Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Főbb
- • A hypersexualis betegségben szenvedő betegeknél a CRH-gén lokuszában csökkent a metiláció szintje.
- • A hypersexualis betegségben szenvedő betegeknél magasabb volt (TNF) -α szint az egészséges önkéntesekhez képest.
Absztrakt
A hiperfrekvenciás rendellenesség (HD), amely nem parafilikus szexuális vágy-rendellenesség, a kompulzivitás, az impulzivitás és a viselkedési függőség összetevőivel, és amelyet a DSM 5-ben diagnosztizálnak, bizonyos átfedő tulajdonságokat oszt meg az anyaghasználati rendellenességekkel, beleértve a gyakori neurotranszmitter-rendszereket és a szabályozatlan hipotalamusz-hipofízist. -adrenális (HPA) tengely funkció. Ebben a vizsgálatban 67 HD férfi betegeket és 39 férfi egészséges önkénteseket vettünk fel a HPA-tengelyhez kapcsolt CpG-helyek azonosítására, amelyekben az epigenetikai profil módosításai hiperszexualitáshoz kapcsolódnak.
A genomra kiterjedő metilációs mintát teljes vérben mértük az Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip segítségével, mérve az 850 K CpG helyek metilációs állapotát. Az elemzést megelőzően a globális DNS-metilálási mintát a standard protokollok szerint előkezeltük, és a fehérvérsejt-típusú heterogenitáshoz igazítottuk. A következő HPA-tengelyhez kapcsolt gének 2000 bp-jében található CpG-helyeket tartalmazta: Kortikotropin felszabadító hormon (CRH), kortikotropin felszabadító hormon (CRHBP), kortikotropin felszabadító hormon receptor 1 (CRHR1), kortikotropin felszabadító hormon 2 (CRHR2), FKBP5 és glükokortikoid receptor (NR3C1) receptor. A metilációs M-értékek több lineáris regressziós modelljét hajtottuk végre a hiperszexualitás kategorikus változójához, a depresszióhoz igazítva. dexametazon nem szuppressziós állapot, gyermekkori trauma kérdőív teljes pontszám és a TNF-alfa és az IL-6 plazmaszintje.
A 76 tesztelt egyedi CpG hely közül négy névlegesen szignifikáns volt (p <0.05), a CRH, CRHR2 és NR3C1 génekhez kapcsolódva. Cg23409074 - 48 bázissal az áramlás előtt található transzkripciós starthely a CRH-génből - hiperszexuális betegekben szignifikánsan hipometilálódott az FDR-módszerrel végzett többszörös tesztek korrekciója után. A cg23409074 metilációs szintjei pozitívan korreláltak a CRH gén génexpressziójával egy független 11 férfi férfi csoportban. Az azonosított CRH helyén a cg23409074 metilációs szintje szignifikánsan korrelált a vér és a négy különböző agyrégió között.
A CRH az agyban a neuroendokrin stresszválaszok fontos integrátora, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a függőségi folyamatokban. Eredményeink azt mutatják, hogy a CRH gén epigenetikus változásai a férfiak hypersexualis rendellenességéhez kapcsolódnak.
Megbeszélés
Ebben a tanulmányban azt találtuk, hogy a hypersexualis rendellenességben szenvedő férfi betegek metil-lokalizációs (cg23409074) helyén a CRH gén transzkripciós starthelyétől felfelé 48 bp-ben lévő metilációs lokalizáció csökkent. Továbbá, ez a metilációs lókusz szignifikánsan pozitívan korrelált a CRH gén expressziójával egy egészséges férfi egyed független csoportjában. Tudomásunk szerint ez az első jelentés a hypersexualis rendellenességgel kapcsolatos epigenetikai változásokról. 850K CpG webhelyeken használtuk a genom-kiterjedt metilációs chipeket, azonban a hypersexualis betegségben szenvedő férfiak HPA diszregulációjára vonatkozó korábbi megállapításaink alapján (Chatzittofis és munkatársai, 2016) célzott megközelítést alkalmaztunk a HPA-tengely jelöltgénjeire.
