A glutamáterg transzmisszió Dopamin által történő módosítása: a Parkinson, a Huntington és a Addiction betegségek (2015) összpontosítása

Ugrás:

Absztrakt

Bevezetés

A dopamin (DA) egy katecholamin, amely neuromodulátorként játszik szerepet a motor- és kognitív funkciókban, valamint a jutalom feldolgozásában.

A DA-átvitel fő megértése a közép-agyi DA-rendszer vizsgálatából származik, amely mind a Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9), mind a Ventral Tegmental Area (VTA-A10) megértését tartalmazza. Az előbbi a nigrostriatális útvonal eredete, ahol a DA neuronok a dorzális striatumra vetítenek, és központi szerepet játszanak a finom motorfunkciók szabályozásában. Ehelyett a DA neuronok a VTA-n belül képezik a mezostriatális útvonalat és a ventrális striatumhoz (vagy Nucleus accumbenshez, NaC), amely fontos szerepet játszik a jutalom feldolgozásában (Paillé et al., 2010; Tritsch és Sabatini, 2012). HA DA alakítja-e ezeket a különböző funkciókat az agyban? Mindkét áramkörben a DA olyan neuromodulátorként működik, amely szabályozza a glutamatergikus bemeneteket a fő neuronokra, és így szabályozza a striatális kimenetet. A striatális neuronok több mint 95% -át közepes tüskés neuronok képviselik (MSN; Kreitzer, 2009) amelyek aszimmetrikus szinapszisokat képeznek a DA bemenetek glutamatergikus vetületeivel és szimmetrikus érintkezőivel. Ezért a DA neuronok aktivitása és a következõ DA felszabadulás a szinaptikus hasadék közelségében gyorsan befolyásolja a szinaptikus transzmissziót, a belső ingerlékenységet és a dendritikus integrációt. (Tritsch és Sabatini, 2012), részben magyarázva a DA különböző funkcióit az agyban. Fontos, hogy a DA a glutamáterg transzmissziót a konvergenciahatással az MSN-ekre modulálja, a Glutamatergic bemenetekre presynaptcálisan elhelyezkedő D2-R-re vagy a GABAerg és a kolinerg interneuronokra ható gerjesztő bemenetek modulálásával.

IA neurotegeneratív és neuropszichiátriai rendellenességek, köztük a Parkinson, a Huntington és a függőséggel összefüggő betegségek, a glutamát és a DA jelátvitel diszregulációját mutatják be a striatumon belül. Ebben a felülvizsgálatban figyelmet fordítunk arra a mechanizmusra, amely a DA által a glutamáterg transzmisszió modulációját alapozza meg a nigrostriatális és mesostriatális áramkörökben (ábra). (Figure11).

  

ábra 1

Nigrostriatal és Mesostriatal áramkörök. A nigrostriatális és a mesostriatális áramkörökre ható excitáló bemenetek Sagittal nézete.

Nigrostriatal áramkör

Az SNc projekt DA neuronjai a dorsalis striatumhoz. Ezt a szerkezetet főként az MSN-k alkotják, amelyek axonális vetületeik és DA-receptor expressziójuk szerint két populációba sorolhatók.

• Az 1 (D1R) DA-receptor-tartalmú MSN-ek a közvetlen útvonalat képezik, és az axonjaikat a GABAerg-bázis ganglion kimeneti magjaihoz küldik, ta Globus Pallidus (GPi) és a Nigra pars reticulata (SNr) belső szegmense, amely az afferenciákat a thalamus motoros magjaihoz küldi.
• Az 2 (D2R) DA-receptorokat tartalmazó MSN-ek képezik a közvetett útvonalat, és az axonjaikat a Globus Pallidus (GPe) külső szegmenséhez küldik, amely a Subalalam Nucleus (STN) glutamatergikus neuronjaihoz kapcsolódik. Az STN neuronok az axonjaikat a bazális ganglion kimeneti magokra (GPi és SNr) küldik, ahol excitáló szinapszisokat képeznek a gátló kimeneti neuronokon.

A közvetlen és közvetett útvonal aktiválása ellentétes hatást gyakorol a mozgásra:

1. a közvetlen útvonal aktiválása gátolja a talamokortikális kiugrásokat, és a kortikális premotor áramkörök aktiválódásához vezet, amely elősegíti a mozgásokat.
2. A közvetett útvonal aktiválása inkább gátolja a talamokortikális vetületi neuronokat, amelyek csökkentik a premotoros hajtást és gátló mozgásokat (Kreitzer és Malenka, 2008).

• Érdekes, hogy ez a modell a közelmúltban kihívásra került, és azt javasolta, hogy a két útvonal strukturálisan és funkcionálisan összefonódjon (Dunah és Standaert, 2001; Calabresi és mtsai. 2014).

A D1R-re vagy a D2R-re hatva a DA különböző módon modulálja a közvetlen és közvetett útvonal aktivitását, mind a striatumban az MSN-ek ingerlékenységét szabályozza, mind a különböző glutamatergikus bemeneteken a szinaptikus plaszticitást szabályozza. A glutamatergikus afferensek többsége a dorzális striatumra a kéregből és a thalamusból származik. Míg a corticostriatális afferenciák motoros és kognitív információkat hordozhatnak, a thalamostriatusok információt szolgáltatnak a jutalomérzetért és az ébrenlétért (Huerta-Ocampo és munkatársai, 2014). Ennek ellenére mind a corticostriatális, mind a thalamostriatális terminálok szinaptikus kapcsolatokat alkotnak a D1 és D2 MSN-ekkel, és bemeneteik konvergenciája azt sugallja, hogy hasonlóan részt vesznek az MSN-ek aktiválásában.

Ezekben az útvonalakban mély funkcionális különbségeket találtak, a szinaptikus funkciókban a bemenetről függő különbségekre utalnak (Smeal et al., 2008). A jövőbeni vizsgálatokra van szükség a bemeneti szegregáció közvetlen és közvetett sztriatális útvonalakra és funkcionális következményeire való kivizsgálásához.

