Erotikus inger feldolgozás amiszulprid és reboxetin alatt: placebo-kontrollos fMRI vizsgálat egészséges személyeken (2014)

Int. Neuropsychopharmacol. 2014 okt. 31;18. (2) bekezdése. pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H.1, Wiegers M.2, Metzger CD2, Walter M.2, Grön G.2, Képes B.2.

Absztrakt

HÁTTÉR:

A szexuális funkció károsodása egyre inkább felismerhető a pszichofarmakológiai kezelés mellékhatásaként. Azonban a különféle gyógyszerek szexuális feldolgozásra gyakorolt ​​hatásmechanizmusait még fel kell tárni. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás segítségével korábban megvizsgáltuk a szerotonerg (paroxetin) és a dopaminerg (bupropion) antidepresszánsok szexuális működésre gyakorolt ​​hatását (Abler et al., 2011). Itt vizsgáltuk a noradrenerg és antidopaminerg gyógyszerek hatását a vizuális szexuális stimuláció idegi összefüggéseire egy új alanymintában.

MÓD:

Tizenkilenc egészséges heteroszexuális férfit (átlagéletkor 24 év, SD 3.1) szubkrónikus bevitel (7 nap) alatt a noradrenerg szer reboxetin (4 mg / nap), az antidopaminerg szer amisulprid (200 mg / nap) és a placebó mellett funkcionális mágneses rezonancia képalkotás randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyénen belüli tervezés során, egy erotikus videoklip-feladat során. A szubjektív szexuális működést a massachusettsi általános kórházi-szexuális működésű kérdőív segítségével értékeltük.

EREDMÉNYEK:

A placebóhoz viszonyítva a szubjektív szexuális működés gyengült a reboxetin alatt, és csökkent a neurális aktiváció a caudate magban. A megváltozott idegi aktivációk korreláltak a csökkent szexuális érdeklődéssel. Amisulpride alatt az idegi aktivációk és a szubjektív szexuális működés változatlan maradt.

Következtetések:

A caudate magnak az elsődleges jutalomfeldolgozás összefüggésében betöltött szerepének korábbi értelmezéseivel összhangban a csillapított caudate aktiváció káros hatásokat tükrözhet a noradrenerg szerek alatt végzett erotikus ingerek feldolgozásának motivációs vonatkozásaira.

KEYWORDS:

amiszulprid; erotikus inger feldolgozása; fMRI; károsodott szexuális funkció; reboxetin

Bevezetés

A szexuális működés károsodása egyre inkább felismerhető a pszichofarmakológiai kezelések mellékhatásaként, amelyek befolyásolják az életminőséget és a kezelési rend betartását (; ; ; ) növekvő érdeklődéssel az alapul szolgáló mechanizmusok iránt. Mivel a szexuális diszfunkció önmagában is a pszichiátriai rendellenességek gyakori tünete, mint például a súlyos depresszió, a tisztán kezeléssel összefüggő hatásokat nehéz megvizsgálni az érintett betegeknél (), amely megköveteli az egészséges kontrollok kezelési hatásainak vizsgálatát ().

Az intakt szexuális működés az agyi és gerincközpontok, valamint a hormonális, perifériás és autonóm funkciók összetett kölcsönhatásán alapul. A különféle neurotranszmitterek és farmakológiai elvek hatása ezekre az interakciókra még mindig nagyrészt nem egyértelmű. Egészséges egyéneknél már vizsgáltuk a szexuális stimuláció idegi összefüggéseit funkcionális mágneses rezonancia képalkotással (fMRI) szubkrónikus kezelés alatt (7 nap) szelektív szerotonin újrafelvétel gátlóval (SSRI), paroxetinnel, valamint bupropionnal, szelektív dopaminnal és noradrenalinnal NA) újrafelvétel-gátló. Kimutattuk, hogy a szubjektíven károsodott szexuális működés az SSRI alatt csökkent idegi aktiválódásokkal járt együtt a limbikus és a jutalomhoz kapcsolódó agyterületeken (), amely potenciálisan összefügg az orbitofrontális kéreg és a ventrális striatum közötti kölcsönös kölcsönhatásokkal (). Ahogy a klinikai megfigyelésekből várható (; ), a bupropion alatt nem volt nyilvánvaló a károsodott szexuális működés, ami a megnövekedett idegi aktivációkhoz vezetett az agyi régiókban a kiemelkedő és érzelmi ingerek feldolgozásához (azaz sublenticularis kiterjesztett amygdala) kapcsolódóan. Míg az SSRI, valamint a dopamin és az NA újrafelvétel-gátló kezelések ezen ellentétes hatásait közvetlen erotikus stimulációra mutatták be, a fronto-parietális és a cingulo-operuláris figyelő hálózatokon belüli csökkent aktiváció mind a bupropion, mind a paroxetin esetében nyilvánvaló volt az erotikus képi ingereket megelőző várakozási időszakokban (). Így a szerotonerg és noradrenerg / dopaminerg gyógyszerek divergens és egybehangzó hatást mutattak a vizsgált erotikus ingerfeldolgozás szempontjaitól függően. A korábbi hipotézisekkel összhangban (), a bupropion dopaminerg komponense felelős volt a közvetlen vizuális erotikus stimuláció utáni fokozott aktivációért (), és a noradrenerg komponenst úgy értelmezték, hogy közvetítse az erotikus stimuláció elvárására gyakorolt ​​hatásokat (). Korábbi vizsgálatunkat egy új alanymintával kiegészítve a monoaminerg gyógyszerek idegi hatásainak további szétválasztására törekedtünk, most szelektív noradrenerg és antidopaminerg kezeléssel.

