Opiát által indukált molekuláris és celluláris plaszticitás a Ventralis Tegmentalis Területen és a Locus Coeruleusban Katekolamin Neuronok (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 július; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Szerzői kapcsolatok

  1. Fishberg Idegtudományi és Friedman Agyintézet, Mount Sinai Orvostudományi Iskola, New York, New York
  2. Levelezés: [e-mail védett]

Absztrakt

Az opiát gyógyszerek által kiváltott idegrendszeri adaptációk vizsgálata manapság különösen releváns, tekintettel azok széles körű vényköteles és recept nélküli használatára. Annak ellenére, hogy sokat tudunk az ilyen gyógyszerek idegrendszerre gyakorolt ​​akut hatásairól, még sok munka áll fenn krónikus hatásaink teljes megértése érdekében. Itt a hosszú távú alkalmazkodásra összpontosítunk, amelyek két katecholaminerg agy régióban fordulnak elő, amelyek az opiátok eltérő viselkedési viselkedéseit közvetítik: a ventrális tegmental terület (VTA) dopaminerg neuronok, amelyek fontosak a gyógyszer juttatásához, és a locus coeruleus (LC) noradrenerg neuronok, amelyek fontosak a fizikai szempontból. függőség és visszavonulás. Ezen agyi régiók celluláris, szinaptikus és szerkezeti plaszticitásának olyan változásaira összpontosítunk, amelyek hozzájárulnak az opiátfüggőséghez és a függőséghez. Ennek az opiát-indukált plaszticitásnak a molekuláris meghatározói megértése kritikus fontosságú az opiát-függőség jobb kezelésének, és talán biztonságosabb opiát-gyógyszerek gyógyászati ​​felhasználásban történő fejlesztése szempontjából.

Erős fájdalomcsillapító tulajdonságaik miatt az opiát gyógyszereket évszázadok óta használják. Az opiátok közé tartoznak az ópiummákból származó vegyületek, például a morfin és kodein, valamint számos szintetikus származék, például heroin, oxikodon és hidrokodon. Jelen áttekintés céljából a morfin és a heroin hatására összpontosítunk, mivel ezeket a modellrendszerekben vizsgálták meg leginkább. Annak ellenére, hogy hatékonyan kezelik az akut fájdalmat, súlyos komplikációk vannak a hosszú távú opiáthasználattal, ideértve a toleranciát, a fizikai függőséget és a függőséget (Ballantyne és LaForge 2007). A vényköteles gyógyszerek, és különösen a fájdalomcsillapító opiátok visszaélése az utóbbi években jelentősen megnőtt az USA felnőtt és serdülőkorú népességében (Compton és Volkow 2006; Manchikanti et al. 2010). Az opiátok orvosi felhasználása is folyamatosan növekedett, mivel a krónikus fájdalom rendellenességek kezelése agresszívebbé vált (Kuehn 2007). Annak ellenére, hogy a krónikus fájdalomkezelés etikája és az opiát gyógyszerek túlságosan vagy kevésbé használatának lehetősége vitatható (Az 2011 mezők) nem kétséges, hogy a krónikus opiáthasználat olyan neuroadapciókat okoz, amelyek nemkívánatos hatásokhoz vezetnek.

A fizikai függést és az opiátfüggést egyszer szorosan összefüggesztették; ezeket a folyamatokat azonban most úgy gondolják, hogy az agyon belül külön mechanizmusok és áramkörök közvetítik (Koob és Le Moal 2001). A fizikai függőség negatív fizikai tünetekként (például izzadás, hasi fájdalom, hasmenés) nyilvánul meg, amikor a gyógyszert abba veszik. A függőségnek, vagyis a mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyvében meghatározott „anyagfüggőségnek” mélyreható, hosszú távú hatása van az egészségre és a termelékenységre. Ennek a kiegészítésnek a fenotípusa egy része, de nem egésze valószínűleg „pszichológiai függőséget”, azaz negatív érzelmi tüneteket tükrözi, amelyek a drogmegvonás során jelentkeznek.

Ebben a beszámolóban azt tárgyaljuk, hogy mi ismert a neuroadaptációkkal vagy az opiát-indukált plaszticitással kapcsolatban, amelyek két olyan agy régióban fordulnak elő, amelyek gazdag katecholamin neuronokban gazdagok, és amelyek kritikus szerepet játszanak az opiát-függőségben és a fizikai függőségben: dopaminerg neuronok az agy középső agyában terület (VTA) és noradrenerg idegsejtek a pontine locus coeruleus (LC) belsejében. Ez a megbeszélés az opiát-indukált plaszticitás három típusára összpontosít ezekben a régiókban: szinaptikus plaszticitás - a glutamatergikus és a GABAerg szinaptikus transzmisszió tartós változásai (Dacher és Nugent 2011b; Luscher és Malenka 2011); celluláris plaszticitás - homeosztatikus változások az intracelluláris jelátviteli kaszkádokban (Williams és mtsai. 2001; Nestler 1992, 2004); és szerkezeti plaszticitás - az idegrendszer morfológiájának tartós változásai (Russo és mtsai. 2010). Az agy katecholaminerg idegsejtjeinek e három típusának plaszticitásának molekuláris meghatározóinak azonosítása a függőség más fontos idegi szubsztrátjaiban indukált plaszticitás modelljévé válik, és kulcsfontosságú az opiát-függőség jobb terápiájának és az esetlegesen biztonságosabb opiát-fájdalomcsillapítás kezelésének kidolgozásában.

VENTRÁLIS SZEGMENTI TERÜLET

Háttér

A VTA-t széles körben tanulmányozták a kábítószer-visszaélés terén, tekintettel annak alapvető szerepére a jutalomban. A VTA dopamin (DA) idegsejtjei agy több régiójára terjednek ki, beleértve a nucleus akumulánokat (NAc), ahol megnövekedett DA felszabadulás figyelhető meg a visszaélésszerű gyógyszerek minden osztályára (Di Chiara és Imperato 1988). Noha a DA idegsejtek e középső agymag kiemelkedő részét képezik (∼60% –65%), a sejtek sokfélesége jelentős, a GABA idegsejtek jelentős részével (30% –35%), valamint a glutamaterg neuronok leírásával ( 2% –3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts et al. 2008; Sesack és Grace 2010). A ventrális középső agyban lévő DA és GABA idegsejtek általában topográfiailag (mediális és oldalirányban) vetülnek ki, és a fő kimeneti struktúrák NAc, prefrontalis cortex (PFC) és amygdala (AMY) állnak (részletesen áttekintették: Sesack és Grace 2010) (Ábra 1). A VTA elsődleges afferensei között szerepel a PFC, a pedunculopontine és a laterodorsal tegmentum (PPTg és LDT) gerjesztő bemenete, valamint sok más, nemrégiben meghatározott struktúra (Geisler és mtsai. 2007). A VTA-t gátló bevitel kevésbé pontosan definiált, de a NAc, a ventrális pallidum és a mezopontin rostromedialis tegmentummag (RMTg) beviteléről számoltak be (Sesack és Grace 2010). Az eddigi kutatások aránytalanul összpontosítottak a VTA DA idegsejtjeire, különös tekintettel azokra, amelyek az NAc-hez terjednek, mivel ennek a vetítésnek kritikus szerepe jutalomban van (Nestler 2004).

Ábra 1.  

A rágcsáló agyának szagittális szakaszának rajzfilm, amely bemutatja a VTA-t és az LC-t, valamint azok fő afferens és efferent vetületeit. A DAergic (piros) és GABAergic (kék) idegsejtek a VTA-ban a limbikus és agykéreg szerkezetére hatnak, és glutamáterg (fekete vonal, PFC) és GABAergic bemenetet (kék vonal, NAc, VP) fogadnak. Az LC noradrenerg idegsejtjei (zöld) számos régiót beidegznek, beleértve a HIPP-t és a PFC-t, és glutamáterg bemenetet kapnak a PGi-től. Rövidítések: AMY, amygdala; HIPP, hippokampusz; LC, locus coeruleus; NAc, atommagok; PFC, prefrontalis kéreg; PGi, nucleus paragigantocellularis; VP, ventrális pallidum; VTA, ventrális taktikai terület.

