Erotikus inger feldolgozás amiszulprid és reboxetin alatt: placebo-kontrollos fMRI vizsgálat egészséges személyeken (2014)

Int. Neuropsychopharmacol. 2014 okt. 31;18. (2) bekezdése. pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H.¹, Wiegers M.², Metzger CD², Walter M.², Grön G.², Képes B.².

Absztrakt

HÁTTÉR:

A szexuális funkció károsodása egyre inkább felismerhető a pszichofarmakológiai kezelés mellékhatásaként. Azonban a különféle gyógyszerek szexuális feldolgozásra gyakorolt hatásmechanizmusait még fel kell tárni. Funkcionális mágneses rezonancia képalkotás segítségével korábban megvizsgáltuk a szerotonerg (paroxetin) és a dopaminerg (bupropion) antidepresszánsok szexuális működésre gyakorolt hatását (Abler et al., 2011). Itt vizsgáltuk a noradrenerg és antidopaminerg gyógyszerek hatását a vizuális szexuális stimuláció idegi összefüggéseire egy új alanymintában.

MÓD:

Tizenkilenc egészséges heteroszexuális férfit (átlagéletkor 24 év, SD 3.1) szubkrónikus bevitel (7 nap) alatt a noradrenerg szer reboxetin (4 mg / nap), az antidopaminerg szer amisulprid (200 mg / nap) és a placebó mellett funkcionális mágneses rezonancia képalkotás randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyénen belüli tervezés során, egy erotikus videoklip-feladat során. A szubjektív szexuális működést a massachusettsi általános kórházi-szexuális működésű kérdőív segítségével értékeltük.

EREDMÉNYEK:

A placebóhoz viszonyítva a szubjektív szexuális működés gyengült a reboxetin alatt, és csökkent a neurális aktiváció a caudate magban. A megváltozott idegi aktivációk korreláltak a csökkent szexuális érdeklődéssel. Amisulpride alatt az idegi aktivációk és a szubjektív szexuális működés változatlan maradt.

Következtetések:

A caudate magnak az elsődleges jutalomfeldolgozás összefüggésében betöltött szerepének korábbi értelmezéseivel összhangban a csillapított caudate aktiváció káros hatásokat tükrözhet a noradrenerg szerek alatt végzett erotikus ingerek feldolgozásának motivációs vonatkozásaira.

KEYWORDS:

amiszulprid; erotikus inger feldolgozása; fMRI; károsodott szexuális funkció; reboxetin

Bevezetés

A szexuális működés károsodása egyre inkább felismerhető a pszichofarmakológiai kezelések mellékhatásaként, amelyek befolyásolják az életminőséget és a kezelési rend betartását (Taylor és munkatársai, 2005; Park és munkatársai, 2012; Baldwin és munkatársai, 2013; La Torre és mtsai., 2013) növekvő érdeklődéssel az alapul szolgáló mechanizmusok iránt. Mivel a szexuális diszfunkció önmagában is a pszichiátriai rendellenességek gyakori tünete, mint például a súlyos depresszió, a tisztán kezeléssel összefüggő hatásokat nehéz megvizsgálni az érintett betegeknél (Baldwin és Mayers, 2003), amely megköveteli az egészséges kontrollok kezelési hatásainak vizsgálatát (Graf és munkatársai, 2014).

Az intakt szexuális működés az agyi és gerincközpontok, valamint a hormonális, perifériás és autonóm funkciók összetett kölcsönhatásán alapul. A különféle neurotranszmitterek és farmakológiai elvek hatása ezekre az interakciókra még mindig nagyrészt nem egyértelmű. Egészséges egyéneknél már vizsgáltuk a szexuális stimuláció idegi összefüggéseit funkcionális mágneses rezonancia képalkotással (fMRI) szubkrónikus kezelés alatt (7 nap) szelektív szerotonin újrafelvétel gátlóval (SSRI), paroxetinnel, valamint bupropionnal, szelektív dopaminnal és noradrenalinnal NA) újrafelvétel-gátló. Kimutattuk, hogy a szubjektíven károsodott szexuális működés az SSRI alatt csökkent idegi aktiválódásokkal járt együtt a limbikus és a jutalomhoz kapcsolódó agyterületeken (Abler és munkatársai, 2011), amely potenciálisan összefügg az orbitofrontális kéreg és a ventrális striatum közötti kölcsönös kölcsönhatásokkal (Abler és munkatársai, 2012). Ahogy a klinikai megfigyelésekből várható (Coleman és munkatársai, 2001; Taylor és munkatársai, 2013), a bupropion alatt nem volt nyilvánvaló a károsodott szexuális működés, ami a megnövekedett idegi aktivációkhoz vezetett az agyi régiókban a kiemelkedő és érzelmi ingerek feldolgozásához (azaz sublenticularis kiterjesztett amygdala) kapcsolódóan. Míg az SSRI, valamint a dopamin és az NA újrafelvétel-gátló kezelések ezen ellentétes hatásait közvetlen erotikus stimulációra mutatták be, a fronto-parietális és a cingulo-operuláris figyelő hálózatokon belüli csökkent aktiváció mind a bupropion, mind a paroxetin esetében nyilvánvaló volt az erotikus képi ingereket megelőző várakozási időszakokban (Graf és munkatársai, 2013). Így a szerotonerg és noradrenerg / dopaminerg gyógyszerek divergens és egybehangzó hatást mutattak a vizsgált erotikus ingerfeldolgozás szempontjaitól függően. A korábbi hipotézisekkel összhangban (Pessiglione és munkatársai, 2006), a bupropion dopaminerg komponense felelős volt a közvetlen vizuális erotikus stimuláció utáni fokozott aktivációért (Abler és munkatársai, 2011), és a noradrenerg komponenst úgy értelmezték, hogy közvetítse az erotikus stimuláció elvárására gyakorolt hatásokat (Graf és munkatársai, 2013). Korábbi vizsgálatunkat egy új alanymintával kiegészítve a monoaminerg gyógyszerek idegi hatásainak további szétválasztására törekedtünk, most szelektív noradrenerg és antidopaminerg kezeléssel.

