) és progeszteron (sc injekció 500 μg szezámolaj 0.1 ml-ben) alapozott nőstény Sprague Dawley patkányokat (210 – 225 gramm) alkalmaztunk minden párosítási tesztben, amely a sötét periódus kezdete után négy órával kezdődött, és a viselkedést egy téglalap alakú Plexiglas vizsgálati ketrecben (60 × 45 × 50 cm) végezték halványvörös megvilágítás alatt. Minden eljárást a Cincinnati Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága, a Nyugat-Ontarioi Állatgondozási Bizottság jóváhagyott, és megfelel a NIH és a CCAC iránymutatásainak, amelyek a gerinces állatokra vonatkoznak.
Léziósebészet
Az állatokat 1-ml / kg dózissal (87 mg / kg ketamin és 13 mg / kg xilazin) érzéstelenítettük. Az állatokat egy sztereotaxikus berendezésbe helyeztük (Kopf-műszerek, Tujunga, CA USA), bemetszést végeztünk a koponya megjelenítésére, és lyukakat fúrtunk az injekciós helyek fölé egy dremmel fúróval (Dremmel, USA). Iboténsavat (0.25μl, 2% PBS-ben) kétféle injekcióval infundáltunk két különböző injekcióval különböző dorsoventrális koordinátákon, mindegyiket 1.5 perces periódusban egy 5μl Hamilton fecskendővel, a Bregma-hoz képest következő koordinátákkal (vízszintes koponyával): PL és IL esetében: sérülések: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = −5.0 és −2.5. A hamis elváltozásokat ugyanazokkal a módszerekkel végeztük, de hordozó (PBS) injekciókat alkalmaztunk. Minden állatot 7 – 10 napokra visszahelyeztek a viselkedési vizsgálatok előtt.
Design
A szexuális viselkedés kifejezése
A PL és IL léziókat a műtét előtt szexuálisan naiv állatokon végeztük. A visszanyerés után az állatokat hetente egyszer megismételjük, amíg egy műtétet nem mutatnak, összesen négy egymást követő héttel a műtét után. Az egyes kísérletekben a szexuális paraméterek különbségeit (azaz a beilleszkedés, a behatolás, az ejakuláció és a beágyazódások számát) az egyirányú ANOVA-val, a sérülési műtét alkalmazásával elemeztük. A post hoc összehasonlításokat Fishers PLSD tesztekkel végeztük, mindegyik 5% szignifikancia szinttel.
Emelkedett plusz labirintus kísérletek
Az elváltozásokkal vagy lázas kezeléssel rendelkező állatokat a megnövelt plusz labirintuson (EPM) teszteltük. Ezt a tesztet a műtét után öt héttel végeztük, és egy héttel az utolsó párosodást követően. Az EPM-et átlátszó plexiüvegből készítették, és négy egyenlő hosszúságú karból állt, amelyek egy középpontból származnak, amely egy plusz jel alakját képezte. A labirintus két karja nyitott volt a külső környezethez, és a labirintus másik két karja sötét ágakkal (40cm magas), amelyek a kar teljes hosszában húzódtak. A középső terület és a karok közötti határokat fehér csíkokkal határozták meg a labirintus közepétől 12cm-en található karokon. Az EPM teszteket a sötét periódus megkezdése után a gyenge megvilágításnál, az 1 – 4 óra alatt végeztük. A hamis és a sérült állatok közötti különbségeket 5% -os szignifikanciaszintű diák t-próbákkal határoztuk meg.
Kondicionált szexelhárítás
A hím patkányokat három párosodási periódusnak vetettük alá, hogy szexuális élményt szerezzenek a sérülés vagy a lázas műtét előtt. A három műtét előtti párosítási vizsgálat során legalább két esetben ejakulációt mutató állatokat vettünk bele ebbe a vizsgálatba, és véletlenszerűen négy kísérleti csoportra osztottuk: Sham-LiCl, Lesion-LiCl, Sham-Saline és Lesion-Saline. Az utolsó edzés után 3 napokon végezték el a sérülést vagy az álarcot. Az állatokat a műtétek után egy héttel a kondicionálás előtt megkezdték. A kondicionálás során a fáradtság és a sérült férfiak felét a párosítás után azonnal kapták LiCl-t (Sham-LiCl és Lesion-LiCl), míg a másik fele és a sérült férfiak kontrollként szolgáltak és sóoldatot kaptak közvetlenül a párosítás után (Sham-Saline és Lesion-Saline). Az 1 kondicionálás napján az állatokat egy ejakulációval párosítottuk, és az ejakuláció után egy percen belül 20M / kg 0.15M LiCl vagy sóoldattal injektáltuk, majd visszahelyeztük az otthoni ketreceikbe. Reggel az 2 kondicionálás napján minden férfit megmérünk, és a sóoldatú állatokat 20ml / kg 0.15M LiCl adaggal, míg LiCl kondicionált állatokat egyenértékű sóoldattal injektáljuk. Ezt a paradigmát megismételtük húsz egymást követő napon, összesen tíz teljes kondicionáló munkamenetet. Minden egyes vizsgálat során a szexuális viselkedés paramétereit rögzítették. Az egyes kísérletek során az egyes kísérletek során az állatokat és a behatolásokat, illetve az ejakulációkat tartalmazó százalékos különbségeket Chi-Square analízissel elemeztük 5% szignifikancia szinten. Mivel egyetlen paraméterben sem találtunk különbséget a Sham-Saline és a Lesion-Saline csoportok között, ezeket a két csoportot statisztikai elemzés céljából kombináltuk (n = 9) és összehasonlítottuk a Lesion-LiCl vagy a Sham-LiCl csoporttal.