A szelektív noradrenalin újrafelvétel-gátló (SNRI), a reboxetin antidepresszáns, amely magas szelektivitással rendelkezik a noradrenalin-transzporter iránt, és viszonylag alacsony affinitással rendelkezik a szerotonin-transzporter, a monoamin, a hisztamin és az acetilkolin receptorok iránt (). Ezért jól alkalmas eszközt mutat be az NA hatásának vizsgálatára a szexuális stimuláció idegi összefüggéseire. A reboxetin hatása a szexuális működés néhány aspektusára a betegeknél már beszámolt (), kevésbé káros hatásokkal, mint az SSRI-k (), különös tekintettel a szexuális elégedettségre, a szexuális izgatottság képességére () és az orgazmus elérése (). Az esettanulmányokkal (; ; ), a termék szakmai tájékoztatása a szexuális mellékhatások kialakulásának általában megnövekedett kockázatáról számol be az erekciós diszfunkció, valamint az elhúzódó / késleltetett és fájdalmas magömlés miatt a kezelt esetek akár 10% -ánál is, ezeknél a mellékhatásoknál nagyobb arányban fordul elő depressziós depresszió esetén betegek ().

Az atipikus antipszichotikus amisulprid nagy és szelektív affinitással rendelkezik a posztszinaptikus D iránt2 és D3 receptorok (; ; ). A leggyakoribb hipotézis a szexuális diszfunkció magyarázatára az antipszichotikumok alatt (lásd felülvizsgálatra) a dopamin D blokkolása2 receptorok () a tuberoinfundibularis úton, a prolaktinszint másodlagos növekedésével (). Ennek megfelelően számítottunk a szexuális stimuláció dopaminerg idegi összefüggéseinek csökkenő aktiválódására, különösen ebben a specifikus gyógyszerben.

A noradrenerg (reboxetin) és az antidopaminerg (amisulprid) gyógyszeres kezelés során végzett szexuális inger-feldolgozás idegi összefüggéseinek vizsgálata egészséges egyéneknél a szerotonerg és dopaminerg elvek szexuális működésében kifejtett idegi hatásával kapcsolatos korábbi vizsgálataink eredményeit kívántuk kiegészíteni () és tovább jellemezni a szexuális működésre és az ingerek feldolgozására vonatkozó monoaminerg mechanizmusokat az egészséges férfiak új mintáján belül.

Anyagok és metódusok

A résztvevők

20 egészséges, heteroszexuális, férfi, jobbkezes személyt vizsgáltunk szubkrónikus gyógyszeres kezelés alatt amisulpriddal (AMS), reboxetinnel (REB) és placebóval (PLA) randomizált ellensúlyozott sorrendben. 1 alany kizárása a további elemzésből az agyi patológia (gliotikus elváltozások) miatt 19 résztvevőből álló végső mintához vezet (átlagéletkor 24.0 év, SD 3.1; 20–32 tartomány). A résztvevőket személyes kommunikáció vagy írásos hirdetések útján toborozták az Ulmi Egyetem campusán. A vizsgálat előtt minden résztvevő teljes orvosi értékelést kapott, beleértve az anamnézist, a fizikai vizsgálatot és a strukturált klinikai interjút a DSM-IV I. tengelyének pszichiátriai rendellenességeivel kapcsolatban. Azok a résztvevők, akiknél a pszichiátriai kutatás során bármely jelenlegi vagy korábbi pszichiátriai rendellenesség figyelhető meg, a vizsgálat egyik orvosa (HG vagy BA) nyitott kérdéseivel, vagy a DSM-IV I. tengely pszichiátriai rendellenességek bármelyik moduljában „jelen” vagy „alsó küszöb” -ként kódolt tünetekkel kizárták volna a vizsgálatból. Laboratóriumi vérvizsgálatokat és elektrokardiogramokat végeztek a vese, a máj vagy a szív patológiájának kizárására. További kizárási kritérium volt bármilyen súlyos általános egészségi állapot, jelenlegi vagy korábbi neurológiai betegség, releváns kiindulási szexuális diszfunkció vagy szexuális rendellenességek, illegális drogok használata, valamint túlzott koffein- vagy alkoholfogyasztás. Toborzáskor a kiindulási depressziós tüneteket a német verzióval értékelték () az Epidemiológiai Tanulmányok Központjának depressziós skálája (). A massachusettsi általános kórházi szexuális működésű kérdőív (MGH-SFQ; ) alkalmazásával értékelték a kiindulási szexuális érdeklődést, a szexuális izgalmat, az orgazmus elérésének képességét, az erekció elérésének és fenntartásának képességét, valamint az általános szexuális elégedettséget a vizsgálat előtt. A vizsgálati protokoll szerint a kérdőívet úgy módosították, hogy a szubjektív szexuális működésben bekövetkezett változásokat csak az elmúlt gyógyszeres héten értékelje (). A felvételkor az alanyok ennek a specifikus kérdőívnek az összpontszáma 10 körül volt (átlag: 10.7; SD 1.7), ami a szubjektív szexuális működés zavartalan működését jelzi.

A tanulmányt az Ulmi Egyetem helyi etikai bizottsága hagyta jóvá, és minden résztvevő írásbeli beleegyező nyilatkozatot adott a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően.

Tanulmányterv és eljárások

Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyénen belüli kereszteződés során az alanyok 200 mg AMS-t (100 mg naponta kétszer), 4 mg REB-t (napi 2 mg naponta kétszer) és PLA-t (naponta kétszer) kaptak 7 napig, legalább 2 hetes mosási szakasz választja el. Mint a korábbi vizsgálati protokollunknál (), ezt az új alanymintát három különböző alkalommal vizsgálták, és az fMRI-vizsgálat a gyógyszer hetedik napján, 3 órával az utolsó kapszula bevétele után történt. Az alanyokat arra kérték, hogy tartózkodjanak az alkoholtól a vizsgálati gyógyszerrel párhuzamosan, különösen az fMRI előtt 2 napig. Arra is kérték őket, hogy a vizsgálatok napján tartózkodjanak a kávétól. A gyógyszerek expozíciójának és betartásának igazolása érdekében minden vizsgálat után (kb. 3 órával a gyógyszer bevétele után) vérmintákat vettek, amelyeket a teljes vizsgálat befejezése után elemeztek. Az átlagos plazma amisulprid szint 3 ng / ml (SD 137.7), az átlagos plazma reboxetin szint 54.8 ng / ml (SD 75.7) volt. A várt tartományon belüli vérszintet mindkét gyógyszer esetében a 28.9 alany mindegyikében kimutatták, ami azt jelzi, hogy a gyógyszerbevitel betartása következetes volt az egyének között.