A szelektív noradrenalin újrafelvétel-gátló (SNRI), a reboxetin antidepresszáns, amely magas szelektivitással rendelkezik a noradrenalin-transzporter iránt, és viszonylag alacsony affinitással rendelkezik a szerotonin-transzporter, a monoamin, a hisztamin és az acetilkolin receptorok iránt (Hajos és mtsai, 2004). Ezért jól alkalmas eszközt mutat be az NA hatásának vizsgálatára a szexuális stimuláció idegi összefüggéseire. A reboxetin hatása a szexuális működés néhány aspektusára a betegeknél már beszámolt (Clayton és mtsai., 2003b), kevésbé káros hatásokkal, mint az SSRI-k (Whisky és Taylor, 2013), különös tekintettel a szexuális elégedettségre, a szexuális izgatottság képességére (Baldwin és munkatársai, 2006) és az orgazmus elérése (Langworth és mtsai, 2006). Az esettanulmányokkal (O'Flynn és Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu és mtsai., 2007), a termék szakmai tájékoztatása a szexuális mellékhatások kialakulásának általában megnövekedett kockázatáról számol be az erekciós diszfunkció, valamint az elhúzódó / késleltetett és fájdalmas magömlés miatt a kezelt esetek akár 10% -ánál is, ezeknél a mellékhatásoknál nagyobb arányban fordul elő depressziós depresszió esetén betegek (Tanum, 2000).

Az atipikus antipszichotikus amisulprid nagy és szelektív affinitással rendelkezik a posztszinaptikus D iránt₂ és D₃ receptorok (Perrault és mtsai., 1997; Castelli és munkatársai, 2001; Hartter és mtsai., 2003). A leggyakoribb hipotézis a szexuális diszfunkció magyarázatára az antipszichotikumok alatt (lásd La Torre és mtsai., 2013 felülvizsgálatra) a dopamin D blokkolása₂ receptorok (Haddad és Sharma, 2007) a tuberoinfundibularis úton, a prolaktinszint másodlagos növekedésével (Park és munkatársai, 2012). Ennek megfelelően számítottunk a szexuális stimuláció dopaminerg idegi összefüggéseinek csökkenő aktiválódására, különösen ebben a specifikus gyógyszerben.

A noradrenerg (reboxetin) és az antidopaminerg (amisulprid) gyógyszeres kezelés során végzett szexuális inger-feldolgozás idegi összefüggéseinek vizsgálata egészséges egyéneknél a szerotonerg és dopaminerg elvek szexuális működésében kifejtett idegi hatásával kapcsolatos korábbi vizsgálataink eredményeit kívántuk kiegészíteni (Abler és munkatársai, 2011) és tovább jellemezni a szexuális működésre és az ingerek feldolgozására vonatkozó monoaminerg mechanizmusokat az egészséges férfiak új mintáján belül.

Anyagok és metódusok

A résztvevők

20 egészséges, heteroszexuális, férfi, jobbkezes személyt vizsgáltunk szubkrónikus gyógyszeres kezelés alatt amisulpriddal (AMS), reboxetinnel (REB) és placebóval (PLA) randomizált ellensúlyozott sorrendben. 1 alany kizárása a további elemzésből az agyi patológia (gliotikus elváltozások) miatt 19 résztvevőből álló végső mintához vezet (átlagéletkor 24.0 év, SD 3.1; 20–32 tartomány). A résztvevőket személyes kommunikáció vagy írásos hirdetések útján toborozták az Ulmi Egyetem campusán. A vizsgálat előtt minden résztvevő teljes orvosi értékelést kapott, beleértve az anamnézist, a fizikai vizsgálatot és a strukturált klinikai interjút a DSM-IV I. tengelyének pszichiátriai rendellenességeivel kapcsolatban. Azok a résztvevők, akiknél a pszichiátriai kutatás során bármely jelenlegi vagy korábbi pszichiátriai rendellenesség figyelhető meg, a vizsgálat egyik orvosa (HG vagy BA) nyitott kérdéseivel, vagy a DSM-IV I. tengely pszichiátriai rendellenességek bármelyik moduljában „jelen” vagy „alsó küszöb” -ként kódolt tünetekkel kizárták volna a vizsgálatból. Laboratóriumi vérvizsgálatokat és elektrokardiogramokat végeztek a vese, a máj vagy a szív patológiájának kizárására. További kizárási kritérium volt bármilyen súlyos általános egészségi állapot, jelenlegi vagy korábbi neurológiai betegség, releváns kiindulási szexuális diszfunkció vagy szexuális rendellenességek, illegális drogok használata, valamint túlzott koffein- vagy alkoholfogyasztás. Toborzáskor a kiindulási depressziós tüneteket a német verzióval értékelték (Hautzinger és Bailer, 1993) az Epidemiológiai Tanulmányok Központjának depressziós skálája (Radloff, 1977). A massachusettsi általános kórházi szexuális működésű kérdőív (MGH-SFQ; Labbate és Lare, 2001) alkalmazásával értékelték a kiindulási szexuális érdeklődést, a szexuális izgalmat, az orgazmus elérésének képességét, az erekció elérésének és fenntartásának képességét, valamint az általános szexuális elégedettséget a vizsgálat előtt. A vizsgálati protokoll szerint a kérdőívet úgy módosították, hogy a szubjektív szexuális működésben bekövetkezett változásokat csak az elmúlt gyógyszeres héten értékelje (Abler és munkatársai, 2011). A felvételkor az alanyok ennek a specifikus kérdőívnek az összpontszáma 10 körül volt (átlag: 10.7; SD 1.7), ami a szubjektív szexuális működés zavartalan működését jelzi.

A tanulmányt az Ulmi Egyetem helyi etikai bizottsága hagyta jóvá, és minden résztvevő írásbeli beleegyező nyilatkozatot adott a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően.

