Az agyi stressz rendszerek szerepe a függőségben (2008)

George F. Koob^1,*

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet a drogok keresésére és szedésére kényszerít, és amely a jutalmat és a stresszt közvetítő agyi régiók diszregulációjához kapcsolódik. Az agyi stresszrendszerek aktiválása feltételezhető, hogy kulcsfontosságú a negatív érzelmi állapothoz, amelyet a függőség okoz, amely a kábítószer-keresést negatív megerősítő mechanizmusok útján hajtja végre. Ez a felülvizsgálat az agyi stressz rendszerek szerepét vizsgálja (kortikotropin-felszabadító faktor, norepinefrin, orexin [hypocretin], vazopresszin, dinamorfin) és agyi antistressz rendszerek (neuropeptid Y, nociceptin [orphanin FQ]) a kábítószer-függőségben, hangsúlyozva a neurofarmakológiai funkciót a kiterjesztett amygdala extrahypothalamicus rendszerek. Az agyi stressz és az antistressz-rendszerek kulcsszerepet játszhatnak a kábítószer-függőség átalakulásában és fenntartásában, amint elkezdték. Az agyi stressz és az antistressz-rendszerek szerepének megértése a függőségben új célokat biztosít a függőség kezelésére és megelőzésére, valamint az alapvető agyi érzelmi áramkörök szervezésére és működésére vonatkozó betekintést.

1.2. A függőség dinamikája

A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet a kábítószer-fogyasztás és a kábítószer-bevitel ellenőrzésének elvesztése jellemez. A függőség három szakaszból áll: gondja / várakozás, mértéktelen / mérgezésés visszavonás / negatív hatásahol az impulzivitás gyakran a korai szakaszban dominál, és a végső szakaszokban a kényszerképesség dominál. Ahogy az egyén mozog az impulzivitásról a kompulzivitásra, a pozitív megerősítéstől való eltolódás a motivált viselkedést a motivált magatartást okozó negatív megerősítéshez vezet (Koob, 2004). Ezeket a három fázist egy másikba való betáplálással fogalmazzuk meg, egyre intenzívebbé válnak, és végső soron a patológiás állapothoz vezetnek, amelyet addiktívnak hívnak.Koob és Le Moal, 1997). A gondja / várakozás a függőségi ciklus (vágy) szakaszában már régóta feltételezik, hogy az emberben a visszaesés kulcsfontosságú eleme, és a függőséget krónikus relapszus zavarként definiálja (1 táblázatok és a and22).

 

Táblázat 1

Fogalommeghatározások

 

Táblázat 2

A függőség ciklus szakaszai

A különböző gyógyszerek különböző függőségi mintákat hoznak létre, amelyek a függőségi ciklus különböző összetevőit veszik figyelembe, attól függően, hogy milyen dózis, a használat időtartama és a kulturális tényezők. Az opioidokkal, a függőség klasszikus drogjaival, a kényszeres intravénás vagy füstölt kábítószer-felvétel mintázata, amely intenzív mérgezést, tolerancia kialakulását, a bevitel fokozódását, valamint mély abszorpciót, fizikai kényelmetlenséget, valamint a szomatikus és érzelmi visszavonási jeleit mutatja az absztinencia során. Olyan minta alakul ki, amelyben a gyógyszert meg kell szerezni az absztinencia során tapasztalt súlyos dysphoria és diszkomfort elkerülése érdekében. Az alkohol-függőség vagy az alkoholizmus hasonló tendenciát követhet, de az orális drogfogyasztás mintázatát gyakran az alkoholfogyasztás bingéi jellemzik, amelyek napi epizódok vagy hosszadalmas alkoholfogyasztási napok lehetnek, és súlyos szomatikus és érzelmi elvonási szindróma jellemzi. A nikotin-függőség ellentétben áll a fenti mintákkal, a jelek kevés jelével mértéktelen / mérgezés színpadon, és a bevitel jellemzője a hatóanyag magasan titrált bevitele, kivéve az alvási és negatív érzelmi állapotokat az absztinencia idején, beleértve a dysphoria, ingerlékenység és intenzív vágy. A marihuána-függőség az opioidokhoz és a dohányhoz hasonló mintázatot mutat, jelentős mérgezési stádiumban, de mivel a krónikus alkalmazás folytatódik, az alanyok kezdetben olyan krónikus mérgezéssel jellemezhető alkalmazási mintázatot mutatnak, amelyet egy diszhoria, ingerlékenység és alvás utáni kivonás követ. zavarokat. A pszichostimuláns függőség (kokain és amfetaminok) kiemelkedő mintázatot mutat mértéktelen / mérgezés színpad. Az ilyen csíkok órák vagy napok lehetnek, és gyakran kivonás („összeomlás”) következik, amelyet extrém dysphoria és inaktivitás jellemez. Az összes drog intenzív vágy előrejelezheti az elvonást (azaz opioidokkal, alkohollal, nikotinnal), vagy gyakran akut megvonást követően jelentkezik, amikor a vágyat mind a környezeti jelek, mind a negatív érzelmi állapotokhoz és a stresszhez kapcsolódó belső állapotok jelzik.