Mesostriatális áramkör

Ez az áramkör a VTA-ból származik, ahol a DA neuronok a ventrális striatum D1-re és D2 MSN-ére irányulnak. Bár a D1 és a D2 MSN jelenléte a ventrális striatumban jól megalapozott, számos bizonyíték mutatja, hogy az NAc kivetítése nem lehet olyan szegregált, mint a dorsalis striatum esetében. Valójában kimutatták, hogy mind a D1, mind a D2 MSN-ek a ventrális pallidumhoz kapcsolódnak, míg a D1 MSN-ek közvetlenül a VTA-ra is képesek (Lu és mtsai. 1998; Zhou és munkatársai: 2003; Smith és mtsai. 2013). E különbségek ellenére, jól ismert, hogy a D1 és a D2 MSN-ek az NAc-ben különböző elektrofiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek (Paillé et al., 2010; Pascoli és mtsai. 2011b, 2014b) és eltérően reagálnak a VTA stimulációra (Grueter et al., \ t 2010; Paillé és mtsai. 2010). A D1 és a D2-et tartalmazó MSN egyértelmű szegregációja ellenére meg kell említeni a D1R-eket és a D2R-eket tartalmazó neuronok kis populációját (Matamales et al., 2009).

Hasonlóan a nigrostriatális áramkörhöz, a DA modulálja és integrálja a prefektontális kéreg, az amygdala és a hippocampus glutamatergikus szinaptikus bemeneteit. Érdekes, hogy a szinaptikus plaszticitás különböző formáit a D1 és a D2 MSN-ek különböző ingerlő bemeneteinél leírták, ami arra utal, hogy a specifikus jutalmakkal kapcsolatos viselkedési kimenetekhez szükséges a DA-jelzéssel egybeeső neuronális aktivitás specifikus mintája (Paillé et al. 2010; Pascoli és mtsai. 2014b).

DA receptorok és jelátviteli útvonalak

A DA átvitelt Guanine nukleotidkötő fehérje-kapcsolt receptorok (GPCR) közvetítik. Ezek a metabotróp receptorok, amelyek hét transzmembrán doménnel vannak összekapcsolva G-fehérjékkel, amelyek második hírvivők kialakulásához és a következő jelző kaszkádok aktiválásához vagy gátlásához vezetnek. Annak ellenére, hogy eddig öt különböző DA receptor van klónozva, két fő populációba sorolható fel szerkezeteik és farmakológiai tulajdonságaik szerint: (a) D1-szerű receptorok (D1 és D5), amelyek stimulálják a cAMP termelést; és (b) D2-szerű receptorok (D2, D3 és D4), amelyek csökkentik az intracelluláris cAMP szinteket. A D1-szerű és D2-szerű receptorok képessége a cAMP koncentrációjának ellentétes irányban történő modulálására, és így a downstream jelátvitelre a specifikus G-fehérjékkel való kölcsönhatás függvénye.

A D1-szerű receptorok a leginkább expresszált DA-receptor az agyban, főként az előtérben lokalizálódnak, és a D2-szerű családhoz képest erősen konzervált szekvenciával rendelkeznek (Tritsch és Sabatini, 2012). A DA kötődése a D1-szerű receptorokkal az adenilil-cikláz aktivitás növekedéséhez és ennek következtében a cAMP-szintek emelkedéséhez vezet. Ez az út a protein kináz A (PKA) aktiválódását és a különböző szubsztrátok foszforilációját indukálja, valamint azonnali korai génexpresszió indukcióját, amely hozzájárul a teljes D1R válaszhoz (Beaulieu és Gainetdinov, 2011). A DARPP-32 (DA és cAMP által szabályozott foszfoprotein, 32kDa) a DA által aktivált leginkább vizsgált PKA szubsztrátok, és mechanizmusokat biztosít az információ integrálására a dopaminoceptív neuronoknál (Svenningsson et al., 2004). A Protein Phosphatase-1 (PP-1) kontrollja révén a DARPP-32 szabályozza a neuronális ingerlékenységet és a glutamáterg transzmissziót. A cAMP / PKA / DARPP-32 útvonal aktiválása valóban megnöveli az L-típusú Ca2 + csatornák megnyitását, amelyek elősegítik az MSN-ek átmenetét az ingerlékenység magasabb szintjére (Vergara et al., 2003). Ugyanakkor ennek az útvonalnak az aktiválása elősegíti mind az AMPAR-ok, mind az NMDAR-ok foszforilációját, amely mechanizmusot biztosít a glutamáterg transzmisszió közvetlen vezérlésére DA jelzéssel (Snyder et al., 1998, 2005).

A D2R aktiválása után több modulációs hatás van. Először is, ezek a receptorok Gi / o fehérjékkel vannak kapcsolva, és aktiválásuk negatívan modulálja a cAMP jelátvitelt, csökkentve a downstream fehérjék foszforilációját (PKA célok), mint például a DARPP-32. Ugyanakkor a D2R aktiválása a Gβy alegységeken keresztül gátolja az L-típusú Ca-t.²⁺ csatornák és aktiválja a G-fehérje-kapcsolt Inward Rectifying káliumot (K⁺) csatornák (GIRK), amelyek a neuronális ingerlékenység csökkenését és a DA szintézisének és felszabadulásának csökkenését okozzák (Kebabian és Greengard, 1971). Továbbá a D2R-ek preszinatikusan helyezkednek el a gerjesztő bemenetekre is, ahol befolyásolják a glutamát felszabadulását és a ChaT interneuronokat a striatumban, ahol hozzájárulnak az Ach felszabadulásához (Surmeier et al., 2007).