Tanulmányterv és eljárások

Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollos, egyénen belüli kereszteződés során az alanyok 200 mg AMS-t (100 mg naponta kétszer), 4 mg REB-t (napi 2 mg naponta kétszer) és PLA-t (naponta kétszer) kaptak 7 napig, legalább 2 hetes mosási szakasz választja el. Mint a korábbi vizsgálati protokollunknál (Abler és munkatársai, 2011), ezt az új alanymintát három különböző alkalommal vizsgálták, és az fMRI-vizsgálat a gyógyszer hetedik napján, 3 órával az utolsó kapszula bevétele után történt. Az alanyokat arra kérték, hogy tartózkodjanak az alkoholtól a vizsgálati gyógyszerrel párhuzamosan, különösen az fMRI előtt 2 napig. Arra is kérték őket, hogy a vizsgálatok napján tartózkodjanak a kávétól. A gyógyszerek expozíciójának és betartásának igazolása érdekében minden vizsgálat után (kb. 3 órával a gyógyszer bevétele után) vérmintákat vettek, amelyeket a teljes vizsgálat befejezése után elemeztek. Az átlagos plazma amisulprid szint 3 ng / ml (SD 137.7), az átlagos plazma reboxetin szint 54.8 ng / ml (SD 75.7) volt. A várt tartományon belüli vérszintet mindkét gyógyszer esetében a 28.9 alany mindegyikében kimutatták, ami azt jelzi, hogy a gyógyszerbevitel betartása következetes volt az egyének között.

Kiegészítő kérdőívek

Az elmúlt héten a szexuális működést a gyógyszer vagy a placebo bevitelével minden vizsgálat után az MGH-SFQ alkalmazásával értékeltük. Az MGH-SFQ 5 kérdésből áll, 1-től 6-ig terjedő besorolással. Az összesített értékelések 5-től (minimális érték: a szexuális működés javulása) 10 felett (a szexuális működés változatlan a normál értékhez képest) 30-ig (maximális érték: a szexuális működés jelentősen károsodott normálissal). Az egyes kérdésekre vonatkozó értékelések <2 vagy az összesített pontszám> 10 azt jelzik, hogy a szexuális működés szubjektíve károsodott (a részleteket lásd: Labbate és mtsai., 2001; Abler és munkatársai, 2011). A gyógyszeres kezelés mellékhatásait a vizsgálat egyik orvosa (HG vagy BA) egy orvosi interjú keretében értékelte, nyitott kérdésekkel és egy strukturált résszel (UKU mellékhatások skála, Lingjaerde és mtsai., 1987) minden munkameneten. A gyógyszer szedatív hatásait a Stanford Sleepiness Scale (SSS; Hodes és mtsai., 1973). A kérdőív eredményeinek elemzéséhez az ismételt mértékű varianciaanalízist (ANOVA) és a post-hoc Newman Keuls teszteket számoltuk ki.

fMRI ingerek

A korábbi kísérletünkhöz hasonlóan erotikus és semleges videoklipeket használtunk hosszabb vizuális stimulációra egy szokásos blokktervben (Abler és munkatársai, 2011). Az erotikus videoklipeket kereskedelmi felnőtt filmekből vették ki, és 1 férfi és 1 vagy 2 nő szexuális interakcióit (simogatás, orális szex, hüvelyi kapcsolat) ábrázolták. A semleges videoklipek férfiakat és nőket mutattak érzelmileg semleges, nonerotikus interakciókban. Az erotikus és a semleges ingereket egyeztettük a színnel, az egymással kölcsönhatásban lévő alanyok számával és nemével, az interakció hosszával, valamint azzal, hogy az ábrázolt alanyok öltözöttek-e vagy meztelenek voltak. A 2 feltétel mindegyikéből kilenc videoklipet mutattunk be 20 másodpercig, 20 másodperces rögzítési periódustól elválasztva, így a paradigma teljes hossza 720 másodperc volt. A videoklipeket mágneses rezonanciával kompatibilis videósszemüvegekkel pseudo-randomizált sorrendben mutattuk be, legfeljebb 2 egymás után következő, ugyanolyan állapotú klippel. Ugyanazon videó szegmensek sorrendjét ellensúlyozták az alanyok és a gyógyszerek között.

fMRI-felvétel

A T1 anatómiai térfogatú képeket (1x1x1-mm voxelek) és a funkcionális mágneses rezonancia képeket 3T csak fej nélküli mágneses rezonancia képalkotó rendszer (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Németország) segítségével készítettük. Huszonhárom keresztirányú szelet készült 64 × 64 pixeles képmérettel és 192 mm-es látómezővel. A szelet vastagsága 3 mm volt, 0.75 mm-es hézaggal, ami 3x3x3.75mm voxelméretet eredményezett.

A szeleteket a bicommissuralis vonalnál meredekebben –15 ° -os szögben orientáltuk a keresztirányú és a koronális síkok között, hogy minimalizáljuk az érzékenység kockázatát az agy bazális szerkezeteiben, beleértve az érdeklődés alatti subkortikális régiókat (amygdala, bazális ganglionok és alsó prefrontális régiók). A meglehetősen rövid, 1.5 másodperces ismétlési idő (TR) következtében csökkent szeletek száma miatt nem volt teljes az agy lefedettsége. A funkcionális képeket T2 * -érzékeny gradiens echo-echo-planar képalkotó módszerrel rögzítettük, mérve a BOLD kontraszt változását. Összesen 487 kötetet kaptunk a videoklipek 1500 milliszekundumos TR-nél történő megtekintésekor (TE 35 milliszekundum, 90 ° -os elfordítási szög). Az első 7 képet a T1 telítettségi hatások elérése érdekében szereztük be, majd később eldobtuk. Két további képfelvétel az egyes szekvenciák legelején, és lemezre nem mentve hozzáadódnak a T1 egyensúlyi időhöz (3 másodperc). A szkennelés végén egy nagy felbontású T1-súlyozott szerkezeti képet kaptunk egy mágnesezéssel előkészített gyors elnyelési gradiens visszhangsorozat beadásával (TR = 2300 milliszekundum, TE = 3.93 milliszekundum, inverziós idő = 1100 milliszekundum, elfordulási szög = 12 °, FoV = 256 mm, mátrixméret: 256 x 256, voxel térfogata = 1 mm³, szelet orientáció: szagittális; letapogatási idő = 517 másodperc).

fMRI analízis

A képfeldolgozást és a statisztikai elemzéseket a Statisztikai Parametrikus Térképezés (Wellcome Department, London, Egyesült Királyság) segítségével végeztük, véletlenszerű hatásmodellel a csoportanalízishez. Az egyes munkamenetek adatait előre feldolgoztuk, ideértve a szeletek ütemezését, átrendezését és normalizálását egy standard sablonba (Montreali Neurológiai Intézet) 2x2x2 mm térbeli felbontással³. A simítást 8 mm-es FWHM izotróp Gauss-kernel végeztük. A belső autokorrelációkat AR (1) vette figyelembe, és az alacsony frekvenciájú sodródásokat magas áteresztő szűréssel távolították el.