A CRH fontos integrátora a neuroendokrin stressz válaszoknak az agyban, a viselkedés modulálásában és az autonóm idegrendszerben (Arborelius et al., 1999), valamint a neuroplaszticitásban (Regev & Baram, 2014). Figyelembe véve a hiperszexuális rendellenességet az addikciós neurobiológia keretében, jól megalapozott, hogy a CRH-nak kulcsszerepe van az addikciós folyamatban (Zorrilla et al., 2014). Rágcsáló-modellekben a CRF-rendszer a központi kiterjesztett amygdalában végrehajtott cselekvések révén szorongást idéz elő, szorongásszerű viselkedést, jutalomhiányt, kényszeres gyógyszeradagolást és stressz-indukált kábítószer-keresési magatartást produkálva (Zorrilla et al., 2014). Ezenkívül a CRF neuronok aktivációja a mediális prefrontális kéregben hozzájárulhat a HD-alanyoknál tapasztalható kontrollvesztéshez. Kimutatták, hogy a krónikus kábítószer-használat hiperaktív HPA-tengelyhez vezet megnövekedett ACTH-szinttel, míg a CRH központi szerepet játszik a kábítószer-megvonás során a stresszre adott negatív affektív válaszok közvetítésében (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Hasonlóképpen, a hiperaktív HPA-tengely magasabb ACTH-szinttel és a CRH gén epigenetikus változásával a hiperszexuális rendellenességben szenvedő férfi betegeknél vágyakozáshoz és visszaeséshez vezethet, új negatív érzelmi allosztatikus állapottal, a hiperszexuális viselkedés hiábavaló megőrzésével. kompenzálja a diszforikus érzelmi állapotot. A hiperszexuális rendellenesség javasolt diagnosztikai kritériumainak kulcsfontosságú tünetei a szexuális fantáziák, késztetések vagy viselkedés visszaszorítása a diszforikus hangulati állapotokra és / vagy a stresszes élet eseményekre adott válaszként (Kafka, 2010). Megállapításaink a CRH génnel összefüggő metilációs lokusz pár hipometilezéséről amely társult gén expresszióval egy független kohorszban, a HPA-tengely dysregulációjának korábbi eredményeihez a hiperszexuális rendellenességgel rendelkező férfi betegek molekuláris szinten adják hozzá. A heroin önadagolási viselkedését az állati modellben metil-eltolódások által részben szabályozott differenciált CRH jelátviteli gén expresszióval társították (McFalls et al., 2016), és a promoter-metilációról beszámoltak, hogy hatással vannak a CRH expressziós mintájára (Chen és munkatársai, 2012). Azonban a metilezési különbség nagysága a CRH gén lokuszban (cg23409074) meglehetősen alacsony (átlagos különbség kb. 1.60%) és a fiziológiai jelentősége a finom metilációs változások nem teljesen tisztázódnak. Mindazonáltal egyre több irodalom van specifikus gének, amelyek a finom finom transzkripciós és transzlációs következményeit sugallják metilációs változások (1-5%), különösen olyan komplex multifaktorális szindrómákban, mint a \ t skizofrénia (Leenen et al., 2016).
Ebben a vizsgálatban figyelembe vettük a HPA-tengelyhez kapcsolódó gének és hiperszexuális rendellenességek metilálódásának elemzését a leginkább releváns zavaró tényezők, mint a depresszió, a DST nem szuppresszió, a CTQ teljes pontszám és a TNF-alfa plazmaszintjei. . Érdekes, hogy a hypersexualis betegségben szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest szignifikánsan magasabb (TNF) -α szintek voltak (Jokinen et al., 2016). Esedékes a glükokortikoidok és a gyulladás közötti kölcsönhatás és a TNF-alfa csoportbeli különbségek között és az IL-6 szintek a betegek és az egészséges kontrollok között, gyulladásos markert használtunk, mint kovarianciákat figyelembe kell venni az alacsony fokú neuroinflammáció potenciális zavarását. Az immunrendszer szabályozása fontos számos pszichiátriai rendellenesség, köztük a súlyos depresszió, a bipoláris zavar és a skizofrénia patofiziológiájában (Danzer et al., 2008). Az alacsony fokú neuroinflammáció gyakran megfigyelhető a HPA tengely dysregulációjában szenvedő betegeknél (Horowitz et al., 2013) és a gyulladásos hipotézis hangsúlyozza a pszicho-neuroimmunológiai diszfunkciók szerepét (Zunszain et al., 2013). Lehetséges, hogy a gyulladás és a glükokortikoid jelzés függetlenül hathat ugyanazon struktúrákra és folyamatokra, amelyek közvetlen kölcsönhatás nélkül additív károsodást eredményeznek; ebben a kohorszban a HD-es betegeknél magasabb volt a TNFα-szint, mint az egészséges férfi önkénteseknél, függetlenül a HPA-tengely dysregulációjától (Jokinen et al., 2016). As korábban bejelentett (Chatzittofis et al., 2016), az antidepresszáns gyógyszer vagy a depresszió súlyossága nem \ t ebben a vizsgálati populációban szignifikánsan kapcsolódott a HPA \ t
Ebben a tanulmányban tovább, annak a ténynek a következtében, hogy a betegek az egészséges kontrollokhoz képest több korai életveszélyt jelentettek, valamint a gyermekkori trauma epigenomra gyakorolt jól ismert hatásait, a regressziós modellekben a korai életveszélyeket alkalmaztuk a gyermekkor esetleges zavaró hatásának figyelembevétele érdekében trauma a metilációs mintákon. A korai életkori nehézségekhez kapcsolódó HPA-tengely diszregulációja a gyermekkorban bekövetkezett nehézségek kompenzálására irányuló erőfeszítéseket tükrözi (Heim és mtsai. 2008), a korai életkori nehézségek pedig a HPA-tengellyel kapcsolatos gének epigenetikai változásaihoz kapcsolódnak (Turecki & Meaney, 2016).
