Kábítószer-vágy: viselkedésérzékenyítés és visszaesés a kábítószer-kereső viselkedéshez (2011)

Közzétették online nyomtatás előtt április 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Farmakológiai vélemények vol. 63 nem. 2 348-365

Jeffery D. Steketee és a

Peter W. Kalivas

Farmakológiai Tanszék, Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központja, Memphis, Tennessee (JDS); és Dél-Karolina Orvostudományi Kar, Neurotudományi Kar, Charleston, Dél-Karolina (PWK)

David R. Sibley, ASSOCIATE EDITOR

+ Szerzői kapcsolatok

  1. A következő címek:
    Jeff Steketee, a Tennesseei Egyetem Egészségtudományi Központjának Farmakológiai Tanszéke, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. Email: [e-mail védett]
- Navigálás ebben a cikkben

Absztrakt

A kábítószerekkel való ismételt expozíció növeli a motorok stimuláló hatását ezekre a gyógyszerekre, ami jelenség, amit viselkedési érzékenységnek neveznek. Az önadagolásból kioltott állatok könnyen visszaállnak a gyógyszerre, a kondicionált cue-ra vagy a stresszindításra. A szenzibilizáció bevonása a visszaállított kábítószer-kereső viselkedésbe továbbra is ellentmondásos. Ez a felülvizsgálat a szenzitizációt és a visszaküldött kábítószer-keresést viselkedési eseményként írja le, és mindkét viselkedési modellt megalapozó neurális áramkör, neurokémia és neurofarmakológia lesz leírva, összehasonlítva és kontrasztban. Úgy tűnik, hogy bár a szenzibilizáció és az újbóli beilleszkedés átfedő áramköröket és neurotranszmittereket és receptorrendszereket foglal magában, a szenzitizáció szerepe az újbóli beilleszkedés során továbbra is megmarad. Mindazonáltal azzal érvelnek, hogy a szenzibilizáció továbbra is hasznos modell a függőség neurális alapjainak meghatározásához, és példát mutatunk be arra vonatkozóan, hogy a szenzitizációs vizsgálatokból származó adatok olyan potenciális farmakoterápiákat eredményeztek, amelyeket a relapszus állati modelljeiben és az emberi függőkben teszteltek.

I. Bevezetés

Az anyaggal való visszaélés krónikus és tartós jelenség. Az elmúlt 3 évtizedekben kiterjedt vizsgálatokat folytattak a függőség mögöttes neurális mechanizmusairól. Ezen erőfeszítések ellenére kevés hatékony kezelési lehetőség áll rendelkezésre a kábítószer-függőség kezelésére. Az anyaggal való visszaélés állatmodelljei közé tartoznak mind a nem kötődő (kísérleti adagolású), mind a kontingens (önadagolt) gyógyszeradagolás. A késői 1990-ekig a kábítószer-indukált neuroplaszticitás vizsgálata elsősorban az ismétlődő, nem ellenálló gyógykezelések (azaz az érzékenység) dopamin- és glutamátrendszerekre gyakorolt ​​hatásainak vizsgálatára összpontosított.Kalivas és Stewart, 1991; Vanderschuren és Kalivas, 2000). Habár a nem beavatkozó gyógyszeradagolás rengeteg adatot szolgáltatott arról, hogy az ismételt hatóanyag-expozíció megváltoztassa a neuronális funkciót, nem mindig fogadható el, hogy ezek az adatok előrejelzik a függő gyógyszeradagoláshoz kapcsolódó neuroplaszticitást. Ezért a közelmúltban végzett vizsgálatok a függő kábítószer-önigazgatásra, és különösen a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítására összpontosítottak. Ennek a modellnek a megválasztása azon az elgondoláson alapul, hogy a függőség kezelése beavatkozik a visszaesés megakadályozására, amely újbóli viselkedésmodell (Epstein és munkatársai, 2006). Mind a szenzibilizációs, mind a visszaállítási modellek megvizsgálják az ismételt hatóanyag-expozíciónak a neurális funkcióra gyakorolt ​​hatását, az elsődleges különbség az, hogy a gyógyszert hogyan adják be. A jelen áttekintés tehát összehasonlítja és kontrasztolja a kábítószer-kezelés neurális következményeit a függőség és a nem függő viselkedési modellekben a kábítószer-adagolás neurális következményeinek vizsgálatára. Ezután megvizsgáljuk az egyes modellek egymással felcserélhetőségével és érvényességével kapcsolatos kérdéseket azzal a céllal, hogy meghatározzuk a prediktív érvényesség mértékét, amelyet az ismétlődő, nem ellenálló hatóanyag-adagolásból eredő viselkedési szenzitizáció biztosítja az eloltott kontingens hatóanyag önadagolásának visszaállítását. Továbbá azt is figyelembe vesszük, hogy a viselkedési szenzibilizáció a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításának egyik összetevője.

II. Definíciók

A. Érzékenyítés

Az ingerre adott fokozott választ az említett inger ismételt expozíciója után érzékenységnek nevezzük (Robinson és Becker, 1986; Kalivas és Stewart, 1991). A visszaélés elleni szerek vonatkozásában a viselkedési érzékenységet a megnövekedett motor-stimuláló válasz határozza meg, amely egy adott gyógyszer ismételt, időszakos expozíciójával történik. A viselkedési szenzibilizáció tartós jelenség; arról számoltak be, hogy a fokozott viselkedési válasz legalább egy évig fennáll (Paulson és munkatársai, 1991). Számos tényező, köztük a kezelések száma, a kezelések közötti idő, a dózis, a nem, az életkor és a genetika, befolyásolhatja a viselkedési érzékenység erősségét (Post és Contel, 1983). A kokainra, az amfetaminra, a morfinra, az etanolra, a nikotinra és a Δ-ra adott válaszként viselkedési érzékenységet észleltek.9-tetrahidrokannabinol (Joyce és Iversen, 1979; Robinson és Becker, 1986; Benwell és Balfour, 1992; Cunningham és Noble, 1992; Post és munkatársai, 1992; Cadoni és munkatársai, 2001). Továbbá kimutatták a gyógyszerek közötti keresztérzékenységet. Például az állatoknak ismételten Δ-vel kitett állatok9-tetrahidrokannabinol érzékenyen viselkedett a morfinra (Cadoni és munkatársai, 2001), míg az etanollal ismételten kitett állatok érzékenyek a kokainra és fordítva (Itzhak és Martin, 1999), és az amfetaminnal ismételten kitett állatok szenzitizáltak a morfinra (Lett, 1989; Vezina és munkatársai, 1989; Vezina és Stewart, 1990). Ezen túlmenően, az állatok, akiknek a kórtörténetében ismételten toluollal érintkeztek, belélegezve viselkedésileg érzékeny reakciót mutattak a kokainra (Beyer és munkatársai, 2001). Ez arra utal, hogy a viselkedési érzékenység kialakulásának alapját képezik a közös mechanizmusok, annak ellenére, hogy a különböző gyógyszerosztályok különálló kötőhelyekkel rendelkeznek az agyban.

A viselkedési érzékenység kialakulása két fázisra osztható: kezdet és kifejezés. Az indulás az azonnali neurális események, amelyek magatartásérzékenységet váltanak ki, és az expresszió a kezdeti események hosszú távú következményei (Kalivas és Stewart, 1991). Az iniciálás általában a ventrális tegmentális területhez kapcsolódik1), és az expresszió a accumbens magjához kapcsolódik. A környezet befolyásolhatja a viselkedési érzékenység kialakulását és kifejeződését. Tehát az olyan gyógyszerek, mint a kokain, az amfetamin vagy a morfin ismételten kitett állatok az iniciációs fázisban erőteljesebb szenzitizációt mutattak, amikor ugyanabban a környezetben (párosítva) újra expozíciónak vetettük alá a hatóanyagot, mint az előző expozíciót az expressziós fázisban, összehasonlítva a vizsgált állatokkal. egy olyan környezet, amely különbözött (páratlan) az indítási fázisban használt környezettől (Vezina és munkatársai, 1989; Anagnostaras és Robinson, 1996; Wang és Hsiao, 2003; Mattson és munkatársai, 2008; Vezina és Leyton, 2009). A párosított környezetben a viselkedési érzékenységet általában kontextusfüggő szenzibilizációnak nevezik, szemben a kontextus-független érzékenységgel, amely páratlan paradigmában történik. A kontextusfüggő keresztérzékenységet is jelentették (Vezina és munkatársai, 1989).

A viselkedési szenzibilizációt általában a motoros aktivitás megfigyelésével értékelik. A motoros aktivitás monitorozása során a gyógyszerek ismételt expozíciója a motor-stimuláló hatás fokozásához vezet. Az amfetamin-szerű pszichostimulánsokkal szembeni szenzibilizáció fokozódhat a mozdulattal versengő fokozott sztereotípiás viselkedésként. Például, ha patkányokat érzékenyek az amfetamin nagyobb dózisaira (pl. 2.0 mg / kg ip), az amfetamin-kihívás hatására kezdeti aktivitáscsökkenést mutatnak, majd a lokomotoros aktivitás késleltetett növekedését (Leith és Kuczenski, 1982). A viselkedési érzékenységet a kondicionált hely preferencián (CPP) vagy a gyógyszer önadagolásán keresztül is értékelhetjük. A CPP-paradigmában a szenzibilizáció a gyógyszer-párosított kamrában eltöltött idő növekedésében nyilvánul meg. Tehát a kokain, az amfetamin és a morfin által kiváltott CPP fokozódott azokban az állatokban, akiknek a kórtörténetében ezek a gyógyszerek ismételten voltak kitéve (Lett, 1989; Shippenberg és munkatársai, 1996). A szenzibilizáció potenciális bevonását a gyógyszer önadagolásához általában a megismétlődő, nem ismétlődő hatóanyag-expozíció képessége határozza meg, hogy fokozza a gyógyszer önadagolásának megszerzését, alacsony gyógyszerdózisok alkalmazásával, vagy a gyógyszer önadagolásával, ami lokomotoros szenzibilizációt indukál egy nem-érintő hatásra. drog injekció (Vezina, 2004). Kezdetben kimutatták, hogy a kísérleti adagolású amfetamin által kezelt állatok, amelyek lokomotoros szenzibilizációt indukáltak, az amfetamin önadagolásának megnövekedett megszerzését mutatták (Piazza és munkatársai, 1990). Továbbá az amfetamin, az 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin előzetes expozíciója vagy a nikotin fokozott sebezhetősége a kokain önadagolásával szemben.Horger és munkatársai, 1992; Fletcher és munkatársai, 2001). Későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy az intravénás kokain vagy heroin önadagolásban szenvedő állatok szenzitizált motoros választ mutatnak be az önmagában beadott gyógyszer szisztémás kioldódási injekciójára (Hooks és munkatársai, 1994; Phillips és Di Ciano, 1996; De Vries és munkatársai, 1998b; Zapata és munkatársai, 2003). Ezen túlmenően kimutatták, hogy amikor a motoros aktivitást önadagolás közben figyelték meg, a heroin stimuláns tulajdonságainak érzékenyítése (Marinelli és munkatársai, 1998). Azok a állatok, amelyek önmagukban adták be a heroint, szintén keresztérzékenységet mutattak a nem-összeférhetetlen amfetamin által kiváltott mozgáshoz (De Vries és munkatársai, 1998b). Végül arról számoltak be, hogy az amfetamin ismétlődő, nem szándékos beadása fokozza az amfetamin és a kokain erősítő tulajdonságait, a fokozatos erősítési ütemterv alapján (Mendrek és munkatársai, 1998; Suto és munkatársai, 2002; Vezina és munkatársai, 2002). Továbbá, a tanulmányok kimutatták, hogy a kokain önkiszolgálásának és az absztinenciának való kitettség érzékenyíti a kokain erősítő tulajdonságait is.Morgan és Roberts, 2004; Morgan és munkatársai, 2006).

B. Relapszus / visszaállítás

A fentiekben ismertetett farmakológiai vizsgálatok összhangban vannak a nem ismétlődő gyógyszeradagolással, amely szenzitizációt eredményez a gyógyszer által indukált motoros stimulációra, a kondicionált hely preferenciára és a gyógyszer erősítésére. A függőségi terápia legnehezebb aspektusa azonban talán a visszaesés megelőzése (O'Brien, 1997). A relapszust állatkísérletekben modellezték a kábítószer-önadagolásból kioltott állatokban visszahelyezett kábítószer-kereső intézkedések alapján (felülvizsgálat céljából lásd: Epstein és munkatársai, 2006). Ezek a vizsgálatok jellemzően magukban foglalják az operáns válasz (pl. Karnyomás vagy orrdugó) létrehozását a gyógyszerre, az operandus későbbi kipusztulását, majd az operáns viselkedés visszaállítását. A visszaállítási vizsgálatokban három modellt használnak. Ezek közé tartozik az 1) az ülésszak közötti modell, amelyben az önadagolás, a kihalás és a visszaállítás különböző napokon történik; 2) az ülésen belüli modell, amelyben az önigazgatás, a kihalás és a visszaállítás ugyanazon a napon történik; és 3) a belülről származó modell, amelyben az önigazgatás a kihalástól és az újbóli beiktatástól elkülönülő napon történik (Shalev és munkatársai, 2002). Ezeket a modelleket használva kimutatták, hogy a korábban kokain-megerősített karnyomás megszüntetése után ezt az operáns viselkedést vissza lehet állítani a kokainalapozó injekciókkal (de Wit és Stewart, 1981). Hasonló eredményeket jelentettek a heroin, a nikotin és az amfetamin esetében (de Wit és Stewart, 1983; Chiamulera és munkatársai, 1996; Ranaldi és munkatársai, 1999). Ezen túlmenően, mint a keresztérzékenységet, amelyet a II.A. Fejezet tárgyal, a korábbi kokain által támogatott karnyomás újbóli helyreállítása az amfetamin és a morfin által indukálható (de Wit és Stewart, 1981). A heroin és az etanol alapozás azonban nem tudta helyreállítani a kokain önadagolását (de Wit és Stewart, 1981). A kábítószer-előidézett visszaállítás mellett a kioldáson kívül eső állatok (környezet) által a gyógyszer önadagolásával kapcsolatos újbóli expozíció, a kábítószer-infúzióval korábban párosított jelek vagy az akut stressz visszaállíthatják a kábítószer-kereső magatartást (de Wit és Stewart, 1981; Shaham és Stewart, 1995; Meil és See, 1996; Crombag és munkatársai, 2002). A visszaállítást számos tényező befolyásolhatja, beleértve a kábítószer-képzés előtti étkezési tréninget, az edzésen kívüli drogprimitumok használatát, az edzés közbeni kábítószer-bevitel mennyiségét és az újbóli tesztelés előtti visszavonás időtartamát (Shalev és munkatársai, 2002).

A gyógyszer önadagolási paradigmája mellett a CPP paradigmát is alkalmazták a visszaállítás vizsgálatára. A CPP-eljárás során az állatokat ismételten egy különálló környezetnek vetik alá gyógyszer és alternatív környezet jelenlétében a jármű jelenlétében. Ha szabad hozzáférést biztosítunk mindkét kamrához, az állatok általában előnyben részesítik a korábban gyógyszerrel párosított környezetet. A korábbi kutatások kimutatták, hogy a kihalás után ezt a preferenciát vissza lehet állítani a morfinnal, kokainnal, metamfetaminnal, nikotinnal és etanollal végzett gyógyszerindító injekciókkal, vagy a környezeti stressz hatására (Mueller és Stewart, 2000; Parker és Mcdonald, 2000; Wang és munkatársai, 2000; Li és munkatársai, 2002; Sanchez és munkatársai, 2003; Biala és Budzynska, 2006). Továbbá, a szenzibilizációhoz hasonlóan a kokain- vagy amfetamin-injekciókkal való keresztvisszatérés visszaállítja a morfin CPP-t vagy a morfin injekciókat a nikotin-CPP visszaállítására (Do Ribeiro Couto és munkatársai, 2005; Biala és Budzynska, 2006).

C. A szenzibilizáció és a visszaesés viselkedési viszonyai

A kábítószer-relapszus magyarázatára javasolt hipotézisek közül az ösztönző motivációs hipotézis szerint az ismétlődő droghasználat a kábítószerekhez és a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekhez való nagyobb mértékű odaítéléshez vezet, ami arra utal, hogy a szenzibilizáció szerepet játszhat a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításában (Robinson és Berridge, 2003). Annak ellenére, hogy a fent vázolt tanulmányok nagyrészt támogatják ezt a vitát, e hipotézis közvetlen tesztelése vegyes eredményeket adott. Így a kokain önadagolása után a kokain vagy az amfetamin, de nem a heroin alapozó injekciói sikeresen visszaállítják a kokainkeresést. Figyelemre méltó, hogy ugyanezek a kokain által képzett állatok is kifejezték a kokainra és az amfetaminra gyakorolt ​​lokomotoros érzékenységet, de nem heroint (De Vries és munkatársai, 1998b). A hosszú ideig hozzáférhető paradigmában (6 h / nap) a kokain önadagolására kiképzett állatok fokozottan helyreállították a kokain-keresést és a mozgásszervi válaszokat a kokain kihívásaira, mint a rövid hozzáféréssel rendelkező állatok (1 h / nap).Ferrario és munkatársai, 2005). Ezekkel a megállapításokkal ellentétben a jelentések azt mutatták, hogy mind a hosszú, mind a rövid ideig tartó állatok viselkedési érzékenységet alakítanak ki a kokainra vagy a heroinra, de csak a hosszú hozzáférést biztosító állatok mutatják be a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását a gyógyszerindító injekciók hatására (Ahmed és Cador, 2006; Lenoir és Ahmed, 2007). Ezek a vizsgálatok azonban egy ülésszakon belüli helyreállítási paradigmát tartalmaztak egy 45-min kioltási periódussal, ami problémát jelenthet, mivel a hosszú hozzáférést biztosító állatok fokozott ellenállást mutatnak a kihalás ellen (Ahmed és munkatársai, 2000). Továbbá, Knackstedt és Kalivas (2007) arról számoltak be, hogy a kokainalapozó képessége a kokain-kereső magatartás visszaállítására nem függ a kábítószer-kereső magatartás fokozódásától vagy a viselkedési érzékenységtől. Összességében az adatok arra utalnak, hogy a szenzibilizáció a gyógyszer-önadagolás során előforduló ismétlődő gyógyszer-expozícióra alakul ki, de a lokomotoros szenzibilizáció nem mindig korrelál a kábítószer-kereső magatartás fokozott visszaállításával.