Hasonló Abler és mtsai. (2011), első szintű elemzéseket végeztek minden alany esetében. Az általános lineáris modell szerint 2 regresszort definiáltunk, hogy elemezzük a kétféle video-inger típusát (erotikus, nonerotikus). A videoblokkokat időszerű, 2 másodperces kiterjesztett eseményként modelleztük, és összekapcsoltuk a hemodinamikai válaszfüggvénnyel. A maradék mozgást modellező 20 átrendezési paraméter szintén bekerült az egyes modellekbe. Az idősorok egyike sem tartalmazott 6 mm-es vagy annál nagyobb bármely irányú mozgást vagy> 1 fokos elfordulást az egymást követő térfogatok között. Az erotikus és nemerotikus állapotokra vonatkozó egyedi kontrasztképeket ezután egy második szintű csoportanalízisbe bevontuk, ANOVA modellt alkalmazva, amelynek első tényezője az állapot (erotikus / nemerotikus). A kezelést (PLA / AMS / REB) második tényezőként adtuk hozzá 1 szinttel, hogy teszteljük a kezelés jelentős interakciós hatásait az erotikus és a nemerotikus ingerek kontrasztjára. Egy harmadik tényező modellezte a szubjektummal kapcsolatos eltéréseket.

A kezelési hatásokat 1 farkú állapotonkénti interakciók kiszámításával elemeztük 1 hatóanyag és 1 aktív állapot vs 1 placebo és 1 kontroll állapot (erotikus, nemerotikus, placebo, verum) elszámolásával. A t-kontrasztok egyoldalúságát figyelembe véve a hatásokat statisztikai küszöbértéknél szignifikánsnak tekintették P<0.0025, nem korrigálva a voxel szintjén és legalább 419 összefüggően szignifikáns voxel klaszter kiterjedése, amely megfelel a P<0.05, a családonkénti hiba (FWE) javítva a fürt szintjén.

Az fMRI-kezelési hatások és az egyéni szubjektív szexuális működés közötti szignifikáns összefüggések vizsgálatához tovább dolgoztunk egy többszörös regressziós elemzést, amely az 5 MHG-SFQ alskála mindegyikét beépítette a jelentős állapotonkénti interakció maszkjába. A függő változók a feltételenkénti interakció egyedi paraméter-becslései voltak a kontrasztos placebótól a reboxetinnel szemben. A regresszorok az egyes alskálák mindegyikének különbségei voltak a placebo és a reboxetin között. Egyfarkú t-kontrasztokat használtunk a szignifikáns regressziós hatások tesztelésére. A hatásokat jelentősnek ítélték meg a P<0.0025 a voxel szintjén és a klaszter kiterjedése legalább 16 összefüggően szignifikáns maszkban lévő voxel, ami megfelel a P<0.05, az FWE javítva a fürt szintjén.

Eredmények

kérdőívek

Az Epidemiológiai Tanulmányok Központjának átlagos depressziós skála 8.0 (SD 6.04) összesített pontszáma nem mutatott releváns depressziós tüneteket a résztvevőkben.

Az UKU mellékhatás skála alapján értékelt mellékhatások a következő változóknál nem jelentek meg: megnövekedett alvási idő, megnövekedett álomaktivitás, dystonia, merevség, hipokinesia / akinesia, hyperkinesia logika, remegés, akathisia, epilepsziás rohamok, paresztézia, fokozott nyálképzés, hasmenés, vizelési zavarok, polyuria / polydipsia, ortosztatikus szédülés, szívdobogás / tachycardia, fokozott izzadásra való hajlam, kiütés, viszketés, fényérzékenység, fokozott pigmentáció, súlygyarapodás, fogyás, galactorrhoea és gynaecomastia. Bármelyik gyógyszer mellékhatásának legalább egy jelét adták a következő tételeknél, míg a kezelések közötti különbségek nem voltak szignifikánsak: koncentrációs nehézségek (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), aszténia / lazaság / fokozott fáradtság (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), álmosság / szedáció (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), hibás memória (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresszió (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), érzelmi közöny (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), szállászavarok (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), hányinger / hányás (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), székrekedés (F2,36) = 0.08; P= 0.924), és (feszültség) fejfájás (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Jelentős különbségeket figyeltünk meg a kezelések között a 3 mellékhatás esetében: csökkent nyálképzés (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), belső nyugtalanság (F (2,36) = 3.71; P= 0.034) és csökkent alvási időtartam (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). A post-hoc teszt csökkent nyálcsökkenést mutatott a reboxetine (REB) alatt a placebóval összehasonlítva (P= 0.033) és amiszulprid (P= 0.013), míg az amisulprid (AMS) nem különbözött a placebótól (P> 0.05). A belső nyugtalanság a REB alatt is nyilvánvalóbb volt, összehasonlítva az AMS-szel (P= 0.032), de nem a placebóhoz viszonyítva (P= 0.067); ismételten az AMS és a placebo nem különbözött egymástól (P> 0.05). Az alvás időtartamának csökkenését jelentették a REB alatt a placebóval összehasonlítva (P= 0.006) és AMS (P= 0.004), míg az alvás időtartama nem különbözött szignifikánsan az AMS-ben a placebóhoz képest (P> 0.05). Ebben az összefüggésben figyelemre méltó, hogy az ismételt mérésekhez használt ANOVA nem mutatott szignifikáns kezelési hatást a szedációra vagy az álmosságra közvetlenül az fMRI-vizsgálat után (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; a részleteket lásd az S1 táblázatban).