Kiegészítő kérdőívek

Az elmúlt héten a szexuális működést a gyógyszer vagy a placebo bevitelével minden vizsgálat után az MGH-SFQ alkalmazásával értékeltük. Az MGH-SFQ 5 kérdésből áll, 1-től 6-ig terjedő besorolással. Az összesített értékelések 5-től (minimális érték: a szexuális működés javulása) 10 felett (a szexuális működés változatlan a normál értékhez képest) 30-ig (maximális érték: a szexuális működés jelentősen károsodott normálissal). Az egyes kérdésekre vonatkozó értékelések <2 vagy az összesített pontszám> 10 azt jelzik, hogy a szexuális működés szubjektíve károsodott (a részleteket lásd: ; ). A gyógyszeres kezelés mellékhatásait a vizsgálat egyik orvosa (HG vagy BA) egy orvosi interjú keretében értékelte, nyitott kérdésekkel és egy strukturált résszel (UKU mellékhatások skála, ) minden munkameneten. A gyógyszer szedatív hatásait a Stanford Sleepiness Scale (SSS; ). A kérdőív eredményeinek elemzéséhez az ismételt mértékű varianciaanalízist (ANOVA) és a post-hoc Newman Keuls teszteket számoltuk ki.

fMRI ingerek

A korábbi kísérletünkhöz hasonlóan erotikus és semleges videoklipeket használtunk hosszabb vizuális stimulációra egy szokásos blokktervben (). Az erotikus videoklipeket kereskedelmi felnőtt filmekből vették ki, és 1 férfi és 1 vagy 2 nő szexuális interakcióit (simogatás, orális szex, hüvelyi kapcsolat) ábrázolták. A semleges videoklipek férfiakat és nőket mutattak érzelmileg semleges, nonerotikus interakciókban. Az erotikus és a semleges ingereket egyeztettük a színnel, az egymással kölcsönhatásban lévő alanyok számával és nemével, az interakció hosszával, valamint azzal, hogy az ábrázolt alanyok öltözöttek-e vagy meztelenek voltak. A 2 feltétel mindegyikéből kilenc videoklipet mutattunk be 20 másodpercig, 20 másodperces rögzítési periódustól elválasztva, így a paradigma teljes hossza 720 másodperc volt. A videoklipeket mágneses rezonanciával kompatibilis videósszemüvegekkel pseudo-randomizált sorrendben mutattuk be, legfeljebb 2 egymás után következő, ugyanolyan állapotú klippel. Ugyanazon videó szegmensek sorrendjét ellensúlyozták az alanyok és a gyógyszerek között.

fMRI-felvétel

A T1 anatómiai térfogatú képeket (1x1x1-mm voxelek) és a funkcionális mágneses rezonancia képeket 3T csak fej nélküli mágneses rezonancia képalkotó rendszer (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Németország) segítségével készítettük. Huszonhárom keresztirányú szelet készült 64 × 64 pixeles képmérettel és 192 mm-es látómezővel. A szelet vastagsága 3 mm volt, 0.75 mm-es hézaggal, ami 3x3x3.75mm voxelméretet eredményezett.

A szeleteket a bicommissuralis vonalnál meredekebben –15 ° -os szögben orientáltuk a keresztirányú és a koronális síkok között, hogy minimalizáljuk az érzékenység kockázatát az agy bazális szerkezeteiben, beleértve az érdeklődés alatti subkortikális régiókat (amygdala, bazális ganglionok és alsó prefrontális régiók). A meglehetősen rövid, 1.5 másodperces ismétlési idő (TR) következtében csökkent szeletek száma miatt nem volt teljes az agy lefedettsége. A funkcionális képeket T2 * -érzékeny gradiens echo-echo-planar képalkotó módszerrel rögzítettük, mérve a BOLD kontraszt változását. Összesen 487 kötetet kaptunk a videoklipek 1500 milliszekundumos TR-nél történő megtekintésekor (TE 35 milliszekundum, 90 ° -os elfordítási szög). Az első 7 képet a T1 telítettségi hatások elérése érdekében szereztük be, majd később eldobtuk. Két további képfelvétel az egyes szekvenciák legelején, és lemezre nem mentve hozzáadódnak a T1 egyensúlyi időhöz (3 másodperc). A szkennelés végén egy nagy felbontású T1-súlyozott szerkezeti képet kaptunk egy mágnesezéssel előkészített gyors elnyelési gradiens visszhangsorozat beadásával (TR = 2300 milliszekundum, TE = 3.93 milliszekundum, inverziós idő = 1100 milliszekundum, elfordulási szög = 12 °, FoV = 256 mm, mátrixméret: 256 x 256, voxel térfogata = 1 mm3, szelet orientáció: szagittális; letapogatási idő = 517 másodperc).

fMRI analízis

A képfeldolgozást és a statisztikai elemzéseket a Statisztikai Parametrikus Térképezés (Wellcome Department, London, Egyesült Királyság) segítségével végeztük, véletlenszerű hatásmodellel a csoportanalízishez. Az egyes munkamenetek adatait előre feldolgoztuk, ideértve a szeletek ütemezését, átrendezését és normalizálását egy standard sablonba (Montreali Neurológiai Intézet) 2x2x2 mm térbeli felbontással3. A simítást 8 mm-es FWHM izotróp Gauss-kernel végeztük. A belső autokorrelációkat AR (1) vette figyelembe, és az alacsony frekvenciájú sodródásokat magas áteresztő szűréssel távolították el.