A mozgásszervi szenzibilizáció és a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítása közötti egyértelmű összefüggés hiánya megkérdőjelezheti a szenzitizációs modell érvényességét. Az arc érvényességének mérlegelése során nyilvánvalóan az újbóli beilleszkedés érvényesebb modell, mint a szenzitizáció, mivel az állatok önmagukban adják be a gyógyszert az előbbiben, míg a kísérletező az utóbbi modellben szállítja a gyógyszert. A visszaállítási modell építési érvényességét azonban megkérdőjelezték (Epstein és munkatársai, 2006). Az állatok és az emberek tehát különböznek a kábítószer-használat megszüntetésének okairól, az újbóli beindításhoz kapcsolódó előfordulásokról és az újbóli beilleszkedés sebezhetőségének időjárásáról (Epstein és munkatársai, 2006). Továbbá az újbóli beolvasási vizsgálatok általában olyan kihalási eljárásokat tartalmaznak, amelyek nem közösek az emberi kábítószer-használókkal (Fuchs és munkatársai, 2006). Az adagolás útján mutatkozó különbségeken kívül az újrakezdés és a szenzibilizáció különbözik az állatoknak kitett hatóanyag mennyiségétől, valamint a hatóanyagnak a központi idegrendszerbe való belépésének sebességéről. Bár mindkét modellnek hiányosságai vannak, amint azt az alábbiakban ismertetjük, úgy tűnik, hogy a viselkedésérzékenyítés neurokémiai áramkörei és a visszaállított kábítószer-kereső viselkedés között figyelemre méltó átfedés van, ami arra utal, hogy a viselkedési szenzitizációs modell a visszaállítási modellhez képest konstruktív érvényességgel rendelkezik. Ezért azzal érvelhetünk, hogy a szenzitizációs vizsgálatokból származó eredmények legalábbis előre jelzik az ismételt kontingens hatóanyag-expozíciónak a központi idegrendszer működésére gyakorolt ​​hatását. Ezen túlmenően fennáll annak a lehetősége, hogy az érzékenyítés egy tényező az újbóli behozatalban. Ebben a tekintetben egy közelmúltbeli jelentés azt sugallja, hogy a kokain interoceptív ingerei megkülönböztető inger tulajdonságokat szerezhetnek, amelyek ezáltal megkönnyítik a visszaállított kábítószer-keresést (Keiflin és munkatársai, 2008). A szakirodalomban tapasztalható eltérések vizsgálatakor meg kell jegyezni, hogy az ösztönző motiváció, nem pedig a mozgásérzékelés fontossága a függőség szempontjából (Robinson és Berridge, 2008). Így lehetséges, hogy bár a motoráramkör elérheti a maximális szenzitizációs szintet, a motivációs áramkör továbbra is érzékenyít. Ebben az esetben a hosszú élettartamú állatok hasonló mozgásszervi érzékenységet mutatnak, de a kábítószer-kereső magatartás nagyobb mértékű visszaállítása.

III. neuronális körökkel

A. Neuronok áramkörökkel szemben

A különböző agyi régiók szerepének tanulmányozásakor a viselkedésérzékenyítésben vagy a helyreállításban a kísérletek ideiglenes vagy tartós elváltozásokra vagy receptor agonisták vagy antagonisták injekciójára támaszkodnak. E vizsgálatok eredményeit úgy értelmezhetjük, hogy a neuronok részvételét mutatják ezekben a régiókban a vizsgált viselkedésekben. Emlékeztetni kell azonban arra, hogy az alábbiakban tárgyalt agyi régiók együttesen működnek, mint a kábítószerekkel szembeni viselkedési válaszok szabályozása. Így olyan adatok bemutatása után, amelyek specifikus agyi régiók bevonását támogatják vagy megcáfolják a szenzitizációban vagy visszaállításban, a különböző agyterületek interakcióinak ismertetése ismert anatómiai kapcsolatok alapján.

B. Érzékenyítés

Az érzékenységet alátámasztó neurális áramkörök megvitatásakor figyelembe kell venni, hogy a megnövekedett motor-stimuláns válasz két különböző fázissal rendelkezik: iniciáció és expresszió. Az intrakraniális amfetamin injekciók alapján kezdetben megállapították, hogy a VTA-ra gyakorolt ​​hatások a szenzibilizáció megindításáért felelősek, míg a magban lévő akumbens hatásai felelősek a szenzibilizáció kifejeződéséért (Kalivas és Weber, 1988). A sérülési vizsgálatok magukban foglalják a mediális prefrontális kéreg (mPFC) szerepét a viselkedési érzékenység kialakulásában. Például az mPFC ibotenát-elváltozásai, amelyek magukban foglalják mind a prelimbikus, mind az infralimbikus régiókat, megzavarják a kokain és az amfetamin érzékenységének indukálását (Wolf és munkatársai, 1995; Cador és munkatársai, 1999; Li és munkatársai, 1999). Továbbá az mPFC pregimbikus régiójának diszkrét elváltozásai az excitotoxin-kinolinsavval szintén gátolják a kokain által kiváltott szenzibilizáció indukálását (Tzschentke és Schmidt, 1998, 2000). Ugyanezek a szerzők azonban azt jelentették, hogy sem a nagy, sem a diszkrét mPFC-kinolinsav-elváltozások nem változtatták meg az amfetamin érzékenységének indukálását, ami arra utal, hogy a kokain és az amfetamin által kiváltott szenzibilizáció között különbségek vannak (Tzschentke és Schmidt, 2000).

A mesocorticolimbic rendszer (pl. VTA, nucleus accumbens és mPFC) mellett a thalamus ventralis pallidum, hippocampus, amygdala, laterodorsal tegmentum (LDT) és paraventricularis magja (PVN) javasolt szerepet játszani. szenzibilizáció kialakulása. Így a sérülési vizsgálatok azt mutatták, hogy az LDT és a PVN, de nem a hippocampus, szerepet játszanak az érzékenység kialakulásában (Wolf és munkatársai, 1995; Young és Deutch, 1998; Nelson és munkatársai, 2007). Más kísérletek azonban azt mutatták, hogy a dorzális inaktiválás, de nem a ventrális hippocampus blokkolta az amfetamin-szenzibilizáció kifejeződését (Degoulet és munkatársai, 2008). Ezzel a megállapítással ellentétben egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az amfetamin-szenzibilizáció a ventrális hippocampális neuronok fokozott aktivitásától függ, amelyek növelik a VTA dopamin neuronok aktivitását (Lodge és Grace, 2008). Az amygdala Ibotenát léziókról beszámoltak, hogy blokkolják vagy nem befolyásolják az amfetamin-szenzibilizáció kialakulását (Wolf és munkatársai, 1995; Cador és munkatársai, 1999). Végül az μ-opioid agonistákkal és antagonistákkal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a ventrális palládium részt vesz mind a morfinnal szembeni viselkedési érzékenység megindításában, mind az expressziójában (Mickiewicz és munkatársai, 2009). Amint azt az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk, valószínű, hogy mindegyik agyi régió befolyásolja a szenzibilizáció kialakulását a mezokortikolimbikus dopamin rendszer befolyásolásával.

A viselkedésérzékenyítés közös áramköre magában foglalja a VTA-ból származó dopamin-előrejelzéseket a nukleáris accumbens-be és a glutamát-projekciókat az mPFC-ből a nukleáris accumbens-be (Pierce és Kalivas, 1997a). A dopamin mellett a GABAerg neuronok a VTA-ról a accumbens és az mPFC-re is kiterjednek, míg a magban lévő dopamin-terminálok glutamátot is felszabadítanak (Van Bockstaele és Pickel, 1995; Tecuapetla és munkatársai, 2010). Ezenkívül ez az áramkör aktiválható az mPFC-től a VTA-hoz (Li és munkatársai, 1999), valószínűleg az LDT-en keresztül (Omelchenko és Sesack, 2005, 2007). A közvetlen kapcsolatokon kívül a VTA valószínűleg közvetetten befolyásolja a magokat és az mPFC-t a basolaterális amygdala és a PVN vetületein keresztül.Oades és Halliday, 1987; Kita és Kitai, 1990; Takada és munkatársai, 1990; Shinonaga és munkatársai, 1994; Moga és munkatársai, 1995). Végül a hippocampus valószínűleg hatással lesz a mezolimbikus dopamin-rendszerre a VTA-hoz (Lodge és Grace, 2008). Így, amint az a Ábra 1A, az mPFC közvetlenül vagy közvetve az LDT-en keresztül gerjesztő bemenetet biztosít a VTA-hoz, amely közvetlenül vagy közvetve a basolaterális amygdala és a PVN révén biztosítja a dopaminerg hatást a magra. Ezt az áramkört befolyásolhatja a közvetlen hippocampális bemenet a VTA- és mPFC-bemenetre a nukleáris accumbens-be. Az áramkör neurokémia és neurofarmakológiája az alábbiakban kerül ismertetésre.

1. 

Nagyobb verzió megtekintése: 

1. 

A szenzibilizáció és az újbóli viselkedés viselkedésében részt vevő neurocircuit összehasonlítása. A nucleus accumbens (NAc) a motoráramkörök kimeneteként szolgál. A, szenzibilizáció esetén a mag-accumbens-et a VTA-ból származó dopamin-bemenet modulálja, amely vagy közvetlenül beidézi ezt a célt, vagy közvetetten a VAT és a basolateral amygdala (BLA) révén. Az accumbens mag is közvetlen glutamát bemeneteket kap az mPFC-től, valamint az LDT / PPT és VTA közvetett vetületeit is. Végül a VTA glutamát bemenetet is kap a hippocampusból (Hip). B, az újraküldés alapjául szolgáló áramkör közel azonos a szenzibilizációval, azzal a kivétellel, hogy a csípő inkább a NAc-n keresztül érinti az áramkört, mint a VTA.

C. Relapszus / visszaállítás

A kábítószer-kereső viselkedés visszaállításának neurocircuit körét vizsgáló vizsgálatok jellemzően a Fos szintézisének mérését jelentették a gyógyszer, a cue, vagy a stresszindításra adott válaszként, vagy használják a sérüléseket, vagy a kiválasztott célpontok reverzibilis inaktiválását, hogy megváltoztassák az újbóli helyreállítást. A kokainalapozás növeli a Fos szintézisét a VTA, a caudate magban és az amygdala központi magjában, míg a cue alapozás a Fos növekedését eredményezi a magban accumbens, bazolaterális amygdala és hippocampusban, és mind a kokain, mind a cue priming megnövelte a Fos-t az elülső cingulátumban. kéreg (Neisewander és munkatársai, 2000). A VTA, a nucleus accumbens mag, a ventralis pallidum és a dorsal mPFC inaktiválása mind megakadályozza a kokain által előidézett visszaállítást (McFarland és Kalivas, 2001; Capriles és munkatársai, 2003). Továbbá a kokainnak a dorzális mPFC-be vagy a morfinba történő injektálása a VTA-ba visszaállítja a kábítószer-kereső magatartást (Stewart, 1984; Park és munkatársai, 2002). A kábítószer-előidézett visszaállítással megvitatott struktúrák mellett (Capriles és munkatársai, 2003; McLaughlin és See, 2003; Fuchs és munkatársai, 2004; McFarland és munkatársai, 2004; Chaudhri és munkatársai, 2008), a bazolaterális amygdala a kokain- és heroin-kereső viselkedés cue-indukálta újbóli elindításában rejlik (Meil és See, 1997; Kruzich és See, 2001; Fuchs és lásd, 2002; Kantak és munkatársai, 2002; McLaughlin és See, 2003), míg a dorzális és ventrális hippocampus összefüggésbe hozható a kontextus- és cue-függő visszaállításban (Sun és Rebec, 2003; Fuchs és munkatársai, 2005). Végül a PVN a sörkeresés kontextusfüggő újbóli elindításában érintett.Hamlin és munkatársai, 2009). Az agyi régiók, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a stressz-alapozott helyreállításban, magukban foglalják a nukleáris accumbens héjat, a központi amygdala-t, a stria terminalis ágymagját és a laterális tegmentális magokat a korábban előzetesen megvitatott régiókon kívül.Shaham és munkatársai, 2000a,b; McFarland és munkatársai, 2004). A korábban megvitatott régiókon kívül az LDT és a pedunculopontine tegmentum (PPT) a közelmúltban bebizonyosodott, hogy részt vesznek a kábítószer-alapozású visszaállításban, bár szerepük a stressz- és cue-indukált újbóli beilleszkedésben még nem feltárt (Schmidt és munkatársai, 2009). Így, bár létezik egy megosztott mag áramkör az újbóli helyreállításhoz, a stressz, a jelek és a kontextus további bemeneteken keresztül befolyásolja ezt az áramkört.

Korábbi tanulmányok azt sugallják, hogy az újraindítási áramkör tartalmaz egy motoros alsó áramkört és limbikus alrendszert (Kalivas és McFarland, 2003). A motor alvezetéke a dorzális mPFC-től a accumbens magja felé vetített vetület, amelyet a végső közös útnak kell tekinteni a visszaállításhoz. Amint az a Ábra 1B, a limbikus alrendszer a VTA, a basolaterális amygdala, az LDT / PPT, a hippocampus és a kiterjesztett amygdala, amely magában foglalja a magok accumbens héját, az amygdala központi magját és a stria terminalis ágymagját. Amint azt korábban leírtuk, a gyógyszerkeresés visszaállítása általában magában foglalja az állatok gyógyítását gyógyszerrel, cue-val vagy stresszel, és a limbikus alsó kör specifikus neuroanatómiai területei az ilyen visszaállítási formák mindegyikét lefedik. Így az mPFC a VTA-nak közvetlenül vagy az LDT / PPT-en keresztül, és stressz esetén a kiterjesztett amygdala-n keresztül folyik (Shaham és munkatársai, 2000b; Kalivas és McFarland, 2003; McFarland és munkatársai, 2004; Schmidt és munkatársai, 2009). A VTA a hátsó mPFC-re vagy közvetlenül, vagy a jelek esetében a basolaterális amygdala-n keresztül (Kalivas és McFarland, 2003). Végül a hátsó hippocampus és a PVN kontextusos információt szolgáltat a limbikus áramkörhöz, azáltal, hogy a basolaterális amygdala és a nucleus accumbens héjba ütközik (Fuchs és munkatársai, 2007; Hamlin és munkatársai, 2009). Meg kell azonban jegyezni, hogy az újrakezdés neurocircuitry irodalmának nagy része a kokainon végzett vizsgálatokon alapul. A heroin-kereső viselkedés neurális áramkörét feltáró közelmúltbeli jelentés nagyrészt megerősítette a kokainnal kapott eredményeket, de egy kiterjesztett áramkört jelzett a heroin önadagolásának helyreállítására (Rogers és munkatársai, 2008). A szenzibilizációhoz hasonlóan a IV. Fejezetben a neurokémia és az újraképzés neurofarmakológiájáról folytatott megbeszélés található.

D. A szenzibilizáció és a visszaesés közötti neurális áramkör kapcsolatok

Ez nyilvánvaló Ábra 1 hogy a szenzitizációs és visszaállítási viselkedésben részt vevő áramkörökben jelentős átfedés van. Úgy tűnik, hogy a mezokortikolimbikus dopamin rendszer az elsődleges áramkör, az mPFC az LDT / PPT-n keresztül vetül ki a VTA-ra, amely azután az atomba kerül. Az mPFC-től közvetlenül a nukleáris accumbens-hez való előrejelzések szintén gyakoriak az újbóli behozatal és az érzékenyítés szempontjából. A VAT és a basolateral amygdala közvetítő célpontként szolgálhat a VTA és a nucleus accumbens között. Úgy tűnik, hogy a hippocampus részvétele különbözik a két modell esetében, mivel az atommag akumbensek héjához való hozzájárulás fontos az újbóli behozatalhoz és a VTA szenzitizáció szempontjából fontos bemenetéhez. Néhány fontos pontot meg kell jegyezni a kábítószer-kiváltott viselkedésben részt vevő áramköröket meghatározó vizsgálatok tekintetében. Először is, a viselkedési szenzibilizációra vonatkozó legtöbb vizsgálat a gyógyszer kezdeti expozícióját megelőzően (azaz a gyógyszer által kiváltott neuroplaszticitás megindításakor) bekövetkezett sérüléseket tartalmazott, míg az újbóli behozatalra vonatkozó vizsgálatok olyan beavatkozásokra vonatkoznak, amelyek a kábítószer-bevétel története után következtek be (azaz a gyógyszer által indukált neuroadaptations). Másodszor, a szenzitizációs vizsgálatok nem izolált alkörzeteket tartalmaztak, amelyek hozzájárulhatnak a kontextusfüggő szenzitizációhoz vagy a kábítószerrel való kábítószerek közötti stressz-keresztérzékenységhez. Mindazonáltal figyelemre méltó átfedés van a neurális áramkörökben, amelyekről feltételezhető, hogy a viselkedésérzékenyítés és a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítása. Ezek az adatok további konstrukciós érvényességet biztosítanak a szenzitizációs modell számára, mivel úgy tűnik, hogy pontosan megjósolják az anyaggal való visszaélés neurális áramkörét. Így lehetséges, hogy a fent leírt áramkörök ismételt expozíciója a gyógyszerre, akár függő, akár nem kötődő, olyan adaptációkat hoz létre, amelyek elősegíthetik a kábítószer-keresésre való visszaesést.

