Elülső. Pszichiátria, 07 március 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva és Matthew J. Wanat*- Biológiai Tanszék, Neurotudományi Intézet, University of Texas, San Antonio, San Antonio, TX, USA
A kábítószerrel kapcsolatos magatartás mind az emberekben, mind a rágcsálókban általában úgy vélik, hogy az aberráns tanulási folyamatokból ered. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy számos gyógyszerfüggő viselkedés megszerzése és expressziója magában foglalja a ventrális tegmentális területet (VTA), amely a dopamin, a GABA és a glutamát neuronokból áll. A kábítószer-tapasztalat megváltoztatja a VTA dopamin neuronokra kifejtett gerjesztő és gátló szinaptikus bemenetet, ami arra utal, hogy a VTA afferensek fontos szerepet játszanak a gyógyszerek hatásainak közvetítésében. Ebben a felülvizsgálatban olyan bizonyítékokat mutatunk be, amelyek a VTA-t a kábítószerrel kapcsolatos viselkedésekben mutatták be, kiemelik a VTA neuronális populációinak sokféleségét, és megvitatják a VTA afferensek szelektív manipulációjának viselkedési hatásait. A jövőbeni kísérletek szükségesek annak meghatározásához, hogy mely VTA afferensek és milyen neuronális populációk vannak a VTA-ban a specifikus gyógyszerfüggő viselkedések közvetítésével. További vizsgálatok szükségesek a dopaminra és a nem dopamin neuronokra gyakorolt afferens specifikus szinaptikus változások azonosítására a VTA-ban a gyógyszer beadását követően. A drogfüggő viselkedésekkel összefüggő neurális áramkörök és adaptációk azonosítása kiemelheti a farmakológiai és mély agyi stimulációs beavatkozások potenciális neurális célpontjait az anyaggal való visszaélések kezelésére.
Bevezetés
Az illegális kábítószer-használat jelentős globális probléma, az Egyesült Nemzetek Kábítószer- és Bűnügyi Hivatalának becslése szerint az 246 millió ember világszerte használta az illegális drogokat az 2013-ben. Problémásabb az anyaghasználati zavarok (SUD) magas előfordulása, amely az 2014-ben becslések szerint nagyjából 21.5 millió embert sújt az USA-ban, ami a népesség ~ 8% -ának felel meg.1). A SUD személyes hatásai mellett jelentős gazdasági hatása van a termelékenység, a bűnözés és az egészségügyi ellátás költségeinek csökkenése miatt, amely az Egyesült Államok Nemzeti Kábítószer-ellenes Hivatala szerint az Egyesült Államokban évi 180.8 milliárd dollárba kerül. egyedül.
Most már elismerték, hogy a SUD-k egy olyan kontinuum mentén léteznek, ahol a rendellenesség súlyossága az egyén által az elmúlt évben tapasztalt diagnosztikai kritériumok számával függ össze. A DSM-V szerint a SUD kritériumai négy fő tüneti klaszterbe sorolhatók: a károsodott kontroll (pl. A tervezettnél több használat), társadalmi károsodás (azaz az anyaghasználat a személyes kapcsolatok kárára és a munkahelyi teljesítmény csökkenése), kockázatos viselkedés (azaz az ismert káros következmények ellenére) és a farmakológiai hatások (azaz a tolerancia és a visszavonás). Az SUD-k kezelésének egyik legfélelmetesebb aspektusa a relapszus magas előfordulási gyakorisága, amely az egyének ~ 40 – 60% -ában fordul elő.2). A kábítószer-használóknál a kábítószer-páros jelek expozíciója vágyakozik, ami viszont elősegítheti a visszaeső epizód lehetőségét (3). A kábítószerek és a kapcsolódó jelzések közötti kapcsolat gyengülése az SUD-k kezelésének nem farmakológiai módszerének ígéretét jelenti (4). Azonban a gyógyszerekkel kapcsolatos viselkedésért felelős specifikus neurális áramkörök és neurális adaptációk megértése nem teljes.
A drogfüggő viselkedések rágcsáló modelljei
A rágcsálók modellrendszereit általában a bántalmazott drogok viselkedésre gyakorolt hatásainak vizsgálatára használják. Ebben a felülvizsgálatban a pszichostimulánsokra és az opiátokra koncentrálunk, mivel a kiterjedt laboratóriumi kutatások ezekre a gyógyszerkategóriákra összpontosítottak. A pszichostimulánsok vagy opiátok nem függő adagolása növeli a mozgásszervi aktivitást a rágcsálókban (5). Az ismétlődő nem kontingens hatóanyag-injekciók a gyógyszer által kiváltott mozgásszervi aktivitás progresszív és tartós növekedéséhez vezethetnek, ami a viselkedésérzékenyítésnek nevezett jelenség.5). Egyszeri nagy mennyiségű kokain injekció is képes szenzibilizációt kiváltani (6, 7). Továbbá, még ha nem adnak be gyógyszert, a mozgásszervi aktivitás ugyanabban a kontextusban emelkedik, ahol az állatok egyetlen gyógyszer injekciót kaptak az előző napon (8). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a hatóanyag és a hatóanyag közötti összefüggés gyorsan elsajátítható egy egyszeri expozíció után.
A kábítószer-páros jelek erőteljes befolyást gyakorolnak a viselkedési cselekvésekre az egyéneknél, akik SUD-vel rendelkeznek (3). A gyógyszerek és a jelek közötti kapcsolat kialakulását emberben vizsgálhatjuk a laboratóriumban (9, 10), valamint rágcsálókban a feltételes helymeghatározási (CPP) viselkedési paradigma \ t11). Ez a rágcsálóvizsgálat magában foglalja az ismételt, nem kontingens hatóanyag-injekciókat egy kamrában, és a kontroll injekciókat egy szomszédos, de kontextusilag eltérő kamrában. A gyógyszer-párosított és a kontroll-kontextusok közötti relatív preferenciát ezt követően egy próbafolyamatban értékeljük, ahol a rágcsáló szabadon hozzáférhet mindkét kamrához gyógyszermentes állapotban (11). A CPP képzési eljárás tartalmazhat kihalási fázist és egy újraaktiválási tesztet (12, 13), amely a kábítószer-tartózkodást és a visszaesést modellezi a SUD-ben szenvedő embereknél. Míg a CPP-paradigmák megvizsgálják a kontextusos tanulást, amely megerősíti az eredményeket, a kondicionált helymegelőzés (CPA) vizsgálatai megvizsgálják a tanulást, amely magában foglalja az averzív eredményeket. Különösen a CPA-paradigmákat használják a negatív affektív állapot vizsgálatára a gyógyszerkivonás után (14, 15).
A viselkedési szenzibilizáció és a CPP-paradigmák viszonylag könnyen megvalósíthatók, de kísérleti adagolást igényelnek. A rágcsálók könnyen kiképezhetők a gyógyszerek intravénás katéteren keresztül történő önadagolására. Számos gyógyszer önadagolási vizsgálatot fejlesztettek ki, hogy modellezzék az emberben a SUD-vel megfigyelt viselkedési tüneteket. Például a korlátozott hozzáféréssel rendelkező rágcsálók (1 h) a napi önadagolás során gyógyszerekhez stabil gyógyszer bevételt biztosítanak. Azonban a kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező rágcsálók (6 h) a gyógyszerekhez képest több edzésen keresztül növelik bevitelüket, hasonlóan a SUD-val diagnosztizált egyéneknél megfigyelhető fokozott gyógyszerfogyasztáshoz (16-18). Ahogy a kábítószer-használat nem szükségszerűen SUD-hez vezet, nem minden rágcsáló, aki önállóan kezeli a gyógyszereket, egy függőséggel kapcsolatos fenotípust fog kifejleszteni. Ha a rágcsálókat széles körben képzik a gyógyszerek önadagolására (~ 3 hónapok), a patkányok egy részhalmaza olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek az emberben SUD-kkel találhatók, mint például a tartós kábítószer-keresés erősítés hiányában, és nagyobb erőfeszítést tesznek a gyógyszer-infúzió megszerzésére és a kábítószeres következmények ellenére (19). A gyógyszerek önadagolására kiképzett rágcsálókat szintén alkalmazzák a visszaesés modellezésére. Az emberben bekövetkező visszaesést gyakran három fő tényező okozza: a gyógyszer bevétele, a gyógyszerrel korábban összefüggő jelek expozíciója, vagy stresszes életesemény (20-22). Ugyanezek a triggerek (kábítószer-bevitel, kábítószerrel kapcsolatos jelzések vagy stressz) visszaállíthatják a kábítószer-kereső magatartást a rágcsáló gyógyszer önadagolási modelljeiben is (23).
Csakúgy, mint a SUD-vel rendelkező embereknél, a rágcsálókban a kábítószerfüggő viselkedés egy része a tanulásnak, függetlenül attól, hogy kontextusos (viselkedésérzékenyítés, CPP, CPA és cue-indukált visszaállítás) vagy operáns (kábítószer-önadagolás). Míg számos agyi régió vesz részt a tanulás és a kábítószerrel kapcsolatos viselkedés közvetítésében, ebben a felülvizsgálatban a ventralis tegmentális területre (VTA) összpontosítunk. Megvitatjuk a VTA főbb bemeneteit is, hogy ezek a bemenetek hogyan befolyásolják a VTA neuron aktivitását, és bemutatják a legújabb megállapításokat arról, hogy ezek a VTA afferensek milyen szerepet játszanak a gyógyszerfüggő viselkedésekben.