Kondicionált helypreferencia
A szexuálisan naiv állatok a fentiekben leírt sebészeti műtéten mentek keresztül, és egy héttel a viselkedési tesztet megelőzően helyreálltak. Minden viselkedési vizsgálat a sötét időszak kezdetét követően kezdte meg a 4 órákat. A kondicionált hely preferencia berendezést három kamrába osztottuk egy semleges középkamrával. A kamra egyik oldalán fehér falak és rácsos padló található, míg a másik oldal fekete, rozsdamentes acél rudakkal, a középső kamra plexi padlóval szürke (Med Associates, St. Albans, VT). Először egy előzetes tesztet végeztünk, hogy az egyes egyedek természetes preferenciáját meg lehessen állapítani, mielőtt a kondicionálás megkezdődne, minden állatot a középkamrába helyeztünk, és szabadon hozzáférhettük az összes kamrához tizenöt percig, és az egyes kamrákban eltöltött teljes időt rögzítettük. Másnap, azaz az 1 kondicionálási napon, a férfiak egy házi ketrecben egy ejakulációval párosultak, amelyre azonnal elhelyeztük a kezdetben nem előnyös kamrába harminc percig, a többi kamrához való hozzáférés nélkül, vagy az első előnyös kamrájukba helyeztük. harminc perccel előzetes szexuális viselkedés nélkül. A második kondicionálási napon a férfiak ellentétes kezelést kaptak. Ezt a kondicionáló paradigmát ismét megismételtük. Másnap egy utólagos vizsgálatot végeztünk, amely eljárási szempontból azonos volt az elővizsgálattal. Két külön értéket alkalmaztunk annak meghatározására, hogy az mPFC sérült állatok feltételezett hely preferenciát képeztek-e a nemhez. Az első pontszám a különbségi pontszám, amely az eredetileg preferált kamrában eltöltött idő és az eredetileg nem előnyös kamrában töltött idő közötti különbség volt. A preferencia pontszámot úgy határoztuk meg, mint az eredetileg nem előnyös kamrában eltöltött időt osztva az eredetileg nem előnyös kamrában eltöltött idővel és az elõnyben elõnyös kamrában töltött idõvel. A preferencia és a különbségi pontszámokat minden egyes állatnál összehasonlítottuk az elővizsgálat és az utóvizsgálat között, párosított diák t-tesztekkel, 5% szignifikancia szintekkel. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a párzás eredményeképpen ez a paradigma robusztus, kondicionált helypreferenciát eredményez, és az ellenőrzési kezelések nem eredményeznek preferenciális változásokat (27-29).
Kondicionált hely
A szexuálisan naiv állatok a fentiekben leírt sérüléseken vagy álarcos műtéteken mentek keresztül, és a viselkedési tesztet megelőzően egy héttel helyreálltuk. A viselkedési tesztek megkezdték a 4 órákat a fényidő kezdete után. A fent leírt CPP-készüléket alkalmazva LiCl vagy sóoldat injekciókat párosítottunk a kezdetben előnyben részesített vagy nem előnyös kamrával a két kondicionáló vizsgálat során ellensúlyozott módon. Az elő- és utóvizsgálatokat végeztük, és a fentiek szerint elemeztük az 5% -os szignifikancia szintek szerinti párosított t-próbákat.