IV. Neurokémia / Neuropharmacology

A. Érzékenyítés

1. Dopamin.

A korai vizsgálatok arra utalnak, hogy a fokozott dopaminátvitel a mesoaccumbens rendszerben alátámasztotta a mozgásszervi szenzibilizációt. Így a jelentések azt mutatták, hogy a kokain által kiváltott dopamin felszabadulás fokozódott vagy változatlan volt az érzékenyített állatok VTA-ban (Kalivas és Duffy, 1993; Parsons és igazságszolgáltatás, 1993). Azonban a dopamin neuronok ingerlékenysége fokozódik a VTA-ban olyan állatoknál, akiknek az anamnézisében ismételten van kitéve amfetamin, kokain vagy etanol (Fehér és Wang, 1984; Henry és munkatársai, 1989; Brodie, 2002). A kokainra, amfetaminra, nikotinra vagy morfinra érzékenyen viselkedő állatok (\ tRobinson és munkatársai, 1988; Kalivas és Duffy, 1990; Johnson és Glick, 1993; Parsons és igazságszolgáltatás, 1993; Shoaib és munkatársai, 1994), de nem etanol (Zapata és munkatársai, 2006), fokozott dopamin-felszabadulást mutatnak a magban az akumbolban a gyógyszer-expozíció kihívása miatt. A mesoaccumbens áramkörön kívül a legújabb kutatások a mesocorticalis dopamin rendszerre összpontosítottak. A legtöbb vizsgálatot kokainnal végezték, és kimutatták, hogy az ismétlődő kokain-adagolás időfüggő változásokat eredményez az mPFC dopamin transzmissziójában, a korai visszavonás a kokain által közvetített dopamin átvitel csökkenésével és a fokozott dopaminátvitelhez kapcsolódó hosszan tartó kivonással jár.Sorg és munkatársai, 1997; Chefer és munkatársai, 2000; Wu és munkatársai, 2003; Williams és Steketee, 2005). Az amfetamin által kiváltott szenzibilizáció rövid időre történő visszavonás után nem talált változást az mPFC dopamin transzmissziójában, de a hosszabb kivonásokon végzett vizsgálatokat nem végezték el (Peleg-Raibstein és Feldon, 2008). Ezekkel a megállapításokkal ellentétben az ismételt nikotin adagolás fokozza a nikotin által kiváltott dopamin felszabadulást az mPFC 24 h-ben a napi kezelés után.Nisell és munkatársai, 1996). Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy általában a viselkedési szenzibilizáció a fokozott dopaminátvitelhez kapcsolódik a mezokortikolimbikus dopamin rendszerben. Meg kell azonban jegyezni, hogy mind a humán, mind a nem humán főemlősökben végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokainfüggő egyénekben vagy majmokban a dopamin felszabadulás minimális vagy nem szenzibilizálódik (a felülvizsgálathoz lásd: Bradberry, 2007). Ez kiemelheti a különbséget az adagolásban, hogy mind az emberek, mind a prímmodellek lényegesen nagyobb kokainbevitelt tartalmaznak, mint a fent említett rágcsáló kísérletek. Továbbá, míg a prímás és humán vizsgálatok magukban foglalják a kábítószer-felhasználást, a rágcsálók tanulmányai nagyrészt nem befolyásolják a kábítószer-használatot, bár a kokainproblémát vizsgáló tanulmány a patkányok önálló beadására kiképzett patkányokban szenzitizált dopamin-felszabadulást talált a párhuzamos mozdulatokkal párhuzamosan (Hooks és munkatársai, 1994). Ezekkel a megállapításokkal ellentétben, az emberi önkéntesek, akik laboratóriumi körülmények között három, nem megfelelő amfetamin injekciót kaptak, fokozott dopamin-felszabadulást mutattak a magban accumbensben az amfetamin-injekció 2-hetek és 1-év későbbi csökkentése után mért értékre [11C] racloprid kötés (Boileau és munkatársai, 2006). Ezenkívül egy nemrégiben készült jelentés kimutatta, hogy a nem független humán kokainhasználóknál az intranazális kokain beadás fokozta a dopamin felszabadulását a ventrális striatumban (Cox és munkatársai, 2009). Ellentétben az emberekkel és nem humán főemlősökkel végzett korábbi vizsgálatokkal, a kokain által kiváltott dopamin felszabadulást gyógyszerrel összefüggő jelek jelenlétében végeztük (Cox és munkatársai, 2009). Figyelemre méltó, hogy a dopamin felszabadulás mértéke pozitívan korrelált a pszichostimuláns előzményekkel, ami arra utal, hogy az ismételt kábítószer-használat során fokozott dopamin válasz alakul ki (Cox és munkatársai, 2009).

2. Dopamin receptorok.

A neurotranszmitter felszabadulásában bekövetkezett változásokon kívül a dopamin receptorokhoz való kötődése kulcsszerepet játszik a viselkedési érzékenységben. Például a megismétlődő kokainnal előforduló VTA dopamin neuronok fokozott ingerlékenysége a dopamin D2 autoreceptor érzékenységének csökkenésével függ össze.Fehér és Wang, 1984; Henry és munkatársai, 1989). Emellett a D2 antagonista etikloprid alacsony dózisainak ismételt VTA-injektálása, amelyek feltételezhetően autoreceptor-szelektívek, fokozzák az amfetaminra adott stimuláns válaszokat (Tanabe és munkatársai, 2004). A dopamin D1 receptorok blokkolása a VTA-ban az iniciációs fázis alatt megakadályozza az amfetamin kialakulását, de nem kokainszenzibilizációt (Stewart és Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Továbbá az 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-1-fenil-1 ismételt injektálásaH-3-benzazepin (SKF38393), egy D1 receptor agonista, a VTA által kiváltott érzékenységbe a kokainhoz (Pierce és munkatársai, 1996b). Összefoglalva, ezek az adatok arra utalnak, hogy a dopamin neuronok csökkentett autoreceptor-gátlása a VTA-ban lehetővé teszi a D1 receptorok fokozott dopamin stimulációját ebben a régióban, amely képes növelni a glutamát felszabadulást, és ezáltal a dopamin projekciós neuronok további aktiválását (Kalivas és Duffy, 1995; Wolf és Xue, 1998).

Az accumbens sejtmagban az ismételt kokain növeli a dopamin D1 receptor érzékenységét (Henry és White, 1991). Ezenkívül (±) -6-klór-7,8-dihidroxi-3-allil-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 injekciókHa benzoepepin (SKF82958), egy dopamin D1 receptor agonista, a magvakba, a szisztémás kokainnal kombinálva fokozta a kokainszenzibilizáció kialakulását (De Vries és munkatársai, 1998a). Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy (±) -6-klór-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 injekciók \ tH-3-benzazepin-hidrobromid (SKF81297) vagy SKF38393 az mPFC-be blokkolta a kokain vagy az amfetamin szenzibilizációját (Sorg és munkatársai, 2001; Moro és munkatársai, 2007), míg más tanulmányok nem találtak hatást (Beyer és Steketee, 2002). Az érzékenyített állatokban csökkent a D2 agonista, a D2 agonista intra-mPFC kvinpiroljának képessége, míg a DXNUMX antagonista szulpirid ismételt injekciói az mPFC-re a kokainra (Beyer és Steketee, 2002; Steketee és Walsh, 2005). Bár az mPFC dopamin D1 receptorok szenzitizációban betöltött szerepe még tisztázatlan, a fenti adatok arra utalnak, hogy a dopamin D2 receptor funkció az mPFC-ben csökken, amit más vizsgálatok is alátámasztanak.Bowers és munkatársai, 2004).

3. Glutamátot.

A kezdeti jelentések azt mutatták, hogy az amfetamin- vagy kokainszenzitizált állatokban a dopamin neuronok a VTA-ban jobban reagáltak a glutamátra, amely fokozott a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionát (AMPA) receptor érzékenységét (White és munkatársai, 1995b; Zhang és munkatársai, 1997). A mikrodialízis vizsgálatok kimutatták, hogy a rövid távú amfetamin-adagolás késleltetett glutamátszint-növekedést eredményez a VTA-ban, amit az ismételt expozíció nem javít, míg a kokain csak a szenzitizált állatok VTA-jában növeli a glutamát szinteket.Kalivas és Duffy, 1998; Wolf és Xue, 1998). Az mPFC Ibotenate elváltozásai megakadályozzák az amfetamin VTA glutamát szintjének növekedését (Wolf és Xue, 1999). Ezen túlmenően a glutamátfelvétel inhibitorának ismételt injektálása \ ttransz-pirollidin-2,4-dikarbonsav a VTA-ban az amfetaminnal szembeni viselkedési szenzibilizációhoz vezetett; N-metil-d-aszpartát (NMDA) receptor antagonista 3- (2-karboxi-piperazin-4-il) -propil-1-foszfonsav (Aked és munkatársai, 2005). A glutamát szintek ismételt növekedése a VTA-ban úgy tűnik, hogy az amfetaminra vagy a kokainra érzékenyített viselkedési választ indukál. Ezek az eredmények összhangban állnak azzal a megállapítással, hogy az amfetamin vagy morfin ismételt injektálása a VTA-ba is szenzibilizációt vált ki (Vezina és munkatársai, 1987; Kalivas és Weber, 1988).

A legújabb elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az egy vagy több ismétlődő, kábítószerrel való visszaélés, beleértve a kokainot, az amfetamint, az etanolt, a morfint és a nikotint, NMDA receptorfüggő APMA receptor által kiváltott hosszú távú potencírozást (LTP) indukál a VTA dopamin neuronok (Ungless és munkatársai, 2001; Saal és munkatársai, 2003; Borgland és munkatársai, 2004). Ez az LTP, amely a dopamin D1 receptorok aktiválódásától függ, rövid ideig tart a nem tapasztalt kokain beadása után, de legalább a XIII.Saal és munkatársai, 2003; Schilström és munkatársai, 2006; Chen és munkatársai, 2008). További vizsgálatok kimutatták, hogy a kokain által indukált LTP a VTA-ban az AMPA receptorok GluR2 alegység hiányában történő beillesztéséből ered, ami fokozott Ca-t eredményez.2+ ezen receptorok permeabilitása (Bellone és Lüscher, 2005; Mameli és munkatársai, 2007; Argilli és munkatársai, 2008). A stressz, amelyről ismert, hogy szenzibilizálódik a kábítószerrel \ tKalivas és Stewart, 1991), szintén LTP-t indukál VTA dopamin neuronokban (Saal és munkatársai, 2003). Kortikotropin felszabadító faktor (CRF), amelyet a VTA-ban stressz hatására szabadít fel (Wang és munkatársai, 2005), erősíti az NMDA-receptor által közvetített transzmissziót, és ez a potencia fokozódik egerekben, akiknek előzményei ismételten kokain-expozícióval rendelkeznek (Hahn és munkatársai, 2009). Figyelemre méltó, hogy a CRF erősíti az AMPA receptor átvitelt olyan állatokban, amelyek ismételten érintkeznek kokainnal, de nem kokain-naiv állatokkal (Hahn és munkatársai, 2009). Állítólag az AMPA receptorok CRF-re adott fokozott reakciója fokozott dopaminátvitelt eredményez a mezokortikolimbikus dopamin rendszerben (Ungless és munkatársai, 2010). Végül a VTA dopamin neuronok ingerlő modulációja tovább fokozható a dopamin D2 és a GABA-B receptorok által termelt gátló moduláció CRF által indukált csillapításával (Beckstead és munkatársai, 2009). Összefoglalva, ezek az adatok fiziológiai alapot adnak a fokozott mezokortikolimbikus dopamin átvitelhez, amely a viselkedési érzékenység kifejeződéséhez kapcsolódik a visszaélés és a stressz által okozott gyógyszerekhez.

A VTA-val ellentétben az ismételt kokain csökkenti, nem pedig növeli a glutamáttal szembeni neuronális válaszreakciót a sejtmagban.White és munkatársai, 1995a). A kokainnal szembeni viselkedési szenzibilizáció csökken a glutamát bázikus szintjével a magban, míg a kokain vagy az amfetamin kioldódási injektálása fokozott glutamát felszabadulást eredményez ebben a régióban.Pierce és munkatársai, 1996a; Reid és Berger, 1996; Baker és munkatársai, 2002; Kim és munkatársai, 2005). Figyelemre méltó, hogy az egyik jelentés kimutatta, hogy a kokain által kiváltott növekedés a nukleáris accumbens glutamát felszabadulásában csak olyan állatoknál fordult elő, amelyek szenzibilizálódtak (Pierce és munkatársai, 1996a). Emellett a bazális glutamát szintek helyreállítása N-acetil-cisztein megakadályozta a viselkedési szenzibilizáció kifejeződését (Madayag és munkatársai, 2007). Tehát úgy tűnik, hogy a szenzibilizált állatokban tapasztalt glutamát csökkent bazális szintje lehetővé teszi a glutamát fokozott felszabadulását a gyógyszerrel szembeni kihívás és így a szenzitizáció kifejeződése következtében (Xi és munkatársai, 2002). További vizsgálatok azt mutatták, hogy az ismételt kokainból kivont állatoknak az AMPA / NMDA receptor aránya megnövekedett, ami az LTP-re utal.Kourrich és munkatársai, 2007). Figyelemre méltó, hogy a kokain hatására az érzékenység fokozódásának tesztelésére az állatok az AMPA / NMDA receptor arány 24 h csökkenését mutatják, ami arra utal, hogy a nukleáris accumbens idegsejtek hosszú távú depressziószerű állapota (Thomas és munkatársai, 2001; Kourrich és munkatársai, 2007). Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a glutamát csökkent bazális szintje kompenzáló LTP állapotot eredményez, amelyet a kokain hatására fellépő fokozott glutamát felszabadulás megfordít.Thomas és munkatársai, 2008).

A VTA-hoz hasonlóan az mPFC neuronjai fokozottan reagálnak a glutamátra amfetamin ismételt expozíció után (Peterson és munkatársai, 2000). Továbbá K+- az ismételt metamfetamin expozíciót követően az állatokban az intenzív glutamát kiáramlást fokozták az mPFC-ben (Stephans és Yamamoto, 1995). Ismételten kimutatták, hogy az ismétlődő kokain a kokain által közvetített mPFC glutamát túlcsordulás, az ismétlődő kokain-expozícióból származó rövid (de nem hosszú) kivonások időfüggő növekedését eredményezi, ami a kokain által kiváltott extracelluláris glutamátkoncentráció növekedéséhez kapcsolódik az mPFC-ben (Williams és Steketee, 2004). Figyelemre méltó, hogy - amint azt korábban a nukleáris accumbensben (Pierce és munkatársai, 1996a), a kokain csak a glutamát mPFC-szintjét növelte olyan állatokban, amelyek viselkedési érzékenységet mutattak a kokainra (Williams és Steketee, 2004). Ezek az adatok ellentétben állnak egy korábbi vizsgálatban szereplő adatokkal, amelyekben a kokain kioldódó injekciója nem befolyásolta az mPFC glutamát szintjét szenzitizált állatokban (Hotsenpiller és Wolf, 2002). Végül, a fiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az ismétlődő kokain-expozíció az LTP-t indukálja az mPFC-ben, amely a dopamin D1 receptoroktól függ, és a GABA-A receptor által közvetített gátlásának gátlásából származik (Huang és munkatársai, 2007a). Általánosságban elmondható, hogy az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy az mPFC-ben a fokozott glutamátátvitel viselkedési érzékenységgel jár.

4. Glutamát receptorok.

Mint már említettük, a viselkedésileg érzékeny állatokban megfigyelt VTA dopamin neuronok fokozott glutamát által kiváltott ingerlékenysége AMPA receptorokat tartalmaz (Zhang és munkatársai, 1997). Ennek alátámasztására az AMPA ismételt injekciói a VTA által kiváltott kokainszenzibilizációra (Dunn és munkatársai, 2005), míg az érzékenyített állatokban az intra-VTA AMPA injekciók fokozták a dopamin és a glutamát felszabadulását a nukleáris accumbensben és a glutamát felszabadulást a VTA-ban (Giorgetti és munkatársai, 2001). Az ismételt hatóanyag-expozíciónak az AMPA receptor alegységek kifejeződésére gyakorolt ​​hatásait vizsgálták a VTA-ban a megnövekedett GluR1 szintekkel vagy a GluR-ekben nem változott (Fitzgerald és munkatársai, 1996; Churchill és munkatársai, 1999; Bardo és munkatársai, 2001; Lu és munkatársai, 2002). Másrészről újabb tanulmányok kimutatták, hogy az ismétlődő kokain elősegíti a GluR2-hiányzó AMPA receptorok fokozott behelyezését a VTA dopamin neuronokba, ami az LTP-hez viszonyított megnövekedett AMPA / NMDA receptor arányhoz vezet.Bellone és Lüscher, 2005; Mameli és munkatársai, 2007; Argilli és munkatársai, 2008). Ami az NMDA receptorokat illeti, a versenyképes NMDA receptor antagonista 3- (2-karboxi-piperazin-4-il) -propil-1-foszfonsav szisztémás kokain vagy VTA amfetaminnal történő VTA-ra történő együttes alkalmazása megakadályozza a viselkedési érzékenység kialakulását (Kalivas és Alesdatter, 1993; Cador és munkatársai, 1999). Az NR2-alegységeket tartalmazó NMDA-receptorokra szelektív NMDA-antagonisták szisztémás injekciója megakadályozza a kokainszenzibilizáció kialakulását, valamint a kokain által kiváltott AMPA / NMDA receptor arány növekedését a VTA-ban (Schumann és munkatársai, 2009). Továbbá a kokainra vagy a morfinra gyakorolt ​​szenzibilizáció az NMDA NR1 alegységek fokozott expressziójához kapcsolódik.Fitzgerald és munkatársai, 1996; Churchill és munkatársai, 1999). Végül, egy nem szelektív metabotróp glutamát receptor (mGluR) antagonista injekciója a VTA-ba megakadályozza az amfetamin-szenzibilizációt, míg a nem-szelektív mGluR-agonista ismételt beadása érzékenységet vált ki a kokainra (Kim és Vezina, 1998; Dunn és munkatársai, 2005).