A hiperszexuális rendellenesség fogalmi elképzeléseit intenzíven vitatták meg, és annak ellenére, hogy a diagnózis nem szerepel a DSM-5-ben, a vizsgált terület nagyfokú megbízhatóságot és érvényességet mutatott a hiperszexuális rendellenesség javasolt diagnosztikai kritériumai számára (Reid et al. , 2012).
A vizsgálat erősségei viszonylag homogén betegpopuláció, a hipersexualis rendellenesség alapos diagnosztikája, az egészséges önkéntesek korhatárolt kontrollcsoportja, jelen vagy múltbeli pszichiátriai betegségek nélkül, valamint családi pszichiátriai rendellenességek és súlyos traumás tapasztalatok nélkül. Ezen túlmenően az esetleges zavaró tényezők, mint például a gyermekkori károsodások, a depresszió, a neuroinflammatorikus markerek és a dexametazon vizsgálati eredmények figyelembe vétele erősségnek tekinthető.
Néhány korlátozás: a korai életkárosodások önbevallása és a tanulmány keresztmetszeti terve, amely nem teszi lehetővé az ok-okozati összefüggések megállapítását. Továbbá, mivel ez az első vizsgálat az epigenomikát vizsgáló hipertóniás rendellenességben szenvedő férfiaknál, érdemes lenne megismételni eredményeinket egy független HD-csoportban. Továbbá, míg a cg23409074-nek bizonyítottan korrelált a CRH-gén génexpressziójával egészséges kontrollokban, még mindig nem bizonyított, hogy ez milyen mértékben tükrözi a HD-alanyokban előforduló módosításokat és a CRF mértéke a tanulmány szempontjából értékes lett volna. További vizsgálatok szükségesek a CRH potenciális differenciális expressziós mintázatának vizsgálatára a HD-ben szenvedő férfiaknál. An Fontos kérdés, hogy a teljes CRH-komponens metilációja tükrözi-e az agyra gyakorolt hatásokat. A teljes vér és az agy közötti metiláció összehasonlítására megbízható eszköz segítségével a metilezési szintek a következők: az azonosított CRH hely, a cg23409074, szignifikánsan korrelált a vér és a négy különböző között az agyi régiók, amelyek a legmagasabb korrelációt mutatják a prefrontális kéregre, a stresszválasz kulcsszabályozója. Ez alátámasztja, hogy a teljes vérben megfigyelhető differenciált metilációs állapot tükrözik az egyes agyi régiókban előforduló módosításokat. Továbbá, a metiláció és az expresszió asszociációs analízise egészséges önkéntesek viszonylag kis csoportjában történt, és a robusztus modellekben szignifikáns, de nem Pearson-korrelációk. Ez az ellentétes eredmény azzal magyarázható, hogy a kis minta mérete esetén ajánlott robusztus lineáris modelleket használni, hogy az eredmények bármelyikét vagy heteroscedasztikusságát figyelembe vegyék (Joubert et al., 2012). Ezen túlmenően, az egyénen belüli korrelációs elemzések elvégzésével jelentősen csökkentjük az interindividualis variancia következtében zavaró valószínűséget. Más nem számolt potenciális zavaró tényezők is okozhatnak változásokat a metilációs mintákban, pl. 2016) és nem a deksametazon plazmakoncentrációjának ellenőrzése a DST során (Menke et al., 2016).
Összefoglalva az epigenetikai eredményeket voltak a CRH génben, a függőség neurobiológiájára vonatkozó szakirodalomhoz kapcsolódva, a hypersexualis betegségben szenvedő férfiak hozzájárulhatnak a hypersexualis rendellenességek patofiziológiai biológiai mechanizmusainak felderítéséhez.
;