Az MHG-SFQ átlagos átfogó pontszáma a beiratkozáskor 10.7 (SD 1.70) és 11.7 (SD 2.50) volt a placebo csoportban. A párosított t-teszt nem mutatott szignifikáns különbséget a placebo és a beiratkozási pontszámok között (t (18) = - 1.55; P= 0.138), és a beiratkozáskor kapott MGH-SFQ-adatokat nem vettük figyelembe. A kezelés hatása az MHG-SFQ összegeredményeire szignifikáns volt (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). A post-hoc tesztek (Newman Keuls) megerősítették a szexuális működés károsodását az SNRI reboxetin alatt, mind a placebóval (P= 0.002) és amiszulprid (P= 0.003). Az amisulprid antidopaminerg szer alatt a szexuális működés nem különbözött a placebótól (P= 0.850). Figyelembe véve a különböző alskálákat (Táblázat 1), a reboxetin káros hatásokat okozott a placebóhoz vagy az amisulpridhez képest a szexuális izgalom, az orgazmus és az erekció elérésének / fenntartásának képessége szempontjából. Csökkent szexuális elégedettség is megfigyelhető volt a reboxetin alatt az amisulpridhoz képest, de a placebóval összehasonlítva nem. Az amisulprid és a placebo összehasonlítása nem mutatott ki szignifikáns különbséget egyik alskálában sem (1A ábra-B).

Az ANOVA eredményei a „kezelés” faktorral (Reboxetine / Amisulpride / Placebo) az MGH-SFQ egyes alskáláinak csoportos átlagolásával.

Ábra 1.

A, Átlagos összesített pontszám (SD) a Massachusettsi Általános Kórház szexuális működésű kérdőívében (MGH-SFQ). Összességében a szubjektív szexuális működés szignifikánsan (P<0.05) károsodott a reboxetin alatt, összehasonlítva a placebóval és az amisulpriddal. Szexuális ...

fMRI eredmények

Fő hatások

Korábbi eredmények megismétlése (Abler és munkatársai, 2011), az erotikus vizuális stimuláció fő hatásai a placebo (erotikus mínusz nemerotikus videoklipek) alatt a jelen mintában szignifikánsan (P<0.05 FWE klaszterszint korrigálva) megnövekedett idegi aktivációk a felső és az alsó temporális gyrusban, a középső occipitalis gyrusban, az alsó parietális lebenyben, az alsó frontális gyrusban, a precentralis gyrusban, az insulában, a hippocampusban, a középagyban (a substantia nigra részeiből áll), putamenben és farokmag.

A kezelés hatásai

Jelentős feltételenkénti kölcsönhatásokat találtunk egy olyan klaszter esetében, amely a jobb caudatumot, a jobb elülső putamen és a lentiforme mag részeit foglalja magában. A post-hoc tesztek megerősítették, hogy ezek a hatások a reboxetin alkalmazásakor fellépő gyengített idegi aktivációkhoz kapcsolódtak, összehasonlítva a placebóval (lásd: Táblázat 2; 2A ábra-B). A fokozott idegi aktivációval végzett inverz t-kontrasztos teszt a reboxetin alatt placebóval szemben nem mutatott ki szignifikáns hatást. Ezenkívül nem értek el szignifikáns eredményt a placebóval szemben az amisulpriddal vagy az amisulpriddel a reboxetinnel szemben, még enyhébb statisztikai P<0.025 és klaszterkorrekciók nélkül.

Jelentős kezelésenkénti kölcsönhatás a placebó mínusz reboxetin kontrasztálásakor az erotikus mínusz nem erotikus stimuláció kontrasztja érdekében (ANOVA; P <0.0025, nem korrigálva a Voxel-szinten és a fürt kiterjedése a legkevesebb 419 mellett ...

Ábra 2.

A, szignifikáns placebo-reboxetin interakció a jobb caudate magon belül, sagittális és transzverzális szeletekben ábrázolva a voxel csúcsán (P<0.0025, nem korrigálva a voxel szintjén és a klaszter kiterjedése legalább 419 egymás mellett szignifikáns ...

Korrelációs elemzések

Többszörös regressziós analízist számoltunk, hogy teszteljük a szexuális működés szubjektíven tapasztalt változásainak és a differenciális fMRI-aktivációk összefüggéseit az SNRI reboxetin és a placebo között. Jelentős részleges korrelációt tártunk fel a jobb caudate mag ventrális részén belül (átlagos parciális korrelációs együttható r= 0.709, P = 0.05 FWE javítva klaszter szinten; voxelek száma: 22; csúcs Z-érték: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) az MGH-SFQ alskála „szexuális érdeklődéssel”, jelezve, hogy a csökkent idegi aktiváció csökkent szexuális érdeklődéssel járt (ábra 3). A többi MGH-SFQ alskála egyike sem korrelált szignifikánsan az fMRI aktivációs különbségekkel.

Ábra 3.

Az fMRI adatok és az MGH-SFQ alskálák többszörös regressziós elemzésének eredményei regresszorként egy olyan maszkban, amely a voxeleket jelentõs placebo-reboxetin interakcióval tartalmazza (tényleges klaszterméret: 565). Jelentős korreláció (átlagos részleges korreláció ...

Megbeszélés

Korábbi vizsgálatunk kiterjesztése (Abler és munkatársai, 2011) a szexuális stimuláció idegi összefüggéseiről a szerotonerg és a dopaminerg gyógyszeres kezelés során, ebben a tanulmányban a noradrenerg és antidopaminerg gyógyszer hatásaira összpontosítottunk egy új alanymintán belül. Kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover tervezésen belül 19 egészséges férfi önkéntest vizsgáltunk egy megállapított erotikus videoklip-feladat felhasználásával, a noradrenerg gyógyszer reboxetin, az amiszulprid antidopaminerg szer és a placebo alkalmazásával. A reboxetin csökkentette a szexuális működés szubjektív besorolását mind a placebóhoz, mind az amisulpridhoz képest, míg a szexuális működés értékelése nem változott az amisulprid alatt. Pontosabban, a szexuális izgatottságot és az orgazmus elérésének, valamint az erekció elérésének és fenntartásának képességét befolyásolta a reboxetin alkalmazása a placebóhoz és az amisulpridhez viszonyítva.