VTA részvétel a kábítószerfüggő viselkedésben
A dagamin neuronok, amelyek a VTA-ból származnak, amelyek a nukleáris accumbens-be (NAc) terjednek ki, részt vesznek a bántalmazott anyagok megerősítő hatásainak közvetítésében (24-26). Míg a bántalmazott gyógyszerek növelik a dopaminszinteket a NAc-ben (27, 28), sok nem szokásképző gyógyszer nem befolyásolja a dopamin túlcsordulását (27). A pszichostimulánsok a dopamin szintjét elsősorban az extracelluláris térből a dopamin clearance-ének megváltoztatásával befolyásolják (29, 30), míg az opiátok közvetetten emelik a dopamin transzmissziót a dopamin neuronok gátló bemenetének elnyomásával (31-33).
A viselkedést közvetítő neurális áramkörök bonyolultak, bár az elmúlt évtizedek kiterjedt kutatása azt mutatja, hogy a VTA kritikusan foglalkozik mind a jutalmazó, mind az averzív gyógyszerfüggő viselkedéssel. Például a VTA szükséges az amfetamin vagy a mu-opioid receptor agonisták által kiváltott viselkedési szenzibilizációhoz, bár a VTA kokain viselkedésérzékenyítésében való részvételének bizonyítéka vegyes (5). A VTA a pszichostimulánsok és az opiátok egyaránt részt vesz a CPP-vel (34-39) és a kappa opioid receptor aktiválás által kiváltott CPA-val (15). A VTA szükséges a stressz-, cue- és kábítószer-előidézett visszaállításhoz is, ha a rágcsálók önmagukban adagolják a kokainot (23, 40-42) vagy heroin (43-45). Míg a VTA-függő viselkedést gyakran dopamin neuronok közvetítik, a növekvő bizonyítékok a nem-dopamin VTA neuronok részvételét mutatják a viselkedési eredmények szabályozásában.
Különböző neuronális populációk a VTA-ban
A VTA a szomszédos anyagi nigra pars compacta-val együtt az elsődleges dopamintermelő magok az agyban (46). A korai elektrofiziológiai felvételek azt mutatják, hogy a VTA két különálló neuronális populációból állt, amelyek feltételezhetően dopamin neuronok és helyi GABA interneuronok (31, 47). A VTA neuronok egy részhalmaza azonban egyedülálló elektrofiziológiai választ mutatott a szerotonin és az opioid receptor agonistákra, ami bizonyítékot szolgáltatott egy további neuronális populáció létezésére a VTA-ban (48). A bizonyítékok összegyűjtése az elmúlt évtizedben rámutatott a VTA összetettségére mind a neuronális összetétel, mind a vetítési célok tekintetében.
A dopamin neuronok a VTA legnagyobb neuronális populációját alkotják, mivel a tirozin-hidroxiláz (TH), a dopamin szintézis sebességkorlátozó enzimje, a VTA neuronok ~ 60% -ában található (46, 49). A VTA dopamin neuronok tipikusan csak egy célterületet innerválnak, a különböző populációk számos agymagba vetülnek, beleértve az NAc-t, a dorsalis striatumot, a cortexet, az amygdala-t, a globus pallidus-t és a lateral habenula-t (LHb).46, 50, 51). Azonban a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a mediális NAc-re vetítő dopamin neuronok a striatumon kívülről is biztosítanak biztosítékokat (50). Hagyományosan a dopamin neuronokat elektrofiziológiai tulajdonságok alapján is azonosították, beleértve a hosszú háromfázisú akciós potenciál jelenlétét, az alacsony alapvonalú tüzelési sebességet, a robbanás tüzelését és a jelenlétét. Ih aktuális (52, 53). Azonban az akciós potenciál időtartama nem elegendő a VTA neuronok neurotranszmitter tartalmának azonosításához (49, 54). Emellett számos neuron van a VTA mediális aspektusaiban Ih de nem tartalmaz TH-t. Míg az akciós potenciál időtartama és Ih nem mindig jelzik a dopamin tartalmát, ezek az elektrofiziológiai tulajdonságok összefügghetnek a VTA neuronok projektjével (55-57).
A VTA második legnagyobb neuronális populációja GABA neuronokból áll (~ 25%), amelyeket általában glutaminsav-dekarboxiláz (GAD) jelenlétével azonosítanak (58, 59). Bár kezdetben úgy gondolták, hogy elsősorban helyi interneuronként működnek (31), A VTA GABA neuronok közvetlenül befolyásolják a VTA dopamin neuronok aktivitását (60, 61), valamint a ventrális pallidumra (VP), az oldalsó hypothalamusra (LH) és az LHb-re is, kisebb vetülettel az amygdala, a prefrontális kéreg (PFC) és a NAc (62-64). Nemrégiben a VTA-ban a dopamin neuronokat a GABA további forrásaként azonosították, mivel ezek a neuronok képesek a GABA-t egy aldehid-dehidrogenáz által közvetített úton szintetizálni (65). A VAB és a materia nigra dopamin idegsejtek a GABA-t a vezikulákba csomagolják a dopamin vezikuláris transzporterén keresztül, ami azt jelzi, hogy a GABA dopaminnal korelizálható, hogy elektrofiziológiai hatásokat hozzon létre a közepes tüskés neuronokra mind az NAc, mind a dorsalis striatumban (66, 67).
A dopamin és a GABA neuronok mellett a VTA neuronok kis százaléka tartalmaz 2 (VGluT2) vezikuláris glutamát transzportert, a glutamát neuronok markerét. Ezek a neuronok túlnyomórészt a VTA mediális aspektusaiban helyezkednek el, és a ventrális striatumra, a PFC-re, a VP-re, az amygdala-ra és az LHb-re, valamint a helyi dopamin neuronokra való szinapszisra (57, 64, 68-72). A VTA-ban a VGluT2 pozitív neuronok egy részhalmaza TH-t is kifejez, és a PFC-re és a ventrális striatumra is képes (70). Ezek a neuronok mind a dopamint, mind a glutamátot felszabadítják (73-77) bár nem jellemzően ugyanazon a helyen vagy ugyanazon szinaptikus vezikulumokból szabadulnak fel (78). Míg a VTA-t kizárólag dopamin- és GABA-neuronok alkotják, a közelmúltbeli vizsgálatok azt mutatják, hogy a VTA dopamin neuronokból áll, amelyek képesek GABA-t, dopamin neuronokat, amelyek glutamátot, GABA-neuronokat és glutamát-neuronokat termelnek.
A VTA neuronok optogenetikus modulációja a célzott neuronális populációtól függően akár étvágygerjesztő, akár averzív viselkedési eredményeket hozhat létre. A dopamin neuronok aktiválása akut erősítésű és elégséges a CPP létrehozásához, míg a dopamin neuronok elnémítása averzív és CPA-t vált ki (60, 79, 80). A VTA dopamin neuronok stimulálása szintén fokozza az operáns feladatok megerősítő viselkedését (81-84). Ezzel ellentétben a VTA GABA neuronok szelektív aktiválása averzív, CPA-t vált ki, és a helyi VTA dopamin neuronok aktivitásának gátlásával csökkenti a jutalomfogyasztást (60, 61). Érdekes, hogy a VTA GABA neuronok aktiválása, amelyek szinapszolnak a kolinerg interneuronokra a NAc-ben, fokozzák a semleges és az averzív ingerek közötti megkülönböztetést (63). A VGluT2-tartalmú neuronok optogenetikus aktiválása a VTA-ban is elegendő a CPP létrehozásához, ami a helyi VTA dopamin neuronok aktiválásával közvetíthető (72). Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a VTA által közvetített viselkedési hatások, beleértve a kábítószerfüggő viselkedéseket is, valószínűleg összetett kölcsönhatást jelentenek a VTA különböző neuronális populációi között.
A VTA afferens szabályozása
A VTA-t a bemenetek sokfélesége idézi elő, amelyek közül sokat összekapcsolnak. A VTA nagy afferensei közé tartozik a rostromedialis tegmentális mag (RMTg), VP, a stria terminalis (BNST) ágyazata, LH, pedunculopontine tegmental nucleus (PPT), laterodorsalis tegmentális mag (LDT), dorsal raphe nucleus (DR), NAc , PFC és amygdala (50, 85-87). Míg a VTA dopamin és a GABA idegsejteket ugyanazon agyrégiók közül sokan beoltják (50), kevés a VGluT2 pozitív neuronok bemeneteiről a VTA-ban. Az alábbiakban megvitatjuk, hogy a VTA jelentős bemenetei hogyan befolyásolhatják a VTA neuronok aktivitását, hogy ezek a bemenetek hogyan befolyásolják a VTA-függő viselkedést, és a legújabb VTA-afferenseket a drogfüggő viselkedésekkel kapcsolatban.
Rostromedialis Tegmental Nucleus
Az RMTg (a VTA farkának is nevezik) egy olyan mag, amely GABA neuronokból áll, amelyek az LHb és a VTA közötti gátló reléként működnek (86, 88-92). Az RMTg sérüléseinek kritikus szerepe van az agyi régióban az averzív viselkedések modulálásában (86). Ezenkívül az RMTg neuronjait az averzív ingerek aktiválják és a jutalmak gátolják (86). Az RMTg nagymértékben befolyásolja a VTA neuronok tüzelését, mivel az RMTg inaktiválás növeli a dopamin neuron tüzelését (93), míg az RMTg stimulálása gyengíti a dopamin neuront93-95).