Hasonló , első szintű elemzéseket végeztek minden alany esetében. Az általános lineáris modell szerint 2 regresszort definiáltunk, hogy elemezzük a kétféle video-inger típusát (erotikus, nonerotikus). A videoblokkokat időszerű, 2 másodperces kiterjesztett eseményként modelleztük, és összekapcsoltuk a hemodinamikai válaszfüggvénnyel. A maradék mozgást modellező 20 átrendezési paraméter szintén bekerült az egyes modellekbe. Az idősorok egyike sem tartalmazott 6 mm-es vagy annál nagyobb bármely irányú mozgást vagy> 1 fokos elfordulást az egymást követő térfogatok között. Az erotikus és nemerotikus állapotokra vonatkozó egyedi kontrasztképeket ezután egy második szintű csoportanalízisbe bevontuk, ANOVA modellt alkalmazva, amelynek első tényezője az állapot (erotikus / nemerotikus). A kezelést (PLA / AMS / REB) második tényezőként adtuk hozzá 1 szinttel, hogy teszteljük a kezelés jelentős interakciós hatásait az erotikus és a nemerotikus ingerek kontrasztjára. Egy harmadik tényező modellezte a szubjektummal kapcsolatos eltéréseket.

A kezelési hatásokat 1 farkú állapotonkénti interakciók kiszámításával elemeztük 1 hatóanyag és 1 aktív állapot vs 1 placebo és 1 kontroll állapot (erotikus, nemerotikus, placebo, verum) elszámolásával. A t-kontrasztok egyoldalúságát figyelembe véve a hatásokat statisztikai küszöbértéknél szignifikánsnak tekintették P<0.0025, nem korrigálva a voxel szintjén és legalább 419 összefüggően szignifikáns voxel klaszter kiterjedése, amely megfelel a P<0.05, a családonkénti hiba (FWE) javítva a fürt szintjén.

Az fMRI-kezelési hatások és az egyéni szubjektív szexuális működés közötti szignifikáns összefüggések vizsgálatához tovább dolgoztunk egy többszörös regressziós elemzést, amely az 5 MHG-SFQ alskála mindegyikét beépítette a jelentős állapotonkénti interakció maszkjába. A függő változók a feltételenkénti interakció egyedi paraméter-becslései voltak a kontrasztos placebótól a reboxetinnel szemben. A regresszorok az egyes alskálák mindegyikének különbségei voltak a placebo és a reboxetin között. Egyfarkú t-kontrasztokat használtunk a szignifikáns regressziós hatások tesztelésére. A hatásokat jelentősnek ítélték meg a P<0.0025 a voxel szintjén és a klaszter kiterjedése legalább 16 összefüggően szignifikáns maszkban lévő voxel, ami megfelel a P<0.05, az FWE javítva a fürt szintjén.

Eredmények

kérdőívek

Az Epidemiológiai Tanulmányok Központjának átlagos depressziós skála 8.0 (SD 6.04) összesített pontszáma nem mutatott releváns depressziós tüneteket a résztvevőkben.

Az UKU mellékhatás skála alapján értékelt mellékhatások a következő változóknál nem jelentek meg: megnövekedett alvási idő, megnövekedett álomaktivitás, dystonia, merevség, hipokinesia / akinesia, hyperkinesia logika, remegés, akathisia, epilepsziás rohamok, paresztézia, fokozott nyálképzés, hasmenés, vizelési zavarok, polyuria / polydipsia, ortosztatikus szédülés, szívdobogás / tachycardia, fokozott izzadásra való hajlam, kiütés, viszketés, fényérzékenység, fokozott pigmentáció, súlygyarapodás, fogyás, galactorrhoea és gynaecomastia. Bármelyik gyógyszer mellékhatásának legalább egy jelét adták a következő tételeknél, míg a kezelések közötti különbségek nem voltak szignifikánsak: koncentrációs nehézségek (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), aszténia / lazaság / fokozott fáradtság (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), álmosság / szedáció (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), hibás memória (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresszió (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), érzelmi közöny (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), szállászavarok (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), hányinger / hányás (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), székrekedés (F2,36) = 0.08; P= 0.924), és (feszültség) fejfájás (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Jelentős különbségeket figyeltünk meg a kezelések között a 3 mellékhatás esetében: csökkent nyálképzés (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), belső nyugtalanság (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) és csökkent alvási időtartam (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). A post-hoc teszt csökkent nyálcsökkenést mutatott a reboxetine (REB) alatt a placebóval összehasonlítva (P= 0.033) és amiszulprid (P= 0.013), míg az amisulprid (AMS) nem különbözött a placebótól (P> 0.05). A belső nyugtalanság a REB alatt is nyilvánvalóbb volt, összehasonlítva az AMS-szel (P= 0.032), de nem a placebóhoz viszonyítva (P= 0.067); ismételten az AMS és a placebo nem különbözött egymástól (P> 0.05). Az alvás időtartamának csökkenését jelentették a REB alatt a placebóval összehasonlítva (P= 0.006) és AMS (P= 0.004), míg az alvás időtartama nem különbözött szignifikánsan az AMS-ben a placebóhoz képest (P> 0.05). Ebben az összefüggésben figyelemre méltó, hogy az ismételt mérésekhez használt ANOVA nem mutatott szignifikáns kezelési hatást a szedációra vagy az álmosságra közvetlenül az fMRI-vizsgálat után (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; a részleteket lásd az S1 táblázatban).

Az MHG-SFQ átlagos átfogó pontszáma a beiratkozáskor 10.7 (SD 1.70) és 11.7 (SD 2.50) volt a placebo csoportban. A párosított t-teszt nem mutatott szignifikáns különbséget a placebo és a beiratkozási pontszámok között (t (18) = - 1.55; P= 0.138), és a beiratkozáskor kapott MGH-SFQ-adatokat nem vettük figyelembe. A kezelés hatása az MHG-SFQ összegeredményeire szignifikáns volt (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). A post-hoc tesztek (Newman Keuls) megerősítették a szexuális működés károsodását az SNRI reboxetin alatt, mind a placebóval (P= 0.002) és amiszulprid (P= 0.003). Az amisulprid antidopaminerg szer alatt a szexuális működés nem különbözött a placebótól (P= 0.850). Figyelembe véve a különböző alskálákat (Táblázat 1), a reboxetin káros hatásokat okozott a placebóhoz vagy az amisulpridhez képest a szexuális izgalom, az orgazmus és az erekció elérésének / fenntartásának képessége szempontjából. Csökkent szexuális elégedettség is megfigyelhető volt a reboxetin alatt az amisulpridhoz képest, de a placebóval összehasonlítva nem. Az amisulprid és a placebo összehasonlítása nem mutatott ki szignifikáns különbséget egyik alskálában sem (1A ábra-B).