Akut opiát-indukált változások az idegsejtekben

Tekintettel arra, hogy az akut morfin a VTA-ba képes fokozni a DA felszabadulását a NAc-ban (Leone et al. 1991), jelentős mennyiségű munka megvizsgálta az opiátok akut hatásait a VTA-ban. Az akut morfin növeli a DA neuronok kiürülési sebességét a VTA-ban (Gysling és Wang 1983). Ezt a hatást legalább részben a morfinnak a G-hez való kötődése közvetítii / okapcsolt μ-opioid receptor (MOR) a helyi GABA idegsejteken, csökkentve ezáltal aktivitásukat és az azt követő GABA felszabadulást DA idegsejteken, és a DA idegsejtek gátlásának eredménye (Johnson és North 1992). A korai elektrofiziológiai munkák nagy részének értelmezését azonban bonyolítja a VTA DA és a GABA idegsejtek közti megkülönböztethetetlen természetét kiemelkedő bizonyítékok (méret, morfológia és elektrofiziológiai tulajdonságok alapján) (Margolis et al. 2006), tisztázva a véglegesen vizsgált VTA idegsejtek azonosításának szükségességét (pl. immunhisztokémia, GFP riporter-egerek használata stb.), ezt a kérdést a későbbiekben részletesebben tárgyaljuk. Itt elsősorban az opiátokra összpontosítunk, amelyek agonistákként hatnak a VTA MOR-ban, mint például a morfin, mivel ezek a gyógyszerek a kábítószerrel való visszaélés területén leggyakrabban vizsgált jutalmazó hatásokkal járnak. Ismert azonban, hogy a κ-opioid receptorok (KOR) szintén expresszálódnak a VTA DA idegsejteken, és ezeknek a receptoroknak az aktiválása közvetlenül gátolhatja a DA idegsejtek lövési sebességét (Margolis et al. 2003), valószínűleg hozzájárulva a kappa-agonisták riasztó hatásához. Érdekes az opiátok azon képessége, hogy mind a VTA DA idegsejtek aktiválását és gátlását, mind pedig jutalmazó és riasztó hatásokat kifejtsenek, és ez a „yin-yang” moduláció, valamint az endogén opioid peptidek jutalomban betöltött szerepe érdemes a jövőbeni vizsgálatok középpontjában állni.

Akut opiát-indukált szinaptikus plaszticitás

Az idegsejt aktivitás változásain túl sok jelentés található az akut opiátok által kiváltott szinaptikus plaszticitásról. A kokainhoz és más visszaélésszerű gyógyszerekhez hasonlóan úgy találták, hogy a morfin egyszeri injekciója növeli az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) arányát N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) gerjesztő posztszinaptikus áramok (EPSC) 24 órával az alkalmazás után, összhangban a glutamáterg szinapszisok hosszú távú potencírozásával (LTP) DA neuronokra (Saal és mtsai. 2003). A közelmúltban arról is beszámoltak, hogy az akut morfin a VTA-ban az AMPAR receptor (AMPAR) újraelosztását indukálja, hasonlóan a kokainhoz, konkrétan a GluA2 hiányzó AMPAR-ok beillesztésével (Brown és mtsai. 2010). Brown és munkatársai. megnövekedett rektifikációs indexet és megnövekedett citoplazmatikus GluA2 AMPAR-ot figyeltek meg az akut morfinnal szemben, ezt a hatást a VTA DA idegsejtjeinek közvetlen stimulálása révén szelektív channelrhodposin 2 expresszióval (Brown és mtsai. 2010), amely közvetlenül befolyásolja a DA aktivitást / jelátvitelt a VTA-n belül a glutamatergikus szabályozáshoz. Ezek az adatok összhangban állnak a korábbi munkával, miszerint a GluA1, de nem a GluA2 túlzott expressziója a VTA-ban az állatokat érzékenyíti a morfin mozgásszervi aktiváló és jutalmazó viselkedésére (Carlezon és mtsai. 1997).

Az akut opiátok befolyásolják a plaszticitást a VTA GABAerg szinapszisaiban is. A magas frekvenciájú stimulációról kimutatták, hogy kiváltja az LTP-t a GABA terminálokon (LTPGABA) a VTA DA idegsejtekre, ez a hatás függ a posztszinaptikus NMDA receptorok (NMDAR) aktiválásától és a salétrom-oxid (NO) felszabadulásától, mint DA visszatelepedett messenger (Nugent et al. 2007). Ezután a NO növeli a guanilil-cikláz (GC) aktivitást a GABA neuronban, ami fokozott GABA felszabadulást és LTP-t eredményezGABA. Egyetlen morfin adag gátolja az LTP-tGABA az NO – GC – protein kináz G (PKG) szignál kaszkád megszakításával, a normál gátló kontroll elvesztésével (az injekciót követő 2 és 24 órákban megfigyelt, de az 5 napok nem) (Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Így az LTP megszakadásaGABA egy másik mechanizmust biztosít az akut opiátoknak a VTA DA idegsejt aktivitásának fokozására való képességére.

A közelmúltban a VTA GABAergic plaszticitás egy másik formáját írták le: a GABAergic szinapszisok hosszú távú depressziója DA neuronokra (LTDGABA) (Dacher és Nugent 2011a). Alacsony frekvenciájú stimulációval (LFS) egy stabil LTDGABA DA sejtekben ezt indukálták, ellentétben az LTP-velGABA, posztszinaptikusan expresszálódtak, és nem függött az NMDAR-tól. Ez a hatás nem volt független az endokannabinoid jelátviteltől, hanem gátolta a dopamin D2 receptor (D2R) antagonista szulpirid. Érdekes, hogy egyetlen morfin-injekció elegendő volt az LFS-indukált LTD megakadályozásáhozGABA 24 órával az alkalmazás után, ami arra utal, hogy a morfin kétirányban szabályozhatja a GABA plaszticitását a VTA-ban (Dacher és Nugent 2011a).

Krónikus opiát-indukált szinaptikus plaszticitás

Noha az akut opiátoknál bekövetkező szinaptikus változásokat viszonylag jól jellemezték, a krónikus változások nem. A mai napig kevés, ha valamelyik tanulmány megvizsgálta mind a gluatamatergikus, mind a GABAergikus plaszticitás változásait a krónikus opiát beadására adott válaszként. Ez magában foglalja az ismeretek hiányát arról is, hogy vannak-e különbségek a passzív és az aktív drogok beadása terén, ez egy fontos szempont, tekintettel a közelmúltbeli munkákra, amelyek azt mutatják, hogy az LTP fennmarad az állatok VTA-ban a kokain önbeadásától (3 hónapig). csak függő kokain expozícióval (Chen és mtsai. 2008).

Ismert azonban, hogy a krónikus morfin, akárcsak az akut morfin, növeli a DA neuronális aktivitását. A krónikus morfint követő in vivo rekordok növelik mind az alapvető kiürülési sebességet, mind a burst aktivitást, amelyek visszatérnek az alapvonalhoz az elvonás során (Georges et al. 2006). Ez ellentétben a korábbi munkával, amely a DA-aktivitás tartós csökkenését tapasztalta morfinnal kivont patkányokban (Diana et al. 1995, 1999). E különbségek egyik lehetséges oka az alkalmazott beadási módszer. Például a Georges et al. A vizsgálatban szubkután (sc) nyújtott felszabadulású pellet paradigmát használtunk, amelyről kimutatták, hogy sokkal eltérő farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a korábban Diana és munkatársai által alkalmazott krónikusan növekvő dózis paradigma. tanulmányok. Mint korábban jelentették (Fischer és mtsai. 2008), Az 24 óra múlva az utolsó morfinpellet után a vér morfinszintje nem csökken, viszonylag stabil marad a csúcsértékkel (∼3000 ng / ml), míg a krónikus injekciós modell sokkal magasabb csúcsot eredményez (∼10,000 ng / ml) az 1-nál. óra, a vérszintje 100 ng / ml alatt az 4 óra után, és elhanyagolható az 12 órával. A DA tüzelési sebességének a krónikus morfinból való kilábalás által kiváltott változása, függetlenül attól, hogy visszatér az alapértékhez, vagy csökken-e a kiindulási szint alá, a GABA felszabadulásának változásaitól függ. A krónikus morfinból való kilépés növeli a GABA gátló posztszinaptikus áramokat (IPSC) és a GABA felszabadulását a VTA DA idegsejtekre (Bonci és Williams 1997), egy olyan hatást, amelyet a közelmúltban megállapítottak, hogy függ a MOR újrahasznosításától és a ciklikus adenozin-5′-monofoszfát (cAMP) jelátviteltől (Madhavan et al. 2010).