Érdekes, hogy a DA-nak a D1R-ekhez viszonyítva alacsonyabb affinitása van a D2R-ekhez képest, és más hatással van a közvetlen és közvetett útra a tonikus vagy fázisos DA felszabadulás során. Valójában azt feltételezték, hogy a fázikus felszabadulás aktiválja a D1R-eket, hogy megkönnyítse a limbikus bemeneteket, míg a tonikus felszabadulás kétirányú aktiválja a D2R-eket a PFC bemeneteken (Floresco et al., 2003; Goto és Grace, 2005; Goto és mtsai. 2007). Fontos figyelembe venni a DA különböző hatásait, hogy megváltoztassák a DA bemeneteket kapó agyterületek funkcióit. Valójában az ingerlő bemenetek megváltozott DA-modulációja ezekre a régiókra fontos szerepet játszik számos neurológiai rendellenesség patofiziológiájában (Goto et al., 2007).

NMDAR-ok és AMPAR-ok DA-modulációja

A DA a glutamatergikus szinapszis működését különböző szinteken befolyásolja. A klasszikus nézet szerint a DA szabályozhatja az ionotróp glutamát receptorok aktivitását az AMPAR által kiváltott válaszok csökkentésével és az NMDAR által kiváltott válaszok növekedésével (Cepeda és mtsai. 1993; Levine és mtsai. 1996; Cepeda és Levine, 1998; Graham és mtsai. 2009). Közelebbről, a D1R aktiválása általában az NMDAR-függő áramok erősödéséhez vezet, míg a D2R aktiválása az AMPAR-függő válaszok csökkenését indukálja. Ez a nézet kulcsfontosságú a striatumban, ahol a dopaminerg terminálok szinaptikus kontaktusokat képeznek az MSN tüskék nyakánál, míg a fej a glutamatergikus terminálok bemenetét veszi (Surmeier et al., 2007).

Érdekes, hogy a corticostriatal szinapszisban lévő NMDAR-ok sajátos jellemzőket mutatnak. Valóban, még akkor is, ha a GluN2B az agyterületen kifejezett domináns szabályozó alegységet képviseli (Dunah és Standaert, 2001) azt javasoljuk, hogy a GluN2A-, de nem GluN2B-tartalmú NMDAR-ok a szinaptikus transzmisszió depresszióját indukálják, amely nem magában foglalja a kortikosztriális neuronok aktiválódását, hanem inkább az MSN szinapszisokban (Schotanus és Chergui, NMDAR) közvetített. 2008a). Érdekes, hogy a közelmúltbeli jelentések arra utalnak, hogy a GluN2A és a GluN2B alegységek differenciálisan hozzájárulnak a glutamaterg transzmisszióhoz striatális MSN-ekben (Paoletti et al., 2008; Jocoy és mtsai. 2011). Míg a GluN2A genetikai deléciója vagy farmakológiai blokádja növeli a D1R által közvetített NMDAR-függő válaszok erősödését, a GluN2B gátlása csökkenti ezt a potenciálódást, ami a megfelelő funkciók ellensúlyozására utal. Továbbá azt is kimutatta, hogy a GluN2A alegységek főként a D1-MSN-ekben az NMDA-válaszokhoz kapcsolódnak, míg a GluN2B alegységek jobban részt vesznek a D2R sejtekben az NMDA-válaszokban (Paoletti et al., 2008; Jocoy és mtsai. 2011).

Számos tanulmány vizsgálta a D1R stimuláció NMDAR-alegység-kereskedelemre gyakorolt ​​hatását a szinaptikus membránon. A D1R farmakológiai aktiválása fokozza az NMDAR-ek felületi szintjét (Hallett et al., 2006; Paoletti és munkatársai, 2008) és NMDAR lokalizáció a szinaptoszómás membránfrakcióban a Fyn tirozin kináz stimulálásával (Dunah et al., 2004; Tang és mtsai. 2007). Részletesebben kimutatták, hogy a D1R agonistával (SKF38393) végzett kezelés a GluN2A-tartalmú NMDAR-ok jelentős csökkenéséhez és a gerincfej szélességének egyidejű növekedéséhez vezet (Vastagh et al., 2012). Érdekes módon a kortikosztriatális szeletek és a GluN2A antagonista (NVP-AAM077) és a D1R agonista együttes kezelése növelte a dendritikus gerincfej szélességének növekedését egyedül SKF38393 alkalmazásával. Ezzel ellentétben a GluN2B antagonista (ifenprodil) blokkolta a D1 aktiválás által indukált morfológiai hatást (Vastagh et al., 2012). A GluN2A- specifikus szerepének átfogó megértéséhez azonban további vizsgálatokra van szükség. vs. GluN2B-tartalmú NMDAR-ok a dendritikus gerincmorfológia modulálásában striatális MSN-eknél.

BAC transzgenikus egerek, amelyek EGFP-t expresszálnak D1R- és D2R-pozitív sejtekben (Valjent et al., 2009) nemrégiben használták az MSN-ek DA-függő modulációjának gondos elemzésére a közvetlen és közvetett útvonalakon (Cepeda et al., 2008). A korábbi vizsgálatokkal egyetértésben a glutamát által kiváltott válaszok D1R-függő modulációja korrelált a közvetlen útvonal neuronok aktiválásával. Éppen ellenkezőleg, a glutamát-kiváltott válaszok D2R-függő csökkenése specifikus volt a közvetett útvonalra (André és munkatársai, 2010). Ezenkívül a legújabb és fejlett eszközök, mint például az optogenetika és a kifinomult Ca²⁺ a képalkotás kimutatta, hogy a D2 receptorok aktiválása csökkenti az NMDAR által kiváltott válaszokat a glutamát felszabadulás presinaptikus modulációjával (Higley és Sabatini, 2010).