Táblázat 1. 

Az ANOVA eredményei a „kezelés” faktorral (Reboxetine / Amisulpride / Placebo) az MGH-SFQ egyes alskáláinak csoportos átlagolásával.
Ábra 1. 

A, Átlagos összesített pontszám (SD) a Massachusettsi Általános Kórház szexuális működésű kérdőívében (MGH-SFQ). Összességében a szubjektív szexuális működés szignifikánsan (P<0.05) károsodott a reboxetin alatt, összehasonlítva a placebóval és az amisulpriddal. Szexuális ...

fMRI eredmények

Fő hatások

Korábbi eredmények megismétlése (), az erotikus vizuális stimuláció fő hatásai a placebo (erotikus mínusz nemerotikus videoklipek) alatt a jelen mintában szignifikánsan (P<0.05 FWE klaszterszint korrigálva) megnövekedett idegi aktivációk a felső és az alsó temporális gyrusban, a középső occipitalis gyrusban, az alsó parietális lebenyben, az alsó frontális gyrusban, a precentralis gyrusban, az insulában, a hippocampusban, a középagyban (a substantia nigra részeiből áll), putamenben és farokmag.

A kezelés hatásai

Jelentős feltételenkénti kölcsönhatásokat találtunk egy olyan klaszter esetében, amely a jobb caudatumot, a jobb elülső putamen és a lentiforme mag részeit foglalja magában. A post-hoc tesztek megerősítették, hogy ezek a hatások a reboxetin alkalmazásakor fellépő gyengített idegi aktivációkhoz kapcsolódtak, összehasonlítva a placebóval (lásd: Táblázat 2; 2A ábra-B). A fokozott idegi aktivációval végzett inverz t-kontrasztos teszt a reboxetin alatt placebóval szemben nem mutatott ki szignifikáns hatást. Ezenkívül nem értek el szignifikáns eredményt a placebóval szemben az amisulpriddal vagy az amisulpriddel a reboxetinnel szemben, még enyhébb statisztikai P<0.025 és klaszterkorrekciók nélkül.

Táblázat 2. 

Jelentős kezelésenkénti kölcsönhatás a placebó mínusz reboxetin kontrasztálásakor az erotikus mínusz nem erotikus stimuláció kontrasztja érdekében (ANOVA; P <0.0025, nem korrigálva a Voxel-szinten és a fürt kiterjedése a legkevesebb 419 mellett ...
Ábra 2. 

A, szignifikáns placebo-reboxetin interakció a jobb caudate magon belül, sagittális és transzverzális szeletekben ábrázolva a voxel csúcsán (P<0.0025, nem korrigálva a voxel szintjén és a klaszter kiterjedése legalább 419 egymás mellett szignifikáns ...

Korrelációs elemzések

Többszörös regressziós analízist számoltunk, hogy teszteljük a szexuális működés szubjektíven tapasztalt változásainak és a differenciális fMRI-aktivációk összefüggéseit az SNRI reboxetin és a placebo között. Jelentős részleges korrelációt tártunk fel a jobb caudate mag ventrális részén belül (átlagos parciális korrelációs együttható r= 0.709, P = 0.05 FWE javítva klaszter szinten; voxelek száma: 22; csúcs Z-érték: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) az MGH-SFQ alskála „szexuális érdeklődéssel”, jelezve, hogy a csökkent idegi aktiváció csökkent szexuális érdeklődéssel járt (ábra 3). A többi MGH-SFQ alskála egyike sem korrelált szignifikánsan az fMRI aktivációs különbségekkel.

Ábra 3. 

Az fMRI adatok és az MGH-SFQ alskálák többszörös regressziós elemzésének eredményei regresszorként egy olyan maszkban, amely a voxeleket jelentõs placebo-reboxetin interakcióval tartalmazza (tényleges klaszterméret: 565). Jelentős korreláció (átlagos részleges korreláció ...

Megbeszélés

Korábbi vizsgálatunk kiterjesztése () a szexuális stimuláció idegi összefüggéseiről a szerotonerg és a dopaminerg gyógyszeres kezelés során, ebben a tanulmányban a noradrenerg és antidopaminerg gyógyszer hatásaira összpontosítottunk egy új alanymintán belül. Kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover tervezésen belül 19 egészséges férfi önkéntest vizsgáltunk egy megállapított erotikus videoklip-feladat felhasználásával, a noradrenerg gyógyszer reboxetin, az amiszulprid antidopaminerg szer és a placebo alkalmazásával. A reboxetin csökkentette a szexuális működés szubjektív besorolását mind a placebóhoz, mind az amisulpridhoz képest, míg a szexuális működés értékelése nem változott az amisulprid alatt. Pontosabban, a szexuális izgatottságot és az orgazmus elérésének, valamint az erekció elérésének és fenntartásának képességét befolyásolta a reboxetin alkalmazása a placebóhoz és az amisulpridhez viszonyítva.

Az erotikus stimuláció során végzett fMRI az agyi régiók jelentős aktivációit replikálta, amelyekről a korábbi vizsgálatok már beszámoltak (; ; ; ; ; ; ), ezáltal támogatva a funkcionális kihívás megbízhatóságát. A kezelésenkénti szignifikáns interakciók kizárólag a reboxetinnel (SNRI) függtek össze a jobb caudate mag aktivációjának csökkenése szempontjából a placebóval és az amisulpriddel összehasonlítva. Ezenkívül a caudate mag ventrális részén bekövetkező aktiválódási változások korreláltak a szexuális érdeklődés szubjektív értékelésének változásával. A változatlan viselkedési adatok mellett nem figyeltek meg szignifikáns kezelési hatást az erotikus stimuláció után bekövetkező idegi aktiválásra az AMS esetében a PLA-hoz képest.