A tanulmányok közötti különbségek másik potenciális befolyásoló tényezője a VTA heterogenitása az LC-hez viszonyítva (lásd alább). Nem csak a több sejttípus összetettsége (elsősorban a GABA vs. DA), hanem a sejttípusok eloszlása ​​a rostral-caudalis VTA tengely mentén is változik (Ábra 2). Pontosabban, a DA és a GABA idegsejtek aránya sokkal nagyobb a rostral VTA alrégiókban (IFN, RL), mint a caudalis alrégiókban (PN, PIF) (Nair-Roberts et al. 2008). Ez a különbség funkcionális szempontból releváns a morfin által kiváltott viselkedési változások szempontjából. A HSV-GluA1 túlzott mértékű expressziója növeli a morfin jutalom viselkedését a rostral VTA-val történő injekcióval, míg a caudalis VTA-ban riasztó viselkedést váltott ki, ezt megfigyelték a cAMP-választ-elemet kötő fehérje (CREB) vagy a foszfolipáz C gamma (PLCγ) vírusok túlzott expressziójára is (Carlezon és mtsai. 2000; Bolanos és munkatársai. 2003; Olson és mtsai. 2005). Ez a különbség molekuláris szinten is megfigyelhető, mivel a krónikus morfin indukálta cAMP válasz elem (CRE) -közvetített transzkripciót DA neuronokban a rostralis és a caudalis VTA-ban, de csak a DA-n kívüli neuronokban figyelték meg a rostral VTA-ban (Olson és mtsai. 2005). Az ultrainfrastrukturális vizsgálatok megerősítik az ilyen rostral-caudalis különbségeket, és felvázolják a kezelési rend és a vetítés további komplexitását. A GluA1 növekedett mind a tirozin-hidroxiláz (TH) -pozitív (DAergic), mind a TH-negatív (valószínűleg GABAergic) dendritben a parabrachialis (PBP) VTA-ban egyetlen morfin-injekcióval. Ezzel szemben a krónikus morfinnal szemben a PBP régió mellett a GluA1 megnövekedett a paranigális (PN) VTA-ban (Lane et al. 2008).

Ábra 2. 

A sejtek és a vetítés komplexitása a VTA-n belül. A DA (piros) és a GABA (kék) idegsejtek aránya változik a VTA alcsoportokban, ahol a nagyobb DA: GABA arányok megfigyelhetők több rostral alrégióban, mint például a rostral lineáris mag (RL), szemben a farokosabb subnukleumokkal, mint például a paranirális (PN) és a parainterfascicularis ( PIF) régiók. Ezenkívül a DA neuronális vetületei eltérőek a VTA-nál, több oldalirányú régióval, mint például a parabrachialis mag (PBP), amely NAc oldalsó héjra vetül ki (Lat Sh), míg a medialis régiók, mint például a PN különböző előrejelzésekkel rendelkeznek, beleértve amygdala (AMY), prefrontalis cortex (PFC). , NAc mag és NAc mediális héj (Med Sh). Korlátozott mennyiségű munka vizsgálta a GABA neuronális előrejelzéseket; Van néhány bizonyíték arra, hogy a rostral PBP-ben lévő GABA idegsejtek erősen kivetítik a PFC-t, míg kevés olyan rostral PBP DA idegsejt van, amely a PFC-re kinyúlik, de egy nagy, caudal DA PBP vetület; ez azt sugallja, hogy a PBP-PFC-vetítés nemcsak regionálisan van meghatározva, hanem neuronális altípus-specifikus (Lammel és munkatársai. 2008). (A felhasznált sejtek száma: Nair-Roberts et al. 2008 és az előrejelzések a retrográd címkézési vizsgálatokból származnak Lammel és munkatársai. 2008.)

A VTA DA idegsejtek közötti különbségek a kimeneti régiójuk alapján az utóbbi időben nagy érdeklődést mutattak, mivel ma már jól bebizonyosodott, hogy a DA neuronok elektrofiziológiai tulajdonságai vetítésenként változnak. A NAc-ra vetülő VTA DA idegsejtek sokkal kisebb I-vel rendelkeznekh áram, mint a bazolaterális amygdala-ra (BLA) vetülő neuronok (Ford et al. 2006), és különbségek vannak a NAc-n belüli vetületekben is, amikor a DA neuronok NAc oldalsó héjára vetülnek, sokkal nagyobb Ih áram, mint a DA neuronok, amelyek NAc mediális héjba vetülnek ki (Lammel és munkatársai. 2011). A DA neuronok akciópotenciál (AP) időtartama projekciónként is változik, mivel a NAc-t kivetítő DA neuronok a leghosszabb AP idõtartammal rendelkeznek, míg a PFC-t kivetítõ neuron AP idõtartama rövidebb, és az AMY-t kivetítõ DA neuronok a legrövidebb (Margolis et al. 2008). Fontos szempont, hogy az opiátokra való érzékenység a VTA-n belül is eltérő a vetítés típusától függően: a NAc-re vetülő DA neuronok inkább a KOR agonistákra reagáltak, mint a BLA-t kivetítő neuronok, míg az MOR / delta (DOR) agonistákra való érzékenység ellenkező hatást észleltek. , amely nagyobb hatást gyakorolt ​​a BLA-t kivetítő idegsejtekre (Ford et al. 2006). Ez preszinaptikusan közvetített opiáthatásokra is átesett, mivel a KOR agonista a GABA nagyobb gátlását okoztaA A DA neuronok IPSC-jei, amelyek BLA-ra vetülnek ki, míg a GABA nagyobb KOR agonista-közvetített gátlása voltB IPSC-k NAc-ra vetülõ idegsejtekben (Ford et al. 2006). Ezenkívül nemrégiben megfigyelték, hogy a DA idegsejteknél az izgató szinapszisok modulációja a projekciótól függően eltérő (Lammel és munkatársai. 2011). Lammel és munkatársai (2011) megállapította, hogy az AMPA / NMDA arányt a kokain növelte DA NA neuronokban, amelyek NAc-ra vetülnek ki, de nem azokban a DA neuronokban, amelyek előrejelzik a PFC-t. Ugyanakkor az AMPA / NMDA arány növekedett a DA-sejtekben, amelyek előrejelző stimulusra válaszul PFC-re vetülnek (hátsó láb formalin injekció), ezt a hatást megfigyelték az DA neuronokban is, amelyek NAc oldalsó héjra vetültek fel, de hiányoztak az NAc-re vetülő DA neuronokban. mediális héj - a heterogenitást mutató válaszként a vetítési cél alrégióin belül (Lammel és munkatársai. 2011). Ezek a tanulmányok egyértelműen azt mutatják, hogy az akut és a krónikus opiátoknál bekövetkező szinaptikus alkalmazkodás alaposabb megismerése érdekében integrálni kell a vizsgált DA neuronok outputjára vonatkozó információkat. A neuron- és vetület-specifikus technikák kifejlesztése szolgál ezeknek a kérdéseknek a tisztázására, lehetővé téve a specifikus modulációt ebben a heterogén régióban.

Opiát-indukált szerkezeti és celluláris plaszticitás

A drog által kiváltott szerkezeti plaszticitás jelentőségét a szinaptikus és viselkedésbeli változások szempontjából nemrégiben felülvizsgálták (Russo és mtsai. 2010). A legtöbb szerkezeti plaszticitás-kutatás eddig a gerinc morfológiájának vagy az idegsejtek dendritikus elágazásának változásait vizsgálta a VTA célterületeken, de laboratóriumunk egy másik strukturális alkalmazkodást vizsgált a krónikus opiát beadásra adott válaszként, a VTA DA idegsejtjének méretváltozását. Először megfigyeltük, hogy a patkány VTA DA idegsejtfelszíne csökken ∼25% -ot a krónikus, de nem akut morfin beadásra adott válaszként (Sklair-Tavron et al. 1996). Ez a hatás a VTA DA neuronjaira volt specifikus, mivel a TH-negatív sejtek (valószínűleg GABAergic) nem változtak. Ezenkívül ezt a változást a szisztémás naltrexon gátolhatja, ami arra utal, hogy MOR jelátvitelre van szükség, és a helyi agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) infúzió a VTA-ban szintén megakadályozta a csökkenést, arra utalva, hogy a csökkent neurotróf jelátvitel a morfológiai változás alapjául szolgálhat. Fontos szempont, hogy a VTA DA neuron soma méretének ezt a csökkenését megfigyeljük heroin, valamint morfin krónikus adagolásakor. (Russo és mtsai. 2007), passzív és önigazgatási protokollokban (Spiga és mtsai. 2003; Chu és mtsai. 2007; Russo és mtsai. 2007), és a fajok között, ahogyan ezt a hatást nemrégiben jellemeztük az egérben és az emberi heroinhasználók bántalmazás utáni szövetében (Mazei-Robison et al. 2011). A nyomon követési vizsgálatok nem találtak bizonyítékot a VTA DA idegrendszeri halálára vagy sérülésére (Sklair-Tavron et al. 1996; Russo és mtsai. 2007) és hogy a sejtek méretének csökkenése a krónikus morfin beadása után is 14 napokig fennáll, de 30 napokkal visszatér az alapértékre. Ez az idővonal tükrök jutalmazza a toleranciát (Russo és mtsai. 2007), amelyben az ismételt kábítószer-használat csökkenti a gyógyszer jutalmazó hatását, és a kábítószer-bevitel fokozódásához vezet, amint azt az emberek látják (O'Brien 2001).