Különösen a D1R-ek és az NMDAR-ok együttes létezését leíró tanulmányok a striatális MSN-szinapszisokban azt mutatják, hogy a két receptorrendszer között lehetséges közvetlen molekuláris kölcsönhatás (Kung et al., 2007; Heng és mtsai. 2009; Kruusmägi és munkatársai, 2009; Jocoy és mtsai. 2011; Vastagh és munkatársai, 2012). A két receptor közvetlen kapcsolatát eredetileg Lee és mtsai. (2002), aki az NMDAR GluN1 / GluN1A alegységeinek D2R ko-immunprecipitációját mutatta. Ez az interakció nem statikus, de csökken a D1R aktiválással (Lee et al., 2002; Luscher és Bellone, 2008). Ezen túlmenően a D1R kölcsönhatás GluN2A-tartalmú NMDAR-okkal történő interferáló peptidekkel történő megszakítása elegendő az NMDAR-áramok modulációjának indukálásához, ami arra utal, hogy ez a receptor-receptor kötés közvetlen szerepe van az NMDA-transzmisszióban (Lee et al., 2002; Brown és mtsai. 2010). Azonban a probléma bonyolultabb, mivel mind a striatális neuronokban, mind a transzfektált HEK293 sejtekben a D1R közvetlenül kölcsönhatásba lép a GluN1 alegységgel, hogy konstitutív oligomer komplexet képezzen, amelyet a plazmamembránba GluN2B alegység jelenlétével vesz fel (Fiorentini et al., 2003). Ezen túlmenően ez a kölcsönhatás eltörli a D1R internalizációt, amely döntő adaptív válasz, amely általában az agonista stimuláció után történik (Fiorentini et al., 2003).

Az újabb tanulmányok nagy felbontású, egyetlen nanorészecske élő képalkotó technikákat alkalmaztak a D1R és az NMDAR közötti dinamikus kölcsönhatás szerepének vizsgálatára a hippocampus szinapszisokban (Ladepeche et al., 2013a). A D1R és a GluN1 közötti interferáló peptidek közötti fizikai kölcsönhatás megakadályozása képes teljesen eltörölni a D1R szinaptikus stabilizálását, ami arra utal, hogy a D1R-ek dinamikusan megmaradnak a glutamatergikus szinapszisokon az NMDAR-vel való kölcsönhatást igénylő mechanizmuson keresztül (Ladepeche et al., 2013a). Továbbá a D1R / NMDAR komplex megszakítása növeli az NMDAR szinaptikus tartalmát a receptorok gyors laterális újraelosztása révén, és előnyben részesíti a hosszú távú szinaptikus potenciációt (Ladepeche et al., 2013b). Közelebbről, a D1R aktiválás csökkenti a D1R / GluN1 kölcsönhatást a perisynaptikus helyeken, és lehetővé teszi az NMDAR-ok laterális diffúzióját a posztszinaptikus sűrűségbe, ahol támogatják a hosszú távú potenciál indukcióját (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche és munkatársai, 2013b).

A D2 típusú DA receptorok szintén kölcsönhatásba lépnek az NMDAR-okkal. A posztszinaptikus sűrűségnél a D2R-ek specifikus komplexet képeznek az NMDAR-okkal a GluN2B alegység C-terminális doménjén keresztül (Liu et al., 2006). Érdekes, hogy a kokain által végzett DA stimuláció (i) fokozza a D2R / GluN2B kölcsönhatást; (ii) csökkenti a CaMKII és a GluN2B közötti kapcsolatot; (iii) csökkenti a GluN2B (Ser1303) CaMKII-függő foszforilációját; és (iv) gátolja az NMDA receptor által közvetített áramokat az MSN-ekben (Liu és mtsai., 2006).

A DA is módosíthatja az AMPAR-ok aktivitását, ami az AMPAR által kiváltott válaszok csökkenéséhez vezet (Cepeda et al., 1993; Levine és mtsai. 1996; Cepeda és Levine, 1998; Bellone és Lüscher 2006; Engblom és mtsai. 2008; Mameli és mtsai. 2009; Brown és mtsai. 2010). A tenyésztett neuronokban végzett korai vizsgálatok azt mutatták, hogy a D1R aktiválása striatális MSN-ekben elősegíti az AMPAR-ok foszforilációját PKA-val, valamint az áram amplitúdójának erősödését (Price et al., 1999). A D2R-antagonisták fokozzák a GluR1-et a Ser845-on, a Ser831-on történő foszforiláció befolyásolása nélkül (Håkansson et al., 2006). Ugyanez a hatás figyelhető meg a szelektív D2R antagonista etikloprid alkalmazásával. Éppen ellenkezőleg, a D2R agonista kinpirol csökkentette a GluR1 foszforilációját a Ser845-nál (Håkansson és mtsai. 2006). A DA-receptorok modulálása is képes szabályozni az AMPAR-t a szinaptikus membránokon történő kereskedelemben. Közelebbről, a D1R agonistával végzett kezelés az AMPA receptor alegységek felületi expressziójának növekedéséhez vezet (Snyder és mtsai., 2000; Gao és mtsai. 2006; Vastagh és munkatársai, 2012).

A szinaptikus plaszticitás DA-modulációja

A DA fontos szerepet játszik a szinaptikus erejű hosszú távú változások modulálásában. A szinaptikus plaszticitás egyik legjellemzőbb formája a striatumban a hosszú távú depresszió (LTD). A dorzális és ventrális striatumban a plaszticitás ezen formája az mGluR5 és a feszültségfüggő kalciumcsatornák egyidejű aktiválását igényli, és az endokannabinoidok (eCB-k) felszabadulásával fejeződik ki. Az eCB-k retrogradiálisan hatnak CB-receptoraikra, és csökkentik a glutamát-kibocsátás valószínűségét (Robbe et al., 2002; Kreitzer és Malenka, 2005).