Tekintettel a dopamin szerepére a szexuális ingerek feldolgozásában (; ) és az antidopaminerg tulajdonságok (; ), az észleltnél kifejezettebb hatások várhatók (2B ábra). A nagyobb hatások hiánya valószínűleg a gyógyszer dózisfüggő farmakológiai tulajdonságaihoz vezethet (). Az amisulprid antipszichotikus hatásáról nagy dózisok mellett számoltak be, kb. 400-600 mg / nap, ami megbízható D2 receptor foglaltság (). A jelentések azonban antidepresszáns hatékonyságot javasolnak alacsonyabb, 50–200 mg / nap dózisban (a vizsgálatunkban használtakként) a preszinaptikus dopamin autoreceptorok blokkolásával (; ; ). Ezek az enyhe prodopaminerg hatások a szexuális működés károsodásának hiányát magyarázhatják mintánkban. Másik lehetséges magyarázatként az amisulprid jelenlegi dózisa nem biztos, hogy eléggé megemelte a plazma prolaktin szintjét, amely általában az amisulpriddal kapcsolatos szexuális diszfunkcióhoz kapcsolódik) és inkább perifériás, mint központi dopaminerg útvonalakon keresztül fejthetik ki hatásukat.

Mivel a noradrenerg szer reboxetinről kedvezően beszámoltak az antidepresszív gyógyszerekkel társított szexuális diszfunkció tekintetében (; ), inkább a megfigyeltnél kevésbé káros hatásokra számítottunk ennek a gyógyszernek. A hosszan tartó orgazmusról szóló korábbi jelentések (), merevedési zavar és spontán magömlés (; ), valamint az anorgasmia () a reboxetin alatt összhangban vannak a jelenlegi eredményekkel. Fordított u-görbe viszonyt feltételezve, a noradrenerg neurotranszmisszió növekedése a már kiegyensúlyozott, egészséges NA-rendszer optimális értékét meghaladó mértékben összefüggésbe hozható a szexuális működés csökkenésével, hasonlóan a korábbi eredményekhez, ahol az NA túlstimulációja negatívan befolyásolta az egészséges alanyok kognitív működését ().

Funkcionálisan az idegi aktiválásokra gyakorolt ​​szignifikáns kezelési hatások a jobb caudatumra korlátozódtak, az SNRI reboxetin alatt gyengített idegi aktiválásokkal, a placebóval vagy az amisulpriddel szemben. A farokmag aktiválása következetesen részt vett a társas viselkedés, a romantikus szerelem és az erotikus ingerfeldolgozás szempontjaiban (; ; ; ) jobbra történő lateralizációval, mint a tanulmányunkban (; ). Ezenkívül a korábbi vizsgálatokban a pénisz turgaságának és erekciójának növelésével kapcsolatos intézkedések társultak a caudate mag megnövekedett idegi aktivációival (; ). Az erotikus stimuláció során a caudate mag aktiválódását összekapcsolják a célorientált viselkedéssel és a jutalommal (). Bár a striatum legventrálisabb részein belüli aktivitás, különösen azok, amelyek a nucleus accumbens-t tartalmazzák, általában összefüggenek az ösztönzők elvárásával és fogadásával, egy friss kutatás egészséges személyeknél () összekapcsolhatná a jutalom és a motivációs feldolgozás különböző aspektusait a differenciált aktivációval a caudat mentén. A dorzális striatális aktiváció motivációval nőtt, míg a mag több ventrális részének aktivációja jutalommal nőtt. Ezért a csökkent caudatus aktiváció megállapítása reboxetin alatt, valamint a csökkent aktiváció és a csökkent szexuális érdeklődés összefüggése az erotikus stimuláció túlnyomóan motivációs aspektusait fejezheti ki. Ennek az értelmezésnek megfelelően egy nemrégiben végzett tanulmány a reboxetin hasonló dózisú és egészséges alanyok hatásairól feltárta a hasi striatális aktivitás nem befolyásolt hatását a jutalmazó élelmiszer-ingerek feldolgozásakor ().

Mivel a striatumot az emberekben nem innerválják jelentősen a noradrenerg idegsejtek (), az SNRI alatti caudatán belüli csillapított idegi aktivációk valószínűleg a megnövekedett NA-szintek közvetett hatását tükrözik. Kölcsönös kölcsönhatások a dopamin és az NA rendszer között () és az NA gátló hatása dopaminerg neuronokra () itt magyarázatot adhat.

korlátozások

Jelen tanulmányban csak a férfiakat vizsgálták, hogy elkerüljék a nők menstruációs ciklusához kapcsolódó hormonális variációk miatti torzító eredményeket (pl. ). Ezért a jelen eredményeket nem lehet könnyen átvinni egy női mintába, amelyhez további tanulmányra lenne szükség, amely kifejezetten szabályozza a hormonális állapotot. A csökkentett alvási idő a reboxetin alatt, mint a noradrenerg szer várható mellékhatása, lehetséges tényező lehet egy funkcionális kihívás esetén az adatgyűjtés megzavarására. Az fMRI-vizsgálat után azonnal kapott SSS-eredmények azonban nem jelezték, hogy az álmosság vagy a szedáció jelentős szerepet játszott volna. A beiratkozáskor elvégzett szubjektív értékelésekkel összehasonlítva az MGH-SFQ összeg pontszámainak enyhe, bár jelentéktelen növekedését figyeltük meg már a placebo alatt, ami arra utalhat, hogy a feltételezett mellékhatásokról szóló információk még a placebo alatt is kiválthatták a várakozások valamilyen formáját. Az ilyen várakozási hatások azonban opportunista módon befolyásolták volna a verum és a placebo közötti különbségeket, csak ha ezek a hatások csökkentették volna az MGH-SFQ pontszámot a placebó alatt, ami a verum és a placebo közötti torzított növekedést eredményezett. Az MGH-SFQ pontozás enyhe növekedése ellentmond ennek a lehetőségnek.