Az RMTg-t egyre inkább elismerten fontos magként kezelik a bántalmazott gyógyszerek hatásainak közvetítésében. Az opiátok megerősítő hatását eredetileg a mu-opioid receptorok VTA GABA interneuronokon történő aktiválásából eredték (31), bár a felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az opiátok fő célpontja az RMTg afferens a VTA-nak (33, 96, 97). A morfin beadása csökkenti az RMTg sejtek tüzelését, ami csökkenti a VTA dopamin neuronokra gyakorolt gátlást, ami a dopamin neuronok megemelkedését eredményezi (94-96). Valóban, a VTA-hoz vetett RMTg neuronokban a mu-opioid receptorok szelektív aktiválása elegendő a valós idejű preferenciák kiváltásához (98). Az opiát kivonását követően az RMTg neuronok gátlása már nem növeli a VTA dopamin neuron tüzelését. Ezt az RMTg-nek a dopamin neuronok gátlására való képtelenségét részben a VTA glutamatergikus tónus megváltozása közvetíti (93). Míg az RMTg vetülete a VTA-hoz közvetíti az opiátok akut erősítő hatásait (33, 96, 98), további VTA afferens útvonalak a dopamin neuronok toleranciájával járnak az opiátok kivonása után (93).
A pszichostimulánsok szintén befolyásolják az RMTg neuronok aktivitását (94). A kokain nem kontingens adagolása növeli a Fos szintjét, a fokozott neuronális aktivitással kapcsolatos transzkripciós faktorot RMTg neuronokban (99, 100). Érdekes, hogy a VTA-ra vetülő RMTg neuronok Fos-szintjei emelkedtek a kokain (önmagukban beadott) patkányok kihalása után.101). Az RMTg szükséges a kokainhoz kapcsolódó averzív viselkedésekhez is, amelyeket a kokain elnyerő hatásának eloszlása után megfigyelnek (102). További kísérletekre van szükség annak igazolására, hogy a VTA-hoz való RMTg-vetítés a kokain által kiváltott, averzív és erősítő viselkedéssel jár-e.
Ventral Pallidum
A VP részt vesz a jutalmazó ingerek és motivált magatartások feldolgozásában (103). A GABA neuronok a VP-ben nagy forrást jelentenek a VTA-nak (87, 104). A VP neuron terminálok aktiválása gátló GABA áramokat vált ki mind a dopamin, mind a nem dopamin VTA neuronokban (105). A VP inaktiválásának funkcionális hatása a populáció aktivitásának növekedését eredményezi a feltételezett dopamin neuronokban (106) bár a nem-dopamin VTA neuronokra gyakorolt hatás ismeretlen. Számos bizonyíték vonja be a VP-t a kábítószer-függő viselkedésbe. Az opiátok a dopaminra és a nem dopamin neuronokra vetített VP neuronokat akut módon gátolják (105). Emellett a VP-elváltozások vagy a farmakológiai manipulációk a VP-ban blokkolhatják a morfin által kiváltott szenzitizációt (107, 108), kábítószer-indukált CPP (35, 109, 110), önigazgatás (111) és visszaállítása (40, 41, 112). A VTA-ra kivetülő VP neuronok a kokain által indított cue-indukált visszaállítás után Fos aktiválódnak (101) és az idegsejtek elnémítása elegendő a cue-indukált visszaállítás blokkolásához (113). Míg a VP neuronok mind a dopamin, mind a nem dopamin neuronok a VTA-ban jelentkeznek (105), nem világos, hogy a VTA-ban a neuron populáció (k) befolyásolják-e a VP-inputokat a gyógyszerfüggő viselkedések során.
A Stria Terminalis ágyas magja
A BNST részt vesz a félelem és a szorongás közvetítésében (114-120), és a stressz és a jutalom utak közötti relémagnak tekinthető (121, 122). A BNST neuron összetétele változatos, a GABA és a glutamát neuronok efferens populációi, valamint a helyi GABA és a kolinerg interneuronok (122, 123). A BNST neuronok neuropeptideket is tartalmaznak, beleértve az Y neuropeptidet, a kortikotropint felszabadító faktorot, az enkefalint, a dinorfint és a P anyagot.124). A BNST elektromos ingerlése excitációs hatást fejt ki a középső dopamin neuronokra (122, 125, 126) és emeli a dopamin felszabadulását a NAc-ben (127). A közelmúltban végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a dopamin neuronokra kifejtett gerjesztő hatás elsősorban a GABA BNST neuronok közvetítésével gátolja a VTA GABA neuronokat, ami anxiolitikus és jutalmazó viselkedési eredményeket eredményez (128-130). Érdekes, a glutamát neuronok a BNST-ben is megfertőzik a VTA GABA neuronokat, és ezeknek a neuronoknak az aktiválása idegenkedő és anxiogén viselkedést vált ki (129). A kábítószerfüggő viselkedés összefüggésében a helyi farmakológiai manipulációk szemléltetik a BNST kritikus szerepét a kábítószer-kereső stressz által kiváltott visszaállításában (41, 131, 132). Továbbá, a közelmúltban végzett vizsgálatok a BNST – VTA útvonalat a kokain lokomotor-aktiváló hatásaiban \ t133) és a kokain-CPP kifejezésében (134), bár ennek az útvonalnak a részvétele más kábítószerfüggő viselkedésekben még nem vizsgálták.
Oldalsó hipotalamusz
Az LH kritikus a motivált magatartás kifejezése szempontjából, beleértve a táplálkozást és a kábítószer-keresést (135). Az LH mind a glutamátot, mind a GABA bemenetet biztosítja a VTA-nak (85, 136). Ezen túlmenően a VTA-ba vető LH neuronok olyan neuropeptideket is tartalmaznak, mint a neurotenzin és az orexin / hypocretin (137, 138). Az LH elektromos stimulációja növeli a feltételezett dopamin neuronok aktivitását és gátolja a feltételezett GABA neuronok aktivitását a VTA-ban (139). Számos bizonyíték azt mutatja, hogy az LH – VTA útvonal aktiválása megerősödik. A rágcsálók könnyen stimulálják az LH elektromos aktiválódását, de ezt a viselkedési hatást gátolja a dopamin receptor antagonizmus (140) vagy a VTA inaktiválása (141). Továbbá az LH bemenetek optogenetikus aktiválása a VTA-ra is támogatja az ön stimulációt egy neurotenzin-függő mechanizmuson keresztül (142).
Az elmúlt évtizedben a bizonyítékok összegyűjtése rámutat az orexin tartalmú neuronok fontosságára a táplálkozásban, az alvás / ébresztő ciklusban és a gyógyszerfüggő viselkedésekben (143). Orexint termelő neuronok kizárólag a hypothalamuson belül lokalizálódnak, és széles körben elterjednek az agyban (144), bár a VTA-ra vetített vetület nagymértékben kapcsolódik a drogfüggő viselkedésekhez. Az orexin receptor antagonisták bel-VTA injekciói gyengítik a morfin CPP-t (145, 146), amely összhangban van az orexin-hiányos egerekben megfigyelt csökkent morfin-függőséggel (147). Ezzel ellentétben az orexin intravénás VTA beadása visszaállítja a morfin CPP-t (12). A VTA-t célzó örexin-antagonisták szintén csökkentik a kokainnal szembeni viselkedési érzékenységet (148), kokain önigazgatása (149), és a cue-indukált visszaállítás (150). Érdekes módon az LH-ban lévő orexin neuronok is tartalmaznak dinamorfint, amely gátolja a VTA dopamin neuronok aktivitását. Egy nemrégiben végzett tanulmány szerint az orexin a VTA-ban részben elősegíti a kábítószerrel kapcsolatos viselkedést a dinamorfin hatásainak enyhítésével (149). Bár az orexin tartalmú neuronok az LH-ban jelentős figyelmet kaptak a függőség összefüggésében, az LH – VTA útvonal további neuronális populációi is valószínűleg szerepet játszanak a gyógyszerfüggő viselkedésekben, mivel az LH nem-orexin termelő neuronjai A cos-indukált visszaállítás után aktivált Fos (101).
Laterodorális Tegmentális Nucleus és Pedunculopontine Tegmental Nucleus
Az LDT és a PPT részt vesz az arousal és a jutalmú viselkedések modulálásában (92, 151-154). Ezek a magok az acetil-kolin, a GABA és a glutamát neuronok különböző populációiból állnak, amelyek a középső agyi dopamin rendszerhez kapcsolódnak (155, 156). Az anatómiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a VTA elsődlegesen az LDT bemenetét kapja (87, 155, 157). In vivo az elektrofiziológiai kísérletek azt mutatják, hogy az LDT elektromos ingerlése a feltételezett VTA dopamin-neuronokban robbantást eredményez (158). Az LDT bemenetek szelektív aktiválása a VTA-ba kiváltó áramokat idéz elő az oldalsó NAc-re vetülő VTA dopamin neuronokban (92). Az LDT – VTA útvonal ösztönzése in vivo CPP-t vált ki és megerősíti az operáns válaszolást (92, 154). A növekvő bizonyítékok azt mutatják, hogy az LDT is szerepet játszik a gyógyszerfüggő viselkedésekben. Pontosabban, a helyi farmakológiai manipulációk azt mutatják, hogy az LDT kritikus a kokain CPP megszerzéséhez és expressziójához (159), valamint a kábítószer-kereső kokain által előidézett újbóli \ t160). Érdekes, hogy az LDT kolinerg neuronjai a kokain-páros jelekkel szembeni viselkedési reakcióval foglalkoznak (161). További vizsgálatok szükségesek annak megállapításához, hogy a gyógyszerfüggő viselkedések magukban foglalják-e a GABA és a glutamát vetületeit az LDT-től a VTA-hoz.