Érdekes, ta formája LTD függ a D2R aktiválásától, de hogy ellentmondásos-e, hogy csak a glutamatergikus bemeneteken expresszálódik-e a dorsalis striatum közvetett útjának MSN-jére. Valóban, míg az eCB-LTD-t először a dorzális striatum D2R MSN-jével jellemezték (Kreitzer és Malenka, 2007), a plaszticitás ilyen formáját a DACNUMXR és DR1 striatális neuronokban írják le a BAC transzgenikus egerek közvetlen és közvetett útvonalaiban (Wang et al., 2006). Az egyik lehetséges magyarázat az ilyen formájú LTD kifejezésekre az MNS szinapszisokban, amelyek nem expresszálják a D2R-eket, hogy mindkét sejttípusban a D2R-függés a LTD-indukciótól nem közvetlen, hanem inkább a D2R-ek aktiválódásától függ a kolinerg interneuronokban ( Wang és mtsai. 2006).

Kevésbé jellemző a hosszú távú potencírozás (LTP) az MSN-eken a gerincvelői és a ventrális striatumban bekövetkező ingerlő bemeneteknél, és az eddig rendelkezésre álló információ még ellentmondásosabb. a striatal LTD-hez viszonyítva, mivel a különböző laboratóriumok különböző formájú protokollokat alkalmaznak. A dorsalis striatumban a D1 MSN-ekre történő LTP indukció a D1R-ektől függ, míg a D2 MSN-ekben a szinaptikus plaszticitás azonos formája az adenozin A2R aktiválását igényli (Shen et al., 2008; Pascoli és mtsai. 2014a). Mind a közvetlen, mind a közvetett útvonalakon a D1R-ek és az A2R-ek aktiválása, valamint az NMDAR-ok egyidejű aktiválása DARPP-32 és MAPK-k foszforilációjához vezet, amelyek részt vesznek az LTP expressziójában (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr és Wickens, 2001; Surmeier és mtsai. 2014). A ventrális striatumban a High Frequency Stimulation (HFS) protokoll olyan LTP formát indukál, amely a D1R-ek aktiválására támaszkodik, de nem D2R-ek (Schotanus és Chergui, 2008b). Érdekes, hogy a korábbi munkák azt mutatták, hogy az LTP-t mind a D1, mind a D2 antagonisták károsítják. ez az LTP-forma a DA-koncentrációtól függ (Li és Kauer, 2004). Egy nemrégiben végzett, sejt-azonosítással végzett tanulmány szerint a HFS-LTP-t mind a D1, mind a D2 MSN-ekben indukálják, az LTP ezt a formáját csak a közvetlen útban blokkolja a kokain-kezelés (Pascoli et al., 2011b). A szerzők meghatározták ennek az LTP-nek az indukciós és expressziós mechanizmusait, amelyekről jelentették, hogy NMDA és ERK útfüggő. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk az LTP alapját képező mechanizmusokat a közvetett útvonalon, és a szinaptikus plaszticitás e formáját bemeneti módon kell jellemezni.

A DA-nak a striatális plaszticitás szabályozásában betöltött szerepét a Spike Time függő plaszticitás (STDP) mechanizmusainak elemzésével oldották meg. Mind a D1, mind a D2 MSN-ekben a szinaptikus plaszticitás követi a Hebbian szabályokat. Az LTP-t valóban akkor indukálják, ha a posztszinaptikus spiking a szinaptikus aktivitást követi (pozitív időzítés), míg a LTD-t előnyben részesítik, ha a megrendelést megfordítják (negatív időzítés). Más szinapszisokhoz képest a dorsalis striatumban a DA fontos szerepet játszik a szinaptikus plaszticitás jele meghatározásában. A közvetlen út során a pozitív időzítés csak akkor adhat LTP-t, ha a D1-t stimulálják, különben a LTD-hez vezet. Ehelyett negatív időzítés indukálja a LTD-t, amikor a D1R-ek nem stimulálódnak. A közvetett útvonalon a D2 jel szükséges a LTD-hez, amikor a posztszinaptikus szúrást szinaptikus stimuláció követi. Amikor a D2R-ek blokkolódnak és az A2R-ek stimulálódnak, ugyanaz a párosítási protokoll LTP-t indukál (Shen és munkatársai, 2008). Ezért a dorsalis striatumban a DA moduláció biztosítja, hogy a kétirányú szinaptikus plaszticitás a Hebbian szabályokat követi. További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy ezek a szabályok vonatkoznak-e minden glutamatergikus bemenetre és a ventrális striatumra.oo.

Parkinson kór

A Parkinson-kór (PD) fiziopatológiája a Substantia Nigra pars compacta (SNpc) DA-felszabadító neuronjainak széles körben elterjedt degenerációjához kapcsolódik, ahol a DA elvesztése elérte a striatális kiugró neuronokat (Obeso et al., 2010). A nigrostriatális dopaminerg útvonal degenerációja jelentős morfológiai és funkcionális változásokat eredményez a striatális neuronális áramkörben, beleértve a kortikosztriális glutamatergikus szinaptikus architektúra módosítását is (Sgambato-Faure és Cenci, 2012; Mellone és Gardoni, 2013) és ennek következtében a striatális szinaptikus plaszticitás elvesztése [Calabresi et al. 2014). Egy nagyon elegáns tanulmány kimutatta, hogy a DA denerváció hatása a striatonigrális és a striatopallidális MSN-ek kapcsolatára hatással van (Day és munkatársai, 2006). Közelebbről, a DA-kimerülés a dendritikus gerincek és a glutamatergikus szinapszisok jelentős csökkenéséhez vezet a striatopallidális MSN-eken, de nem a striatonigrális MSN-eken (Day et al., 2006).