Az AMPA injektálása a magba akumerekben nagyobb motoros aktivitást váltott ki a kokainszenzitizált állatokban a kontrollokhoz képest, míg az AMPA antagonista 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-szulfamoil-benzo {f} kinoxalin-2,3-dion beadása gátolta a fejlődést. kokainszenzibilizáció (Pierce és munkatársai, 1996a; Ghasemzadeh és munkatársai, 2003). 2 - [(1S,2S) -2-karboxi-ciklopropil] -3- (9H-xantén-9-il) -d-alanin (LY341495), egy II. csoportú mGluR antagonista, hiperaktivitást indukál amfetamin-szenzitizált patkányokban, de nem a kontroll patkányokban (Chi és munkatársai, 2006). A kokain ismételt expozíciója, melyet a visszavonás követ, megnöveli a GluR1 és az AMPA receptor felületének expresszióját a nukleáris accumbensben hosszabb távú visszavonás után, míg az ismételt amfetamin nem befolyásolja az AMPA receptor felszíni expresszióját (Churchill és munkatársai, 1999; Boudreau és Wolf, 2005; Boudreau és munkatársai, 2007; Boudreau és munkatársai, 2009; Ghasemzadeh és munkatársai, 2009b; Nelson és munkatársai, 2009; Schumann és Yaka, 2009). Másrészről az NMDA receptor alegységekről beszámoltak arról, hogy az érzékeny állatokban megnövekedett vagy csökkent, és a felületi expresszió változatlan (Yamaguchi és munkatársai, 2002; Nelson és munkatársai, 2009; Schumann és Yaka, 2009). Figyelemre méltó, hogy a IV.A.3 fejezetben tárgyalt hosszú távú depresszió, amelyet a kokainnak az érzékenyített állatokban történő injektálása okoz, párhuzamosan csökken az AMPA receptorok felületi expressziójának csökkenésében.Thomas és munkatársai, 2001; Boudreau és munkatársai, 2007; Kourrich és munkatársai, 2007), amely visszavonja a kokain által kiváltott fokozott felszíni kifejezést a visszavonás után (Ferrario és munkatársai, 2010). Összefoglalva, ezek az adatok arra utalnak, hogy a viselkedési szenzibilizáció fokozott glutamátátvitelhez kapcsolódik az AMPA receptorokon keresztül a nukleáris accumbensben, amelyet a II. Csoport mGluR-ek csökkenthetnek. Az utóbbi pont alátámasztására az ismételt kokainbevitelről beszámoltak arról, hogy csökkenti a II. Csoport mGluR funkcióját és expresszióját a sejtmagban, ami lehetővé teszi a fokozott glutamát felszabadulást ebben a régióban.Xi és munkatársai, 2002; Ghasemzadeh és munkatársai, 2009b). Ezenkívül (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciklo [3.1.0] hexán-4,6-dikarbonsav (LY379268), egy II. Csoportú mGluR agonista, megakadályozza, hogy az amfetamin-érzékenyített állatokban az amfetamin-kihívás hatására fellépő fokozott mag glutamát túlcsordulás, valamint ezen állatoknál tapasztalt fokozott kokain-önadagolás (Kim és munkatársai, 2005).

Az mPFC glutamát receptorok bevonásának tanulmányai azt mutatták, hogy a II. Csoportba tartozó mGluR agonista (2R,4R) -4-aminopirrolidin-2,4-dikarboxilát a blokkhoz a viselkedési érzékenység fokozódása, ha erre a régióra injektáljuk, a kokainból történő hosszabb távú kivonás után csökken.Xie és Steketee, 2009a). Továbbá, a LY341495, a II. Csoportba tartozó mGluR antagonista infúziója fokozott mezokortikolimbikus glutamát transzmisszió a kontrollban, de nem kokainszenzitizált patkányokban, ami arra utal, hogy az ismétlődő kokain-adagolás csökkenti a glutamátátvitel tónusos gátlását (Xie és Steketee, 2009b). Ennek alátámasztására az ismétlődő kokainbevitel az mPFC-ben lévő G-fehérjékből a II.Xi és munkatársai, 2002; Bowers és munkatársai, 2004). Emellett az ismételt kokain csökkentette a II. Csoport mGluR által közvetített hosszú távú depresszióját az mPFC-ben (Huang és munkatársai, 2007b). Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy a hosszú távú kokainszenzibilizáció az mPFC II. Csoport mGluR funkciójának csökkenésével jár. Végül, az ismétlődő kokainból való hosszú távú kivonás a GluR1 alegységek fokozott foszforilációjával és az AMPA és az NMDA receptorok fokozott szinaptikus lokalizációjával jár.Zhang és munkatársai, 2007; Ghasemzadeh és munkatársai, 2009a). Ezek a metabotróp és ionotróp receptorok változásai együttesen várhatóan növelik az mPFC projekciós neuronok ingerlékenységét.

A glutamát bevonása más, a szenzibilizáló áramkört alkotó agyrégiókba korlátozott figyelmet kapott. A morfinszenzibilizáció a csökkent GluR2 expresszióval jár együtt mind az amygdala, mind a dorsalis hippocampusban, a gluR1 szintek változása nélkül a hippocampusban (Grignaschi és munkatársai, 2004; Sepehrizadeh és munkatársai, 2008). Ez a kalcium-áteresztő AMPA-receptorok szintjének fokozott szintjéhez vezethet, amelyről úgy gondolják, hogy a szinaptikus plaszticitás alapja. Az AMPA injektálása az LDT-be növeli a glutamátot a VTA-ban, ami fokozódik az amfetamin-szenzitizált állatokban.Nelson és munkatársai, 2007). Így úgy tűnik, hogy a III. Fejezetben leírt neurális áramkör különböző szintjein a glutamát részt vesz a szenzibilizáció kialakulásában.

5. Összefoglaló.

Ahogy látható Ábra 2B és összefoglalva Táblázat 1a kábítószerrel való visszaélés ismételt expozíciója átmenetileg megnöveli a szomatodendritikus dopamin felszabadulást a VTA-ban (Kalivas és Duffy, 1993) az alacsonyabb autoreceptor érzékenység következtében (Fehér és Wang, 1984; Henry és munkatársai, 1989), amelyek a D1 receptorokra hatnak, hogy fokozzák a glutamát felszabadulást az mPFC kivetítő neuronokból és indukálják az LTP-t a dopamin neuronokban (Kalivas és Duffy, 1995; Ungless és munkatársai, 2001; Saal és munkatársai, 2003). A felszabaduló glutamát növekedése ezután hatással lehet az AMPA receptorokra a dopamin felszabadulásának elősegítésére a sejtmagban.Karreman és munkatársai, 1996; Ungless és munkatársai, 2010). Hosszú távú, fokozott nukleáris accumbens dopamin felszabadulás a szinaptikus plaszticitás következtében, a nukleáris accumbens szintjén, különösen a kalcium / kalmodulin-függő protein kináz II aktivitás növekedésével (Pierce és Kalivas, 1997b). A dopamin fokozott felszabadulása a magokban a D1 receptorokra hathat a viselkedési érzékenység fokozására (Giorgetti és munkatársai, 2001). Az mPFC előrejelzések a VTA-hoz közvetlen vagy közvetett módon az LDT-ből származó glutamát bemeneteken keresztül történik (Omelchenko és Sesack, 2005, 2007; Nelson és munkatársai, 2007). Továbbá az mPFC, a D2 és a II. Csoport mGluR receptor funkciója csökken.Beyer és Steketee, 2002; Bowers és munkatársai, 2004), lehetővé téve a kivetítő neuronok fokozott ingerlékenységét. A sejtmagban a bazális glutamát szint csökken, ezáltal enyhíti az autoreceptor szabályozását a felszabadulásban, amely elősegíti a fokozott hatóanyag által indukált glutamát felszabadulást az mPFC neuronokból érzékenyített állatokban (Pierce és munkatársai, 1998; Baker és munkatársai, 2002; Xi és munkatársai, 2002). A csökkent glutamát-szintek csökkenése szerint az AMPA receptor funkciója fokozódik.Boudreau és Wolf, 2005; Boudreau és munkatársai, 2007; Kourrich és munkatársai, 2007). A megnövekedett glutamát felszabadulás a magban az akumbensekben hatással lehet ezekre a fokozott AMPA receptorokra, hogy elősegítsék a viselkedési érzékenységet is.Pierce és munkatársai, 1996a; Ghasemzadeh és munkatársai, 2003). Végül a tanulmányok, amelyek arra utalnak, hogy az ismétlődő kokain növeli a kalcium-áteresztő AMPA receptorokat a hippocampusban és az amygdala-ban, arra utalnak, hogy a mezokortikolimbikus áramkörön belül a neurotranszmisszió tovább fokozható a glutamát bevitelével a VTA-ba és a hippocampus és az amygdala nukleinságába. (Shinonaga és munkatársai, 1994; Lodge és Grace, 2008; Sepehrizadeh és munkatársai, 2008).

2. 

Nagyobb verzió megtekintése: 

2. 

A, a szenzibilizációs és visszaállítási áramkörök neurokémia és neurofarmakológiája a normál áramkörökhöz képest. B, a szenzibilizáció a fokozott dopaminátvitelhez kapcsolódik a VTA-ból a nukleinsavba, ami a D2 autoreceptor funkciójának csökkentéséből és a fokozott AMPA (A) receptor funkcióból ered. Az érzékenyített állatokban az mPFC-ről a magvakba és a VTA-ba történő fokozott glutamátátvitel is megfigyelhető, és úgy vélik, hogy részben a D2 receptorok és a II. Csoport mGluR-ek (mG2 / 3) által termelt csökkent gátló moduláció eredménye. Ezen túlmenően a cisztin / glutamát-ellenes (X) redukált funkciója a glutamát alacsonyabb bazális szintjét eredményezi a magban, ami megnövekedett AMPA receptor funkcióhoz vezet ebben a régióban. Végül, a glutamát csökkent bazális szintje csökkentette a gátló II. Csoportú mGluR aktiválódását a sejtmagban, ami lehetővé tenné a glutamát fokozott felszabadulását ebben a régióban (nem ábrázolva). A szenzibilizációhoz (C) hasonlóan az újbóli beilleszkedés a nukleáris accumbensben a csökkent glutamátszint csökkenésével és a fokozott AMPA receptor funkcióval is összefüggésben van a fokozott gyógyszerrel kiváltott glutamát felszabadulás mellett. Nem ismert, hogy a szenzibilizációban észlelt egyéb gyógyszerek által okozott változások is észlelhetők-e az újrakezdés során.

A táblázat megtekintése: 

1 TÁBLÁZAT 

A viselkedésérzékenyítéssel és az újbóli helyreállítással összefüggő gyógyszer okozta változások összefoglalása

Lásd a releváns idézetek szövegét.

B. Visszaállítás

1. Dopamin.

A dopamin szerepének vizsgálata a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításában elsősorban a magvakra koncentrált, és vegyes eredményeket hozott. Így a kokain- vagy amfetamin-alapozású visszaállítást csökkentett (\ tNeisewander és munkatársai, 1996) vagy továbbfejlesztett (Ranaldi és munkatársai, 1999; Di Ciano és munkatársai, 2001) dopamin felszabadulás a magban. A dopamin felszabadulását növelő, az amfetamin belsejébe beültetett injekcióról beszámoltak arról, hogy visszaállítják az etanol-kereső viselkedést (Samson és munkatársai, 1999). Az amfetamin- vagy etanol-kereső viselkedés cue-indukált visszaállítása nem változik, vagy csökkentette a dopamin felszabadulását (Katner és Weiss, 1999; Di Ciano és munkatársai, 2001). Mind a D1, mind a D2 receptorok a nukleáris accumbensben úgy tűnik, szerepet játszanak az újbóli viselkedésben, bár az eredmények nem mindig állnak összhangban. Injekció (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (SCH23390) a magba akumbuszban csökkenti a kokain-előidézett kokainkeresést vagy az etanol-kereső kontextusba alapozott visszaállítását (Anderson és munkatársai, 2003; Bachtell és munkatársai, 2005; Chaudhri és munkatársai, 2009; Madayag és munkatársai, 2010). Ezzel szemben az SKF81297 intra-accumbens visszaállítja a kokain-kereső viselkedést (Bachtell és munkatársai, 2005; Schmidt és munkatársai, 2006). Hasonló eredményeket jelentettek a D2 receptorok esetében. Így az intra-accumbens quinpirole vagy az 7-hidroxi-2-dipropilaminotetralin visszaállítja a kokain-kereső viselkedést, míg az etikloprid vagy a szulpirid megakadályozza a kokain által előidézett visszaállítást (Bachtell és munkatársai, 2005; Anderson és munkatársai, 2006; Schmidt és munkatársai, 2006). Annak ellenére, hogy az adatok következetesen mutatják a nukleáris accumbens dopamin receptorok általános szerepét az újrakezdésben, az eltérések a héj specifikus részvételével nőnek (Anderson és munkatársai, 2003, 2006; Schmidt és munkatársai, 2006) a maghoz képestMcFarland és Kalivas, 2001; Bachtell és munkatársai, 2005; Madayag és munkatársai, 2010). Így, bár a D1 antagonista mikroinjekció a héjba gátolja a visszaállított kokainkeresést, a maghoz hasonló kezelés nem hatékony.

Néhány jelentés a nukleáris accumbens mellett más dopamin rendszereket is tartalmazott az újbóli viselkedésben. A nem szelektív dopamin-antagonista flufenazin injekciója a dorsalis mPFC-ben megakadályozta a kokain- vagy stressz-indukálta újbóli beindítást, míg a dopamin injekciója visszaállította a kokainkeresést (McFarland és Kalivas, 2001; McFarland és munkatársai, 2004). A SCH23390 a dorsalis mPFC-ben megakadályozza a kokain- vagy heroin-alapozott újrakezdését a kábítószer-keresést és a kokain- és a stressz által előidézett CPP visszaállítását (Sanchez és munkatársai, 2003; Sun és Rebec, 2005; Lásd 2009). A D1 agonista SKF81297 intra-mPFC mikroinjekciója a kokainkeresést újraindította (Schmidt és munkatársai, 2009). Emellett a D2 antagonista etikloprid intra-mPFC mikroinjekciója csökkentette a kokain által előidézett visszaállítást (Sun és Rebec, 2005). A kokain-kereső viselkedés visszaállítása a fokozott kokain által közvetített dopamin felszabaduláshoz kapcsolódik az amygdala-ban (Tran-Nguyen és munkatársai, 1998). Az amfetamin befecskendezése a bazolaterális amygdala fokozott cue-indukált visszaállításba, míg az ugyanabban a régióban szállított SCH23390 megakadályozta a kokain-kereső és a kokain által indukált visszaállítását (Lásd et al., 2001; Ledford és munkatársai, 2003; Alleweireldt és munkatársai, 2006). Összességében az adatok arra utalnak, hogy a D1 receptorok (az mPFC, a nucleus accumbens shell és az amygdala) és a D2 receptorok (a magban az accumbensben) dopamin stimulációja modulálhatja a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását.

2. Glutamátot.

A dopaminhoz hasonlóan a glutamát részvételével kapcsolatos vizsgálatok többsége a nukleáris accumbensre koncentráló gyógyszerkeresés visszaállítása során történt. A kokain ismételt expozíciója csökkenti a bázikus glutamát szintet a magban, ami a normál szintre való visszatéréskor az előkezeléssel. N-acetil-cisztein, megakadályozza a kokainkeresés visszaállítását (Baker és munkatársai, 2003). Injekció (S) -4-karboxi-fenil-glicin, amely gátolja a cisztin / glutamát-ellenes gátlót a sejtmagba. N-acetil-cisztein (Kau és munkatársai, 2008). A kokain-alapozott újrakezdés a fokozott glutamát felszabaduláshoz kapcsolódik a magmagban, amely megakadályozható a dorsalis mPFC inaktiválásával (McFarland és munkatársai, 2003). Hasonló eredményeket jelentettek mind a heroin, mind a cue-indukált heroin-kereső viselkedés visszaállítására vonatkozóan (LaLumiere és Kalivas, 2008). Az AMPA bejuttatása a magmagba vagy a magsejtbe képes helyreállítani a kokainkeresést, amely hatását blokkolhatja az antiszensz injekciója a GluR1 alegységbe ezekbe a régiókba (Cornish és munkatársai, 1999; Ping és munkatársai, 2008). A kokain önadagolása növeli a GluR2-hiányzó AMPA receptorok expresszióját a nukleáris accumbens neuronokban, amelyek valószínűleg LTP állapotot hoznak létre, amint azt a fiziológiai vizsgálatok bizonyítják.Conrad és munkatársai, 2008; Mameli és munkatársai, 2009; Moussawi és munkatársai, 2009). Az 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dion (CNQX) a magban vagy a héjban megakadályozza a kokain-, heroin- vagy cue-indukált visszaállítást (Cornish és Kalivas, 2000; Park és munkatársai, 2002; Bäckström és Hyytiä, 2007; Famous és munkatársai, 2008; LaLumiere és Kalivas, 2008). A GluR2 alegységeknek a magban vagy a héjban lévő membránnal való kereskedelmének megszakítása is megakadályozza a kokain által előidézett visszaállítást (Famous és munkatársai, 2008). Figyelemre méltó, hogy a szenzitizációhoz hasonlóan a kondicionált jelek csökkentik az AMPA receptor felszíni expresszióját 24 h az említett jelzések után (Conrad és munkatársai, 2008). Ellentétben az AMPA-receptorok nukleáris accumbens-jével és az újrakezdéssel kapcsolatos következetes megállapításokkal, az NMDA agonista 1-aminociklobután-cisz-1,3-dikarbonsav a magba visszaállítja a kokainkeresést, míg az 2-amino-5-foszfonovalerinsav, egy NMDA antagonista injekciója a magba vagy a héjba nem befolyásolja, vagy visszaállítja a kokainkeresést (Cornish és munkatársai, 1999; Cornish és Kalivas, 2000; Bäckström és Hyytiä, 2007; Famous és munkatársai, 2007). Végül, a II. Csoportba tartozó mGluR agonista LY379268 injekciói a magba aknázzák az 1-et (kontextus által indukált heroin kereső és 2) kokainalapú gyógyszerkeresést (Bossert és munkatársai, 2006; Peters és Kalivas, 2006). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a kokain önadagolása csökkenti a bázikus glutamát szinteket a magban, ami csökkenti a glutamát felszabadulás II. Csoportjának mGluR modulációját.Moran és munkatársai, 2005), ami lehetővé teszi a glutamát fokozott felszabadulását és az AMPA receptorok későbbi stimulálását, amely elősegíti az újbóli bejutást. A glutamát csökkent bazális szintjeit ellensúlyozza az AMPA receptorok fokozott reakcióképessége, amelyek visszaállíthatók az újrakezdéskor (Conrad és munkatársai, 2008; Mameli és munkatársai, 2009; Moussawi és munkatársai, 2009). Ezek a hatások megakadályozhatók a bazális glutamát normalizálásával, a II. Csoportba tartozó mGluR-ek stimulálásával vagy az AMPA-receptorok blokkolásával (Cornish és Kalivas, 2000; Park és munkatársai, 2002; Bossert és munkatársai, 2006; Peters és Kalivas, 2006; Bäckström és Hyytiä, 2007; Famous és munkatársai, 2008; Kau és munkatársai, 2008; LaLumiere és Kalivas, 2008).