Habár a kérdőív adatai jól szolgálhatnak a szexuális működés szubjektív tapasztalatairól, a nemi válasz reakcióinak, például a pénisz turgaságának objektív mérését további, ugyanezen témával kapcsolatos jövőbeni tanulmányokban is fontolóra kell venni. Hasonló módon az alkoholfogyasztás objektív mérése hasznos lehet a tanulmányi protokoll betartásáról szóló szóbeli jelentések kiegészítésére, különösen egy fiatal és egészséges egyetemi hallgatókban végzett vizsgálat során. Végül további vizsgálatok ugyanabban a gyógyszerben különböző dózisokat vehetnek fontolóra egy kísérlet során olyan dózisfüggő hatások vizsgálatára, amelyek megmagyarázhatják az interakciós hatás hiányát az amiszulprid viszonylag alacsony dózisa alatt.

Következtetés

Kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover tervezés keretében egészséges alanyok erotikus inger-feldolgozásának idegi összefüggéseit vizsgáltuk noradrenerg antidepresszáns reboxetin és dopamin-antagonista amisulprid alatt, hogy megvizsgáljuk a szexuális működés egyéb, betegségekkel kapcsolatos változásaitól független gyógyszerhatásokat. ezeket a gyógyszereket. Az alacsony dózisú amisulprid nem változtatta meg a szexuális működés szubjektív értékelését, és ennek következtében az idegi aktivációk változatlanok maradtak, ami összefüggésbe hozható a gyógyszer alacsony dózisainak esetleges prodopaminerg hatásával. A readrenetin noradrenerg szer esetében szubjektív károsodott szexuális működést figyeltünk meg egészséges egyéneknél, a csillapított idegi aktivációk kíséretében a caudate magban, ami tükrözheti az erotikus inger feldolgozásának csökkent motivációs aspektusait noradrenerg szerek alatt.

Kiegészítő anyag

A cikket kísérő kiegészítő anyagokért látogasson el a következő oldalra: http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Érdeklődési nyilatkozat

Minden szerző kijelenti, hogy a leírt munkával kapcsolatban nincsenek versengő pénzügyi érdekek vagy finanszírozás. C. Metzgert és M. Waltert az SFB-779 támogatta.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk Dr. C. Hiemke professzornak és a Mainzi Egyetem (Németország) Pszichiátriai és Pszichoterápiás Tanszékének munkatársainak a gyógyszer szérumszintjének méréséért.