A közelmúltban kimutatták, hogy a DA denerváció különbözõ foka különbözõen befolyásolja a kortikosztriális szinaptikus plaszticitás két különbözõ és ellentétes formájának indukcióját és fenntartását (Paillé et al., 2010). Egy nem teljes (kb. 75%) nigrális denerváció nem befolyásolja a corticostriatal LTD-t az MSN-ekben, amelyet azonban egy teljes károsodás eltöröl. Ez az eredmény azt jelzi, hogy a szinaptikus plaszticitás ilyen formájához alacsony a DA kritikus szintje. Ezzel ellentétben a hiányos DA denerváció drámai módon megváltoztatja az LTP fenntartását az MSN-ekben, ami a szinaptikus plaszticitás e formájának kritikus szerepét mutatja a motoros parkinsonizmus korai tüneteiben (Paillé et al., 2010). A PD Shen és társai két különböző modelljében. (2008) kimutatta, hogy a D2R-t expresszáló MSN-ekben az LTP-t nemcsak a szokásos párosítási protokoll indította el, hanem egy validált protokollt is, amelyről ismert, hogy az LTD-t indukálja. Ezzel szemben a D1R-t expresszáló MSN-ekben az LTP-t rendszerint indukáló protokoll robusztus LTD-formát hoz létre, amely érzékeny volt a CB1-receptor blokkra (Shen és munkatársai, 2008). A közvetlen és a közvetett útvonal között a neurális aktivitás közötti egyensúlytalanságot jelezték a PD-ben megfigyelt súlyos motorhiányok jelentős eseményeként (Calabresi et al., 2014). A PD modellekben az eCB-mediált LTD hiányzik, de a D2R receptor agonista kezeléssel vagy az eCB degradáció inhibitoraival (Kreitzer és Malenka) mentették. 2007), ami azt jelzi, hogy az eCB-közvetített közvetett útvonal szinapszisok depressziója kritikus szerepet játszik a motoros viselkedés szabályozásában a PD-ben.

Az NMDAR alegység összetételének módosítása az MSN-ek szinapszisaiban arról számoltak be, hogy fenntartják ezt a megváltozott plaszticitási kifejezést (Sgambato-Faure és Cenci, 2012; Mellone és Gardoni, 2013). Ismert, hogy az NMDAR-eket az MSN-ekben GluN2A és GluN2B szabályozó alegységek jellemzik, a GluN2B a leggyakoribb (Dunah és Standaert, 2001). Nevezetesen, a szinaptikus NMDAR GluN2A / GluN2B alegységarány változásai striatális MSN-ekben korrelálnak a patkány PD-ben megfigyelt motoros viselkedési rendellenességekkel (Picconi et al., 2004; Gardoni és mtsai. 2006; Mellone és Gardoni, 2013). Közelebbről, a GluN2B szintjeit specifikusan csökkentettük a teljesen károsodott 6-OHDA patkányok szinaptikus frakcióiban, mint az ál-működtetésű patkányok esetében, ugyanazon mintákban GluN2A változások hiányában (Picconi et al., 2004; Gardoni és mtsai. 2006; Paillé és mtsai. 2010). Ezen túlmenően, a PD 6-OHDA modelljében a nigrostriatális útvonal részleges léziójával rendelkező patkányok (kb. 75%) drámai növekedést mutattak a GluN2A immunfestésben a szinapszisban a GluN2B módosítása nélkül (Paillé et al., 2010). Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy az MSN-ek szinapszisaiban megnövekedett GluN2A / GluN2B arány a DA denerváció különböző szakaszaiban a PD kísérleti patkány modelljeiben. Ennek megfelelően egy sejt-áteresztő peptid, amely zavarja a GluN2A és a PSD-95 állványfehérje kölcsönhatását, képes csökkenteni a GluN2A-tartalmú NMDAR-ok szinaptikus szintjét, és megmenteni a fiziológiai NMDAR-összetételt és szinaptikus plaszticitást az MSN-ekben (Paillé et al. , 2010). Továbbá, a D1R-ek stimulálása az SKF38393 szisztémás beadásával normalizálja az NMDAR alegységösszetételt és javítja a motoros viselkedést egy korai PD modellben, amely kritikus kapcsolatot teremt a DA receptorok és az NMDAR egy alcsoportja és a motor teljesítménye között (Paillé et al., 2010).

Összességében a kialakuló patofiziológiai kép azt mutatja, hogy a kéregtől a striatumig terjedő glutamatergikus jelek erőssége dinamikusan szabályozható a DA-denerváció különböző mértékével a betegség előrehaladása során (ábra). (Figure2) .2). Valójában a corticostriatális szinaptikus plaszticitás kétirányú változásait a nigrális denerváció mértéke kritikusan szabályozza, amely befolyásolja az endogén DA-szinteket és a striatális NMDAR-ek összeszerelését (Sgambato-Faure és Cenci, 2012).

  

ábra 2

Molekuláris és funkcionális változások a glutamáterg szinapszisban a Parkinson és a Huntington-betegségben. A rajzfilm illusztrálja a fiziológiai glutamatergikus kortikosztriatális szinapszist (bal oldali panel), valamint a DA és NMDA molekuláris és funkcionális változásait. ...

Huntington-betegség

A Huntington-kór (HD) egy progresszív neurodegeneratív betegség, amelyre a korea, a kognitív hanyatlás és a pszichiátriai zavarok jellemzőek. A DA és DA receptor szintek megváltozása az agyban hozzájárul a HD klinikai tüneteihez (Spokes, 1980; Richfield és mtsai. 1991; Garrett és Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom és munkatársai, 2009). Különösen a DA jelzés időfüggő módosításai korrelálnak a glutamatergikus szinapszis aktivitásának kétfázisú változásával (Cepeda és mtsai., 2003; Joshi és mtsai. 2009; André és munkatársai: 2011a). Ezzel a kétfázisú aktivitással egyetértésben Graham et al. (2009) kimutatta, hogy a HD egérmodellekben az NMDAR-függő excitotoxicitásra való hajlam korrelál a tüneti stádium súlyosságával. Egyrészt a HD egerek korai életkorban fokozott érzékenységet mutatnak az excitotoxikus NMDAR-függő eseményekhez képest a vad típusú állatokhoz képest. Másrészt a régi tüneti HD egerek jobban ellenállnak az NMDA-függő neurotoxicitásnak (Graham et al., 2009).