Mivel a BDNF megmentheti a krónikus morfin által kiváltott szerkezeti változást, meg kívántuk vizsgálni, hogy a downstream neurotróf jelátviteli útvonalak közvetítik-e ezt a szerkezeti plaszticitást. Annak ellenére, hogy némi vita merül fel azzal kapcsolatban, hogy a krónikus opiát-beadás eredményeként a BDNF szintje megváltozik-e a VTA-ban (Numan és munkatársai. 1998; Chu és mtsai. 2007; Koo et al. 2010), a BDNF-től lefelé mutató három fő jelátviteli útban: PLCγ, foszfatidil-inozitol 3′-kináz (PI3K) és mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) szabályozását jelentették (Russo és mtsai. 2009). A krónikus morfin növeli a PLCγ út aktivitását (Wolf et al. 1999, 2007) csökkenti a PI3K út aktivitását, csökkentett inzulinreceptor-szubsztrát-2 (IRS2) és foszfo-AKT szinttel mérve (Wolf et al. 1999; Russo és mtsai. 2007; Mazei-Robison et al. 2011), és növeli a MAPK jelátvitelt, az extracelluláris rokon protein kináz (ERK) fokozott foszforilációja és katalitikus aktivitása alapján mérve (Ortiz et al. 1995; Berhow et al. 1996; Liu és mtsai. 2007). A vírusok által közvetített túlzott expresszió alkalmazásával azt találtuk, hogy a PI3K jelátvitel krónikus morfin által kiváltott változása hozzájárul a morfológiai változáshoz: A domináns-negatív IRS2 (IRS2dn) vagy AKTdn túlzott expressziója elegendő volt a VTA DA soma méretének csökkentéséhez, míg a vad típusú IRS2 túlexpressziója megakadályozta a morfin által kiváltott csökkenést és egy konstitutív módon aktív AKT (AKTca) túlexpressziójának növekedését a szoma méretének csökkentésében. (Russo és mtsai. 2007; Mazei-Robison et al. 2011). Ezzel szemben a PLCγ vagy az ERK túlzott expressziója nem volt elegendő a VTA DA szoma méretének megváltoztatásához (Russo és mtsai. 2007). Fontos szempont, hogy az IRS2 túlexpressziója szintén képes volt megakadályozni a morfin jutalom toleranciáját, ami szerepet játszott a szerkezeti plaszticitás szempontjából a viselkedésbeli válaszban.

Legutóbbi munkánk azt sugallja, hogy ez a szerkezeti változás szorosan összekapcsolható a krónikus opiátok által kiváltott aktivitási változásokkal. Hasonlóan Georges és munkatársai in vivo vizsgálatához. A fentiekben tárgyalva azt találtuk, hogy a VTA DA kiürülési sebessége megemelkedett abban az időpontban, amikor a krómás morfiumnak kitett egerekben a szoma méret csökken. (Mazei-Robison et al. 2011).

Megállapítottuk azonban, hogy a NAc NAc-kibocsátása in vivo ciklikus voltammetriával mérve valójában csökkent, ami arra utal, hogy megszakad a normál aktiválás és a kimenet a mezolimbikus jutalomáramkörben.

Ezt az eredményt tovább jellemeztük és megállapítottuk, hogy az IRS2dn túlzott expressziója a VTA-ban, amely elegendő ahhoz, hogy csökkentsék a DA soma méretét, csökkentsék a DA kibocsátást NAc-re, és több K+ csatorna alegységeket, hasonlóan a krónikus morfinhoz.

Az IRS2 / AKT-től lefelé mutató, a krónikus morfin által indukált neuroadapciókat közvetítő jelátviteli utak azonosítása érdekében meglepő megfigyelést tettünk arra, hogy a rapamicin (mTOR) komplex 1 (mTORC1) jelátvitel emlős célpontja, amely jól megalapozott út a sejtek növekedésében , valójában növeli a krónikus morfin. Ezzel szemben megfigyeltük az mTOR komplex 2 (mTORC2) jelátvitel csökkenését, amelyről azt mutattuk, hogy mind szükséges, mind elegendő a szoma méretének és az idegi aktivitásnak a morfin által kiváltott változásaihoz. Konkrétan azt találtuk, hogy az mTOR (Rictor), az mTORC2 egyik alapvető alkotóelemének rapamicin-érzéketlen társának túlzott expressziója elegendő volt a szoma méretének csökkenésének megakadályozására, valamint a DA-idegsejtek kiürülési sebességének sejt-autonóm módon történő megakadályozására: csak a VTA DA-sejtjeiben, amelyek a Rictor-ot túlzottan expresszálták, volt enyhített tüzelési sebessége, míg a közeli DA-sejtek továbbra is mutattak növekedést. Ez arra utal, hogy a DA neuronokra jellemző jelátviteli változások közvetíthetik a krónikus opiátok által kiváltott ingerlékenységi változásokat, valószínűleg a GABA AKT modulációjának megváltoztatásávalA áramok (Krishnan és mtsai. 2008) vagy K kifejezése+ csatornák (Mazei-Robison et al. 2011) (Ábra 3). Az IRS2 túlexpresszióhoz hasonlóan azt találtuk, hogy az mTORC2 aktivitás változása összefüggésben van a morfin jutalom viselkedésével, mivel az mTORC2 aktivitás csökkenése csökkentette a morfin kondicionált helypreferenciáját (CPP), míg az mTORC2 aktivitás növekedése elegendő volt a CPP indukálásához alacsony morfin adagra, amely nem indukálja. kondicionálást tegyünk a kontrollállatokra.

Ábra 3. 

A krónikus morfin csökkenti a VTA DA szoma méretét, mégis növeli az idegsejtek ingerlékenységét, míg a DA átvitele a NAc-be. A morfin nettó hatása kevésbé érzékeny jutalmazási út, azaz jutalomtűrés. Az IRS2-AKT jelzés (kék) csökkent szabályozása a VTA-ban közvetíti a krónikus morfin hatását a szoma méretére és az elektromos ingerlékenységre; az ingerlékenységre gyakorolt ​​hatást a csökkent GABA közvetítiA áramok és K elnyomás+ csatorna kifejezés. A morfinnal kiváltott mTORC2 aktivitás csökkent szabályozása a VTA-ban döntő jelentőségű ezekben a morfin által kiváltott morfológiai és fiziológiai alkalmazkodásokban, valamint a jutalomtűrés szempontjából. Az mTORC2-szel ellentétben a krónikus morfin növeli az mTORC1 aktivitást (piros), amely úgy tűnik, hogy nem befolyásolja közvetlenül ezeket a morfin által kiváltott adaptációkat. A krónikus morfin csökkenti a NAc-kibocsátást, valamint a NAc közepes tüskéjű GABA-idegsejtjeinek dendritikus elágazásait és a dendritikus tüskék számát, ezáltal tovább gátolja a mezolimbikus áramkörben a normál DA jelátvitelt.

Nem valószínű, hogy a szoma méretváltozása az egyetlen strukturális alkalmazkodás, amelyet a VTA krónikus opiátok kiváltanak. Tekintettel a korábban krónikus morfinnak kitett patkányok NAc közepes tüskés idegsejtjeinek csökkentett dendritikus gerincszámára és dendritikus komplexitására (Robinson és Kolb 1999; Robinson és mtsai. 2002), feltételezzük, hogy dendritikus változások is előfordulnak a VTA DA neuronokban. Folyamatban vannak a gerinc morfológiai változásainak jellemzésére irányuló jelenlegi tanulmányok, ez egy hatalmas szakadék a területen, mivel eddig csak egy tanulmány vizsgálta a gyógyszer-indukált változásokat a VTA dendritikus architektúrájában. Ez a tanulmány a VTA idegsejt egyik altípusában az akut kokain injekció hatására növekedett a dendritikus gerinc sűrűségében, ugyanabból az altípusból kimutatták, hogy megnövekedett NMDA / AMPA arány (Sarti et al. 2007). Korábbi munkánk adatai szerint a VTA DA folyamatok hossza csökkent (∼30%) krónikus morfinnal kezelt patkányokban (Sklair-Tavron et al. 1996), összhangban áll a VTA DA architektúra globális változásaival. Ez a változás megmagyarázhatja a NAc NA-kibocsátásának csökkenését a krónikus morfin után is, mivel korábban beszámoltak arról, hogy a VTA-ban csökkent az axonális transzport és a neurofiláris fehérjék szintje (Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), amely arra utal, hogy a krónikus morfin befolyásolja az axon szerkezetét és működését is. Tekintettel a fentiekben említett VTA DA neuronok területi és vetület összetettségére, jelenleg azt vizsgáljuk, hogy ezek a szerkezeti változások indukálódnak-e a VTA DA neuronok egy adott részhalmazában fluoreszcens retrográd nyomkövetők alkalmazásával. Ezek az adatok kulcsfontosságúak a krónikus opiátok és a vonatkozó kimeneti áramkörök által kiváltott szerkezeti és elektrofiziológiai változások megértéséhez.