Míg a VTA-t az LDT előnyben részesíti, a PPT elsősorban az érdemi nigra (87, 155). Bár az anatómiai bizonyítékok azt mutatják, hogy egy kis PPT vetület van a VTA-ra (87, 155), elektrofiziológiai vizsgálatok in vivo és a in vitro a PPT és a VTA között funkcionális kapcsolat áll fenn (106, 162, 163). Az anatómiai és az elektrofiziológiai vizsgálatok közötti eltérés nem világos, bár a javasolt magyarázatok magukban foglalják annak lehetőségét, hogy egyetlen PPT neuron megfertőzze számos VTA neuront, vagy hogy az elektromos stimuláció kiváltja az átjáró vagy a közeli régiók, például az LDT rostjait.87). Függetlenül attól, hogy a PPT-t célzó elektromos stimulációk megnövelik a feltételezett VTA dopamin neuronok robbanási tüzelését (106), míg a PPT inaktiváció csökkenti a dopamin neuronok tüzelését a \ t162). A PPT is szerepet játszik a gyógyszerfüggő viselkedésekben, mivel a léziók gyengítik az amfetamin- és morfin által indukált mozgásszervi aktivitást (164), és a PPT inaktiváció csökkenti a kábítószer-kereső kokain-előidézett \ t160). A PPT léziók csökkentik mind a heroin önadagolását, mind a morfin CPP-t (165, 166). A PPT kolinerg neuronok azonban nem vesznek részt a kokain önadagolásában, a heroin önadagolásában, a kokain CPP-ben és a heroin CPP-ben (167), ami arra utal, hogy a PPT glutamát és / vagy GABA neuronok részt vesznek ezekben a gyógyszerekkel kapcsolatos viselkedésekben.
Dorsal Raphe
A DR az agyban a szerotonin elsődleges forrása, de glutamátot is tartalmaz (85), GABA (168) és a dopamin neuronok (169). Míg a DR-t gyakran tanulmányozzák a kontroll affektív állapotban (170), szintén részt vesz az instrumentális viselkedés \ t171). A szerotonin különböző elektrofiziológiai válaszokat fejt ki a VTA neuronokban. A domináns in vitro a dopamin neuronok válaszreakciója izgatott, bár a dopamin neuronok kis hányadát a szerotonin gátolja (172). Ezzel szemben a feltételezett GABA neuronok egyenlő száma gerjeszt és gátolja a szerotonint (172). Ezeknek az elektrofiziológiai válaszoknak a nettó hatása ingerlőnek tűnik, mint in vivo a szerotonin belsejében történő intravénás beadása növeli a dopamin szinteket a \ t173).
A szerotonin befolyásolja a kábítószerrel kapcsolatos viselkedést (174), amely magában foglalhatja a DR-szerotonin neuronokat, amelyek a VTA-ra vetítenek. Azonban a VTA-hoz való DR-vetítés elsősorban olyan glutamát-neuronokból áll, amelyek túlnyomórészt dopamin-neuronokat inerválnak (85, 87, 175). A DR glutamát neuronok aktiválása kiváltó áramot vált ki a VTA dopamin neuronokban, és dopamin felszabadulást vált ki a NAc-ben (175). A nem-szerotonerg DR-VTA útvonal szelektív aktiválása megerősíti az instrumentális viselkedést, és elegendő a CPP (175, 176). Ezzel ellentétben a VTA-ra vetítő szerotonerg DR-neuronok aktiválása csak gyengén erősít (176). Ezek az anatómiai és viselkedési eredmények arra utalnak, hogy a VTA valószínűleg nem elsődleges hely, ahol a szerotonin hatással van a kábítószerrel kapcsolatos viselkedésre. Ehelyett a nem-szerotonergikus DR neuronok, amelyek a VTA-ra vetítenek, jól pozícionálhatók a gyógyszerfüggő viselkedések közvetítésére, bár ez még nem volt kísérletileg megvizsgálva.
Nucleus Accumbens
GABA neuronok a NAc projektben a VTA-hoz, és úgy gondolják, hogy közvetítik a „hosszú hurok” gátló visszacsatolást a dopamin neuronok aktivitásának szabályozására (177). A Mu-opioid receptor agonisták akut módon gátolják a GABA afferenteket a NAc-től a VTA-hoz (33, 178). A NAc bemenetekről a VTA GABA neuronokra történő gátló transzmissziót fokozzák a kokain ismételt befecskendezése után, ami viszont gátolja a VTA dopamin neuronokat (179). Amellett, hogy az opiátok és a pszichostimulánsok befolyásolják, a VTA-ra ható NAc-afferensek a Fos aktiválódnak a kokaincue-indukált visszaállítás során (101). Bár ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a NAc – VTA útvonal a kábítószerrel kapcsolatos viselkedésekben szerepet játszik, az eddigi kísérletek nem vizsgálták, hogy a szelektíven zavarja ezt az utat.
Prefrontális kéreg
A mediális PFC számos kognitív funkciót közvetít (180) részt vesz a kábítószer-kereső viselkedés visszaállításában (23) és Fos-aktiválást mutat az amfetamin akut beadása után (181). A VTA sűrű glutamát vetítést kap a mediális PFC-től (85), a piramis neuronok mind a dopamin-, mind a nem-dopamin VTA-neuronokra szinapszolnak (62, 182). A PFC elektromosan stimulálja a feltételezett dopamin neuronokat a VTA-ban (183, 184). Míg az egyetlen impulzus vagy alacsony frekvenciájú PFC stimuláció gátolja a VTA dopamin neuronok többségét (183-185), a PFC törésstimulációja a VTA dopaminneuronok> 90% -át gerjeszti (184). A dopamin neuron gerjesztése mögötti mechanizmus nem tisztázott, mivel a VTA dopamin neuronok ritkán vesznek részt a PFC-től (87, 186), a VTA dopaminneuronok <15% -át gerjesztette a mediális PFC bemenetek szelektív aktiválása (50). Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a mediális PFC elsősorban VTA GABA neuronokat céloz meg, bár ennek a PFC-VTA útvonalnak a relevanciáját a gyógyszerfüggő viselkedésekben nem vizsgálták.
amygdala
Az amygdala egy egymáshoz kapcsolt nukleáris csoport, amely az érzelmi értékek hozzárendeléséhez kapcsolódik a jelekhez (187, 188). A VTA az amygdala (CeA) alegység központi magjából származó amygdala bemenetet kap (87, 189). A CeA túlnyomórészt GABA idegsejteket tartalmaz, és félelem kondicionálással foglalkozik (187, 188, 190), valamint a jutalmazó jelek általános motivációs hatásának közvetítésével (191, 192). A kábítószerfüggő viselkedés összefüggésében a CeA megkönnyíti a kondicionált válaszadás kifejeződését (193) és részt vesz a kábítószer-kereső magatartás stressz által kiváltott visszaállításának közvetítésében is (194, 195). Míg a CeA projektek a VTA-hoz kapcsolódnak, jelenleg nem ismert, hogy ez az út hogyan befolyásolja a VTA neuronaktivitást, és hogy ez döntő-e a gyógyszerfüggő viselkedés szempontjából.
Gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitás a VTA neuronokon
Az egyén kábítószer-naiv vagy alkalmi kábítószer-használóból való áthelyezése az SUD-kbe az adott neurális áramkörök funkciójának megváltozását jelenti (196). Figyelembe véve a VTA fontosságát a kábítószerrel kapcsolatos viselkedésekben, a VTA dopamin neuronok szinaptikus adaptációit széles körben tanulmányozták és másutt vizsgálták (197-201). Számos laboratórium számos tanulmánya következetesen kimutatta, hogy a VTA dopamin neuronok az ingerléses szinaptikus erőt fokozzák. in vivo bántalmazott kábítószerek (202-208). Ezen vizsgálatok közül sokan megvizsgálták a gyógyszerek hatását az AMPA receptor áramának az NMDA receptor áramhoz (AMPA / NMDA) viszonyára VTA neuronokban, ami lehetővé teszi a különböző állatok csoportjai (pl. ellenőrzés). In vivo a kábítószerrel való visszaélés növeli az AMPA / NMDA-t (202-204, 206, 207), amelyet a kalcium-permeábilis AMPA receptorok beillesztése és az NMDA receptorok VTA dopamin neuronokban történő eltávolítása közvetít (205, 208).
A VTA dopamin neuronok excitációs szinaptikus változásai mellett in vivo a kábítószer-expozíció is befolyásolja a VTA gátló szinaptikus bemeneteit. Például, a kokain ismételt injektálása fokozza a NAc gátló bemenetét a VTA GABA neuronokba, ami a dopamin neuronok gátlását eredményezi (179). Ez a gátlás megkönnyíti a VTA dopamin neuronokban a hosszú távú excitációs potenciál kiváltását (209). A VTA dopamin neuronok szintén képesek gátló LTP-re. Ezenkívül ez a gátló LTP blokkolás után egy in vivo az opiátok expozíciója (210, 211). Számos gyógyszer által indukált szinaptikus változást jelentettek, bár fontos megjegyezni, hogy az elektrofiziológiai változások és ezeknek a változásoknak a teljes időtartama a VTA neuronokban függ a hatóanyagtól, a gyógyszeradagtól és a gyógyszer beadásának módjától. (202-204, 206, 207, 212). Eddig kevés tanulmány vizsgálta, hogy ezek a gyógyszer által kiváltott szinaptikus változások afferens-specifikus módon történnek-e (179, 212). Valóban, in vivo a bántalmazott gyógyszerek különböző osztályainak kitettsége a VTA dopamin neuronok különféle ingerlő bemeneteinek megváltozását eredményezi (212). Jóllehet a VTA szinaptikus változásairól sokan megtanultak a visszaélésszerű gyógyszerek nem kontingens injekciói után, további vizsgálatokra van szükség a különböző bántalmazott gyógyszerek (pszichostimulánsok, opiátok, alkohol, nikotin, stb.) Által kiváltott szinaptikus változások hasonlóságainak és különbségeinek megállapításához. stb.). Továbbá elektrofiziológiai vizsgálatokra is szükség van annak meghatározásához, hogy a VTA afferensek és milyen VTA neuronális populációk szinaptikus változásokon mennek keresztül a függő gyógyszer önadagolását követően.