A striatusos MSN-ok diszfunkciója és elvesztése a betegség legnagyobb neuropatológiai jellemzője (Martin és Gusella, 1986). Bár az MSN-ek szelektív degenerálódását magyarázó mechanizmusokat nem vizsgálták meg, számos jelentés korrelált a dopaminerg és a glutamaterg transzmisszió abnormális működésével a striatális MSN-k halálának indukciójával (Charvin et al., 2005; Fan és Raymond, 2007; Tang és mtsai. 2007).

Számos vizsgálatban beszámoltak a D1R és a D2R sztriatumban bekövetkezett csökkenéséről a postmortem HD agyakból (Joyce et al., 1988; Richfield és mtsai. 1991; Turjanski és munkatársai, 1995; Suzuki és mtsai. 2001). Ezen túlmenően a HD egérmodellekben mind a D1R, mind a D2R sűrűség és a funkció szignifikáns változása a striatumban leírt [Bibb et al. 2000; Ariano és mtsai. 2002; Paoletti és munkatársai, 2008; André és munkatársai: 2011b). A knock-in HD striatális sejtekben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a mutáns huntingtin fokozza a striatális sejtpusztulást a D1R aktiválásával, de nem D2R-rel (Paoletti et al., 2008). Különösen az NMDA-val végzett előkezelés növelte a mutáns, de nem vad típusú sejtek D1R-indukálta sejtpusztulását, ami arra utal, hogy az NMDAR-ok fokozzák a HD striatális sejtek DA-toxicitásra való sebezhetőségét (Paoletti és munkatársai, 2008). Érdekes módon az aberráns Cdk5 aktivitás részt vesz a HD striatális sejtek DA és glutamát bemenetekhez való fokozott érzékenységében (Paoletti et al., 2008). Ezekkel az adatokkal egyetértésben Tang et al. (2007) arról számoltak be, hogy a glutamát és a DA szinergikusan hat a megnövekedett Ca-ra²⁺ és az MSN-ek apoptózisát HD egerekben. Ezeket a hatásokat a D1R szelektíven közvetíti, és nem a D2R-ek (Tang et al., 2007). A D2R szerepe azonban az MSN degeneráció közvetítésében szerepel (Charvin et al., 2005, 2008), így felvetve azt a hipotézist, hogy a D1R és a D2R aktiválása is hozzájárulhat a glutamát / DA-függő toxicitáshoz. Újabban André et al. (2011b) kimutatta, hogy a korai stádiumban a glutamát felszabadulást D1R sejtekre emelték, míg a HD egerek D2R sejtjeire nem változott. Nevezetesen, a késői stádiumban a glutamát transzmissziót csak D1R sejtekre csökkentettük. Összességében ez a vizsgálat arra utal, hogy a D1R sejtekben több változás következik be, mint a D2R sejtekben, mind a tünetmentes, mind a tüneti korban. Végül Benn és mtsai. (2007) kimutatta, hogy a D2R-pozitív sejtek százalékos aránya nem módosul a fenotípussal vagy az életkorral. Figyelembe kell azonban venni, hogy ezek az eredmények egyértelmű eltérést mutatnak a korai vizsgálatokkal, amelyek a D2R HD fokozott sebezhetőségét jelzik (Reiner et al., 1988; Albin és mtsai. 1992). Ennek megfelelően további vizsgálatokra van szükség a D1R és a D2R HD változások teljes jellemzéséhez és megértéséhez.

Az NMDAR-ok szinaptikus és extra-szinaptikus lokalizációjának változásai szintén fontosak a neuronok túléléséhez a HD-ben (Levine et al., 2010). Különösen a striatális GluN2B-tartalmú NMDAR-ok szelektív növekedését az extrasynaptikus NMDAR-jelzés korai növekedésével összefüggésben írták le különböző HD állatmodellekben (Zeron et al., 2004; Milnerwood és mtsai. 2010). Emellett a GluN2B-t tartalmazó NMDAR-ok által közvetített excitotoxicitás súlyosbította a szelektív MSN-ek degenerációját egy knockin HD-modellben (Heng és mtsai., 2009).

Úgy tűnik, hogy a DA és a glutamát kereszt-beszélgetés kulcsszerepet játszik a HD állatmodellekben megfigyelhető rendellenes szinaptikus plaszticitásban is. A DA-függő LTP, de nem LTD a dorsalis striatumban csökken a HD R6 / 2 egér modelljében (Kung et al., 2007; Ábra Figure2) .2). Érdekes módon a HD állatmodelljeiben megfigyelt LTP és rövid távú plaszticitás hiányosságait a D1R agonistával, SKF38393-rel kezeltük (Dallérac et al., 2011).

Függőség

A mezokortikolimbikus rendszerben a glutamatergikus szinapszisok által kiváltott szinaptikus plaszticitása nagyrészt az addiktív viselkedéshez kapcsolódik. (Luscher és Bellone, 2008), hogyA VTA DA neuronjai a konvergencia pontja, ahol az addiktív gyógyszerek megváltoztathatják az agyi áramköröket [Brown és mtsai. 2010). A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitást a VTA 24 DA neuronjaira kifejtett gerjesztő bemenetre jellemeztük, addiktív függőséget okozó gyógyszerek egyetlen injekciója után (Ungless et al., 2001; Bellone és Lüscher 2006; Mameli és mtsai. 2007; Yuan és mtsai. 2013). Érdekes, hogy D1 / D5R és NMDAR aktiválásával indukálódik (Ungless et al., 2001; Argilli és mtsai. 2008) és GluN3A-tartalmú NMDAR-ok beiktatásával fejezzük ki (Yuan és mtsai., 2013) és GluA2-hiányzó AMPAR-ok (Bellone és Lüscher, 2006). Továbbá azt is kimutatták, hogy a kokain által indukált glutamaterg receptorok újraelosztása a VTA-ban a kokain hatásától függ a DA transzporteren (DAT), és hogy a DA neuronok aktivitása önmagában is elegendő ahhoz, hogy a glutamatergikus szinapszisokban a kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitást indukálja (Brown et al., 2010). A VTA-ban a D1 jelzés szükséges ezekhez az adaptációkhoz, ami arra utal, hogy a DAergic / glutamatergikus jelzés konverziója a VTA-ban szinaptikus szinten módosítja az áramkört.