Az erotikus stimuláció során végzett fMRI az agyi régiók jelentős aktivációit replikálta, amelyekről a korábbi vizsgálatok már beszámoltak (Redoute és munkatársai, 2000; Park és munkatársai, 2001; Arnow és munkatársai, 2002; Walter és munkatársai, 2008; Metzger és mtsai, 2010; Abler és munkatársai, 2011; Georgiadis és Kringelbach, 2012), ezáltal támogatva a funkcionális kihívás megbízhatóságát. A kezelésenkénti szignifikáns interakciók kizárólag a reboxetinnel (SNRI) függtek össze a jobb caudate mag aktivációjának csökkenése szempontjából a placebóval és az amisulpriddel összehasonlítva. Ezenkívül a caudate mag ventrális részén bekövetkező aktiválódási változások korreláltak a szexuális érdeklődés szubjektív értékelésének változásával. A változatlan viselkedési adatok mellett nem figyeltek meg szignifikáns kezelési hatást az erotikus stimuláció után bekövetkező idegi aktiválásra az AMS esetében a PLA-hoz képest.

Tekintettel a dopamin szerepére a szexuális ingerek feldolgozásában (Abler és munkatársai, 2011; Oei és munkatársai, 2012) és az antidopaminerg tulajdonságok (Castelli és munkatársai, 2001; Assem-Hilger és Kasper, 2005), az észleltnél kifejezettebb hatások várhatók (2B ábra). A nagyobb hatások hiánya valószínűleg a gyógyszer dózisfüggő farmakológiai tulajdonságaihoz vezethet (Andrade, 2013). Az amisulprid antipszichotikus hatásáról nagy dózisok mellett számoltak be, kb. 400-600 mg / nap, ami megbízható D₂ receptor foglaltság (Perrault és mtsai., 1997). A jelentések azonban antidepresszáns hatékonyságot javasolnak alacsonyabb, 50–200 mg / nap dózisban (a vizsgálatunkban használtakként) a preszinaptikus dopamin autoreceptorok blokkolásával (Perrault és mtsai., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Ezek az enyhe prodopaminerg hatások a szexuális működés károsodásának hiányát magyarázhatják mintánkban. Másik lehetséges magyarázatként az amisulprid jelenlegi dózisa nem biztos, hogy eléggé megemelte a plazma prolaktin szintjét, amely általában az amisulpriddal kapcsolatos szexuális diszfunkcióhoz kapcsolódikHartter és mtsai., 2003) és inkább perifériás, mint központi dopaminerg útvonalakon keresztül fejthetik ki hatásukat.

Mivel a noradrenerg szer reboxetinről kedvezően beszámoltak az antidepresszív gyógyszerekkel társított szexuális diszfunkció tekintetében (Clayton és Zajecka, 2003a; Baldwin és munkatársai, 2006), inkább a megfigyeltnél kevésbé káros hatásokra számítottunk ennek a gyógyszernek. A hosszan tartó orgazmusról szóló korábbi jelentések (Haberfellner, 2002), merevedési zavar és spontán magömlés (O'Flynn és mtsai, 2000; Sivrioglu és mtsai., 2007), valamint az anorgasmia (Langworth és mtsai, 2006) a reboxetin alatt összhangban vannak a jelenlegi eredményekkel. Fordított u-görbe viszonyt feltételezve, a noradrenerg neurotranszmisszió növekedése a már kiegyensúlyozott, egészséges NA-rendszer optimális értékét meghaladó mértékben összefüggésbe hozható a szexuális működés csökkenésével, hasonlóan a korábbi eredményekhez, ahol az NA túlstimulációja negatívan befolyásolta az egészséges alanyok kognitív működését (Graf és munkatársai, 2011).

Funkcionálisan az idegi aktiválásokra gyakorolt szignifikáns kezelési hatások a jobb caudatumra korlátozódtak, az SNRI reboxetin alatt gyengített idegi aktiválásokkal, a placebóval vagy az amisulpriddel szemben. A farokmag aktiválása következetesen részt vett a társas viselkedés, a romantikus szerelem és az erotikus ingerfeldolgozás szempontjaiban (Redoute és munkatársai, 2000; Bartels és Zeki, 2004; Aron és munkatársai, 2005; Walter és munkatársai, 2008) jobbra történő lateralizációval, mint a tanulmányunkban (Aron és munkatársai, 2005; Walter és munkatársai, 2008). Ezenkívül a korábbi vizsgálatokban a pénisz turgaságának és erekciójának növelésével kapcsolatos intézkedések társultak a caudate mag megnövekedett idegi aktivációival (Park és munkatársai, 2001; Arnow és munkatársai, 2002). Az erotikus stimuláció során a caudate mag aktiválódását összekapcsolják a célorientált viselkedéssel és a jutalommal (Arnow és munkatársai, 2002). Bár a striatum legventrálisabb részein belüli aktivitás, különösen azok, amelyek a nucleus accumbens-t tartalmazzák, általában összefüggenek az ösztönzők elvárásával és fogadásával, egy friss kutatás egészséges személyeknél (Miller és munkatársai, 2014) összekapcsolhatná a jutalom és a motivációs feldolgozás különböző aspektusait a differenciált aktivációval a caudat mentén. A dorzális striatális aktiváció motivációval nőtt, míg a mag több ventrális részének aktivációja jutalommal nőtt. Ezért a csökkent caudatus aktiváció megállapítása reboxetin alatt, valamint a csökkent aktiváció és a csökkent szexuális érdeklődés összefüggése az erotikus stimuláció túlnyomóan motivációs aspektusait fejezheti ki. Ennek az értelmezésnek megfelelően egy nemrégiben végzett tanulmány a reboxetin hasonló dózisú és egészséges alanyok hatásairól feltárta a hasi striatális aktivitás nem befolyásolt hatását a jutalmazó élelmiszer-ingerek feldolgozásakor (McCabe és munkatársai, 2010).