A nukleáris accumbens mellett a vizsgálatok kimutatták, hogy a kinoténsavval vagy a CNQX-sel rendelkező ionotróp receptorok blokkolása a VTA-ban blokkolja a kokain által indukált visszaállítást, míg a LY379268 injekciók megakadályozták a kontextus által indukált heroin keresést (Bossert és munkatársai, 2004; Sun és munkatársai, 2005; Schmidt és munkatársai, 2009). A CNQX az LDT / PPT-ben szintén beszámol, hogy gátolja a kokain-kereső viselkedést (Schmidt és munkatársai, 2009). Az mGluR1 agonista (3,4-dihidro-2Hpirano [2,3-b] kinolin-7-il) - (cisz-4-metoxi-ciklohexil) -metanon (JNJ16259685) a dorsalis hippocampusban blokkolja a kontextusfüggő kokain-visszaállítást (Xie és munkatársai, 2010). Ezzel ellentétben sem a CNQX, sem az 2-amino-5-foszfonovalerinsav a bazolaterális amygdala-ban nem zavarja a cue-indukált kokainkeresést (Lásd et al., 2001). A glutamátátvitel gátlása a VTA-ban vagy a háti hippocampusban, de nem a bazolaterális amygdala, befolyásolhatja a visszaállított gyógyszerkeresést. Végül, az infralimbikus AMPA-kezelés elnyomja a kokainkeresést azáltal, hogy egy infralimbic-cortex-to-nucleus-accumbens shell áramkört aktivál a kihalás során (Peters és munkatársai, 2008). Ez arra utal, hogy ennek az áramkörnek az aktiválása szerepet játszik a kábítószer-keresési viselkedés gátlásában, amikor a gyógyszer már nem áll rendelkezésre.

3. összefoglalás

Mint látható Ábra 2C és összefoglalva Táblázat 1az újrakezdés elsősorban a dorzális mPFC-ről a mag accumbens magjába történő fokozott glutamátátvitelre vonatkozik, amely a glutamát redukált bazális szintjeiből származik, ami lehetővé teszi a glutamát felszabadulás csökkentett autoreceptor kontrollját, és ezáltal az AMPA-t aktiváló glutamát felszabadulást. receptorok (Cornish és munkatársai, 1999; Cornish és Kalivas, 2000; Baker és munkatársai, 2003; McFarland és munkatársai, 2003; Moran és munkatársai, 2005; Bäckström és Hyytiä, 2007; Famous és munkatársai, 2008; LaLumiere és Kalivas, 2008). Ezekről az AMPA receptorokról kimutatták, hogy megnövekedett funkciójuk van, amelyet a korábban kábítószer-párosított jelek (Conrad és munkatársai, 2008). Az mPFC a glutamatergikus előrejelzéseken keresztül az AMPA receptorokra ható LDT / PPT-re és VTA-ra is hatással van.Schmidt és munkatársai, 2009). Úgy tűnik, hogy a VTA-ból a magvakba, az mPFC-be és a bazolaterális amygdala-ba irányuló dopamin-előrejelzések is szerepet játszanak az újbóli behozatalban. Pontosabban, a D1 receptorokra ható dopamin képes lenne stimulálni a glutamát vetítési neuronokat az amygdala és az mPFC (Lásd et al., 2001; Sun és Rebec, 2005; Alleweireldt és munkatársai, 2006; Schmidt és munkatársai, 2009; Lásd 2009), míg a D1 és a D2 receptorokra hatást gyakorló dopamin a \ tAnderson és munkatársai, 2003; Bachtell és munkatársai, 2005; Anderson és munkatársai, 2006; Schmidt és munkatársai, 2006) együtt működhet az AMPA receptorokkal, hogy csökkentsék a GABAerg transzmissziót a ventrális pallidumra, amelyről kimutatták, hogy fontos az újrakezdésben (O'Connor, 2001; Torregrossa és munkatársai, 2008).

C. Neurokémiai / neurofarmakológiai összefüggések a szenzibilizáció és a visszaesés között

Számos hasonlóság figyelhető meg a viselkedési érzékenység és a visszaesés neurokémiai és neurofarmakológiai összehasonlításában. Mindkét esetben csökken a bázikus glutamát szint a sejtmagban.Baker és munkatársai, 2002, 2003), de a hatóanyag újbóli expozíciója növeli a glutamátot ebben a \ tPierce és munkatársai, 1996a; Moran és munkatársai, 2005), amely az AMPA-receptorokra hat, hogy elősegítse a viselkedési választ (Pierce és munkatársai, 1996a; Cornish és munkatársai, 1999). Mind a kontingens, mind a nem függő gyógyszeradagolás indukálja az LTP-t a nukleáris accumbens neuronokban, amely magában foglalja a GluR2-hiányzó AMPA-receptorok beillesztését a membránba, amely átmenetileg visszafordítható a gyógyszer vagy gyógyszer-párosított jelekkel való újbóli expozícióval (Thomas és munkatársai, 2001; Boudreau és Wolf, 2005; Boudreau és munkatársai, 2007; Kourrich és munkatársai, 2007; Conrad és munkatársai, 2008; Mameli és munkatársai, 2009; Moussawi és munkatársai, 2009; Ferrario és munkatársai, 2010). A glutamát bemenetének vesztesége vagy csökkentése az mPFC-ből a nukleáris accumbensbe megakadályozza a szenzibilizáció és az újbóli megjelenés kifejeződését (Pierce és munkatársai, 1998; McFarland és munkatársai, 2003). Ezen túlmenően az AMPA receptorokra ható LDT / PPT-n keresztül mPFC-glutamát vetül ki a VTA-ra, amely szintén fontosnak bizonyult mindkét viselkedési válasz esetén (Nelson és munkatársai, 2007; Schmidt és munkatársai, 2009). Annak ellenére, hogy a glutamát-rendszerek szerepe az újrakezdésben és az érzékenységben úgy tűnik, hogy tükrözik egymást, a dopamin-rendszerek szerepe nem. Például a szenzibilizáció, de nem az újbóli behozatal az auteceptor érzékenységének átmeneti csökkenésével jár együtt a VTA-ban, amely részben lehetővé teszi a dopamin neuronok fokozott ingerlékenységét (Fehér és Wang, 1984; Henry és munkatársai, 1989). Azonban az ismételt kokain-expozícióra adott VTA-dopamin-válaszok jellemzően úgy gondolják, hogy az indukciót inkább a szenzibilizáció kifejeződése indokolja. Továbbá, bár a D1 agonista injekciók az mPFC-be visszahelyezték a kokain-kereső viselkedést, nem vezetett a szenzibilizáció kifejeződéséhez (Beyer és Steketee, 2002; Schmidt és munkatársai, 2009). Összességében az adatok arra utalnak, hogy a glutamát áramkörök a kulcsszereplő a szenzibilizáció és a visszaesés egyesítésében. Ezen túlmenően ezek az adatok arra utalnak, hogy a visszaállítási modellt fel kell használni annak ellenőrzésére, hogy a viselkedési szenzitizációs modell eredményei mennyire fontosak a kábítószer-keresésre való visszaesés során.

V. A szenzibilizáció szerepe a relapszusban a kábítószer-kereső viselkedésre

A neurocircuitry, amely a viselkedési szenzibilizáció és a kábítószer-kereső viselkedésre való visszaesés mögött van, hasonló a neurokémiai és neurofarmakológiai mechanizmusokhoz. A vizsgálatok azonban kevésbé voltak meggyőzőek arról, hogy a viselkedésérzékenyítés szerepet játszik az újbóli helyreállításban. Tehát kimutatták, hogy azok a gyógyszerek, amelyek a kokain önadagolásából eloltott állatokban helyreállíthatják a gyógyszerkeresést, szintén érzékenyített viselkedési választ hoznak létre ezekben az állatokban, míg az újraképződést nem előidéző ​​gyógyszerek nem okoznak szenzibilizációt (De Vries és munkatársai, 1998b, 2002). Más tanulmányok összehasonlították a rövid hozzáférést és a hosszú távú hozzáférést lehetővé tevő kábítószer-önigazgatásra gyakorolt ​​hatást vegyes eredményekkel (Ferrario és munkatársai, 2005; Ahmed és Cador, 2006; Knackstedt és Kalivas, 2007; Lenoir és Ahmed, 2007). Ennélfogva a hosszú élettartamú állatok fokozzák a kokain bevitelét, és erőteljesebb visszaállítási reakciót mutatnak a rövid hozzáféréssel rendelkező állatokhoz viszonyítva, de a viselkedési szenzibilizáció különbségei nem mindig nyilvánvalóak. Lehetséges, hogy a viselkedésérzékenyítés különbségének hiánya mennyezeti hatásból eredhet. Így olyan képzési rend alkalmazása, amely minimálisra csökkenti a hatóanyag-expozíció mennyiségét a szenzitizálás vagy újbóli beindítás előtt, valószínűleg lehetővé tenné annak megállapítását, hogy a szenzitizáció szerepet játszik-e az újbóli behozatalban. Ebből a szempontból egy korábbi vizsgálat kimutatta, hogy a korábbi kísérletvezető által alkalmazott amfetamin, amely viselkedési érzékenységet okozott, nemcsak a kokain erősítő hatását növelte, hanem az AMPA-ban belüli akkreditált adminisztráció által indukált újbóli megjelenést is.Suto és munkatársai, 2004). Ugyanebben a vizsgálatban kimutatták, hogy a kokain önbevitelének meghosszabbított kivonásával az amfetamin által előidézett állatok és a kontrollok közötti különbségek már nem voltak nyilvánvalóak. Mindezek alapján ezek az adatok arra utalnak, hogy a presensitizált egyének [az ilyen presenzitizáció genetikai vagy környezeti stresszhatások hatására következhet be (Altman és munkatársai, 1996), vagy a kábítószer-használat korlátozott előfordulási gyakorisága] sebezhetőbb lenne a kábítószer-keresésre \ t Így az érzékenyítés valószínűleg szerepet játszik az anyag visszaélés korai szakaszában történő helyreállításban. Hosszabb ideig tartó gyógyszer-expozíció esetén, függetlenül attól, hogy a rövid vagy hosszú hozzáférési paradigmát használják-e, más tényezők, mint például a kokain diszkriminatív ingerekké történő interoceptív ingerek, megkönnyíthetik az újbóli viselkedést a szenzibilizáció által előállítottaktól.Keiflin és munkatársai, 2008).

VI. Terápiás hatások

A jelen áttekintés olyan kutatási erőfeszítéseket tárgyal, amelyek kimutatták, hogy a neurocircuit a viselkedési érzékenység és a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításának alapjául szolgál, legalábbis rágcsáló modellekben. Ráadásul a nemrégiben felülvizsgált humán tanulmányok képalkotási adatai, bár korlátozottak, nagyjából egyetértenek az állatkísérletekkel (Koob és Volkow, 2010). Így a metilfenidát által kiváltott vágy, amely a kokain-bántalmazókban a jelek jelenlétében jelentkezik, aktiválja a prefrontális kortikális régiókat, beleértve az orbitális és mediális prefrontális korpuszokat is.Volkow és munkatársai, 2005). Ezenkívül a képalkotó kutatások kimutatták, hogy a tapintatok a tapasztalt droghasználók mind a hippocampust, mind az amygdala-t aktiválják (Grant és munkatársai, 1996; Childress és munkatársai, 1999; Kilts és munkatársai, 2001; Volkow és munkatársai, 2004). Tekintettel a glutamát-rendszerek változásának fontosságára az érzékenyítő és az újbóli viselkedés viselkedésében (lásd fent), a humán kábítószer-fogyasztókban a neurocircuitry relapszusának további feltárása a glutamát-rendszerek megfelelő ligandumainak kialakulását várja (Koob és Volkow, 2010).

Bár a viselkedési vizsgálatok nem erősen meghatározzák a szenzitizáció szerepét a kábítószer-kereső viselkedés relapszusában, a kísérletek kimutatható átfedést mutattak a neurocircuitryben. Tehát a hatékonyabb kísérleti teljesítmény révén a szenzibilizáció hasznos modellként szolgálhat azon mechanizmusok meghatározására, amelyekkel az ismétlődő hatóanyag-expozíció megváltoztatja az agy működését, hogy fokozza a visszaélésszerű gyógyszerek viselkedési válaszát. Ezeknek a vizsgálatoknak a pozitív eredményei ezután megerősödnének az időigényesebb és technikailag kihívást jelentő újbóli tanulmányokban. Például a szenzibilizációs vizsgálatok azt mutatták, hogy a baktériumok glutamátszintje hiányban van a magban, ami a kokain önadagolását megelőzően igazolt. Ez olyan kísérletekhez vezetett, amelyek kimutatták, hogy a mag glutamát szintjének helyreállítása csökkentheti a visszaélést a kábítószer-kereső viselkedéshez az állati modellekben és az emberekben (Baker és munkatársai, 2003; Mardikian és munkatársai, 2007; Zhou és Kalivas, 2008; Knackstedt és munkatársai, 2009, 2010; Sari és munkatársai, 2009). Ez a fajta előrehaladás a viselkedésérzékenyítéssel végzett vizsgálatoktól az validáláshoz a visszaállított kábítószer-kereső és a klinikai vizsgálatok modelljei segítségével különösen hasznos a genomikus és proteomikus képernyőkből azonosított potenciális farmakoterápiás célokra, amelyek nem nyújtanak előzetes bizonyítékot egy a kábítószer okozta változás a függőségben.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet [Grant DA023215] (a JDS-hez) [Grants DA015369, DA012513, DA003906] (PWK-hoz).

Szerzői jogok

Írta vagy hozzájárult a kézirat írásához: Steketee és Kalivas.

Lábjegyzetek

  • Ez a cikk online elérhető http://pharmrev.aspetjournals.org.

    doi: 10.1124 / pr.109.001933.

  • 1 Rövidítések:

    • AMPA
    • α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionát
    • CNQX
    • 6-ciano-7-nitro-kinoxalin-2,3-dion
    • CPP
    • kondicionált helypreferencia
    • CRF
    • kortikotropin felszabadító faktor
    • GluR
    • glutamát receptor
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihidro-2Hpirano [2,3-b] kinolin-7-il) - (cisz-4-metoxi-ciklohexil) -metanon
    • LDT
    • laterodorsal tegmentum
    • LTP
    • hosszú távú potencia
    • LY341495
    • 2 - [(1S,2S) -2-karboxi-ciklopropil] -3- (9Hxantén-9-il) -D-alanin
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciklo [3.1.0] hexán-4,6-dikarbonsav
    • mGluR
    • metabotróp glutamát receptor
    • mPFC
    • mediális prefrontális kéreg
    • NMDA
    • Nmetil-D-aszpartát
    • PPT
    • pedunculopontine tegmentum
    • PVN
    • paraventricularis mag
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hidrobromid
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-1-fenil-1H-3-benzazepin
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepin
    • VTA
    • ventrális tegmentális terület.

Referenciák

    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) A pszichomotoros szenzibilizáció és a kényszeres kokainfogyasztás közötti szétválasztás. Neuropsychop 31: 563-571.

    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) A heroin szedésének tartós növekedése patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop 22: 413-421.

    1. Aked J,
    2. Coizet V
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) A glutamátfelvétel-inhibitor helyi injekciója a ventrális tegmentális területre érzékenyít a d-amfetamin viselkedési hatásaira. Neuroscience 134: 361-367.

    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR
    4. Neisewander JL

    (2006) Az SCH-23390 által az amygdala-ba vagy a szomszédos kéregbe és a bazális ganglionokba bejutott hatások a kokainkereséshez és az önadagoláshoz patkányokban. Neuropsychop 31: 363-374.

    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Phillips GD
    8. Robbins TW

    (1996) A kábítószer-függőség biológiai, társadalmi és klinikai alapjai: kommentár és vita. Pszichofarmakológia (Berl) 125: 285-345.

    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Szenzibilizáció az amfetamin pszichomotoros stimuláló hatására: asszociatív tanulás moduláció. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

    1. Anderson SM
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) A D1-szerű SCH-23390-szerű dopamin receptor antagonista beadása a mediális magba akumbens héjba csökkenti a kokain primer indukálta gyógyszert kereső viselkedés visszaállítását patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 168: 132-138.

    1. Anderson SM
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) A D2 dopamin receptor antagonista szulpirid beadása a sejtmagba, de nem a magba, a magvakba csökkenti a kokain alapozás által indukált, a kábítószer-keresés visszaállítását. Neuropsychop 31: 1452-1461.

    1. Argilli E,
    2. Sibley DR
    3. Malenka RC,
    4. Anglia PM,
    5. Bonci A

    (2008) A kokain által kiváltott hosszú távú potencírozás mechanizmusa és időbeli lefolyása a ventrális tegmentalis területen. J Neurosci 28: 9092-9100.

    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K
    3. Karanian D,
    4. Önálló DW

    (2005) A dopamin agonisták és antagonisták intra-nucleus accumbens alkalmazásának hatása a patkányok kokain-bevételére és a kokain-kereső viselkedésre. Pszichofarmakológia (Berl) 183: 41-53.