Amint arra a korábban utaltunk, számos, mind molekuláris, mind elektrofiziológiai tanulmány bizonyítékokat szolgáltatott arra, hogy a krónikus opiát beadása aktiválja a cAMP-CREB utat a VTA-ban (Bonci és Williams 1997; Olson és mtsai. 2005; Madhavan et al. 2010). Ezenkívül egy mikroarray vizsgálat meghatározta a gén expressziójának globális változásait, amelyek a VTA-ban a krónikus morfinra reagálva (McClung és mtsai. 2005). Most munkára van szükség ezen neuroadaptációk celluláris sajátosságainak pontosabb meghatározása, valamint funkcionális következményeik felvázolása érdekében. Ezen túlmenően, bár a VTA-val kapcsolatos legtöbb munka az opiát-indukált neuroadaptációkra összpontosít, amelyek feltételezhetően a DA-idegsejtekben előfordulnak, elengedhetetlen feltárni a gyógyszer-indukált plaszticitást, amely a VTA GABAerg neuronjaiban jelentkezik, amelyek az opiátok hatásának egyik alapvető célpontjai az ez az agy régió.

LOCUS COERULEUS

Háttér

Az LC a noradrenalin (NE) -tartalmú idegsejtek fő helye az agyban (Dahlstrom és Fuxe 1965). Ahogy korábban áttekintettük (Aston-Jones és Bloom 1981a; Aston-Jones és munkatársai. 1991b; Berridge és a Waterhouse 2003; Van Bockstaele et al. 2010), Az LC egy különálló, kompakt, homogén atommag, szinte kizárólag NE neuronokból áll. Az LC fő bemenetei a medullary magból, a paragigantocellularisból (PGi) és a nucleus prepositus hypoglossusból származnak, és az LC kimenetek széles körben elterjedtek, ideértve az agy, agy, agytörzset és a gerincvelőt (Ábra 1) (Berridge és a Waterhouse 2003). Az LC idegrendszeri aktivitása alapvetően és ingerekre reagálva erősen szinkron.Foote és mtsai. 1980; Aston-Jones és Bloom 1981b; Aston-Jones és munkatársai. 1991a; Ishimatsu és Williams 1996). Az LC neuronok spontán aktívak (Williams és mtsai. 1991) és aktiválódásuk révén az NE felszabadulása több elülső agyban, ideértve a kéreg és a hippokampusz is. Az LC nagyrészt közvetítőmagként szolgál, korlátozott szinaptikus plaszticitással a mai napig, bár a glutamát afferensek kontrollálják az LC aktivitást, nevezetesen a PGi (Ennis et al. 1992). Az LC neuronok kifejezetten eloszlással fejezik ki az opioid receptorok három fő osztályát: MOR, DOR és KOR, bár a VTA-hoz hasonlóan megbeszélésünk csak az MOR-ra korlátozódik, amely a legközelebb áll az opiátfüggőségbe és a függőségbe.

Opiát-indukált celluláris plaszticitás

Noha nincs bizonyíték a hagyományos szinaptikus plaszticitásról (azaz LTP és LTD) az LC-ben, jól ismert a sejtek plaszticitása. Az LC egyedülálló tulajdonsága, hogy a krónikus opiátokra adott in vivo válaszának számos áttekinthető és tanulmányozható egysejtű szinten (Nestler és mtsai. 1994; Nestler és Aghajanian 1997; Nestler 2004). Az opiátok (pl. Morfin) az MOR-hoz történő kötődése csökkent adenilil-cikláz (AC) aktivitáshoz és a cAMP jelátvitelhez (Duman és munkatársai. 1988). Az opiátok MOR-hez történő kötődése szintén csökkenti az LC neuronok pacemaker aktivitását, főként azáltal, hogy a G-fehérjével bekapcsolt, belsőleg rektifikáló K+ (GIRK) csatornák (Williams és mtsai. 1982; Torrecilla et al. 2002). Krónikus opiát adagolás esetén azonban mind a tüzelési sebesség, mind a cAMP jelátvitel visszatér az alapértékhez, mivel a cAMP-út fel-szabályozása megmutatja a toleranciát (Aghajanian 1978; Duman és munkatársai. 1988; Nestler és Tallman 1988; Guitart és Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov és Aston-Jones 2001). Ez a krónikus opiát-beadás által indukált plaszticitás (azaz a cAMP-út felfelé történő szabályozása) funkcionálisan nyilvánvalóvá válik az opiát elvonásakor, amikor az LC-idegsejtek kiürülési sebessége jelentősen megnő, a cAMP-aktivitás nagymértékű növekedése mellett, ami a függőséget és az elvonást mutatja (Ábra 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

Ábra 4.  

A cAMP-út fel-szabályozása az LC-ben, mint az opiáttolerancia és -függőség mechanizmusa. felső panel, az opiátok akut gátolják a cAMP út funkcionális aktivitását (ezt a cAMP sejtszintje és a cAMP-függő protein foszforiláció jelzi). Az ópiátok folyamatos expozíciójával a cAMP-útvonal funkcionális aktivitása fokozatosan helyreáll, és az opiát eltávolítását követően messze meghaladja a kontrollszintet (például az opioid receptor antagonista naloxon beadásával). A cAMP-út funkcionális állapotának ezen változásait az adenilil-ciklázok (AC) és a protein-kináz A (PKA) indukciója közvetíti az opiátok krónikus adagolására. Ezen enzimek indukciója a cAMP-út funkcionális aktivitásának fokozatos helyreállítását magyarázza, amely a krónikus opiát expozíció (tolerancia és függőség), valamint az opiát eltávolításánál megfigyelt cAMP-út aktiválódásakor (megvonás) következik be. Alsó panel, az opiátok akut gátolják az LC idegsejteket azáltal, hogy növelik a belsőleg rektifikáló K vezetőképességét+ csatorna csatolással a G altípusaivali / o és esetleg a Na csökkent+-függő befelé irányuló áram a G-vel való csatlakoztatás révéni / o és ennek következtében az AC gátlása, a PKA aktivitás csökkent szintje és a felelős csatorna vagy szivattyú foszforilációjának csökkentése. A cAMP-útvonal gátlása számos más fehérje foszforilációját is csökkenti, és ezáltal számos más idegrendszeri folyamatot befolyásol. Például csökkenti a cAMP-válaszelemet kötő fehérje (CREB) foszforilációs állapotát, ami az LC funkció hosszabb távú változásainak kezdeményezését indítja el. A morfin krónikus adagolása növeli az ACI, ACVIII, PKA katalitikus (kat.) És szabályozó alegységek szintjét, és számos foszfoproteint, beleértve a CREB-t és tirozin-hidroxilázt (TH) (vörös nyíllal jelölve). Ezek a változások hozzájárulnak a drogfüggő állapot megváltozott fenotípusához. Például az LC neuronok belső ingerlékenységét növeli a cAMP-út és a Na fokozott aktivitása+-függő beáramló áram, amely hozzájárul az ezen idegsejtek által mutatott tolerancia, függőség és visszavonódáshoz. Az ACVIII és a TH felszabályozását a CREB közvetíti, míg az ACI és a PKA alegységek felismerése egy azonosítatlan, CREB-től független mechanizmuson keresztül tűnik fel.

Ezeket az adaptációkat több jelátviteli fehérje, például az AC1 / 8 (Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariou et al. 2008), cAMP-függő protein-kináz (PKA) (Nestler és Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman és mtsai. 2002; Han et al. 2006), valamint a TH és a BDNF - egyaránt a CREB downstream céljai (Guitart et al. 1989; Akbarian és mtsai. 2002). A krónikus opiátok szintén indukálják a GIRK2 / 3 expressziót LC-ben (Cruz és mtsai. 2008), valamint számos más gén, ahogyan azt a mikrotípus analízis kimutatta (McClung és mtsai. 2005). Ezenkívül nemrégiben kimutatták, hogy egy LC szelettenyésztési modell alkalmazásával a krónikus opiátok által indukált LC neuronok fokozott belső elektromos aktivitását a MOR közvetlen aktiválása okozza az LC NE idegsejteken, ami magában foglalja a belső homeosztatikus adaptációt (Cao et al. 2010). Ez a megközelítés meghatározta a CREB kulcsszerepet a pacemaker aktivitásában és a morfin által kiváltott LC tüzelési sebesség növekedésében (Han et al. 2006; Cao et al. 2010), ezt a hatást megfigyelték azokban az egerekben is, akiknél a NER neuronokra specifikus CREB korai fejlődésben volt (Parlato et al. 2010). Végül számos LC tanulmányban kimutatták, hogy ez az LC neuronális égetés aktiválása és a fokozott égetést közvetítő, felfelé szabályozott cAMP-CREB útvonal mind szükséges, mind elegendő az opiátok fizikai megvonásának számos tünetének közvetítéséhez (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006).