Mivel a striatumot az emberekben nem innerválják jelentősen a noradrenerg idegsejtek (Wallman és mtsai, 2011), az SNRI alatti caudatán belüli csillapított idegi aktivációk valószínűleg a megnövekedett NA-szintek közvetett hatását tükrözik. Kölcsönös kölcsönhatások a dopamin és az NA rendszer között (Guiard és mtsai, 2008) és az NA gátló hatása dopaminerg neuronokra (El Mansari és mtsai., 2010) itt magyarázatot adhat.

korlátozások

Jelen tanulmányban csak a férfiakat vizsgálták, hogy elkerüljék a nők menstruációs ciklusához kapcsolódó hormonális variációk miatti torzító eredményeket (pl. Abler és mtsai., 2013). Ezért a jelen eredményeket nem lehet könnyen átvinni egy női mintába, amelyhez további tanulmányra lenne szükség, amely kifejezetten szabályozza a hormonális állapotot. A csökkentett alvási idő a reboxetin alatt, mint a noradrenerg szer várható mellékhatása, lehetséges tényező lehet egy funkcionális kihívás esetén az adatgyűjtés megzavarására. Az fMRI-vizsgálat után azonnal kapott SSS-eredmények azonban nem jelezték, hogy az álmosság vagy a szedáció jelentős szerepet játszott volna. A beiratkozáskor elvégzett szubjektív értékelésekkel összehasonlítva az MGH-SFQ összeg pontszámainak enyhe, bár jelentéktelen növekedését figyeltük meg már a placebo alatt, ami arra utalhat, hogy a feltételezett mellékhatásokról szóló információk még a placebo alatt is kiválthatták a várakozások valamilyen formáját. Az ilyen várakozási hatások azonban opportunista módon befolyásolták volna a verum és a placebo közötti különbségeket, csak ha ezek a hatások csökkentették volna az MGH-SFQ pontszámot a placebó alatt, ami a verum és a placebo közötti torzított növekedést eredményezett. Az MGH-SFQ pontozás enyhe növekedése ellentmond ennek a lehetőségnek.

Habár a kérdőív adatai jól szolgálhatnak a szexuális működés szubjektív tapasztalatairól, a nemi válasz reakcióinak, például a pénisz turgaságának objektív mérését további, ugyanezen témával kapcsolatos jövőbeni tanulmányokban is fontolóra kell venni. Hasonló módon az alkoholfogyasztás objektív mérése hasznos lehet a tanulmányi protokoll betartásáról szóló szóbeli jelentések kiegészítésére, különösen egy fiatal és egészséges egyetemi hallgatókban végzett vizsgálat során. Végül további vizsgálatok ugyanabban a gyógyszerben különböző dózisokat vehetnek fontolóra egy kísérlet során olyan dózisfüggő hatások vizsgálatára, amelyek megmagyarázhatják az interakciós hatás hiányát az amiszulprid viszonylag alacsony dózisa alatt.

Következtetés

Kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover tervezés keretében egészséges alanyok erotikus inger-feldolgozásának idegi összefüggéseit vizsgáltuk noradrenerg antidepresszáns reboxetin és dopamin-antagonista amisulprid alatt, hogy megvizsgáljuk a szexuális működés egyéb, betegségekkel kapcsolatos változásaitól független gyógyszerhatásokat. ezeket a gyógyszereket. Az alacsony dózisú amisulprid nem változtatta meg a szexuális működés szubjektív értékelését, és ennek következtében az idegi aktivációk változatlanok maradtak, ami összefüggésbe hozható a gyógyszer alacsony dózisainak esetleges prodopaminerg hatásával. A readrenetin noradrenerg szer esetében szubjektív károsodott szexuális működést figyeltünk meg egészséges egyéneknél, a csillapított idegi aktivációk kíséretében a caudate magban, ami tükrözheti az erotikus inger feldolgozásának csökkent motivációs aspektusait noradrenerg szerek alatt.

Kiegészítő anyag

A cikket kísérő kiegészítő anyagokért látogasson el a következő oldalra: http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Érdeklődési nyilatkozat

Minden szerző kijelenti, hogy a leírt munkával kapcsolatban nincsenek versengő pénzügyi érdekek vagy finanszírozás. C. Metzgert és M. Waltert az SFB-779 támogatta.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk Dr. C. Hiemke professzornak és a Mainzi Egyetem (Németország) Pszichiátriai és Pszichoterápiás Tanszékének munkatársainak a gyógyszer szérumszintjének méréséért.