Következtetés
A relapszusok magas előfordulási gyakorisága az SUD-k kezelésére vonatkozó új terápiás megközelítések azonosításának szükségességét mutatja. Az opioidfüggőség kezelését bonyolítja a súlyos megvonási tünetek, amelyeket az egyének a kábítószer-bevitel leállításakor tapasztaltak. Az opioid SUD-ek jelenlegi kezelési lehetőségei jellemzően a metadon vagy buprenorfin opioid-fenntartására és az alfa-2 receptor agonistákkal történő méregtelenítésre összpontosítanak. Ezek a jelenlegi kezelési lehetőségek azonban gyakran visszaesést eredményeznek (213). Jelenleg azonban nem áll rendelkezésre FDA által jóváhagyott gyógyszeres kezelés a kokain-SUD kezelésére N-acetil-cisztein egy ígéretes és jól tolerálható gyógyszer, amely csökkenti a kokain-keresést rágcsálókban és a kokainfüggő emberek vágyában (214-217). Az elmúlt évtizedben az alkoholos SUD-k hatékony farmakológiai kezelésére vonatkozó kutatások számos potenciális célpontot azonosítottak, beleértve az opioid receptorokat is.218), dopamin receptorok (219), glutamát receptorok (220), GABA receptorok (221) és adrenerg receptorok (222). A preklinikai kutatás a kannabinoid rendszert több SUD-k számára ígéretes célként emelte ki (223, 224). Ugyanakkor a rimanobant, a kannabinoid receptor antagonista hatékonyságát vizsgáló kardiovaszkuláris klinikai vizsgálat rontott negatív neuropszichiátriai hatásokat váltott ki (225), és enyhítette a lelkesedést az endokannabinoid rendszer célzására az SUD-k kezelésére. Sajnos egyetlen gyógyszeres kezelés jelenleg nem létezik az SUD széles spektrumának kezelésére.
Az SUD-k kezelésének alternatív terápiás iránya magában foglalja a mély agyi stimulációt (DBS), amely általában a mozgási rendellenességek kezelésére szolgál. A preklinikai vizsgálatokban az NAc-t célzó DBS csökkentette a kokain viselkedésérzékenységet (226), morfin CPP (227), a heroin-keresés visszaállítása (228), és a kokainkeresés visszaállítása (229-231). Továbbá, az LHb-t célzó DBS csökkenti a kokain önadagolását és a kokainkeresést (232). A rágcsáló DBS-kísérletekkel összhangban a klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a humán dózisban a DBS után a heroin használatának teljes remissziója vagy hosszan tartó leállítása történt (233, 234). A DBS alkalmazásának jelentős hátránya az emberben a szonda beültetésének invazív jellege. Néhány újabb jelentés azonban azt mutatja, hogy a PFC nem invazív transzkraniális mágneses ingerlése hatékonyan csökkenti a kábítószer-fogyasztást és a vágyat (235, 236). Bár az SUD-k kezelésére ígéretes új terápiás megközelítések vannak, a beavatkozás végső célja, hogy a lehető leghatékonyabb legyen és a lehető legkisebb legyen a mellékhatások korlátozása. Ezért további alapkutatásra van szükség a specifikus neurális áramkörök és a gyógyszerfüggő viselkedés kialakulásának felelősségének meghatározásához.
Az optogenetikai és kemogenetikai megközelítések alkalmazása a viselkedési kísérletekben validált és azonosított specifikus neurális áramköröket, amelyek az étvágygerjesztő és averzív viselkedések egy sorát közvetítik. Ezek közül a tanulmányok közül sokan manipulálták az agyrégiókat, amelyek az SUD-kben érintettek.237), bár viszonylag kevés modulált neurális áramkör van a kábítószer-függő viselkedés összefüggésében (98, 113, 133). Míg a VTA-n belüli aktivitás központi szerepet játszik számos gyógyszerfüggő viselkedésben, sok kérdés marad. A következő kísérletekre van szükség ahhoz, hogy (i) meghatározzuk, hogy mely VTA afferensek és milyen neuronális populációk közvetítik a VTA-t egy adott gyógyszerfüggő viselkedésen, és (ii) tisztázzák a kapcsolódó afferens-specifikus szinaptikus változásokat a dopamin és a nem-dopamin neuronokon belül a VTA-ban. A rágcsálókban a kábítószerfüggő viselkedésért felelős neurális áramkörök és adaptációk azonosítása kiemelheti a specifikus neurális áramköröket a célzott farmakológiai és DBS-terápiás beavatkozásokhoz, amelyek a SUD-ben szenvedő emberek kezelésére szolgálnak.
Szerzői hozzájárulások
Az MW és az IO hozzájárult a felülvizsgálati cikk írásához.
Érdekütközési nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Finanszírozás
Ezt a munkát a DA033386 Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták (MW).
Referenciák
1. A magatartás-egészségügyi statisztikák és minőségközpont. Magatartás-egészségügyi trendek az Egyesült Államokban: az 2014-féle kábítószer-használatról és egészségről szóló nemzeti felmérés eredményei. (HHS publikáció: SMA 15-4927, NSDUH H-50 sorozat) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Kábítószer-függőség, krónikus betegség: a kezelés, a biztosítás és az eredmények értékelésének következményei. JAMA (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. A kábítószerrel való visszaélés feltételeinek feltárása: magyarázhatják-e a kényszereket? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C, et al. Memória visszakeresési-kioltási eljárás a kábítószer-vágy és a visszaesés megelőzésére. Tudomány (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. A dopaminerg és glutamaterg transzmisszió megváltozása a viselkedési érzékenység indukciójában és expressziójában: a preklinikai vizsgálatok kritikus áttekintése. Pszichofarmakológia (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. Az egyetlen prexpozíció érzékenységet okoz a kokain lokomotoros hatásaira egerekben. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. A ventrális tegmentális területen a dopamin neuronok specifikus szinaptikus módosításai etanol expozíció után. Biol Psychiatry (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, et al. A kokain által kiváltott szinaptikus erősség fokozása a dopamin neuronokban: viselkedési korreláció a GluRA (- / -) egerekben. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H, et al. Az emberben a metamfetaminhoz kapcsolódó kontextusos cue preferenciája. Neuropsychop (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Metamfetaminhoz kapcsolódó válaszok megszerzése egészséges emberekben: önjelentés, viselkedési és pszichofiziológiai intézkedések. Neuropsychop (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. A jutalom mérése a feltételes hely preferencia paradigmával: a kábítószer-hatások átfogó áttekintése, a közelmúltbeli előrehaladás és az új kérdések. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. A szelektív p38alpha MAPK deléció a szerotonerg neuronokban stressz-rugalmasságot eredményez a depresszió és a függőség modelljeiben. Neuron (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Az opioidok motivációs hatását közvetítő neuroanatómiai helyek, amelyeket a kondicionált hely preferencia paradigmával térképeztek fel patkányokban. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Chefer VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. A kappa-mediált helymeghajtáshoz a dopaminerg neuronokon lévő kappa opioid receptorok szükségesek. Neuropsychop (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. A kokain önadagolásának alapértékének tartós növekedése patkányokban történt eszkaláció után. Pszichofarmakológia (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Folyamatosan növekvő motiváció a heroin bevételére patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyíték a függőség-szerű viselkedésről a patkányokban. Tudomány (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. A kokain által kiváltott kokain vágy. Pszichofarmakológia (Berl) (1989) 97: 59-64. doi: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. A függőség-kutatásban a cue-reaktivitás meta-analízise. Függőség (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Hogyan növeli a stressz a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés kockázatát? Pszichofarmakológia (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Agyi áramkör és a kokain-kereső viselkedés visszaállítása. Pszichofarmakológia (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Bölcs RA. Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. doi: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn I, Clark JJ, Phillips PE. Phasic dopamin felszabadulás étvágyas viselkedésben és kábítószer-függőségben. Curr Drug Abuse Rev (2009) 2: 195-213. doi: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Kannabinoid és a mezolimbikus dopaminátvitel heroin aktiválása közös mu1 opioid receptor mechanizmus segítségével. Tudomány (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, közel JA, Wightman RM. Az amfetamin enyhíti a dopamin stimulált felszabadulását in vivo. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. A dopamin transzporterek kokain receptorai a kokain önadagolásához kapcsolódnak. Tudomány (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, Észak-RA. Az opioidok a helyi interneuronok hiperpolarizációjával gerjesztik a dopamin neuronokat. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Különböző mechanizmusok az opiátok és kannabinoidok által kiváltott dopaminerg gerjesztésre a patkány közepén. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. A különálló GABA afferensek a dopamin neuronokhoz közvetítik az opioidok akut hatását, a tolerancia kialakulását és a kivonás kifejeződését. Neuron (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. A ventrális tegmentális területen a jutalom-releváns opiát-receptor mező neuroanatómiai határai, a patkányokban a kondicionált hely preferencia módszerrel leképezve. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justice JB Jr. A ventrális pallidum 6-Hydroxydopamine léziója megakadályozza a helymeghatározás kondicionálását a kokainra. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Az agy megerősítő mechanizmusainak lokalizációja: intrakraniális önadagolás és intrakraniális hely-kondicionáló vizsgálatok. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Különböző agyterületek sérüléseinek hatásai a gyógyszerek alapozására vagy az eloltott kondicionált helypreferencia fotshock-indukált reaktiválására. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. A ventrális tegmentális glutamát kritikus szerepe a kokain-kondicionált környezetben. Neuropsychop (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. A heroin és a kokain hely preferenciájának újragondolása magában foglalja a naloxon szisztémás és intra-ventrális tegmentális területére érzékeny memóriakonszolidációs folyamatot. Neurobiol Learn Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. A kokain által indukált, kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását közvetítő áramkör. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. A kokain-kereső magatartás visszahelyezését előidéző limbikus és motoros áramkörök. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. VTA orexin és glutamát közötti kölcsönhatások a kokain-kereső patkányokban történő újbóli megjelenésében. Pszichofarmakológia (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. A heroin és a kokain önadagolási viselkedésének visszaállítása a patkányban a morfin intracerebrális alkalmazásával a ventrális tegmentális területen. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. A ventrális tegmentális terület glutamát szerepe a kontextusos cue-indukált relapszusban a heroin keresésére. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, Ön ZB, Bölcs RA. A heroin önadagolási tapasztalata a ventrális tegmentális glutamát felszabadulását szabályozza stressz és környezeti ingerek hatására. Neuropsychop (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. A ventrális tegmentális terület és a szomszédos régiók vetületei: kombinált fluoreszcens retrográd nyomjelző és immunfluoreszcens vizsgálat patkányokon. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, Észak-RA. Két típusú neuron a patkány ventrális tegmentális területén és a szinaptikus bemenetek. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. A ventrális tegmentális terület neuronjainak egy részhalmazát gátolja a dopamin, az 5-hidroxitriptamin és az opioidok. Neuroscience (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Megvizsgálták a ventrális tegmentális területet: van-e elektrofiziológiai marker a dopaminerg neuronok számára? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. A VTA dopamin neuronok áramköri architektúrája a szisztematikus bemeneti-kimeneti leképezéssel kiderült. Sejt (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P és mtsai. A hátsó striatumba vető dopamin neuronok anatómiailag elkülönülő alosztályt alkotnak. Elife (2015) 4: E10032. doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nigrális dopamin neuronok: intracelluláris rögzítés és azonosítás az l-dopa injekcióval és a hisztofluoreszcenciával. Tudomány (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Az immunocitokémiailag azonosított patkány dopamin neuronok morfológiája és elektrofiziológiai tulajdonságai regisztráltak in vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Féltelen MA. Dopamin: a legfontosabb kérdés. Trendek Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. A mezoprefrontális neuronok egyedi tulajdonságai egy kettős mezokortikolimbikus dopamin rendszerben. Neuron (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain dopamin neuronok: a vetítési cél meghatározza az akciós potenciál időtartamát és a dopamin D (2) receptor gátlását. J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventrális tegmentális terület glutamát neuronok: elektrofiziológiai tulajdonságok és előrejelzések. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. A dopaminerg, GABAerg és glutamatergikus neuronok szterológiai becslése a ventrális tegmentalis területen, a nigra és a retrorubral mező a patkányokban. Neuroscience (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Patkány ventrális tegmentális terület azonosítása GABAerg neuronok. PLoS One (2012) 7: E42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, et al. GABA neuronok a VTA meghajtó által kondicionált helymegtérüléstől. Neuron (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. A VTA GABA neuronok aktiválása megszakítja a jutalmat. Neuron (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. GABA-tartalmú neuronok a patkány ventrális tegmentális területének projektjében a prefrontális kéregbe. Szinapszis (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brown MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventral tegmental area A GABA vetületei szüneteltetik az accumbal kolinerg interneuronokat az asszociatív tanulás fokozása érdekében. Természet (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAerg és glutamatergikus efferensek az egér ventralis tegmentális területén. J Comp Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ és mtsai. Az 1a1 aldehid-dehidrogenáz GABA szintézis útját közvetíti a középső agyi dopaminerg neuronokban. Tudomány (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. A dopaminerg neuronok gátolják a striatális kimenetet a GABA nem-kanonikus felszabadításával. Természet (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. A midrain-dopamin neuronok gátló átvitelt biztosítanak a GABA plazmamembrán felvételével, nem pedig szintézissel. Elife (2014) 3: E01936. doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, et al. A középső agyi és a hypothalamikus dopamin neuronok speciális alpopulációi a patkány agyában fejezik ki a XIVUMX transzplantátumot. J Comp Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamatergikus neuronok jelen vannak a patkány ventrális tegmentális területén. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mesocorticolimbic glutamatergikus út. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. A mezokortikális út glutamatergikus komponense, amely a ventrális középső rész különböző régióiból származik. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. A ventrális tegmentális terület glutamáterg neuronjainak optikai stimulálása. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R, et al. A dopamin neuronok glutamatergikus szinapszisaik révén gyors excitációs jelet közvetítenek. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopamin neuron glutamát cotransmission: frekvenciafüggő moduláció a mesoventromedialis vetületben. Neuroscience (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminerg terminálok a magban, de nem a dorsalis striatum corelease glutamát. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, angol D, Tadros I, Shah F és munkatársai. Glutamáterg jelátvitel a mezolimbikus dopamin neuronok által az atommagban. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopamin neuronok szabályozzák a striatális kolinerg neuronokat regionális heterogén dopamin és glutamát jelátvitel útján. Neuron (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF és mtsai. Dopaminerg és glutamatergikus mikrodominek rágcsáló mesoaccumbens axonok egy részhalmazában. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, et al. A dopaminerg neuronokban a fázisos tüzelés elégséges a viselkedési kondicionáláshoz. Tudomány (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Hasonló szerepei a materiális nigra és ventrális tegmentális dopamin neuronoknak a jutalomban és az ellenszenvben. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA és mtsai. A jutalom-kereső viselkedés több fázisának dopaminerg modulációjának optogenetikus lekérdezése. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. Az okozati összefüggés a predikciós hibák, a dopamin neuronok és a tanulás között. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Broker CJ, Wang DV, Ikemoto S. A ventrális tegmentális dopamin neuronok fázisos gerjesztése erősíti a kondicionált megközelítés viselkedésének megkezdését: paraméteres és megerősítő-ütemezési elemzések. Első Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. A mezolimbikus dopamin neuronok stimulálása a függőség progressziójához. Neuron (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. A ventrális tegmentális terület glutamatergikus afferensei a patkányban. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. A rostromedialis tegmentális mag (RMTg), a GABAerg agferens a középső agyi dopamin neuronok számára, az averzív ingereket kódolja és gátolja a motoros válaszokat. Neuron (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. A középső agyi dopamin neuronok közvetlen bemeneteinek teljes agyi feltérképezése. Neuron (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferents a ventrális tegmentális terület GABAerg farkához a patkányban. J Comp Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Veh RW. A laterális habenula glutamatergikus axonjai főként a ventrális középső GABA-gén neuronjain végződnek. Neuroscience (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Az oldalsó habenula gátló hatása a középső agyi dopamin sejtekre: a rostromedialis mezopontin tegmentális magon keresztül történő közvetett közvetítés ultrastrukturális bizonyítéka. J Comp Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Negatív jutalomjelek a laterális habenula-tól a dopamin neuronokhoz a rostromedialis tegmentális mag által közvetítettek a főemlősökben. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM és mtsai. A ventrális tegmentális területen a jutalom és az ellenérzés bemeneti-specifikus szabályozása. Természet (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Az afferensek folyamatos adaptációja a ventrális tegmentális dopamin neuronokhoz opiát kivonása után. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL és mtsai. A kábítószerek hatásai a feltételezett rostromedialis tegmentális neuronokra, a középső dopamin sejtek gátló afferenseire. Neuropsychop (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. A rostromedialis tegmentális neuronok gátló bemenetei szabályozzák a középső agyi dopamin sejtek spontán aktivitását és a visszaélésszerű gyógyszerekre adott válaszukat. Neuropsychop (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni HL, Barrot M és mtsai. Neuronális áramkörök, amelyek a dopamin neuronokra gyakorolt akut morfinhatást eredményezik. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Opioid-érzékeny GABA bemenetek a rostromedialis tegmentális magból szinapszisból a középső dopamin neuronokra. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ et al. Az opioid jelátvitel és viselkedés spatiotemporális ellenőrzése. Neuron (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG és mtsai. A DeltaFosB felhalmozódik a GABAerg sejtpopulációban a ventrális tegmentális terület hátsó farokában pszichostimuláns kezelés után. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. gamma-Aminobutyric acid sejtek a kokain által indukált DeltaFosB-vel a ventrális tegmentális területen a mesolimbikus idegsejteket idegzik. Biol Psychiatry (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. A szelektív afferensek ventrális tegmentális területre történő aktiválása a kokainkeresés patkányoknál történő újbóli elindítása során. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Good CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW és mtsai. A kokain a dopamin-reagáló habenularis és a midrain-utak késleltetett aktiválásával averzív kondicionálást eredményez. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum szerepek a jutalomban és a motivációban. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Gyökér DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. A ventrális pallidum: szubregion-specifikus funkcionális anatómia és szerepek a motivált viselkedésben. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. A ventrális pallides afferensek opioid modulációja a ventrális tegmentális terület neuronjaira. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. A dopamin neuronok tüzeléseinek afferens modulációja differenciálisan szabályozza a tonikus és fázisos dopaminátvitelt. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. A mu antagonista ventrális pallidális injekciói gátolják a szisztémás morfinnal szembeni viselkedési érzékenység kialakulását. Szinapszis (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. A ventrális pallidum kritikus szerepet játszik a morfin által kiváltott szenzibilizáció kialakulásában és expressziójában. Neuropsychop (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Az intra-ventrális pallutális glutamát antagonisták blokkolják a morfin által indukált hely preferenciát. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. Az amfetamin kondicionált hely preferenciájának neurális szubsztrátjai: a kondicionált stimulus-jutalom-szövetségek kialakulásának következményei. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Két diszkrét magfüggő vetítési terület különbözteti meg a kokain önadagolását a patkányokban. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. A kokain által indukált újbóli beüzemeléshez a ventrális pallidumban a mu-opioid receptorok endogén stimulációja szükséges. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J és munkatársai. A tervező receptorok szerepet játszanak a ventrális pallidum bevitelben a ventrális tegmentális területen a kokainkeresésben. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Dupla disszociáció a stria terminalis ágymagjának és az amygdala központi magjának a bekövetkezése között a kondicionált és a feltétel nélküli félelem által okozott meglepő növekedések között. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. A norepinefrin modulációs hatásai a stria terminalis oldalsó ágymagjában az akut stresszre adott viselkedési és neuroendokrin válaszokra. Neuroscience (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. A stria terminalis ágymagjának ideiglenes inaktiválása, de nem a trimetil-tiazolin által kiváltott amygdala blokkok fox feche összetevője. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. A stria terminalis ágyazatában lévő sérülések megzavarják a kortikoszteront és a kontextus által kiváltott fagyasztási válaszokat, de nem egy specifikus cue-kondicionált félelem-inger. Neuroscience (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T és mtsai. A béta-adrenoceptor-protein-kináz A aktiválása A jelátviteli útvonal a stria terminalis ventrális ágymagjában a patkányok fájdalom negatív affektív komponensét közvetíti. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Rövid ideig tartó meghosszabbított amygdala szerepe a tartós félelem ellen: Dr. Lennart Heimer tisztelete. Agy szerkezete Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. A stria terminalis és a CRF ágymagjának szelektív részvétele a tartós szorongásszerű és a fázisos félelemszerű válaszok között. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. A stressz neurocircuitry: a hypothalamo-hipofízis-mellékvesekéreg tengelyének központi irányítása. Trendek Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. A stria terminalis ágymagjának szerepe a ventrális tegmentális terület dopamin neuronok szabályozásában. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Az endogén opioidok neuroanatómiai jellemzése a stria terminalis ágymagjában. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, et al. A jelzés és a viselkedés neuropeptid szabályozása a BNST-ben. Mol sejtek (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. A középső agyi dopamin neuronok erős szabályozása a stria terminalis ágymagjával. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. A ventrális tegmentális terület sejtjeinek aktiválása a stria terminalis ágymagjával: egy új excitáló aminosav bemenet a középső dopamin neuronokba. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. A CRF a középső agyban hat a dopamin felszabadulásának enyhítésére jutalomra, de nem az előrejelzőikre. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, et al. Három fajta neurokémiai vetítés a stria terminalis ágyas magjából a felnőtt egerek ventrális tegmentális területére. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, et al. Megkülönböztetett kiterjesztett amygdala áramkörök az eltérő motivációs állapotok számára. Természet (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M és mtsai. A GABAerg neuronok a ventrális tegmentalis területen kettős GABA / enkefalin-közvetített gátló bemeneteket kapnak a stria terminalis ágymagjából. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalin a stria terminalis ágymagjában kritikus a morfin-kondicionált hely preferenciák stressz által kiváltott reaktiválásához patkányokban. Eur. J. Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventrális tegmentális afferensek a stressz által indukált visszaállításban: a cAMP válaszelem-kötő fehérje szerepe. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ és mtsai. A ventrális szubikuláris stimuláció elősegíti a dopamin neuronok tartós hiperaktivitását és elősegíti a kokain viselkedési hatásait. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. A ventrális tegmentális terület szabályozása a stria terminalis ágyas magjával a kokainpreferencia kifejezéséhez szükséges. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. A hipotalamusz és a drogkeresés neurobiológiája. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z. Területspecifikus analízis a patkány ventrális tegmentális területére irányuló hipotalamusz neuronok eloszlására, különös tekintettel a GABAerg és a glutamatergikus efferensekre. Első Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. A patkány ventrális tegmentális területének neurotenzin-afferensei: [1] eredetük újbóli vizsgálata és [2] válaszok az akut pszichostimuláns és antipszichotikus hatóanyag-adagolásra. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Az orexin / hypocretin szerepe a jutalomkeresésben és a függőségben: az elhízás következményei. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. Az oldalsó és ventromedialis hypothalamus elektromos ingerlésének hatása a ventrális tegmentális területen és a nigra neuronok aktivitására. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. A dopaminerg agonisták és antagonisták hatása a patkányok hypothalamikus önstimulációjának frekvencia-válasz funkciójára. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Ön ZB, Chen YQ, bölcs RA. Dopamin és glutamát felszabadulás a patkány magjában és a ventrális tegmentális területen a patkány oldalirányú hypothalamikus önstimulációja után. Neuroscience (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, et al. A hipotalamikus neurotenzin-előrejelzések elősegítik a jutalmat a glutamát transzmisszió fokozásával a VTA-ban. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Motivációs aktiválás: az orexin / hypocretin funkció egységesítő hipotézise. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M és mtsai. Az orexinerg rendszerek közvetlen bevonása a mesolimbikus dopamin út aktiválásába és a morfin által kiváltott hasonló viselkedésekbe. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Laterális hipotalamikus orexin neuronok kritikusan részt vesznek a morfin jutalmú környezet társításának tanulásában. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ és mtsai. Az orexin oldalsó hipotalamikus peptid bevonása morfinfüggőségbe és kivonásba. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A a VTA-ban döntő fontosságú a kokainra jellemző szinaptikus plaszticitás és viselkedési érzékenység kialakulásához. Neuron (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. A hipokretin (orexin) megkönnyíti a jutalmat azáltal, hogy a ventrális tegmentalis területen csökkenti a transzmissziós dinamorfin antireward hatásait. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW és mtsai. Az oxxin-1 receptor jelátvitel a ventrális tegmentális területen belül, de nem a paraventricularis thalamusban döntő fontosságú a kokain-kereső cue-indukált visszaállításának szabályozása szempontjából. Int. Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. A pedunculopontine tegmental sejtmag elváltozásai károsítják az ingereket - az autoképezés és a kondicionált megerősítési paradigmák jutalmazási tanulása. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Szelektív hiányosságok az 5-szel választott soros reakcióidő feladat figyelemfelkeltésében a pedunculopontine tegmental nukleáris elváltozások után. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Az agyi és mesopontin kolinerg arousal funkciókban lévő muszkarin receptorok. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Az LDTg axonok optogenetikus gerjesztése a VTA-ban megerősíti az operáns válaszreakciót patkányokban. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. A lényeges nigra-ra vetítő pontomexefalikus kolinerg neuronok eloszlása jelentősen eltér a ventrális tegmentális területre vetülőktől. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunculopontine és laterodorsalis tegmentális magok a kolinerg, glutamatergikus és GABAerg neuronok különböző populációit tartalmazzák a patkányokban. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. A patkány ventrális tegmentális részén az azonosított sejtpopulációkhoz tartozó laterodorális tegmentális vetületek. J Comp Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. DJ Lodge, Grace AA. A laterodorsalis tegmentum elengedhetetlen a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjainak tüzeléséhez. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. A kolinerg transzmisszió kritikus szerepe a laterodorsalis tegmentális magból a ventrális tegmentális területre a kokain által indukált hely preferenciában. Neuropharmacology (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, Híres KR, Pierce RC. A kokain kereső limbikus áramkör magában foglalja a PPTg / LDT-t. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Fokozott latenciák a kokain önadagolásának megkezdéséhez laterodorsalis tegmentális nukleáris elváltozások után. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. A pedunculopontine tegmental mag szabályozza a midrain dopamin neuronok kondicionált válaszát a patkányok viselkedésében. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Jó CH, Lupica CR. Különböző ventrális tegmentális terület szinapszisok tulajdonságai, amelyek pedunculopontine vagy ventrális tegmentális terület stimulációval aktiválódnak in vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. A tegmentális pedunculopontine mag sérülése: a morfin és az amfetamin által indukált mozgásszervi aktivitásra gyakorolt hatás. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. A pedunculopontine tegmentális magváltozások hatása a morfin által kiváltott, feltételes hely preferenciára és fájdalomcsillapításra a formalin tesztben. Neuroscience (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. A pedunculopontine tegmental nukleáris elváltozások hatása az intravénás heroinra adott válaszként különböző megerősítési sémákban. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, Wise RA. A kolinerg pedunculopontine tegmentalis nukleáris neuronok sérülése nem befolyásolja a kokain vagy a heroin önadagolását vagy a patkányok kondicionált hely preferenciáját. PLoS One (2014) 9: E84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. A Charara A, szülő A. A főemlős dorzális atommag kemoarchitektúrája. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, MW püspök, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. A dopamin neuronok funkcionális tulajdonságai és a vasoaktív bélpolipeptid együttes expressziója a dorsalis raphe magban és a ventro-laterális periaqueductalis szürkeben. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ és mtsai. Szerotonerg rendszerek, szorongás és affektív zavar: a dorsalis raphe mag dorsomedialis részének összpontosítása. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M és mtsai. Dorsalis raphe neuronok jutalmazzák az 5-HT és a glutamát révén. Neuron (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, Észak-RA, Johnson SW. Az 5-hidroxitriptamin hatásai a patkány ventrális tegmentális neuronjaira in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. A szerotonin mikroinfúzió a ventrális tegmentális területbe növeli a dopamin felszabadulását. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. A szerotonin szerepe a kábítószer-használatban és a függőségben. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesus Aceves Buendia J, Hoffman AF és mtsai. Egy glutamatergikus jutalombevitel a dorsalis raphe-ból a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjaihoz. Nat Commun (2014) 5: 5390. doi: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA és mtsai. Szerotonerg és nonserotonerg dorsalis raphe projekciós neuronok: differenciált részvétel a jutalom-áramkörben. Cell Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. A mezolimbikus szomatodendritikus dopamin felszabadulás visszacsatolásának ellenőrzése patkány agyban. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens közepes tüskés neuronok célpontja nem-dopaminerg neuronok a ventral tegmental területen. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M, et al. A kokain a GABA transzmisszió fokozásával gátolja a dopamin neuronokat a ventrális tegmentális területen. Tudomány (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Prefrontal dopamin és a viselkedési rugalmasság: a „invertált U” -től a funkciócsalád felé való elmozdulás. Első Neurosci (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Az afferensek aktiválása a ventrális tegmentális területre az akut amfetamin hatására: kettős címkézési vizsgálat. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatómiai szubsztrátok a glutamát-dopamin kölcsönhatásokhoz: bizonyíték a kapcsolatok specifitására és az extrasynaptikus hatásokra. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. A középső agyi dopamin idegsejtekben bekövetkezett robbanó tüzelés a mediális prefrontális és az elülső cinguláris kúpok stimulálásával. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. DJ Lodge. A mediális prefrontális és orbitofrontális cortices differenciálisan szabályozzák a dopamin rendszer funkcióját. Neuropsychop (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. A fázisos dopaminjelek felülbírálása a kockázat / jutalom döntéshozatal során átirányítja az akcióválasztást. Neuron (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. A primátumok előtti előtti kortikális előrejelzések a főemlősökre: bizonyíték a ritka kapcsolatra. Neuropsychop (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Párhuzamos ösztönző feldolgozás: az amygdala funkció integrált nézete. Trendek Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Az áramköröktől a viselkedésig az amygdala-ban. Természet (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. A főemlősök az amygdala vetületei a főemlősökben lévő dopamin alpopulációkhoz. Neuroscience (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala gátló áramkörök és a félelem memória vezérlése. Neuron (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. A basolaterális és központi amygdala elváltozásainak hatásainak kettős disszociációja a kondicionált stimulus-potenciált táplálkozásra és a Pavlovi-instrumentális transzferre. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. A bazolaterális és a központi amygdala elváltozások kettős disszociációja a pavloviai műszeres transzfer általános és kimenet-specifikus formáin. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, Lásd RE. A bazolaterális és a központi amygdala differenciált hozzájárulása a kokain-kereső viselkedés feltételezett visszaesésének megszerzéséhez és kifejeződéséhez. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressz által kiváltott visszaesés a heroin és a kokain keresésére patkányokban: felülvizsgálat. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. A stressz által kiváltott, de nem kokain által indukált újrakezdés blokkolása noradrenerg antagonisták infúziójával a stria terminalis vagy az amygdala központi magjába. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Függőség-tudomány: a neurobiológiai komplexitás feltárása. Neuropharmacology (2014) 76(Pt B): 235 – 49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Tanulási mechanizmusok a függőségben: szinaptikus plaszticitás a ventrális tegmentális területen a kábítószerrel való visszaélés következtében. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. doi: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás függőségben: a molekuláris változásoktól az áramkör remodelingig. Neuron (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. V. W. Dopamin neuronok a ventrális tegmentális területen: a gyógyszer által indukált szinaptikus plaszticitás és szerepe a kábítószer-kereső viselkedés visszaesésében. Curr Drug Abuse Rev (2011) 4: 270-85. doi: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás a gerjesztő transzmisszióban a ventrális tegmentalis területen. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3: A012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergikus szinaptikus plaszticitás a mesokortikolimbikus rendszerben függőségben. Elülső cella Neurosci (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Hajléktalan MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Egyetlen kokain expozíció in vivo a dopamin neuronok hosszú távú potenciálját idézi elő. Természet (2001) 411: 583-7. doi: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Neuron (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Akut és krónikus kokain által kiváltott szinaptikus erősség fokozása a ventrális tegmentális területen: az elektrofiziológiai és viselkedési korrelációk az egyes patkányokban. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. A kokain által kiváltott AMPA receptor újraelosztás megfordul in vivo mGluR-függő hosszú távú depresszióval. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM és mtsai. A kokain, de nem a természetes jutalom önadagolása, sem a passzív kokaininfúzió tartós LTP-t termel a VTA-ban. Neuron (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Dózisfüggő változások a dopamin neuronok szinaptikus erejében és a kokain expozíció utáni mozgásszervi aktivitásban. Szinapszis (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. A kokain invertálja a glutamátátvitel szinaptikus plaszticitásának szabályait a ventrális tegmentális területen. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Az ismételt kokain-expozíció in vivo megkönnyíti az LTP indukcióját a középső dopamin neuronokban. Természet (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Az opioidok gátolják a gátló szinapszisok hosszú távú potenciálját. Természet (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. PKG és PKA jelzés LTP-ben a GABAerg szinapszisokban. Neuropsychop (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Jó CH, Lupica CR. Afferens-specifikus AMPA-receptor alegység-összetétel és a szinaptikus plaszticitás szabályozása a középső agyi dopamin-neuronokban a bántalmazott gyógyszerekkel. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, Kosten TR. Opioidfüggőség kezelés: a gyógyszeres kezelés lehetőségei. Expert Opinion Pharmacother (2009) 10: 1727-40. doi: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC és mtsai. Az ismételt N-acetil-cisztein csökkenti a kokain-keresést rágcsálókban és a kokainfüggő emberek iránti vágyban. Neuropsychop (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM. Az N-acetil-cisztein potenciális szerepe az anyaghasználati rendellenességek kezelésében. CNS drogok (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE és mtsai. Nyílt kísérleti kísérlet az N-acetil-cisztein és a vareniklin felnőtt cigarettafüstölőkben. J kábítószer-alkoholfogyasztás (2015) 41: 52-6. doi: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. A GLT-1 glutamát transzporter közvetíti a kokain újrakezdésének N-acetil-cisztein gátlását. Addict Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. A nalmefén klinikai jelentősége a placebóval szemben az alkoholos kezelésben: a mortalitási kockázat csökkentése. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. doi: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Az aripiprazol hatékonysága és biztonságossága az alkoholfüggőségben. J kábítószer-alkoholfogyasztás (2007) 33: 393-401. doi: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin a klinikai pszichiátria és a függőség terén: előnyök és hátrányok. Expert Opinion Investig Drugs (2012) 21: 1243-5. doi: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F és munkatársai. A baclofen dózis-válasz hatása az alkoholfüggőség napi alkoholfogyasztásának csökkentésében: egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat másodlagos elemzése. Alkohol-alkohol (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R és mtsai. Prazosin, egy alfa-1 adrenerg antagonista kísérleti kísérlete a komorbid alkoholfüggőség és a posztraumatikus stressz zavarok miatt. Alkohol Clin Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Az SR1 kannabinoid CB147778 receptor antagonista szuppresszáló hatása az alkohol alkoholfogyasztására és motivációs tulajdonságaira az alkohol-preferáló sP patkányokban. Alkohol-alkohol (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Chef JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ és mtsai. A bántalmazott anyagok által kiváltott fázisos dopamin felszabadulás kannabinoid receptor aktiválását igényli. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD et al. Rimonabant a kardiovaszkuláris események megelőzésére (CRESCENDO): randomizált, többcentrikus, placebo-kontrollos vizsgálat. Gerely (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Addiction terápia. A mély agyi stimuláció finomítása a szinaptikus patológia optogenetikus kezeléséhez. Tudomány (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP és munkatársai. Krónikus mély agyi stimuláció a patkánymagokban és annak hatása a morfin megerősítésére. Addict Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F et al. A mag-accumbens DBS-je a heroinra kereső magatartást az önadagoló patkányokban. A kábítószer-alkohol függ (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, Famous KR, Ciraulo DA, Kornetsky C és munkatársai. A mag-akumbens héjának mély agyi stimulációja gyengíti a kokain primer indukálta gyógyszermegoldásukat patkányokban. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. A nucleus accumbens shell mély agyi stimulációja csökkenti a kokain és a szacharóz kereső patkányok által indukált visszaállítását. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. A mag-akumbensek magas vagy alacsony frekvenciájú krónikus egyoldalú stimulálása egy állatmodellben csökkenti a kokain-keresést. Stimul agy (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E és mtsai. Az oldalsó habenula elektromos stimulációja tartós gátló hatást fejt ki a kokain kereső viselkedésre. Neuropharmacology (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Mély agyi stimuláció a nukleáris accumbens heroin kereső viselkedéseire: esettanulmány. Biol Psychiatry (2011) 69: E41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A és mtsai. Hatékony mély agyi stimuláció a heroin-függőségben: egy esetjelentés komplementáris intrakraniális elektroencefalogrammal. Biol Psychiatry (2012) 71: E35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. A dorsolaterális prefrontális kéreg transzkraniális mágneses stimulációja csökkenti a kokainhasználatot: egy kísérleti tanulmány. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Hatékony TMS protokoll létrehozása az anyagfüggőség vágyára: lehetséges? J Addict vagyok (2016) 25: 28-30. doi: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optikailag lekérdezések a függőségben lévő neurális áramkörökről. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Kulcsszavak: VTA, anyaghasználati zavarok, függőség, dopamin, plaszticitás
Idézet: Oliva I és Wanat MJ (2016) Ventrális Tegmentális Terület és drogfüggő viselkedés. Elülső. Pszichiátria 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Fogadott: 15 December 2015; Elfogadva: 23 Február 2016;
Megjelent: Március 07 2016
Szerkesztette:
Mark Walton, University of Oxford, Egyesült Királyság
Írta:
Giovanni Martinotti, G. d'Annunzio Egyetem, Olaszország
Miriam Melis, Cagliari Egyetem, Olaszország
Elyssa Margolis, San Francisco-i Kaliforniai Egyetem, USA
;