Noha az itt leírt opiátok által indukált plaszticitás feltételezhetően az LC NE idegsejtekre jellemző, vannak bizonyítékok arra, hogy a krónikus morfin befolyásolhatja az LC ingerlési bevitelét is, mivel a morfinnal kezelt egerek szeleteiben növekszik a spontán EPSC gyakorisága. (Torrecilla et al. 2008). Ezenkívül megnő a glutamát és az aszpartát felszabadulása az LC-ben in vivo morfinnal kivont patkányokban, és az ingerlő aminosav antagonisták helyi alkalmazása az LC-ben részlegesen megakadályozza az elvonás által indukált LC aktivitás növekedését (Akaoka és Aston-Jones 1991; Aghajanian et al. 1994).

Néhány vita továbbra is fennáll arról, hogy a cAMP-CREB jelátvitel változásai az LC-idegsejtekben és az LC-idegsejtek aktivitásában közvetítik-e az opiát-elvonási viselkedést. Például az LC sérülései vagy a CREB aktivitás fejlődésének kimaradása az LC NE idegsejtekben nem teszik észlelhető módon megváltoztatni az elvonási tüneteket (Christie et al. 1997; Parlato et al. 2010). Ezzel szemben kimutattuk, hogy a cAMP útvonal vagy a CREB aktivitásának modulálása felnőtt állatok LC-ben következetesen blokkolja a több elvonási viselkedést (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han et al. 2006). Úgy gondoljuk, hogy számos kulcsfontosságú megfontolás magyarázza ezeket az eltérő eredményeket. Először is, az LC csak egy a számos olyan agyterületről, amely fontos a fizikai opiát-függőség és megvonás szempontjából (Koob és Le Moal 2001). Nem meglepő, hogy a sérült LC-vel rendelkező állatokban továbbra is mély fizikai függőség alakul ki, amelyet ezen egyéb idegi szubsztrátok iránti fokozott támaszkodás vált ki. Másodszor, nagyon valószínű, hogy az LC-ben a cAMP-útvonal aktivitásának manipulálásához használt eszközök (pl. PKA-aktivátorok vagy inhibitorok helyi infúziója) befolyásolják a régió glutamatergikus afferenseit, amelyek szintén látszólag plasztikus változásokat mutatnak (ideértve a cAMP-utat felfelé - krónikus morfin után (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Harmadszor, annak ellenére, hogy ezeknek a glutamáterg afferenseknek valószínűleg szerepe van, nem kétséges, hogy az LC NE idegsejtekre jellemző plaszticitás is szerepet játszik, mivel a CREB helyi felrobbantása a felnőttkori LC-ből (amely nem befolyásolja az affektív idegvégződéseket) blokkolja a morfin által indukált fokozott ingerlékenységet. az LC NE idegsejtek és csökkentik az elvonást (Cao et al. 2010; V Zachariou és EJ Nestler, publikálás). A CREB knockout hatásának hiánya ezekből az idegsejtekből feltételes knockout egerekben (Parlato et al. 2010) kiemeli azokat a fejlődési kompenzációkat, amelyek megnehezítik a korai kiesés modellek alkalmazását, és hangsúlyozza a génmanipulációk fontosságát a teljesen differenciált felnőtt agyban a felnőtt plaszticitásának tanulmányozásakor.

Tehát sok kísérleti bizonyíték alátámasztja a cAMP-CREB út felszaporodását, mint az LC NE idegsejtekben rejlő homeosztatikus plaszticitás mechanizmusát az opiátok fizikai függőségének kialakulásában. Fontos hangsúlyozni ennek a munkának az LC-vel kapcsolatos történelmi jelentőségét is, mivel modellként szolgált az opiátok hosszú távú agyi hatásaihoz: ezeknek a korábbi vizsgálatoknak a alapján a cAMP-CREB Az utóbbi idők során bebizonyosodott, hogy az opiáttolerancia, -függőség és -megvonulás általános mechanizmusa a központi és perifériás idegrendszer számos területén, és valóban a kábítószer-függőség molekuláris alapjának egyik legjobban megalapozott modellje (Nestler 2001, 2004).

MŰKÖDÉSBEN INDOKOLT SZERKEZETI MŰANYAG

A mai napig nem volt leírva az LC neuronok szerkezeti plaszticitása a krónikus opiát beadásra adott válaszként. Jelenleg azt vizsgáljuk, hogy ezekben az idegsejtekben bármilyen szoma méretbeli változás megtörténik-e, hasonlóak a VTA DA DA-idegsejtekben megfigyelt változásaihoz. Két bizonyíték arra utal, hogy az ilyen típusú változás nem releváns az LC-ben. Először a normál axonális transzportot és a neurofil fehérjék szintjét figyelték meg az LC-ben krónikus morfin után, szemben a VTA-val (Beitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson és Nestler 1993), amely arra utal, hogy az idegrendszer trófea-támogatása nem befolyásolható. Másodszor, tekintettel arra a megállapításunkra, hogy a megnövekedett égetési arány kulcsfontosságú tényező a szoma méretének változásában, az LC-ben és a VTA-ban az opiát-szabályozás közötti különbségek fontosak lehetnek. Nevezetesen, a VTA-ban az opiátok akut és krónikusan növelik az égetési sebességet szeletekben és in vivo, és megfigyeltük a csökkentett sejtméretet, amely egybeesik az égetési sebesség növekedésével. Ez a megnövekedett arány ezután normalizálódik, vagy akár az alapérték alá csökken az állatokból az opiátból kivont állatokban. Mert vannak bizonyítékok saját munkánkból (Russo és mtsai. 2007), és mások (Spiga és mtsai. 2003) szerint a szoma mérete ezen a későbbi időpontban is csökken, amikor a tüzelési sebesség csökkent, a tüzelési sebesség kezdeti tartós növekedése lehet létfontosságú a morfológiai változás indukálásához vagy fenntartásához. Ezzel szemben az LC neuronális aktivitását a morfin adagolása akut módon csökkenti, krónikus adagoláskor in vivo visszatér az alapszinthez, és csak az opiátok elvonásakor növekszik a normál szint fölé. (Ezek az in vivo megfigyelések különböznek az agyszelet-tenyészetektől, amelyekben a megnövekedett égetési sebesség és a cAMP-CREB út felfelé történő szabályozása krónikus morfinnal kezelt [függő] állapotban, megvonás nélkül [Cao et al. 2010].) Ezek a megfontolások azt sugallják, hogy bár a krónikus morfin nem idézheti elő az LC neuronok szerkezeti plaszticitásának változását in vivo, a morfinból való kilépés valószínűleg kiváltja. Ennek az ötletnek az alátámasztására az LC mikroarray-vizsgálatának eredményei azt találták, hogy a sejtek növekedésében és felépítésében részt vevő számos gén csökkent vagy változatlan a krónikus morfin esetén, de növekszik a megvonáskor (McClung és mtsai. 2005). Ismeretes, hogy az LC idegsejtek bazális kiürülési sebességének hosszan tartó csökkenése nem elegendő a soma méretének megváltoztatásához, mivel az LC NE idegsejtekből származó korai CREB kiesés nem változtatta meg az idegsejtek méretét, hanem csökkent bazális aktivitás (Parlato et al. 2010). Ugyanakkor azt sem észleltük, hogy különbség van a VTA DA soma méretében, amikor a K túlzottan expresszálódott+ csatorna a tüzelési sebesség csökkentésére (Mazei-Robison et al. 2011), tehát a Parlato et al. a megfigyelések nem zárják ki a morfin megvonás által kiváltott változás lehetőségét. Mégis meg kell jegyezni, hogy a két agyrégió között a tüzelési sebesség változásait közvetítő mechanizmus nagyon eltérő, az AKT jelátvitel változásaival, a GABA-valA áramok és K+ a VTA-val kapcsolatos csatorna expresszió és az LC-hez kapcsolódó cAMP-CREB jelátvitel.

ZÁRÓ MEGJEGYZÉSEK

A VTA és LC adatai együttesen szemléltetik a szinaptikus, celluláris és szerkezeti plaszticitás komplex és fontos változásait, amelyek közvetítik az opiát gyógyszerek tartós hatásait az agy katecholamin neuronjaira és más idegrendszeri típusokra ezeken a területeken, amelyek viszont befolyásolják a gyógyszer jutalmát és függőségét. . Bár mindkét régióban az akut opiáthatás alapját képező plaszticitás, valamint az LC-ben a krónikus opiáthatás meglehetősen jól jellemezhető, jövőbeli vizsgálatokra van szükség a VTA krónikus opiát-beadása során fellépő plaszticitás meghatározásához, a különféle sejttípusok és több bemeneti-kimeneti mintán keresztül, akár egyetlen cella típusnál is. Az ilyen előrelépések hozzájárulnak annak jobb megértéséhez, hogy az opiátok hogyan befolyásolják ezt az agyi régiót a jutalom és végül a függőség ellenőrzése érdekében. Az opiátok által a VTA-ban és az LC-ben indukált tartós adaptációk ilyen megértése nemcsak javítja az opiát-függőség és függőség etiológiájával kapcsolatos ismereteinket, hanem elősegíti az új terápiás beavatkozások felismerését is.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Szeretnénk köszönetet mondani AJ Robisonnak és Jessica Ablesnek a művészi segítségért.