Érdekes, hogy a glutamaterg transzmisszió újraelosztása a VTA-ban megengedhető a kábítószer-kiváltott plaszticitás kifejeződésében a NAc-ben és az azt követő addiktív viselkedésekben. Valóban, a GluN1 szelektív deléciója a VTA DA neuronjaiban megszünteti mind a kokain által kiváltott plaszticitást a NAc-ben (Engblom et al., 2008) és megakadályozzák az önadagolás visszaállítását (Mameli et al., 2009).

Az NAc-ben a DA és a glutamát konvergenciája a kokain expozíció után hozzájárul az addiktív viselkedéshez azáltal, hogy megkönnyíti az AMPAR kereskedelmet bizonyos glutamatergikus bemeneteken. A korai vizsgálatok azt mutatták, hogy a D1R stimuláció növeli a GluA1 felszíni expressziót PKA-aktiválással, elősegítve a további NMDA-függő szinaptikus plaszticitást (Sun és mtsai., 2005, 2008; Gao és mtsai. 2006). A közelmúltban kimutatták, hogy az AMPAR kábítószerrel kiváltott szinaptikus plaszticitással és a viselkedési adaptációval való kapcsolatának szerepe van. Valóban, a GluA2-hiányzó (GluA1 homomer) AMPAR-ok beillesztését már kimutatták mind a kokain vágy és a kokain önadagolásának inkubálása után, mind az MSN-ekre kiváltó bemeneten (Conrad et al., 2008; Lee és mtsai. 2013; Ma és mtsai. 2014; Pascoli és mtsai. 2014b; Ábra Figure3) .3). Bár ezek a vizsgálatok bizonyos eltéréseket mutatnak a Ca sejt- és bemeneti-specificitása tekintetében²⁺ az áteresztő AMPAR-beillesztés, ezeknek a receptoroknak a eltávolítása hatékony módszer a függőséget okozó viselkedések visszaállítására (Loweth et al., 2014; Pascoli és mtsai. 2014b). Aezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy az addiktív viselkedés kifejeződése a DA / glutamát jel konvergenciájától és az ebből eredő ingerlő szinaptikus átvitel hatékonyságának és minőségének változásától függ.

  

ábra 3

Szinaptikus változások a glutamáterg szinapszisokban a kokainkeresés során. A rajzfilm illusztrálja a fiziológiai glutamatergikus kortikosztriatriális és hippokampastriatális szinapszisokat (bal oldali panel) és a szinaptikus változásokat az MSN-ekre kiváltó szinapszisok során ...

Melyek a glutamát és a DA rendszer közötti kölcsönhatások a NAc kábítószer-függőségében? Számos tanulmány kimutatta, hogy a kokain által kiváltott különböző viselkedési és molekuláris válaszok a D1R-NMDAR kölcsönhatásra támaszkodnak, amely szabályozza az ERK útvonalak aktivitását és szabályozza a gén expresszióját, a plaszticitást és a viselkedést (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez és munkatársai, 2008; Pascoli és mtsai. 2014a). Érdekes, hogy a kokain által kiváltott ERK út aktiválása csak a D1 MSN-ekre korlátozódik, és a D1 és az NMDAR egyidejű aktiválásától függ. Ezenkívül a kokain által kiváltott ERK jelzés közvetlen blokádja megakadályozza a kondicionált hely preferenciák (CPP; Valjent et al. 2000), mozgásszervi szenzibilizáció (Valjent et al., \ t 2006) és a gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitás (Pascoli et al., 2011b; Cahill és mtsai. 2014). A DA / glutamát kölcsönhatásnak a kokain által indukált ERK aktiválásában betöltött szerepének megerősítése érdekében azt is kimutatták, hogy az ERK út közvetett gátlása blokkolja az addiktív viselkedést. A kokain aktiválja a Fyn tirozin-kinázt, amely a GluN2B foszforilációján keresztül erősíti a Ca-t.²⁺ beáramlása az NMDAR-okon keresztül, és aktiválja az ERK-jelzést. Érdekes módon a Fyn gátlása gátolja a kokain által indukált ERK aktiválódást, míg a GluN2B-t tartalmazó NMDAR gátlása károsítja a lokomotoros szenzitizációt és a CPP-t (Pascoli és munkatársai, 2011a). Továbbá, a D1 / GluN1 lefelé irányuló útvonalak blokkolása, bár megőrzi az egyéni jelzést, blokkolja mind a D1 által kiváltott Ca-potencírozást, mind²+ beáramlás NMDAR-okon és az ERK-aktiválás. Ennek következtében a viselkedési szenzibilizáció károsodik (Cahill et al., 2014).

Következtetések

A DA és a glutamát receptorok közötti funkcionális kölcsönhatások modulálják az agy hihetetlenül sokféle funkcióját, és abnormális esetben számos központi idegrendszeri rendellenességhez vezetnek. Különösen a DA és a glutamát receptorok közötti integrált átbeszélés kulcsszerepet játszik a motor kontrolljában, a kognícióban és a memóriában, a neurodegeneratív rendellenességekben, a skizofréniában és az addiktív viselkedésben. Ennek megfelelően a jelen áttekintésben ismertetett óriási számú tanulmányt végeztek a glutamát és DA receptorok koordináló funkcióit koordináló molekuláris és funkcionális mechanizmusok megértésére. Remélhetőleg a glutamát- és DA-jelzés diszregulációjának teljes ismerete, mint a Parkinson, a Huntington és a függőséggel összefüggő betegségek, az első lépés az új agyi rendellenességek új terápiás megközelítésének azonosításához és létrehozásához.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Referenciák