Lézióellenőrzés
A sérülésellenőrzéshez az állatokat transzkardiálisan perfundáltuk 4% paraformaldehiddel és agyakat szétválasztottuk (koronálisan). A NeuN neuronális markerek szekcióit immunprocesszáltuk és immunreakciót alkalmaztunk egy inkubációs oldat primer antiszérumával, amely felismerte a NeuN-t (monoklonális anti-NeuN antiszérum; 1: 10,000; Chemicon) és standard immunoperoxidáz módszereket (19). Az ibotenikus léziók elhelyezkedését és méretét úgy határoztuk meg, hogy a szomszédos mPFC-szakaszokban a NeuN neuronfestés nélküli területet elemeztük. Az mPFC sérülése általában az AP + 4.85 és a + 1.70 közötti távolságot határozta meg a bregma-hoz viszonyítva (1A – C ábra). A sérüléseket teljesnek tekintettük, ha a PL 100% -át és a PL 80% -át megsemmisítettük, és csak a teljes léziókkal rendelkező állatokat vettük fel a statisztikai elemzésekbe (nemi viselkedési kísérlet, sérülés n = 11, láng n = 12; EPM kísérlet, sérülés n = 5, hamis n = 4, kondicionált szex-averziós kísérlet, szamil-sóoldat n = 4, láng-LiCl n = 9, sérülés-sóoldat n = 5, sérülés-LiCl n = 12, kondicionált hely preferencia kísérlet, sérülés n = 5 , kondicionált hely averziós kísérlet, hamis n = 12, sérülés n = 9).
EREDMÉNYEK
Szexuális viselkedés
A PL / IL elváltozások nem befolyásolták a műtét előtt szexuálisan naiv férfiakon tesztelt szexuális paramétereket.1D – F ábra). Megegyezés szerint a szexuálisan tapasztalt férfiaknál, akik a kondicionált szexuális elzáródási kísérletben részt vettek, a PL / IL elváltozások nem voltak hatással a szexuális viselkedésre az első vizsgálat során, így a LiCl szexuális viselkedése előtt (Táblázat 1). Ezért a PL / IL elváltozások nem befolyásolták a szexuális élménytől független szexuális viselkedést.
Emelt plusz labirintus
Az előzetes jelentésekkel egyetértésben (27-29), a férfiak patkányai, akiknek mPFC-léziók voltak, a férfiak több bejegyzést mutattak az EPM nyílt karjaihoz a kontrollokhoz képest (1G), ami arra utal, hogy az mPFC funkció kritikus a kockázatok értékelését igénylő helyzetekben.
Feltételezett nemi ellenállás
A LiCl kondicionálása a szexuális viselkedésre
A LiCl-kondicionálás jelentősen csökkentette a fecsegő férfiak százalékos arányát, akik a sápadt sóoldatokkal összehasonlítva megjelenítették a szerelvényeket, a behatolásokat vagy az ejakulációt.2A – B ábra). Az mPFC elváltozások azonban teljesen gátolják a LiCl kondicionálás okozta gátlást. A chi-négyzetes elemzés jelentős különbségeket tárt fel a csoportok között, amelyeket a megjelenített állományok százalékos arányában észleltek (2A ábra), behatolások (nem láthatóak; 2A ábra) vagy ejakulációk (2B ábra). Közelebbről, a férfiak százalékos aránya, akik a megjelenített tartókon, intromissioneken vagy ejakulációnál szignifikánsan alacsonyabbak voltak a Sham-LiCl csoportban, mint a sóoldattal kezelt kontrollállatok (Sham és Lesion), ami a LiCl kondicionálásnak a Sham állatokban való kopulációra gyakorolt zavaró hatását jelzi. Ezzel ellentétben a LiCI-kondicionálás hatását nem észlelték a Lesion-LiCl férfiaknál (2A – B). Így az mPFC funkció kritikus a szexuális viselkedés feltételezett gátlásának megszerzéséhez. Lehetséges azonban, hogy a PL / IL elváltozások gyengítik a szexuális jutalommal kapcsolatos asszociatív tanulást, így a PL / IL elváltozások külön vizsgálati hatásait vizsgálták a feltételes hely preferenciájának megszerzésére a szexuális jutalomra.
Kondicionált helypreferencia és ellenállás
Az mPFC-léziókkal rendelkező patkányok a szexuális jutalommal párosított kontextusos jelek normális asszociatív tanulását mutatták, amint azt a megnövekedett különbségi pontszám és a preferencia-pontszám mutatja a poszt-teszt során.3A – B ábra). Továbbá a léziók nem befolyásolták a kontextusos jelek LiCI-indukált rossz közérzetű asszociatív tanulását, amit a különbség és a preferencia-pontszámok jelentős csökkenése mutatott a poszt teszt során (3C – D ábra).
VITA
Ebben a tanulmányban arról számolunk be, hogy az mPFC IL- és PL-régióinak sérülései nem befolyásolják a szexuális viselkedés kifejeződését, sem pedig a feltételes hely preferenciáját a szexuális jutalomért. Ehelyett a sérülések megakadályozzák a kondicionált szex-elriasztást. Ezek az eredmények funkcionális bizonyítékot szolgáltatnak arra a hipotézisre, miszerint az adaptív viselkedésbeli változtatásokhoz való képességet az mPFC IL és PL alrégiói szabályozzák.