Lábjegyzetek

  • Szerkesztők: R. Christopher Pierce és Paul J. Kenny

  • A függőséggel kapcsolatos további perspektívák a következő webhelyen érhetők el: www.perspectivesinmedicine.org

REFERENCIÁK

  1. Aghajanian GK. 1978. A locus coeruleus neuronok morfinnel szembeni toleranciája és az elvonási válasz gátlása klonidin által. Természet 276: 186-188.
  2. Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Az opiát-elvonás növeli a glutamát- és aszpartát-kiáramlást a locus coeruleus-ban: In vivo mikrodialízis-vizsgálat. Brain Res 636: 126-130.
  3. Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. A lokusz coeruleus idegsejtek opiát-elvonás által kiváltott hiperaktivitását lényegében a kibővített ingerlő aminosav bevitel közvetíti. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, et al. 2002. Az agyból származó neurotrofikus faktor elengedhetetlen a noradrenerg idegsejtek opiát-indukált plaszticitásához. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. A norepinefrint tartalmazó locus coeruleus idegsejtek aktivitása viselkedő patkányokban előre jelzi az alvás-ébrenési ciklus ingadozásait. J Neurosci 1: 876-886.
  6. Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. A viselkedő patkányok noorepinefrintartalmú, lokus coeruleus idegsejtjei kifejezett választ mutatnak a nem káros környezeti ingerekre. J Neurosci 1: 887-900.
  7. Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. A noradrenerg locus coeruleus idegsejtek kisülése viselkedő patkányokban és majmokban az éberség szerepére utal. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B, et al. 1991b. A lokusz coeruleus idegsejtek szabályozása: anatómia, élettan és farmakológia. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Opioidfüggőség és függőség krónikus fájdalom opioidkezelése során. Fájdalom 129: 235-255.
  10. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. A krónikus morfin rontja az axoplazmatikus transzportot a patkány mezolimbikus dopamin rendszerében. Neuroreport 5: 57-60.
  11. Beitner-Johnson D., Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofil fehérjék és a mezolimbikus dopamin rendszer: Krónikus morfin és krónikus kokain általi közös szabályozás a patkányok ventrális tementális területén. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Az ERK (extracelluláris szignál által szabályozott kináz) szabályozása, amely a neurotrophin szignál transzdukciós kaszkád része, a patkány mezolimbiás dopamin rendszerében morfin vagy kokain krónikus expozíciójával. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. A locus coeruleus-noradrenerg rendszer: A viselkedési állapot és az állapotfüggő kognitív folyamatok modulálása. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. A foszfolipáz-cgamma a ventrális tegmental terület különféle régióiban eltérő módon modulálja a hangulathoz kapcsolódó viselkedést. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. Bonci A, Williams JT. 1997. A morfinból való kilépés során a GABA felszabadulásának valószínűbbé válása. J Neurosci 17: 796-803.
  16. Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. A drogvezérelt AMPA receptor újraelosztását szelektív dopamin neuron stimulációval utánozták. PLoS ONE 5: e15870.
  17. Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. A cAMP-cAMP válasz-elemet kötő fehérje út alapvető szerepe az opiát-indukált homeosztatikus adaptációkban a locus coeruleus idegsejtekben. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. A virfin által közvetített génátvitel által indukált morfin-szenzibilizáció. Tudomány 277: 812-814.
  19. Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Az ópiátok juttatásának és ellenállásának különálló helyei a középső agyban a GluR1-et expresszáló herpes simplex vírusvektor segítségével azonosíthatók. J Neurosci 20: RC62.
  20. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. A kokain, de nem a természetes jutalom önbeadása, sem a passzív kokain infúzió tartós LTP-t eredményez a VTA-ban. Neuron 59: 288-297.
  21. Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Hol található az opioid-megvonás helye? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. A perifériás elektromos stimuláció megfordította a sejtek méretének csökkentését és növelte a BDNF szintet a ventrális tegmental területén krónikus morfinnal kezelt patkányokban. Brain Res 1182C: 90 – 98.
  23. Compton WM, Volkow ND. 2006. Az opioid fájdalomcsillapító szeres visszaélések jelentős növekedése az Egyesült Államokban: Aggodalmak és stratégiák A kábítószer-alkohol függ 81: 103-107.
  24. Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. A morfin kivonásának hiánya és megmentése a GIRK / Kir3 knock-out egerekben. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. Dacher M, Nugent FS. 2011a. A LTD morfin által indukált modulációja a GABAerg szinapszisoknál a ventrális faktormentális területen. Neuropharmacology 61: 1166-1171.
  26. Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiátok és plaszticitás. Neuropharmacology 61: 1088-1096.
  27. Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Bizonyítékok a noradrenalin idegrostok kiáramlására a patkány gerincvelőének ventrális gyökereiben. Experientia 21: 409-410.
  28. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. A mezolimbikus dopaminerg neuronális aktivitás jelentős csökkenése morfinnal kivont patkányokban. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. A mezolimbikus dopamin idegsejt-aktivitás tartós csökkenése a morfin elvonása után. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. Di Chiara G, Imperato A. 1988. Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozottan növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Az adenilát-cikláz akut és krónikus opiát-szabályozása az agyban: Specifikus hatások a locus coeruleus-ban. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. A locus coeruleus idegsejteknek a nucleus paragigantocellularis általi aktiválását vagy a káros szenzoros stimulációt az intracoerulear gerjesztő aminosav neurotranszmisszió közvetíti. Brain Res 598: 185-195.
  33. A HL mezők. 2011. Az orvos dilemma: Opiát fájdalomcsillapítók és krónikus fájdalom. Neuron 69: 591-594.
  34. Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. A morfin vérszintje, a függőség és a hippokampusz szubgranuláris zóna proliferációjának szabályozása az adminisztrációs paradigmától függ. Neuroscience 151: 1217-1224.
  35. Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Az ébren lévő patkányokban és majmokban a lokusz coeruleus idegsejtek impulzusaktivitása az érzékelési stimuláció és izgalom függvénye. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. A mezolimbikus dopamin neuronok tulajdonságai és opioid gátlása a célhelytől függően változik. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Patkányok ventrális tegmental területének glutamáterg afferensei. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. A morfinnak nincs hatása a ventrális tegmental dopamin idegsejtekre a megvonás során. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. X gitár, Nestler EJ. 1989. A morfin- és ciklikus AMP-szabályozott foszfoproteinek (MARPP-k) azonosítása a patkányagy lokuszában és más régióiban: Akut és krónikus morfinnal történő szabályozás. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. A ciklikus AMP válasz elemet kötő fehérje (CREB) foszforilációjának szabályozása akut és krónikus morfinnal a patkány locus coeruleusban. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. Gysling K, Wang RY. 1983. Patkányokban az A10 dopamin neuronok morfin által indukált aktiválása. Brain Res 277: 119-127.
  42. Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. A cAMP válasz elemet kötő fehérje szerepe a patkány lókuszban: a neuronális aktivitás és az opiát-elvonási viselkedés szabályozása. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. Ishimatsu M, Williams JT. 1996. A locus coeruleusban a szinkron aktivitás a pericoerulear régiók dendritikus kölcsönhatásainak eredménye. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Helyi opiátkivonás in vitro lokus coeruleus neuronokban. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. Johnson SW, észak-RA. 1992. Az opioidok a dopamin neuronokat a helyi interneuronok hiperpolarizációjával gerjesztik. J Neurosci 12: 483-488.
  46. Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Az opiát-függő patkányok agyszeleteinek megnövekedett bazális kiürülési sebessége az agyszeletekben: társul az 8-Br-cAMP fokozott válaszaival. Eur. J. Pharmacol 211: 47-53.
  47. Koo JW, Mazei-Robison, MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, et al. 2010. A BDNF szerepe a VTA-ban a morfinnal kapcsolatos molekuláris és viselkedési válaszok szabályozásában. Ban ben 40. Éves találkozó, Idegtudomány 2010, #368.5, Idegtudományi Társaság, Washington, DC
  48. Koob GF, Le Moal M. 2001. Kábítószer-függőség, a jutalom rendellenessége és allosztázis. Neuropsychop 24: 97-129.
  49. Krishnan V., Han MH, Mazei-Robison M., Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, et al. 2008. Az AKT jelzés a ventrális tegmental területen belül szabályozza a sejt- és viselkedési válaszokat a stresszes ingerekre. Biol Psychiatry 64: 691-700.
  50. Kuehn BM. 2007. Opioid-előírások szárnyalnak: A legális használat és a visszaélések növekedése. JAMA 297: 249-251.
  51. Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. A mezoprefrontalis neuronok egyedi tulajdonságai kettős mezokortikolimbiás dopamin rendszerben. Neuron 57: 760-773.
  52. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. A dopamin neuron szinapszisok vetület-specifikus modulálása averzív és jutalmazó ingerekkel. Neuron 70: 855-862.