    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) Az AMPA / kainát, az NMDA és az mGlu5 receptorok bevonása a magba accumbens magba a kokainkeresés patkányokban történő újbóli megjelenésében. Pszichofarmakológia (Berl) 192: 571-580.

    1. Baker DA
    2. McFarland K,
    3. RW-tó
    4. Shen H
    5. Tang XC,
    6. Toda S
    7. Kalivas PW

    (2003) A cisztin-glutamát csere neuroadaptációja a kokain relapszusát eredményezi. Nat Neurosci 6: 743-749.

    1. Baker DA
    2. Shen H
    3. Kalivas PW

    (2002) A cisztin / glutamát csere az extracelluláris glutamát forrásaként szolgál: ismétlődő kokain-adagolással végzett módosítások. Aminosavak 23: 161-162.

    1. Bardo MT
    2. Robinet PM,
    3. Mattingly BA,
    4. Margities JE

    (2001) Az 6-hidroxidopamin vagy az ismételt amfetamin-kezelés hatása a mesencephalic mRNS-szintekre az AMPA glutamát receptor alegységekben a patkányokban. Neurosci Lett 302: 133-136.

    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC
    3. Ford CP,
    4. Stenzel-Poore MP,
    5. Phillips PE,
    6. Mark GP,
    7. Williams JT

    (2009) A GIRK csatorna által közvetített transzmisszió CRF fokozása dopamin neuronokban. Neuropsychop 34: 1926-1935.

    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) Az mGluR-ek hosszú távú depressziót indukálnak a ventrális tegmentális területen, amely magában foglalja az AMPA receptorok alegységösszetételének kapcsolását. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

    1. Benwell ME
    2. Balfour DJ

    (1992) Az akut és ismételt nikotin-kezelés hatása a dopamin és lokomotor aktivitásra. Br J Pharmacol 105: 849-856.

    1. Beyer CE,
    2. Stafford D
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Az inhalált toluol ismételt expozíciója a patkányok viselkedését és neurokémiai keresztérzékenységét idézi elő a kokainra. Pszichofarmakológia (Berl) 154: 198-204.

    1. Beyer CE,
    2. Steketee JD

    (2002) Kokainszenzibilizáció: dopamin D2 receptorok modulációja. Cereb Cortex 12: 526-535.

    1. Biala G
    2. Budzynska B

    (2006) A nikotin-kondicionált helypreferencia visszaállítása gyógyszeralapozással: a kalciumcsatorna antagonisták hatása. Eur. J. Pharmacol 537: 85-93.

    1. Boileau I
    2. Dagher A
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Szenzibilizáció modellezése a stimulánsokra az emberekben:11C] racloprid / pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat egészséges férfiaknál. Arch Gen Psychiatry 63: 1386-1395.

    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) Akut és krónikus kokain által kiváltott szinaptikus erősség fokozása a ventrális tegmentális területen: az elektrofiziológiai és viselkedési korrelációk az egyes patkányokban. J Neurosci 24: 7482-7490.

    1. Bossert JM,
    2. Liu SY
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) A ventrális tegmentális terület glutamát szerepe a heroin kereső kontextusos cue-indukált relapszusban. J Neurosci 24: 10726-10730.

    1. Bossert JM,
    2. Lengyelek GC,
    3. Sheffler-Collins SI
    4. Ghitza UE

    (2006) Az mGluR2 / 3 agonista LY379268 gyengíti a szacharózkeresés kontextus- és diszkrét cue-indukált visszaállítását, de nem szacharóz önadagolását patkányokban. Behav Brain Res 173: 148-152.

    1. Boudreau AC,
    2. Ferrario CR,
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Jelölési útvonal adaptációk és új protein kináz A szubsztrátok a kokainhoz kapcsolódó viselkedési érzékenységgel kapcsolatban. J Neurochem 110: 363-377.

    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) A sejtfelszíni AMPA receptorok a patkánymagban akumbensben nőnek a kokain visszavonásakor, de a kokainprobléma után internalizálódnak a mitogén-aktivált protein kinázok megváltozott aktiválásával összefüggésben. J Neurosci 27: 10621-10635.

    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) A kokainnal szembeni viselkedési szenzibilizáció az AMPA receptor felületi expressziójának növekedésével jár együtt a magban. J Neurosci 25: 9144-9151.

    1. Bowers MS,
    2. McFarland K,
    3. RW-tó
    4. Peterson YK
    5. Halvány CC
    6. Gregory ML
    7. Lanier SM,
    8. Kalivas PW

    (2004) A G fehérje aktiválója 3: a kokainérzékenyítő és a kábítószer-kereső kapuja. Neuron 42: 269-281.

    1. Bradberry CW

    (2007) Kokainszenzibilizáció és dopamin-közvetítés a cue-hatásokban rágcsálókban, majmokban és emberekben: a megegyezés, a nézeteltérés és a függőség következményei. Pszichofarmakológia (Berl) 191: 705-717.

    1. Brodie MS

    (2002) A ventrális tegmentalis dopaminerg neuronok fokozott etanol gerjesztése krónikus etanolos kezelés után. Alkohol Clin Exp Res 26: 1024-1030.

    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Viselkedési szenzibilizáció a Delta 9-tetrahidrokannabinol ismételt expozíciója és a morfinnal való keresztérzékenység után. Pszichofarmakológia (Berl) 158: 259-266.

    1. Cador M,
    2. Bjijou Y
    3. Cailhol S
    4. Stinus L

    (1999) D-amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizáció: A glutamatergikus mediális prefrontális cortex-ventrális tegmentalis terület beidegzése. Neuroscience 94: 705-721.

    1. Capriles N
    2. Rodaros D
    3. Sorge RE
    4. Stewart J

    (2003) A prefrontális kéreg szerepe a stressz és a kokain által indukált kokainkeresés patkányokban történő helyreállításában. Pszichofarmakológia (Berl) 168: 66-74.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL
    3. Cone JJ,
    4. Janak PH

    (2008) A patkányokban az etanol-keresést visszaállítja a környezet kontextusában, és megköveteli a mag-accumbens magot. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL
    3. Janak PH

    (2009) A környezeti kontextus által kiváltott etanolt gyengíti a dopamin D1 receptorok blokkolása a magban és a héjában patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 207: 303-314.

    1. Chefer VI
    2. Morón JA,
    3. B remény,
    4. Rea W,
    5. Shippenberg TS

    (2000) A kappa-opioid receptor aktiváció megakadályozza a mesokortikális dopamin neurotranszmisszió megváltozását, amely a kokainból való absztinencia során jelentkezik. Neuroscience 101: 619-627.

    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM
    6. Carelli RM
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) A kokain, de nem a természetes jutalom önadagolása, sem a passzív kokaininfúzió tartós LTP-t termel a VTA-ban. Neuron 59: 288-297.

    1. Chi H
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) A II. Csoportba tartozó metabotróp glutamátreceptorok blokkolása a nukleáris accumbensben hiperlocomotiont eredményez korábban korábban amfetaminnak kitett patkányokban. Neuropharmacology 51: 986-992.

    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) A nikotin önműködő beadása a hosszú távú kihalás után. Pszichofarmakológia (Berl) 127: 102-107.

    1. Childress AR,
    2. Mozley PD,
    3. McElgin W
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Limbikus aktiváció a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria 156: 11-18.

    1. Churchill L
    2. Swanson CJ
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Ismétlődő kokain megváltoztatja a glutamát receptor alegység szintjét a patkányok magvakban és a ventrális tegmentális területén, amelyek viselkedési érzékenységet fejtenek ki. J Neurochem 72: 2397-2403.

    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Az Accumbens kialakulása A GluR2-hiányzó AMPA receptorok a kokain vágy inkubációját közvetítik. Természet 454: 118-121.

    1. Cornish JL,
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) A nukleinsavak glutamát transzmissziójának szerepe a kokain-kereső viselkedés relapszusában. Neuroscience 93: 1359-1367.

    1. Cornish JL,
    2. Kalivas PW

    (2000) A glutamát transzmisszió a nukleáris accumbensben a kokainfüggőség relapszusát közvetíti. J Neurosci 20: RC89.

    1. Cox SM,
    2. Benkelfat C,
    3. Dagher A
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. A McKenzie SA,
    7. Kolivakis T
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Striatális dopamin-válasz az intranazális kokain önadagolásra emberben. Biol Psychiatry 65: 846-850.

    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) A dopaminreceptor antagonisták hatása a kokainpótlásra a hatóanyaggal összefüggő kontextusos jelek ismételt expozíciójával. Neuropsychop 27: 1006-1015.

    1. Cunningham CL,
    2. Nemes D

    (1992) Az etanol által indukált kondicionált aktiváció: szerep az érzékenyítésben és a kondicionált hely preferenciában. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

    1. De Vries TJ
    2. Cools AR,
    3. Shippenberg TS

    (1998a) A D-1 receptor agonista infúziója a magba akumbuszba fokozza a kokain által kiváltott viselkedési érzékenységet. Neuroreport 9: 1763-1768.

    1. De Vries TJ
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) A heroin- és kokain-kereső viselkedés hosszú távú kipusztulás utáni visszaállítása a viselkedésérzékenyítés kifejeződéséhez kapcsolódik. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

    1. De Vries TJ
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) A dopamin D2 receptorok által közvetített kokain- és heroin-kereső viselkedésre való visszaesés időfüggő és a viselkedési érzékenységhez kapcsolódik. Neuropsychop 26: 18-26.

    1. de Wit H
    2. Stewart J

    (1981) A patkányokban fellépő kokain-megerősített válasz visszaállítása. Pszichofarmakológia (Berl) 75: 134-143.

    1. de Wit H
    2. Stewart J

    (1983) A heroin-megerősített választ a patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 79: 29-31.

    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C,
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Az amfetaminra gyakorolt ​​viselkedési érzékenység expressziójának dorsalis, de nem a ventrális, hippocampus modulációja. Int. Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) A kioltással, a CS-indukált és d-amfetamin által kiváltott dopamin efflux változások a patkányoknak a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításához. Behav Brain Res 120: 147-158.

    1. Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) A kokain és az amfetamin kereszt-visszaállítása morfin által indukált hely preferenciában egerekben. Behav Pharmacol 16: 253-259.

    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR,
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Az AMPA vagy egy metabotróp glutamát receptor agonista ismételt beadása a patkány ventrális tegmentális területére növeli a kokain által indukált későbbi viselkedési hiperaktivitást. Pszichofarmakológia (Berl) 179: 172-180.

    1. Epstein DH
    2. Preston KL,
    3. Stewart J,
    4. Shaham Y

    (2006) A kábítószer-visszaesés modellje felé: a visszaállítási eljárás érvényességének értékelése. Pszichofarmakológia (Berl) 189: 1-16.

    1. Híres KR,
    2. Kumaresan V
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) A gluR2-tartalmú AMPA-receptorok foszforiláció-függő kereskedelme a nukleáris accumbensben kritikus szerepet játszik a kokainkeresés helyreállításában. J Neurosci 28: 11061-11070.

    1. Híres KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) Amikor az NMDA receptor antagonistát AP-5 magba vagy héjba adagoljuk, visszaállítja a kokain-kereső viselkedést a patkányokban. Neurosci Lett 420: 169-173.

    1. Ferrario CR,
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Neuralis és viselkedési plaszticitás, ami a szabályozott és az eszkalált kokainhasználatból való átmenethez kapcsolódik. Biol Psychiatry 58: 751-759.

    1. Ferrario CR,
    2. Li X,
    3. Wang X
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) A glutamát receptor újraelosztásának szerepe a kokainra gyakorolt ​​mozgásszervi szenzibilizációban. Neuropsychop 35: 818-833.

    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) A visszaélés és a stressz gyógyszerei fokozzák a GluR1 és az NMDAR1 glutamát receptor alegységek expresszióját a patkány ventrális tegmenta területén: közös alkalmazkodás a keresztérzékenységet okozó szerek között. J Neurosci 16: 274-282.

    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR
    3. Slippoy DL

    (2001) A (±) 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin (MDMA) előzetes expozíciója elősegíti az intravénás kokain önadagolását. Neuropsychop 25: 195-203.

    1. Fuchs RA
    2. Branham RK,
    3. Lásd RE

    (2006) Különböző neurális szubsztrátok közvetítik a kokainot az absztinencia és a kihalás kiképzése után: a dorsolaterális caudate-putamen kritikus szerepe. J Neurosci 26: 3584-3588.

    1. Fuchs RA
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) A basolaterális amygdala és a dorsalis hippocampus és a dorsomedial prefrontális cortex kölcsönhatásai szabályozzák a kábítószer-kontextus által indukált kokainkeresés visszaállítását patkányokban. Eur J Neurosci 26: 487-498.

    1. Fuchs RA
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC
    4. Parker MP,
    5. JM ügy,
    6. Mehta RH,
    7. Lásd RE

    (2005) A dorsomedialis prefrontális kéreg, a bazolaterális amygdala és a dorsalis hippocampus szerepe a kokain-kereső patkányok kontextusos visszaállításában. Neuropsychop 30: 296-309.

    1. Fuchs RA
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Lásd RE

    (2004) A magok és a héj alrégióinak differenciált bevonása a kondicionált cue-indukált kokainkeresés helyreállításához patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 176: 459-465.

    1. Fuchs RA
    2. Lásd RE

    (2002) A bazolaterális amygdala inaktiváció megszünteti a feltételezett stimulus és heroin által kiváltott heroin kereső viselkedés visszaállítását patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 160: 425-433.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. R-tó
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) A homer1 fehérjék és az AMPA receptorok modulálják a kokain által kiváltott viselkedési plaszticitást. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevan P,
    3. Mueller C

    (2009a) A kokainra gyakorolt ​​lokomotoros szenzibilizáció a glutamát receptorok kereskedelmének különálló mintájával áll összefüggésben a preynontális kéreg posztszinaptikus sűrűségével: korai és késői visszavonási hatások. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK
    3. RW-tó
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) A kokain aktiválja a Homer1 azonnali korai gén transzkripcióját a mezokortikolimbikus áramkörben: differenciális szabályozás dopamin és glutamát jelzéssel. Szinapszis 63: 42-53.

    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. Párt,
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Az AMPA receptorok amfetamin által kiváltott plaszticitása a ventrális tegmentalis területen: a dopamin és a glutamát extracelluláris szintjére gyakorolt ​​hatások szabadon mozgó patkányokban. J Neurosci 21: 6362-6369.

    1. Grant S
    2. London ED,
    3. Newlin DB
    4. Villemagne VL
    5. X. Liu,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL
    8. Kimes AS
    9. Margolin A

    (1996) Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain-vágy során. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) Egyetlen magas dózisú kokain indukálja a viselkedési érzékenységet, és módosítja a GluR1-et és GAP-43-et kódoló mRNS-t patkányokban. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) A krónikus kokain fokozza a kortikotropin-felszabadító faktorfüggő ingerlő transzmisszió erősödését a ventrális tegmentalis terület dopamin neuronjaiban. J Neurosci 29: 6535-6544.

    1. A Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) A paraventricularis thalamus közvetíti a kioltott jutalomkeresés kontextus által indukált visszaállítását (megújítását). Eur J Neurosci 29: 802-812.

    1. Henry DJ
    2. Greene MA,
    3. Fehér FJ

    (1989) A kokain elektrofiziológiai hatásai a mesoaccumbens dopamin rendszerben: ismételt alkalmazás. J Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

    1. Henry DJ
    2. Fehér FJ

    (1991) Ismétlődő kokain beadása a D1 dopamin receptor érzékenységének tartós javulását okozza a patkánymagban. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    1. Horgok MS,
    2. Duffy P,
    3. C Striplin,
    4. Kalivas PW

    (1994) Viselkedési és neurokémiai érzékenység a kokain önadagolása után. Pszichofarmakológia (Berl) 115: 265-272.

    1. Horger BA,
    2. Giles MK
    3. Schenk S

    (1992) Az amfetaminnal és nikotinnal való expozíció prediktálja a patkányokat az alacsony dózisú kokain adagolására. Pszichofarmakológia (Berl) 107: 271-276.

    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Extracelluláris glutamát szintek a prefrontális kéregben a kokainhoz kapcsolódó ingerekre adott asszociatív válaszok kifejezése során. Neuropharmacology 43: 1218-1229.

    1. Huang CC
    2. Lin HJ
    3. Hsu KS

    (2007a) Ismétlődő kokain adagolás elősegíti a hosszú távú potenciál indukciót patkány mediális prefrontális kéregben. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

    1. Huang CC
    2. Yang PC,
    3. Lin HJ
    4. Hsu KS

    (2007b) Ismétlődő kokain beadás gátolja a II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor közvetített hosszú távú depressziót patkány mediális prefrontális kéregben. J Neurosci 27: 2958-2968.

    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) A kokain, a nikotin, a dizocipline és az alkohol hatása az egerek lokomotoros aktivitására: a kokain-alkohol keresztérzékenysége magában foglalja a striatális dopamin transzporter kötőhelyeinek felépítését. Agykutatás 818: 204-211.

    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Dopamin-felszabadulás és metabolizmus a morfin-toleráns és nem-tetroláns patkányok magjában és striatumában. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) A morfin lokálisan alkalmazott hatása a mesencephalikus dopamin sejttestekre a patkányok spontán motoros aktivitására. Neurosci Lett 14: 207-212.

    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Az amfetamin injekció a ventrális mesencephalonba érzékenyíti a patkányokat perifériás amfetaminra és kokainra. J Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) Az N-metil-D-aszpartát receptor stimuláció bevonása a ventrális tegmentális területen és az amygdala a kokain viselkedési érzékenységében. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Az akut és napi kokain-kezelés hatása az extracelluláris dopaminra a sejtmagban. Szinapszis 5: 48-58.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Az extracelluláris dopamin időbeli lefolyása és a kokain viselkedési érzékenysége. II. Dopamin perikarya. J Neurosci 13: 276-284.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 a receptorok a ventrális tegmentális területen a glutamát transzmissziót modulálják. J Neurosci 15: 5379-5388.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Az ismételt kokain beadása megváltoztatja az extracelluláris glutamátot a ventrális tegmentális területen. J Neurochem 70: 1497-1502.