Laboratóriumunk korábbi adatai azt mutatják, hogy az mPFC neuronok a hím patkányok szexuális viselkedése során aktiválódnak (20). Azonban a mPFC-vel sérült patkányok ebben a vizsgálatban nem különböztethetők meg a szexuális viselkedés elemzett paramétereinek bármelyikében az ál-kontroll patkányoktól. Az előzetes jelentésekkel egyetértésben (30, 32) Az mPFC-elváltozások anxiolitikus hatásokat eredményeztek a megnövekedett plusz labirintus teljesítménye alapján, ami azt jelzi, hogy a sérülési protokollunk hatékony volt. Ezért a jelenlegi eredmények azt sugallják, hogy az IL és PL alcsoportok aktiválása az mPFC-n belül nem szükséges a szexuális viselkedés normális kifejezéséhez. Ezzel szemben az Agmo és munkatársai egy korábbi tanulmánya kimutatta, hogy az elülső cingulációs terület (ACA) sérülései megnövelik a be- és behatolás késleltetését, és csökkentették a párosodott férfiak százalékát (25). Ezért lehetséges, hogy az ACA szerepet játszik a szexuális viselkedés teljesítésében, míg az IL és a PL régiók közvetítik a viselkedés gátlását, ha egyszeri eredményekkel járnak.
Bár az mPFC sérülésekről számoltak be, hogy megzavarják a memóriakonszolidáció különböző formáit (33, 34), az mPFC-elváltozásoknak az itt ismertetett viselkedési gátlásra gyakorolt hatásai nem tulajdoníthatók a tanulási hiánynak. Egy külön kísérletsorozatban az mPFC sérült férfiakat tesztelték annak érdekében, hogy a szexuális viselkedéshez feltételes helyet preferáljanak. A jutalomhoz kapcsolódó asszociatív tanulás az mPFC sérült állatokban érintetlen maradt, mivel ezek a férfiak képesek voltak arra, hogy a szexuális jutalom párosított kamrára kondicionált helyet preferáljanak. Ez a megállapítás összhangban van a PL vagy a teljes mPFC szerepét vizsgáló korábbi tanulmányokkal a pszichostimuláns indukált CPP megszerzéséhez (35, 36Emellett az averzív stimulus LiCl asszociatív tanulását nem befolyásolták az mPFC elváltozások, összhangban a korábbi jelentésekkel, hogy a PFC elváltozások nem gátolják a kondicionált ízérzékelés megszerzését (34). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy az mPFC-n belüli PL / IL alcsoportok korábban megfigyelt aktiválása (20) nem szükségesek a jutalomhoz kapcsolódó asszociatív tanulás megszerzéséhez, azonban szükségesek ahhoz, hogy ezt az információt a viselkedésellenőrzés végrehajtásához kapcsolódóan megfelelő módon hasznosítsák. Ez a fogalom egyetért a jelenlegi állítással, miszerint az ép IL-függvény szükséges a gátló és ingerlékeny bemenetek felméréséhez és kezeléséhez, amelyek információt szolgáltatnak a jutalom-elhárító feltételezésekről (37). Továbbá a PL-vel (35) vagy IL (8, 37, 38) a sérülések normális kihalási tanulást mutatnak, annak ellenére, hogy nem tudják ezt az információt felhasználni célirányos döntések meghozatalára.
Összefoglalva, a jelenlegi tanulmány azt mutatja, hogy az mPFC-elváltozásokkal küzdő állatok valószínűleg képesek viselkedésükkel ellentétes következményekkel kialakítani az egyesületeket, de nem képesek elnyomni a szexuális jutalom keresését az elrettentő következményekkel szemben. Az emberekben a szexuális izgalom egy összetett tapasztalat, melynek során a kognitív-érzelmi információk feldolgozása annak meghatározására szolgál, hogy egy adott inger hedonikus tulajdonságai elegendőek-e szexuális ösztönzőként működni (39). A jelenlegi adatok arra utalnak, hogy az mPFC diszfunkció hozzájárulhat a szexuális kockázatvállaláshoz vagy a szexuális viselkedés kényszerkereséséhez.
Továbbá az mPFC diszfunkciót számos pszichiátriai rendellenességhez társították (13, 40) arra utal, hogy az mPFC diszfunkciója lehet olyan kórkép, amely megoszlik a többi betegséggel, és hogy a kényszeres szexuális viselkedés más rendellenességekkel járhat. Valójában az embereknél a hypersexualitásról vagy a kényszeres szexuális viselkedésről számoltak be, hogy a pszichiátriai állapotokkal (beleértve az anyaggal való visszaélést, a szorongást és a hangulati zavarokat) komorbiditást mutatnak.41), és megközelítőleg 10% -os prevalencia a Parkinson-kórban, valamint kényszeres vásárlást, szerencsejátékot és étkezést (42-44).
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.