  53. DA sáv, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Az AMPA receptor GluR1 alegység szubcelluláris eloszlásának térspecifikus változásai patkányok ventrális tementális területén akut vagy krónikus morfin beadása után. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (cAMP válasz-elemet kötő fehérje) a lókuszban: biokémiai, élettani és viselkedési bizonyítékok az opiát-függőségben betöltött szerepre. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfin-dopamin kölcsönhatás: A ventrális tegmentális morfin növeli a mag gyűjtésének dopamin felszabadulását. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Az extracelluláris, jel által szabályozott kináz jelátviteli út részt vesz a morfin által indukált jutalom modulálásában az mPer1 segítségével. Neuroscience 146: 265-271.
  57. Luscher C, Malenka RC. 2011. A drog által kiváltott szinaptikus plaszticitás függőségben: A molekuláris változásoktól az áramkör átalakulásáig. Neuron 69: 650-663.
  58. Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. A mikroopioid receptor endocitózis megakadályozza a ventrális tegmentalis terület GABA transzmissziójának a naloxonnal kicsapott morfin kivonása során kiváltott adaptációját. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. Manchikanti L, B munkatársak, Ailinani H, Pampati V. 2010. Az opioidok terápiás, visszaélésszerű és nem gyógyászati ​​felhasználása: Tízéves perspektíva. Fájdalom orvos 13: 401-435.
  60. Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. A kappa-opioid agonisták közvetlenül gátolják a középső agy dopaminerg neuronjait. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, HL mezők. 2006. Felülvizsgálták a ventrális tegmental területet: Van-e elektrofiziológiai marker a dopaminerg neuronokhoz? J Physiol 577: 907-924.
  62. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Középső agyi dopamin neuronok: A vetítési cél meghatározza az akciópotenciál időtartamát és a dopamin D (2) receptor gátlását. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. Matsuoka I., Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. A krónikus morfin beadása az agy VIII. Típusú adenilil-cikláz-mRNS régió-specifikus növekedését okozza. Eur. J. Pharmacol 268: 215-221.
  64. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V., Kim S, Siuta MA, Galli A, et al. 2011. Az mTOR jelátvitel és az idegsejt aktivitás szerepe a morfin által kiváltott adaptációkban a ventrális tegmentalis terület dopamin neuronokban. Neuron 72: 977-990.
  65. McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. A gén expressziójának szabályozása krónikus morfin és morfin kivonás útján a cerususz lustusban és a ventrális tegmental területén. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. A dopaminerg, GABAerg és glutamaterg idegsejtek sztereológiai becslései a patkányok ventrális tegmental területén, a lényegi nigra és a retrorubralis mezőben. Neuroscience 152: 1024-1031.
  67. Nestler EJ. 1992. A drogfüggőség molekuláris mechanizmusai. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. Nestler EJ. 2001. A függőség alapjául szolgáló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapjai. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. Nestler EJ. 2004. Történelmi áttekintés: Az opiát- és kokainfüggőség molekuláris és celluláris mechanizmusai. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. A függőség molekuláris és celluláris alapjai. Tudomány 278: 58-63.
  71. Nestler EJ, Tallman JF. 1988. A krónikus morfin kezelés növeli a ciklikus AMP-függő protein-kináz aktivitást a patkány locus coeruleus-ban. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Az opiát hatásának molekuláris és celluláris mechanizmusai: A patkány lokusz coeruleusban végzett vizsgálatok. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA. 2010. A bántalmazás és a stressz gyógyszerei károsítják az LTP-t a ventrális testmental gátló szinapszisánál. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Az opioidok gátolják a gátló szinapszisok hosszú távú fokozódását. Természet 446: 1086-1090.
  75. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG és PKA jelátvitel az LTP-ben a GABAergic szinapszisokban. Neuropsychop 34: 1829-1842.
  76. Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. A neurotrophin és a trk receptor mRNS differenciális szabályozása katecholaminerg magokban krónikus opiátkezelés és megvonás során. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. O'Brien CP. 2001. Kábítószer-függőség és droghasználat. Goodman és Gilman című kiadványában. A gyógyszerek farmakológiai alapjai (szerk. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), 621 – 642. McGraw-Hill, New York.
  78. Olson VG, zabeti CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. A gyógyszerjutalom szabályozása a cAMP-válaszelemet kötő fehérjével: Bizonyítékok a ventrális tegmentalis terület két funkcionálisan különálló alrégiójára. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Extracelluláris szignál-szabályozott protein kinázok (ERK) és ERK kináz (MEK) az agyban: Területi eloszlás és szabályozás krónikus morfin által. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen és Halbach O, Maldonado R, et al. 2010. A noradrenerg idegsejtekben a cAMP-reagáló transzkripciós faktor sejttípus-specifikus ablációjának hatása a lokusz coeruleus égetési és megvonási viselkedésére a morfin krónikus expozíciója után. J Neurochem 115: 563-573.
  81. L lyukasztó, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Az opiát-elvonási viselkedés ellentétes modulációja egy protein-kináz A gátló mikroinfúziója esetén az aktivátorral szemben a locus coeruleusba vagy a periaqueductalis szürkébe. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Az opiát-elvonás és a patkány lokusz coeruleus: viselkedési, elektrofiziológiai és biokémiai összefüggések. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. Robinson TE, Kolb B. 1999. A morfin megváltoztatja az idegsejtek szerkezetét a patkányok magjaiban és neokortexében. Szinapszis 33: 160-162.
  84. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. A kísérletező és az önmagában alkalmazott morfin széles körű, ám regionális szempontból gyakorolt ​​hatása felnőtt patkányok nucleus akumbens, hippokampusz és neocortex dendritikus gerincére. Szinapszis 46: 271-279.
  85. Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, et al. 2007. Az IRS2-Akt útvonal a középső agy dopamin neuronokban szabályozza az opiátok viselkedésbeli és celluláris válaszát. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Neurotróf tényezők és szerkezeti plaszticitás a függőségben. Neuropharmacology 56 (Supply 1): 73 – 82.
  87. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Az addiktív szinapszis: A szinaptikus és a szerkezeti plaszticitás mechanizmusai a nucleus akumbens-ben. Trendek Neurosci 33: 267-276.
  88. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. A visszaélés és a stressz gyógyszerei általános szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Neuron 37: 577-582.
  89. Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Az akut kokain expozíció megváltoztatja a gerinc sűrűségét és a ventrális tegmentalis terület hosszú távú potencírozását. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico-Basal Ganglia jutalomhálózat: Mikroáramkörök. Neuropsychop 35: 27-47.
  91. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. A cAMP válasz elem által közvetített transzkripció regionális és celluláris térképezése a naltrexon által kiváltott morfin kivonás során. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. A krónikus morfin látható változásokat indukál a mezolimbikus dopamin neuronok morfológiájában. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Morfinnel kiváltott rendellenességek a VTA-ban: Konfokális lézeres szkennelési mikroszkópia. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. Swanson LW. 1982. A ventrális tegmental terület és a szomszédos régiók vetületei: Kombinált fluoreszcens retrográd nyomjelző és immunfluoreszcencia vizsgálat patkányon. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. Torrecilla M, CL Marker, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. A Kir3.2-t és a Kir3.3-alegységeket tartalmazó G-fehérjével káliumcsatornák közvetítik az opioidok akut gátló hatásait a lókusz ceruleus neuronokra. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. A locus coeruleus neuronok pre- és posztszinaptikus szabályozása krónikus morfin kezelés után: GIRK-knockout egerek vizsgálata. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. A locus coeruleus: Kulcstartó, ahol a stressz és az opioidok keresztezik egymást, hogy az opiát-visszaélésekkel szembeni sebezhetőséget közvetítsék. Brain Res 1314: 162-174.
  98. Williams JT, Egan TM, Észak-RA. 1982. Az enkefalin kálium csatornákat nyit az emlősök központi idegsejtjein. Természet 299: 74-77.
  99. Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. A szinaptikus potenciál az agyszeletekben lévő locus coeruleus neuronokban. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Sejtbeli és szinaptikus adaptációk, amelyek az opioidfüggést közvetítik. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. A Cgamma foszfolipázáz szabályozása a mezolimbikus dopamin rendszerben krónikus morfin beadással. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. A neuronális PLCgamma szabályozása krónikus morfin segítségével. Brain Res 1156: 9-20.
  103. Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, DR Storm, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Az 1 és 8 adenilil-ciklázok megkülönböztetett szerepe az opiát-függőségben: viselkedési, elektrofiziológiai és molekuláris vizsgálatok. Biol Psychiatry 63: 1013-1021.