    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Agyi áramkör és a kokain-kereső viselkedés visszaállítása. Pszichofarmakológia (Berl) 168: 44-56.

    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopaminátvitel a motoros aktivitás kábítószer- és stressz által kiváltott érzékenységének megindításában és expressziójában. Brain Res Rev 16: 223-244.

    1. Kantak KM,
    2. Fekete Y,
    3. Valencia E,
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) A lidokain inaktiválása a rostrális és a caudalis bazolaterális amygdala disszociálható hatásai a kokain-kereső viselkedés fenntartására és helyreállítására patkányokban. J Neurosci 22: 1126-1136.

    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) A ventrális tegmentális területen lévő gerjesztő aminosav receptorok szabályozzák a dopamin felszabadulását a ventrális striatumban. J Neurochem 67: 601-607.

    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Az etanolhoz kapcsolódó szaglás-ingerek az extinkció után visszaállítják az etanol-kereső viselkedést, és módosítják az extracelluláris dopaminszinteket a magban. Alkohol Clin Exp Res 23: 1751-1760.

    1. Kau KS,
    2. Madayag A
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) A bloodált cisztin-glutamát-ellenes funkció a nukleáris accumbensben elősegíti a kokain által kiváltott kábítószer-keresést. Neuroscience 155: 530-537.

    1. Keiflin R
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) A kokain által indukált újbóli bejutás patkányokban: bizonyíték a kokain stimulus tulajdonságainak kritikus szerepére. Pszichofarmakológia (Berl) 197: 649-660.

    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Bruttó RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F,
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) A kokainfüggőséggel kapcsolatos kábítószer-vágyhoz kapcsolódó neurális aktivitás. Arch Gen Psychiatry 58: 334-341.

    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) A II. Csoportba tartozó mGlu receptorok aktiválása gátolja az amfetamin korábbi expozíciójával indukált fokozott gyógyszer-bevételt. Eur J Neurosci 21: 295-300.

    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) A metabotróp glutamát receptorok szükségesek az amfetamin szenzibilizálásához. Neuroreport 9: 403-406.

    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Amygdaloid vetületek a patkány frontális kéregébe és a striatumba. J Comp Neurol 298: 40-49.

    1. Knackstedt LA
    2. Kalivas PW

    (2007) A kokain önadagolásának kiterjesztett hozzáférése fokozza a gyógyszeralapú visszaállítást, de nem viselkedési érzékenységet. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

    1. Knackstedt LA
    2. LaRowe S
    3. Mardikian P
    4. Malcolm R,
    5. Upadhaya H,
    6. Hedden S
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) A cisztin-glutamátcsere szerepe a nikotin-függőségben patkányokban és emberekben. Biol Psychiatry 65: 841-845.

    1. Knackstedt LA
    2. Melendez RI
    3. Kalivas PW

    (2010) A ceftriaxon helyreállítja a glutamát homeosztázist, és megakadályozza a kokainkeresés visszaesését. Biol Psychiatry 67: 81-84.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) A függőség neurocircuit. Neuropsychop 35: 217-238.

    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR
    4. Thomas MJ

    (2007) A kokain-tapasztalat szabályozza a nukleáris accumbens kétirányú szinaptikus plaszticitását. J Neurosci 27: 7921-7928.

    1. Kruzich PJ,
    2. Lásd RE

    (2001) A bazolaterális és a központi amygdala differenciált hozzájárulása a kokain-kereső viselkedés feltételezett visszaesésének megszerzéséhez és kifejezéséhez. J Neurosci 21: RC155.

    1. LaLumiere RT
    2. Kalivas PW

    (2008) A heroin-kereséshez szükséges glutamát felszabadulás a magban található. J Neurosci 28: 3170-3177.

    1. Ledford CC
    2. Fuchs RA
    3. Lásd RE

    (2003) A kokain-kereső viselkedés fokozott visszaállítása a D-amfetamin infúzióját követően a bazolaterális amygdalaba. Neuropsychop 28: 1721-1729.

    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) A viselkedés-szenzibilizáció két különálló összetevője az ismételt amfetamin adagolást követően. Pszichofarmakológia (Berl) 76: 310-315.

    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) A heroin által kiváltott visszaállítás a kényszeres heroinhasználatra specifikus, és elkülönül a heroin jutalomtól és szenzibilizációtól. Neuropsychop 32: 616-624.

    1. Lett BT

    (1989) Az ismételt expozíció inkább fokozza, mint csökkenti az amfetamin, a morfin és a kokain jutalmazó hatásait. Pszichofarmakológia (Berl) 98: 357-362.

    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) Az 7-nitroindazol hatása a D-metamfetamin által indukált kondicionált helypreferencia gyógyszer-alapú visszaállítására. Eur. J. Pharmacol 443: 205-206.

    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. Stine CD,
    6. Wolf ME
    7. Fehér FJ

    (1999) A glutamát receptor antagonisták és a prefrontalis cortex elváltozások megakadályozzák a kokain szenzibilizáció és a kapcsolódó neuroadaptions indukcióját. Szinapszis 34: 169-180.

    1. DJ Lodge
    2. Grace AA

    (2008) A mezolimbikus dopamin neuronok hippokampuszos meghajtójának amfetamin aktiválása: a viselkedésérzékenyítés mechanizmusa. J Neurosci 28: 7876-7882.

    1. Lu W,
    2. A Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Az amfetamin vagy a kokain ismételt beadása nem változtatja meg az AMPA receptor alegység expresszióját a patkányok középső agyában. Neuropsychop 26: 1-13.

    1. Madayag A
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wisniewski S,
    6. Baker DA

    (2010) A gyógyszer által indukált plaszticitás, amely hozzájárul a fokozott visszaesés-érzékenységhez: neurokémiai változások és fokozott visszaállítás a magas bevitelű patkányokban. J Neurosci 30: 210-217.

    1. Madayag A
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Hallás M,
    7. Grier MD
    8. Baker DA

    (2007) Az ismételt N-acetil-cisztein beadás megváltoztatja a kokain plaszticitástól függő hatásait. J Neurosci 27: 13968-13976.

    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) A GluR2 gyors szintézise és szinaptikus beillesztése az mGluR-LTD számára a ventrális tementális területen. Tudomány 317: 530-533.

    1. Mameli M,
    2. B-félúton,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. A Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Lüscher C

    (2009) A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás: a VTA-ban való perzisztencia adaptációt vált ki a NAc-ban. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) N-acetil-cisztein nyílt vizsgálata a kokainfüggőség kezelésére: kísérleti tanulmány. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31: 389-394.

    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) A heroin, de a kappa-agonista RU 51599 nem infúziójának motoros hatásainak szenzibilizálása. Pszichofarmakológia (Berl) 139: 281-285.

    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Remélem, BT

    (2008) A kokain-indukálta lokomotoros aktivitás és a kapcsolódó idegsejt-együttesek kontextusspecifikus szenzibilizálása patkánymag-akumulációkban. Eur J Neurosci 27: 202-212.

    1. McFarland K,
    2. Davidge SB,
    3. Halvány CC
    4. Kalivas PW

    (2004) Limbikus és motoros áramkörök, amelyek a láb-sokk által kiváltott kokain-kereső viselkedés visszaállításának mögött állnak. J Neurosci 24: 1551-1560.

    1. McFarland K,
    2. Kalivas PW

    (2001) A kokain által indukált, kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását közvetítő áramkör. J Neurosci 21: 8655-8663.

    1. McFarland K,
    2. Halvány CC
    3. Kalivas PW

    (2003) A preumális glutamát felszabadulása a magba az atomba a kokain által kiváltott, a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását közvetíti. J Neurosci 23: 3531-3537.

    1. McLaughlin J,
    2. Lásd RE

    (2003) A dorsomedialis prefrontális kéreg szelektív inaktiválása és a bazolaterális amygdala gyengíti a kinyert kokaint kereső magatartás feltételezett újraindítását patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 168: 57-65.

    1. Meil WM,
    2. Lásd RE

    (1996) A reagálás kondicionált, gyógyított gyógyulása patkányokon az önbeadott kokain hosszan tartó abbahagyása után: a visszaesés állati modellje. Behav Pharmacol 7: 754-763.

    1. Meil WM,
    2. Lásd RE

    (1997) A bazolaterális amygdala sérülései megszüntetik a gyógyszerrel összefüggő utalások azon képességét, hogy visszaállítsák a reakciót, ha önmagukból beadott kokainból abbahagyják. Behav Brain Res 87: 139-148.

    1. Mendrek A
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) A patkányok amfetaminra történő előzetes expozíciója fokozatos arányú ütemezés szerint érzékenyíti a gyógyszer önadagolását. Pszichofarmakológia (Berl) 135: 416-422.

    1. Mickiewicz AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) A ventrális pallidum kritikusan részt vesz a morfin által indukált szenzibilizáció kifejlődésében és expressziójában. Neuropsychop 34: 874-886.

    1. Moga MM,
    2. A Weis RP,
    3. Moore RY

    (1995) A paraventricularis talamuszmag effektív vetülete patkányban. J Comp Neurol 359: 221-238.

    1. Moran MM,
    2. McFarland K,
    3. Melendez RI
    4. Kalivas PW,
    5. Seamans JK

    (2005) A cisztin / glutamát cseréje szabályozza a metabotróp glutamát receptor preszinaptikus gátlását az gerjesztő átvitel és a kokainkereséssel szembeni sebezhetőség szempontjából. J Neurosci 25: 6389-6393.

    1. Morgan D
    2. Liu Y
    3. Roberts DC

    (2006) Gyors és tartós szenzibilizáció a kokain erősítő hatásaival szemben. Neuropsychop 31: 121-128.

    1. Morgan D
    2. Roberts DC

    (2004) A kokain erősítő hatásainak szenzibilizációja a túlzott önszabályozást követően. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

    1. Moro H,
    2. Sato H,
    3. I Ida
    4. Oshima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y,
    8. Mikuni M

    (2007) Az SKF-38393, a dopamin D1 receptor agonista hatása az amfetamin által kiváltott viselkedési szenzibilizációra és az azonnali korai génáram expressziójára patkányok prefrontalis kéregében. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Olive MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) Az N-acetilcisztein visszafordítja a kokain által kiváltott metaplaszticitást. Nat Neurosci 12: 182-189.

    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) A kokain-indukált kondicionált helypreferencia: a kioltás utáni kokain-injekciók megindításával történő helyreállítás. Behav Brain Res 115: 39-47.

    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA
    3. Fuchs RA
    4. A Tran-Nguyen LT
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Fos fehérje expresszió és a kokainkeresett viselkedés patkányokban, a kokain önadási környezetének való kitettség után. J Neurosci 20: 798-805.

    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. A Tran-Nguyen LT
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) A dopamin túlcsordulása a sejtmagban felhalmozódik a kokain önkiürítésének kihalása és visszaállítása során. Neuropsychop 15: 506-514.

    1. Nelson CL,
    2. Milovanovic M,
    3. Wetter JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Az amfetaminnal szembeni viselkedés-szenzibilizáció nem kíséri a glutamát receptor felszíni expressziójának megváltozását a patkánymag-felhalmozódásban. J Neurochem 109: 35-51.

    1. Nelson CL,
    2. Wetter JB,
    3. Milovanovic M,
    4. Wolf ME

    (2007) A laterodorszális tegmentum hozzájárul az amfetamin viselkedésbeli szenzibilizációjához. Neuroscience 146: 41-49.

    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) A mozgásszervi stimuláció és a mezokortikális dopamin felszabadulás állapotától független szenzibilizálása patkányban végzett krónikus nikotinkezelés után. Szinapszis 22: 369-381.

    1. O'Brien CP

    (1997) Kutatáson alapuló gyógyszeres kezelések a függőség kezelésére. Tudomány 278: 66-70.

    1. O'Connor WT

    (2001) A ventrális striopallidal GABA út funkcionális neuroanatómiája. Új beavatkozási helyek a skizofrénia kezelésében. J Neurosci módszerek 109: 31-39.

    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventralis tegmental (A10) rendszer: neurobiológia. 1. Anatómia és összekapcsolhatóság. Brain Res 434: 117-165.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Későbbi dózisos fundamentális előrejelzések azonosított sejtpopulációkhoz a patkányok ventrális testmental területén. J Comp Neurol 483: 217-235.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) A patkányok ventrális tegmental területének neuronjaihoz tartozó glutamát szinaptikus bemenetek elsősorban szubkortikális forrásokból származnak. Neuroscience 146: 1259-1274.

    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR,
    4. Anderson SM
    5. A Spealman RD,
    6. A Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) A medialis prefrontalis kéregbe beadott kokain visszaállítja a kokain-kereső viselkedést azáltal, hogy növeli az AMPA receptor által közvetített glutamát transzmissziót a nucleus akumulénben. J Neurosci 22: 2916-2925.

    1. Parker LA,
    2. Mcdonald RV

    (2000) A kondicionált helypreferencia és a kondicionált helymegtartóztatás visszaállítása a kábítószer-prímekkel. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

    1. Parsons LH,
    2. JB Jr.

    (1993) A szerotonin és a dopamin szenzibilizációja a felhalmozódott magban, a ventrális tegmentális területen és a dorsalis raphe magban az ismételt kokain beadást követően. J Neurochem 61: 1611-1619.

    1. Paulson PE,
    2. DM tábor,
    3. Robinson TE

    (1991) Az átmeneti viselkedési depresszió és a tartós viselkedési szenzibilizáció időbeli lefolyása az agyi regionális monoamin koncentrációkhoz viszonyítva az amfetamin elvonásakor patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 103: 480-492.

    1. Peleg-Raibstein D.
    2. Feldon J

    (2008) Az amfetamin növekvő adagjából való abbahagyás hatása a kondicionált félelemre és a dopamin válaszra a prefrontalis kortialis medialisban. Behav Brain Res 186: 12-22.

    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) A II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor agonista, a LY379268, gátolja mind a kokain, mind az élelmet kereső magatartást patkányokban. Psychopharmacology 186: 143-149.

    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT
    3. Kalivas PW

    (2008) Az infralimbikus prefrontalis kéreg felelős a kokainkeresés gátlásáért az oltott patkányoknál. J Neurosci 28: 6046-6053.

    1. Peterson JD,
    2. Wolf ME
    3. Fehér FJ

    (2000) A mediális prefrontalis cortex neuronok megváltozott reakcióképessége a glutamát és a dopamin vonatkozásában az ismételt amfetamin-kezelés abbahagyása után. Szinapszis 36: 342-344.

    1. Phillips AG
    2. Di Ciano P

    (1996) A viselkedés-szenzibilizációt a patkányok kokain intravénás önbeadása váltja ki. Pszichofarmakológia (Berl) 124: 279-281.

    1. Piazza PV,
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simon H

    (1990) A stressz- és farmakológiailag indukált viselkedési érzékenység fokozza az amfetamin önigazgatás megszerzésének sebezhetőségét. Brain Res 514: 22-26.

    1. Pierce RC,
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Az ismétlődő kokain csak olyan patkányokban növeli az izgató aminosav-átvitelt a felhalmozódási magban, amelyek viselkedésbeli szenzibilizációja kialakult. J Neurosci 16: 1550-1560.

    1. Pierce RC,
    2. Született B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Az SKF-38393 ismételt intraventrális testmentális területének beadása viselkedésbeli és neurokémiai szenzibilizációt vált ki egy ezt követő kokainprobléma esetén. J Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997a) Az amfetamin-szerű pszichostimulánsok viselkedésbeli szenzibilizációjának áramköri modellje. Brain Res Rev 25: 192-216.

    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997b) Az ismétlődő kokain módosítja azt a mechanizmust, amellyel az amfetamin felszabadítja a dopamint. J Neurosci 17: 3254-3261.

    1. Pierce RC,
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. A Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) A hátsó prefrontalis kéreg iboténsav-sérülései megzavarják a kokain viselkedésbeli szenzibilizációjának kifejeződését. Neuroscience 82: 1103-1114.

    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH,
    5. Kruzich PJ

    (2008) A nucleus activum mag és héj GluR1 tartalmú AMPA receptorok hozzájárulása az AMPA és a kokain alapú visszaállításához a kokain kereső viselkedésben. Brain Res 1215: 173-182.

    1. Postai RM,
    2. Contel NR

    (1983) A kokain emberi és állatkísérletei: a viselkedési patológia kialakulásának következményei az stimulánsokban: Neurokémiai, viselkedési és klinikai perspektívák (Creese I szerk.), 169 – 203, Raven Press, New York.

    1. Postai RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) A krónikus kokain adagolásának szenzibilizáló és meggyújtó hatásai a kokainban: Farmakológia, élettan és klinikai stratégiák (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ szerkesztés) pp 115 – 161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

    1. Ranaldi R,
    2. Pocock D,
    3. Zereik R,
    4. Bölcs RA

    (1999) A dopamin ingadozások a magban felhalmozódnak az intravénás D-amfetamin önbeadásának fenntartása, kihalása és visszaállítása során. J Neurosci 19: 4102-4109.

    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) A kokain által indukált mag felbomlásakor felhalmozódnak a akumulált glutamát felszabadulása. Neuroreport 7: 1325-1329.

    1. Robinson TE
    2. Becker JB

    (1986) Az agy és a krónikus amfetamin-kezelés által okozott viselkedés tartós változásai: az amfetamin-pszichózis állatmodelljeinek áttekintése és értékelése. Brain Res 396: 157-198.

    1. Robinson TE
    2. Berridge KC

    (2003) Függőség. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    1. Robinson TE
    2. Berridge KC

    (2008) áttekintés. A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Robinson TE
    2. Jurson PA,
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) A dopamin neurotranszmisszió tartós szenzibilizációja a ventrális striatumban (nucleus carrbens), előzetes tapasztalatok alapján (+) - amfetaminnal: mikrodialízis vizsgálat szabadon mozgó patkányokon. Brain Res 462: 211-222.

    1. Rogers JL,
    2. Ghee S,
    3. Lásd RE

    (2008) A heroin-kereső viselkedés visszaállításának alapjául szolgáló idegi áramkör a relapszus állati modelljében. Neuroscience 151: 579-588.