Referenciák

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Az antidepresszánsokkal kapcsolatos szexuális diszfunkció idegi összefüggései: placebo-kontrollált FMRI vizsgálat egészséges férfiakon szubkrónikus paroxetin és bupropion alatt. Neuropsychopharmacology 36: 1837–1847. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). A frontostriatalis interakció modulációja a szerotonerg gyógyszerek alatti csökkentett elsődleges jutalom-feldolgozáshoz igazodik. J Neurosci 32: 1329–1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Az erotikus stimuláció idegi összefüggései a női nemi hormonok különböző szintjei alatt. PLoS One 8: e54447. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Andrade C. (2013). Alacsony dózisú amisulprid és a szérum prolaktin szintjének emelkedése. J Clin Psychiatry 74: e558–560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Agy aktiválása és szexuális izgalom egészséges, heteroszexuális férfiaknál. Agy 125: 1014–1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). A korai stádiumú intenzív romantikus szerelemhez kapcsolódó jutalom-, motivációs és érzelemrendszerek. J Neurophysiol 94: 327–337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psychopharmaka und sexuelle Dysfunktion. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6: 30–36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Antidepresszánsok és antipszichotikumok szexuális mellékhatásai. Adv Psychiatr Treat 0: 202–210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). A szexuális diszfunkció megoldása a súlyos depresszió kettős-vak kezelésénél reboxetinnel vagy paroxetinnel. J Psychopharmacol 20: 91–96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Csökkentett kezelésből adódó szexuális diszfunkció, mint lehetséges célpont az új antidepresszánsok kifejlesztésében. Depress Res Treat 2013: 256841. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Az anyai és a romantikus szerelem idegi összefüggései. Neuroimage 21: 1155–1166. [PubMed]
Castelli képviselő, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). A (-) S amisulprid nagy affinitással kötődik a klónozott dopamin D (3) és D (2) receptorokhoz. Eur J Pharmacol 432: 143–147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) A szexuális diszfunkció hiánya a szelektív noradrenalin-visszavételt gátló reboxetinnel a súlyos depressziós rendellenesség kezelésében. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) A szexuális diszfunkció hiánya a szelektív noradrenalin-visszavételt gátló reboxetinnel súlyos depressziós rendellenességek kezelése során. Int Clin Psychopharmacol 18: 151–156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). A bupropion tartós felszabadulású és a fluoxetin szexuális működésére gyakorolt hatásainak placebo-kontrollos összehasonlítása. Clin Ther 23: 1040–1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). A noradrenalin-dopamin kölcsönhatások jelentősége a súlyos depressziós rendellenességek kezelésében. CNS Neurosci Ther 16: e1–17. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Az emberi szexuális válaszciklus: agyi képalkotó bizonyítékok, amelyek összekapcsolják a szexet más örömökkel. Prog Neurobiol 98: 49–81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Az atomoxetin által modulált hibamegfigyelés idegi összefüggései egészséges önkéntesekben. Biol Psychiatry 69: 890–897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). A figyelemhálózat aktiválásának modulálása antidepresszánsok alatt egészséges egyéneknél. Int J Neuropsychopharmacol 16: 1219–1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepresszánsokkal kapcsolatos szexuális diszfunkció: perspektívák a neuro-képalkotásból. Pharmacol Biochem Behav 121: 138–145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Keresztbeszélgetés a patkány ventrális tegmentális területén található dopaminerg és noradrenerg rendszerek, a locus ceruleus és a dorsalis hippocampus között. Mol Pharmacol 74: 1463–1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). A reboxetin által okozott szexuális diszfunkció. Pharmacopsychiatry 35: 77–78. [PubMed]
Haddad miniszterelnök, Sharma SG. (2007). Az atipikus antipszichotikumok káros hatásai, differenciált kockázat és klinikai vonatkozások. CNS Drugs 21: 911–936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). A szelektív noradrenalin visszavétel gátló antidepresszáns reboxetin: farmakológiai és klinikai profil. CNS Drug Rev 10: 23–44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Hogyan kerül az agyba a benzamid antipszichotikus amiszulprid? In vitro megközelítés, amely összehasonlítja az amiszulpridot a klozapinnal. Neuropsychopharmacology 28: 1916–1922. [PubMed]
Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Németország.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Az álmosság számszerűsítése: új megközelítés. Pszichofiziológia 10: 431–436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Szexuális diszfunkció a férfi pszichiátriai járóbetegeknél: a Massachusettsi Általános Kórház szexuális működéséről szóló kérdőív érvényessége. Pszichoterápiás pszichoszóma 70: 221–225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). A reboxetin hatékonysága és tolerálhatósága a citaloprammal összehasonlítva: kettős vak vizsgálat súlyos depressziós rendellenességben szenvedő betegeknél. J Clin Psychopharmacol 26: 121–127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). A pszichotrop gyógyszerekkel kapcsolatos szexuális diszfunkció: kritikai áttekintés II. Rész: antipszichotikumok. Pharmacopsychiatry 46: 201–208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Az UKU mellékhatás besorolási skála. A pszichotrop gyógyszerek új átfogó osztályozási skálája és a mellékhatások keresztmetszeti vizsgálata neuroleptikummal kezelt betegeknél. Acta Psychiatr Scand Suppl 334: 1–100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Az averzív és jutalmazó ingerek idegfeldolgozásának csökkenése a szelektív szerotonin újrafelvétel gátló kezelés alatt. Biol Psychiatry 67: 439–445. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). A nagy terepi FMRI feltárja a szegregált kognitív és érzelmi feldolgozás thalamokortikális integrációját a mediodoralis és intralamináris talamikus magokban. Front Neuroanat 1: 138 1–17. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). A jutalomtól való motiváció elhatárolása az emberi sztriatális tevékenységben. J Cogn Neurosci 26: 1075–1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopaminerg hiány és az amiszulprid szerepe a hangulati rendellenességek kezelésében. Int Clin Psychopharmacol 17: S9–15; beszélgetés S16–17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). A dopamin modulálja a jutalmazási rendszer aktivitását a szexuális ingerek tudatalatti feldolgozása során. Neuropsychopharmacology 37: 1729–1737. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Reboxetin által kiváltott spontán magömlés. Br J Pszichiátria 177: 567–568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). A vér oxigénszintjétől függő (BOLD) funkcionális MRI új lehetősége a pénisz erekciójának agyi központjainak értékelésére. Int J Impot Res 13: 73–81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipszichotikumok által kiváltott szexuális diszfunkció és kezelése. Világ J Férfi egészség 30: 153–159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Az amisulprid pszichofarmakológiai profilja: egy antipszichotikus gyógyszer, amely preszinaptikus D2 / D3 dopamin receptor antagonista aktivitással és limbikus szelektivitással rendelkezik. J Pharmacol Exp Ther 280: 73–82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). A dopaminfüggő előrejelzési hibák megalapozzák az emberek jutalomkeresési magatartását. Nature 442: 1042–1045. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Radloff L. (1977). A CES-D skála: önbevalló depresszió skála a lakosság kutatásához. Appl Psychol Measurement 1: 385–401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). A vizuális szexuális ingerek agyi feldolgozása emberi férfiakban. Hum Brain Mapp 11: 162–177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). A reboxetin erekciós diszfunkciót és spontán magömlést váltott ki a székletürítés és a vizeletürítés során. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 548–550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulprid kontra fluoxetin dysthymiában vagy részleges remisszióban szenvedő súlyos depresszióban szenvedő betegeknél: kettős-vak, összehasonlító vizsgálat. J Affect Disord 48: 47–56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboxetin: tolerálhatóság és biztonságossági profil súlyos depresszióban szenvedő betegeknél. Acta Psychiatr Scand Suppl 402: 37–40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Az antidepresszánsok által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésének stratégiái: randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése. J Affect Disord 88: 241–254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Az antidepresszánsok által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésének stratégiái. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, M. szülő (2011). Az emberi bazális ganglionok szerotonin beidegzése. Eur J Neurosci 33: 1519–1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Szubkortikális régiók nagy felbontású fMRI-je vizuális erotikus stimuláció alatt 7 T.-nál. MAGMA 21: 103–111. [PubMed]
Whisky E, Taylor D. (2013). A noradrenerg antidepresszánsok káros hatásainak és biztonságosságának áttekintése. J Psychopharmacol 27: 732–739. [PubMed]