Referenciák

  • Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Az antidepresszánsokkal kapcsolatos szexuális diszfunkció idegi összefüggései: placebo-kontrollált FMRI vizsgálat egészséges férfiakon szubkrónikus paroxetin és bupropion alatt. Neuropsychopharmacology 36: 1837–1847. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). A frontostriatalis interakció modulációja a szerotonerg gyógyszerek alatti csökkentett elsődleges jutalom-feldolgozáshoz igazodik. J Neurosci 32: 1329–1335. [PubMed]
  • Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Az erotikus stimuláció idegi összefüggései a női nemi hormonok különböző szintjei alatt. PLoS One 8: e54447. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Andrade C. (2013). Alacsony dózisú amisulprid és a szérum prolaktin szintjének emelkedése. J Clin Psychiatry 74: e558–560. [PubMed]
  • Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Agy aktiválása és szexuális izgalom egészséges, heteroszexuális férfiaknál. Agy 125: 1014–1023. [PubMed]
  • Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). A korai stádiumú intenzív romantikus szerelemhez kapcsolódó jutalom-, motivációs és érzelemrendszerek. J Neurophysiol 94: 327–337. [PubMed]
  • Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30–36.
  • Baldwin D, Mayers A. (2003). Antidepresszánsok és antipszichotikumok szexuális mellékhatásai. Adv Psychiatr Treat 0: 202–210.
  • Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). A szexuális diszfunkció megoldása a súlyos depresszió kettős-vak kezelésénél reboxetinnel vagy paroxetinnel. J Psychopharmacol 20: 91–96. [PubMed]
  • Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Csökkentett kezelésből adódó szexuális diszfunkció, mint lehetséges célpont az új antidepresszánsok kifejlesztésében. Depress Res Treat 2013: 256841. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Bartels A, Zeki S. (2004). Az anyai és a romantikus szerelem idegi összefüggései. Neuroimage 21: 1155–1166. [PubMed]
  • Castelli képviselő, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). A (-) S amisulprid nagy affinitással kötődik a klónozott dopamin D (3) és D (2) receptorokhoz. Eur J Pharmacol 432: 143–147. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J. (2003a) A szexuális diszfunkció hiánya a szelektív noradrenalin-visszavételt gátló reboxetinnel a súlyos depressziós rendellenesség kezelésében. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
  • Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) A szexuális diszfunkció hiánya a szelektív noradrenalin-visszavételt gátló reboxetinnel súlyos depressziós rendellenességek kezelése során. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
  • Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). A bupropion tartós felszabadulású és a fluoxetin szexuális működésére gyakorolt ​​hatásainak placebo-kontrollos összehasonlítása. Clin Ther 23: 1040–1058. [PubMed]
  • El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). A noradrenalin-dopamin kölcsönhatások jelentősége a súlyos depressziós rendellenességek kezelésében. CNS Neurosci Ther 16: e1–17. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Az emberi szexuális válaszciklus: agyi képalkotó bizonyítékok, amelyek összekapcsolják a szexet más örömökkel. Prog Neurobiol 98: 49–81. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Az atomoxetin által modulált hibamegfigyelés idegi összefüggései egészséges önkéntesekben. Biol Psychiatry 69: 890–897. [PubMed]
  • Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). A figyelemhálózat aktiválásának modulálása antidepresszánsok alatt egészséges egyéneknél. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219–1230. [PubMed]
  • Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepresszánsokkal kapcsolatos szexuális diszfunkció: perspektívák a neuro-képalkotásból. Pharmacol Biochem Behav 121: 138–145. [PubMed]
  • Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Keresztbeszélgetés a patkány ventrális tegmentális területén található dopaminerg és noradrenerg rendszerek, a locus ceruleus és a dorsalis hippocampus között. Mol Pharmacol 74: 1463–1475. [PubMed]
  • Haberfellner EM. (2002). A reboxetin által okozott szexuális diszfunkció. Pharmacopsychiatry 35: 77–78. [PubMed]
  • Haddad miniszterelnök, Sharma SG. (2007). Az atipikus antipszichotikumok káros hatásai, differenciált kockázat és klinikai vonatkozások. CNS Drugs 21: 911–936. [PubMed]
  • Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). A szelektív noradrenalin visszavétel gátló antidepresszáns reboxetin: farmakológiai és klinikai profil. CNS Drug Rev 10: 23–44. [PubMed]
  • Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Hogyan kerül az agyba a benzamid antipszichotikus amiszulprid? In vitro megközelítés, amely összehasonlítja az amiszulpridot a klozapinnal. Neuropsychopharmacology 28: 1916–1922. [PubMed]
  • Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Németország.
  • Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Az álmosság számszerűsítése: új megközelítés. Pszichofiziológia 10: 431–436. [PubMed]
  • Labbate LA, Lare SB. (2001). Szexuális diszfunkció a férfi pszichiátriai járóbetegeknél: a Massachusettsi Általános Kórház szexuális működéséről szóló kérdőív érvényessége. Pszichoterápiás pszichoszóma 70: 221–225. [PubMed]
  • Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). A reboxetin hatékonysága és tolerálhatósága a citaloprammal összehasonlítva: kettős vak vizsgálat súlyos depressziós rendellenességben szenvedő betegeknél. J Clin Psychopharmacol 26: 121–127. [PubMed]
  • La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). A pszichotrop gyógyszerekkel kapcsolatos szexuális diszfunkció: kritikai áttekintés II. Rész: antipszichotikumok. Pharmacopsychiatry 46: 201–208. [PubMed]
  • Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Az UKU mellékhatás besorolási skála. A pszichotrop gyógyszerek új átfogó osztályozási skálája és a mellékhatások keresztmetszeti vizsgálata neuroleptikummal kezelt betegeknél. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1–100. [PubMed]
  • McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Az averzív és jutalmazó ingerek idegfeldolgozásának csökkenése a szelektív szerotonin újrafelvétel gátló kezelés alatt. Biol Psychiatry 67: 439–445. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). A nagy terepi FMRI feltárja a szegregált kognitív és érzelmi feldolgozás thalamokortikális integrációját a mediodoralis és intralamináris talamikus magokban. Front Neuroanat 1: 138 1–17. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). A jutalomtól való motiváció elhatárolása az emberi sztriatális tevékenységben. J Cogn Neurosci 26: 1075–1078. [PubMed]
  • Montgomery SA. (2002). Dopaminerg hiány és az amiszulprid szerepe a hangulati rendellenességek kezelésében. Int Clin Psychopharmacol 17: S9–15; beszélgetés S16–17. [PubMed]
  • Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). A dopamin modulálja a jutalmazási rendszer aktivitását a szexuális ingerek tudatalatti feldolgozása során. Neuropsychopharmacology 37: 1729–1737. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • O'Flynn R, Michael A. (2000). Reboxetin által kiváltott spontán magömlés. Br J Pszichiátria 177: 567–568. [PubMed]
  • Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). A vér oxigénszintjétől függő (BOLD) funkcionális MRI új lehetősége a pénisz erekciójának agyi központjainak értékelésére. Int J Impot Res 13: 73–81. [PubMed]
  • Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipszichotikumok által kiváltott szexuális diszfunkció és kezelése. Világ J Férfi egészség 30: 153–159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Az amisulprid pszichofarmakológiai profilja: egy antipszichotikus gyógyszer, amely preszinaptikus D2 / D3 dopamin receptor antagonista aktivitással és limbikus szelektivitással rendelkezik. J Pharmacol Exp Ther 280: 73–82. [PubMed]
  • Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). A dopaminfüggő előrejelzési hibák megalapozzák az emberek jutalomkeresési magatartását. Nature 442: 1042–1045. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Radloff L. (1977). A CES-D skála: önbevalló depresszió skála a lakosság kutatásához. Appl Psychol Measurement 1: 385–401.
  • Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). A vizuális szexuális ingerek agyi feldolgozása emberi férfiakban. Hum Brain Mapp 11: 162–177. [PubMed]
  • Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). A reboxetin erekciós diszfunkciót és spontán magömlést váltott ki a székletürítés és a vizeletürítés során. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548–550. [PubMed]
  • Smeraldi E. (1998). Amisulprid kontra fluoxetin dysthymiában vagy részleges remisszióban szenvedő súlyos depresszióban szenvedő betegeknél: kettős-vak, összehasonlító vizsgálat. J Affect Disord 48: 47–56. [PubMed]
  • Tanum L. (2000). Reboxetin: tolerálhatóság és biztonságossági profil súlyos depresszióban szenvedő betegeknél. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37–40. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Az antidepresszánsok által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésének stratégiái: randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. J Affect Disord 88: 241–254. [PubMed]
  • Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Az antidepresszánsok által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésének stratégiái. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
  • Wallman MJ, Gagnon D, M. szülő (2011). Az emberi bazális ganglionok szerotonin beidegzése. Eur J Neurosci 33: 1519–1532. [PubMed]
  • Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Szubkortikális régiók nagy felbontású fMRI-je vizuális erotikus stimuláció alatt 7 T.-nál. MAGMA 21: 103–111. [PubMed]
  • Whisky E, Taylor D. (2013). A noradrenerg antidepresszánsok káros hatásainak és biztonságosságának áttekintése. J Psychopharmacol 27: 732–739. [PubMed]