    1. Saal D,
    2. Dong Y
    3. Bonci A
    4. Malenka RC

    (2003) A visszaélés és a stressz gyógyszerei általános szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin idegsejtekben. Neuron 37: 577-582.

    1. Samson HH,
    2. Chappell A,
    3. Slawecki C,
    4. Hodge C

    (1999) A d-amfetamin befecskendezésének hatása az n-be. felhalmozódás az etanol-fogyasztás késői karbantartási szakaszában. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

    1. Sanchez CJ,
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) A dopamin d1-szerű receptor aktiválásának manipulálása a patkány mediális prefrontalis kéregében megváltoztatja a stressz és a kokain által kiváltott kondicionált helypreferencia-viselkedés visszaállítását. Neuroscience 119: 497-505.

    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) A GLT1 bevezetése gyengíti a patkányokban a kokain kereső viselkedésnek a cue-indukált visszaállítását. J Neurosci 29: 9239-9243.

    1. Schilström B,
    2. Yaka R,
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. et al

    . (2006) A kokain az NMDA receptorok dopamin D5 receptor-függő újraelosztása révén fokozza az NMDA receptor által közvetített áramokat a ventrális tegmentalis sejtekben. J Neurosci 26: 8549-8558.

    1. Schmidt HD,
    2. Anderson SM
    3. Pierce RC

    (2006) A D1-szerű vagy D2-dopaminreceptorok stimulálása a héjában, de nem a magban, a felhalmozódó magok visszaállítják a patkányok kokain-kereső viselkedését. Eur J Neurosci 23: 219-228.

    1. Schmidt HD,
    2. Híres KR,
    3. Pierce RC

    (2009) A kokainkeresés alapjául szolgáló limbikus áramkör magában foglalja a PPTg / LDT-t. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

    1. Schumann J,
    2. Matzner H,
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R

    (2009) NR2A / B-tartalmú NMDA receptorok kokain-indukálta szinaptikus plaszticitást közvetítenek a VTA-ban és a kokain pszichomotoros szenzibilizációjában. Neurosci Lett 461: 159-162.

    1. Schumann J,
    2. Yaka R

    (2009) Az ismételt nem-kontingentes kokain-expozíció elhúzódó növekedése növeli az NMDA-receptor expressziót és az ERK-aktivitást a nucleus akumulénben. J Neurosci 29: 6955-6963.

    1. Lásd RE

    (2009) A dopamin D1 receptor antagonizmus a prebicikális kéregben blokkolja a heroinkeresés visszaállítását a visszaesés állati modelljében. Int. Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

    1. Lásd: RE,
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) A dopamin, de nem a glutamát, a receptor blokádja a bazolaterális amygdalaban gyengíti a patkány modellezésének kondicionált jutalmát a kokain-kereső viselkedés visszaesésében. Pszichofarmakológia (Berl) 154: 301-310.

    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S,
    4. Hashemi Bozchlou S,
    5. A Zarrindast MR,
    6. Sahebgharani M

    (2008) Csökkent az AMPA GluR2, de nem a GluR3, mRNS expressziója patkány amygdalaban és dorsalis hippokampuszban a morfin által indukált viselkedési szenzibilizációt követően. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

    1. Shaham Y,
    2. Erb S
    3. Stewart J

    (2000a) A stressz által kiváltott heroin és kokain visszaesés patkányokban: áttekintés. Brain Res Rev 33: 13-33.

    1. Shaham Y,
    2. Highfield D,
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) A klonidin gátolja a stressz okozta heroinkeresés visszaállítását patkányokban: a locus coeruleus noradrenerg neuronoktól független hatás. Eur J Neurosci 12: 292-302.

    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) A stressz visszaállítja a heroinkeresést drogmentes állatokban: a heroint utánozza, nem pedig a megvonást. Pszichofarmakológia (Berl) 119: 334-341.

    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) A heroin és kokain visszaesésének neurobiológiája: áttekintés. Pharmacol Rev 54: 1-42.

    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N

    (1994) A kollaterális vetületek topográfiai szervezete a bazolaterális amygdaloid sejtmagból a prefrontalis kéregbe és a nucleus akumulénba patkányokban. Neuroscience 58: 389-397.

    1. Shippenberg TS
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) κ-opioid receptor agonisták megakadályozzák a kokain kondicionált jutalmazó hatásainak szenzibilizációját. J Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

    1. Shoaib M,
    2. Benwell ME
    3. Az Akbar MT,
    4. Stolerman IP,
    5. Balfour DJ

    (1994) A nikotin viselkedésbeli és neurokémiai adaptációja patkányokban: az NMDA antagonisták hatása. Br J Pharmacol 111: 1073-1080.

    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Az ismételt napi kokain megváltoztatja az extracelluláris dopamin kokain által kiváltott növekedését a mediális prefrontalis kéregben. J Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) A dopamin D1 receptor aktiválása a medialis prefrontalis kéregben megakadályozza a kokain-szenzibilizáció kifejeződését. J Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

    1. Steketee JD

    (1998) Az SCH 23390 injekciója a ventrális tegmentális területbe blokkolja a kokain neurokémiai, de viselkedésbeli szenzibilizációjának kialakulását. Behav Pharmacol 9: 69-76.

    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) A szpirpirid ismételt injekciói a medialis prefrontalis kéregbe patkányokban kokain-szenzibilizációt okoznak. Pszichofarmakológia (Berl) 179: 753-760.

    1. Stephans SE,
    2. Yamamoto BY

    (1995) Az ismételt metamfetamin adagolás hatása a dopamin és a glutamát kiáramlására patkányok prefrontalis kéregében. Brain Res 700: 99-106.

    1. Stewart J

    (1984) A heroin és a kokain önbeadási viselkedésének helyreállítása patkányokban a morfin intracerebrális alkalmazásával a ventrális tegmentális területen. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

    1. Stewart J,
    2. Vezina P

    (1989) A Sch-23390 mikroinjekciói a ventrális testmentális területre és a pagrindia nigra pars reticulata enyhítik a szisztémás amfetamin mozgásszervi aktivációjának szenzibilizációját. Brain Res 495: 401-406.

    1. Sun W,
    2. Akins CK,
    3. Mattingly AE,
    4. Rebec GV

    (2005) A ventrális tegmentalis területen levő ionotróp glutamát receptorok szabályozzák a patkányok kokainkereső viselkedését. Neuropsychop 30: 2073-2081.

    1. Sun W,
    2. Rebec GV

    (2003) A ventrális szubkulum lidocaine-inaktiválása gyengíti a patkányok kokainkeresett viselkedését. J Neurosci 23: 10258-10264.

    1. Sun W,
    2. Rebec GV

    (2005) A prefrontalis kéreg D1-szerű és D2-szerű receptorok szerepe a patkányok kokainkereső viselkedésében. Pszichofarmakológia (Berl) 177: 315-323.

    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) A VTA amfetamin korábbi expozíciója fokozza a kokain önadását progresszív arány ütemterv szerint, D1 dopamin receptor függő módon. Neuropsychop 27: 970-979.

    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) A pszichostimulánsok korábbi kitettsége elősegíti a kokainkeresés visszaállítását az AMPA sejtmagokban. Neuropsychop 29: 2149-2159.

    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T,
    4. Hattori T

    (1990) A paraventricularis talamuszmag dopaminerg beidegződésének eredete. Neurosci Lett 115: 33-36.

    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) A D2 dopamin receptorok blokkolása a VTA-ban az amfetamin lokomotoros aktiváló hatásainak tartós fokozódását idézi elő. Behav Pharmacol 15: 387-395.

    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H,
    4. Angol D,
    5. I. Tadros,
    6. Shah F,
    7. Berlin J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. et al

    . (2010) Mezolimbikus dopamin idegsejtek glutamatergikus jelátvitelét a akumulációs magban. J Neurosci 30: 7105-7110.

    1. Thomas MJ
    2. C beurrier,
    3. Bonci A
    4. Malenka RC

    (2001) Hosszú távú depresszió a nucleus activitesben: a viselkedés szenzibilizációjának neurális összefüggése a kokainnal. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

    1. Thomas MJ
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplaszticitás a mezolimbikus dopamin rendszerben és a kokainfüggőségben. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) A prefrontalis kéreg és a nucleus activum mag közötti glutamatergikus vetítésre szükség van a kokain által kiváltott Ventral Pallidal GABA csökkentéshez. Neurosci Lett 438: 142-145.

    1. A Tran-Nguyen LT
    2. Fuchs RA
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) A kokainkereső magatartás és az extracelluláris dopaminszintek időfüggő változásai az amygdalaban a kokain abbahagyásakor. Neuropsychop 19: 48-59.

    1. A Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) A patkány prebibiás medialis prefrontalis kéreg diszkrét kinolinsav-elváltozásai befolyásolják a kokain és az MK-801-, de a morfin és amfetamin által kiváltott jutalmat és pszichomotoros aktivációt nem befolyásolják, a helypreferencia kondicionáló paradigmájával mérve. Behav Brain Res 97: 115-127.

    1. A Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) A patkány medialis prefrontalis cortex diszkrét alterület-specifikus lézióinak differenciált hatása az amfetamin és kokain által indukált viselkedési szenzibilizációra. Cereb Cortex 10: 488-498.

    1. Féltelen MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) A stressz és az ellenállás hatása a dopamin idegsejtekre: a függőség következményei. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

    1. Féltelen MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Az egyszeri kokain expozíció in vivo hosszú távú potenciált indukál a dopamin neuronokban. Természet 411: 583-587.

    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    A (1995) GABA-tartalmú idegsejtek a ventrális tegmental területen a patkány agyában felhalmozódnak. Brain Res 682: 215-221.

    1. Vanderschuren LJ
    2. Kalivas PW

    (2000) A dopaminerg és glutamaterg átvitel változásai a viselkedésbeli szenzibilizáció indukciójában és kifejezésében: a preklinikai vizsgálatok kritikai áttekintése. Pszichofarmakológia (Berl) 151: 99-120.

    1. Vezina P

    (1996) D1 A dopamin receptor aktiválása szükséges az amfetamin által a szenzibilizáció indukálásához a ventrális tegmental területén. J Neurosci 16: 2411-2420.

    1. Vezina P

    (2004) A középső agy dopamin neuron reakcióképességének szenzibilizálása és a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek önbeadása. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

    1. P Vezina,
    2. Giovino AA,
    3. Bölcs RA
    4. Stewart J

    (1989) Környezet-specifikus keresztérzékenység a morfin és az amfetamin mozgásszervi aktiváló hatásai között. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

    1. P Vezina,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) A szenzibilizáció a morfin és a specifikus mu opioid receptor agonista (DAGO) lokomotoros hatásaira fordul elő, amelyeket ismételten adnak be a ventrális tegmental területre, de nem a nucleus akuménákra. Brain Res 417: 51-58.

    1. P Vezina,
    2. Leyton M

    (2009) Kondicionált utalások és az stimuláns hatása az állatokban és az emberekben. Neuropharmacology 56 (Supply 1): 160 – 168.

    1. P Vezina,
    2. Lorrain DS
    3. Arnold GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) A középső agy dopamin neuron reakcióképességének szenzibilizálása elősegíti az amfetamin elérését. J Neurosci 22: 4654-4662.

    1. P Vezina,
    2. Stewart J

    (1990) A ventrális tegmentális területre beadott amfetamin, de nem a nucleus carrbens érzékenyíti a patkányokat a szisztémás morfinra: a kondicionált hatások hiánya. Brain Res 516: 99-106.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Az addiktív emberi agy a képalkotó vizsgálatok fényében: agyi körök és kezelési stratégiák. Neuropharmacology 47 (Supply 1): 3 – 13.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ
    3. Lehet,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Orbitális és medialis prefrontalis kéreg aktiválása metilfenidáttal kokainfüggő személyekben, de nem a kontrollokban: relevancia a függőség szempontjából. J Neurosci 25: 3932-3939.

    1. Wang B,
    2. Luo F,
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) A stressz vagy a gyógyszer alapja az eloltott kondicionált hely preferencia visszaállítását idézi elő. Neuroreport 11: 2781-2784.

    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S,
    5. Bölcs RA
    6. Te ZB

    (2005) A kokain tapasztalatai lehetővé teszik a középsó agyi glutamát és a dopamin ellenőrzését a kortikotropint felszabadító faktor révén: szerepet játszik a stressz által kiváltott visszaesésben a drogkeresettől. J Neurosci 25: 5389-5396.

    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Amfetamin szenzibilizáció: nem-asszociatív és asszociatív komponensek. Behav Neurosci 117: 961-969.

    1. Fehér FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Elektrofiziológiai bizonyítékok az A10 dopamin autoreceptor szubszenzitivitására krónikus d-amfetamin kezelés után. Brain Res 309: 283-292.

    1. Fehér FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ
    4. Zhang XF

    (1995a) A mezokortikolimbikus dopamin rendszer neurofiziológiai változásai ismételt kokain beadással, A kokain neurobiológiája: sejt- és molekuláris mechanizmusok (Hammer RP Jr. szerk.) Pp 99 – 119, CRC Press, New York.

    1. Fehér FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) A kokain vagy amfetamin ismételt beadása megváltoztatja a mezoakkumbens-dopamin rendszer glutamát idegválaszait. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) A kokain fokozza a medialis prefrontalis kortikális glutamát túlcsordulást a kokain-szenzibilizált patkányokban: időjárási vizsgálat. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Az ismételt kokain-beadás időfüggő hatásai a dopamin transzmisszióra a mediális prefrontalis kéregben. Neuropharmacology 48: 51-61.

    1. Wolf ME
    2. A Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. Fehér K

    (1995) A prefrontalis cortex, amygdala vagy fornix sérüléseinek hatása az amfetaminnal szembeni viselkedésérzékenységre: összehasonlítás N-metil-d-aszpartát antagonisták. Neuroscience 69: 417-439.

    1. Wolf ME
    2. Xue CJ

    (1998) Az amfetamin és a D1 dopamin receptor agonisták kétfázisú hatást fejtenek ki a glutamát kiáramlására patkányok ventrális tementális területén: módosítás az ismételt amfetamin beadással. J Neurochem 70: 198-209.

    1. Wolf ME
    2. Xue CJ

    (1999) Az amfetamin által kiváltott glutamát-kiáramlást a patkányok ventrális tementális területén megakadályozzák az MK-801, az SCH 23390 és a prefrontalis kéreg iboténsav sérülései. J Neurochem 73: 1529-1538.

    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Az ismétlődő kokain hosszan tartó hatásai a kokain medialis prefrontalis kéregének dopaminválaszára és stresszes ragadozó szaglás a patkányokban. Brain Res 991: 232-239.

    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S,
    3. Baker DA
    4. Shen H
    5. Samuvel DJ,
    6. Kalivas PW

    (2002) A II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor jelátvitel modulálása krónikus kokainnal. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    1. Xie X,
    2. Ramirez DR,
    3. A Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) Az mGluR1 antagonizmus hatása a hátsó hippokampuszban a patkányok kokain-kereső viselkedésének gyógyszer-kontextus által kiváltott visszaállítására. Pszichofarmakológia (Berl) 208: 1-11.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009a) A kokain ismételt expozíciójának hatása a II. Csoportba tartozó metabolitrop glutamát receptor funkciókra a patkány mediális prefrontalis kéregében: viselkedési és neurokémiai vizsgálatok. Pszichofarmakológia (Berl) 203: 501-510.

    1. Xie X,
    2. Steketee JD

    (2009b) A kokainnal történő ismételt expozíció hatásai a II. Csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor működésre a patkányok mediális prefrontalis cortexében: viselkedési és neurokémiai vizsgálatok. Pszichofarmakológia (Berl) 203: 501-510.

    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T,
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H,
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H

    (2002) Az ismételt kokainbevitel eltérően érinti az NMDA receptor alegység (NR1, NR2A-C) mRNS-eket patkányagyban. Szinapszis 46: 157-169.

    1. Fiatal CD,
    2. Deutch AY

    (1998) A talamikus paraventrikuláris sejtmag-elváltozások hatása a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitásra és szenzibilizációra. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

    1. Zapata A,
    2. Chefer VI
    3. R Ator,
    4. Shippenberg TS
    5. Rocha BA

    (2003) Viselkedés-szenzibilizáció és fokozott dopamin válasz a nucleusumbenbens felhalmozódása után az egerek intravénás kokain-önbeadása után. Eur J Neurosci 17: 590-596.

    1. Zapata A,
    2. A Gonzales RA,
    3. Shippenberg TS

    (2006) Az ismételt etanol-intoxikáció C57BL / 6J és DBA / 2J egerekben szenzibilizált akumulbens dopamin válasz hiányában viselkedés-szenzibilizációt vált ki. Neuropsychop 31: 396-405.

    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C,
    4. C Lazarus,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) A kokain által indukált viselkedés-szenzibilizáció megfordítása és az NMDA és AMPA receptorok NR2B és GluR1 alegységeinek kapcsolódó foszforilációja. Neuropsychop 32: 377-387.

    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. Fehér FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) A ventrális testmental dopamin neuronok fokozott érzékenysége a glutamátra a kokain vagy amfetamin ismételt adagolása után átmeneti és szelektíven befolyásolja az AMPA receptorokat. J Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetilcisztein csökkenti az extinkcióra adott reakciót, és tartós csökkentést idéz elő a cue- és heroin-indukált drogkeresésben. Biol Psychiatry 63: 338-340.

 

A cikket idéző ​​cikkek

  • A figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességek stimuláló kezelése és az anyaghasználati rendellenességek kialakulásának kockázata Br. J. Psychiatry 1 augusztus, 2013 203: 112-119
  • Etanollal szembeni lokomotoros szenzibilizáció rontja az NMDA receptoroktól függő szinaptikus plaszticitását a nukleáris akkumulátorokban és növeli az etanol önbeadását J. Neurosci. Március 13, 2013 33: 4834-4842
  • A jutalomkeresés neuroanatómiai szubsztrátjainak vizsgálata elhúzódó absztinencia után egerekben J. Physiol. Május 15, 2012 590: 2427-2442