A függőség tüneteinek állatmodelljei bizonyos gyógyszerek, például stimulánsok, opioidok, alkohol, nikotin és Δ⁹-tetrahidrokannabinolt a függőségi ciklus különböző szakaszaiban releváns modellek \ tShippenberg és Koob, 2002) (Táblázat 2). Állati modellek a mértéktelen / mérgezés a függőségi ciklus szakaszát akut kábítószer-jutalom mérésére lehet fogalmazni, amelyben a jutalom meghatározható pozitív érzékenységgel, amely további érzelmi értékkel bír, mint például az öröm (Táblázat 1). A jutalom és megerősítés állati modelljei kiterjedtek és jól validáltak, és magukban foglalják az intravénás hatóanyag-önadagolást, a kondicionált hely preferenciát és a csökkent agyi jutalmi küszöbértékeket. Állatmodellek a visszavonás / negatív hatás A fokozat magában foglalja a feltételezett helymegtérülést (nem pedig a preferenciát) a kiváltott visszavonáshoz vagy a gyógyszer krónikus beadásától való spontán visszavonáshoz, az agy jutalmi küszöbértékének növekedéséhez és a kábítószer-keresés függőség-indukált növekedéséhez (Táblázat 2). A rágcsálók fokozzák a gyógyszerek intravénás vagy szájon át történő önadagolását, amely kiterjedt hozzáférést biztosít a gyógyszerekhez, és a függő állapotból való kivonás során, mind a megnövekedett gyógyszeradagolás, mind a fokozott munka révén a gyógyszer előállításához. Ezt a fokozott önfogyasztást függő állatoknál a kokain, a metamfetamin, a nikotin, a heroin és az alkohol esetében figyelték meg.Ahmed és munkatársai, 2000; Ahmed és Koob, 1998; Kitamura és munkatársai, 2006; O'Dell és Koob, 2007; Roberts és munkatársai, 2000). Ez a modell kulcsfontosságú elem lesz az agyi stresszrendszerek szerepének értékelésében az alábbiakban ismertetett függőségben.

Állati modellek a vágyban (gondja / várakozás a kábítószer-kizsákmányolást követő gyógyszerek újbóli helyreállítása, a kábítószerhez kapcsolódó jelzések, valamint a stresszorokkal szembeni expozíció (Shaham és munkatársai, 2003) (Táblázat 1). A kábítószer-indukált visszaállítás először kihalás, majd a gyógyszer primer injekciója. A késleltetés a válaszadás újbóli megkezdésére vagy a korábban eloltott karra adott válasz mennyisége feltételezhető, hogy tükrözze a kábítószer-kereső viselkedés motivációját. Hasonlóképpen, a kábítószer-párosított vagy gyógyszerrel kapcsolatos ingerek újraindíthatják a kábítószer-kereső viselkedést (cue-indukált visszaállítás). A stressz által kiváltott visszaállítás magában foglalja az akut stresszorok alkalmazását, amelyek újraindítják a kábítószer-kereső magatartást olyan állatokban, amelyek a gyógyszerből kioltottak. Ezek a stresszorok magukban foglalhatnak olyan fizikai stresszeket, mint a lábfej, a pszichológiai stresszorok, mint például a korlátozás, vagy a farmakológiai stresszt okozó tényezők, mint aShaham és munkatársai, 2003). Azoknál a patkányokon, akiknek a betegsége anamnézisében fennállt, az elhúzódó absztinencia meghatározható az akut fizikai visszavonás után eltelt időszakban, amikor az etanolbevitel emelkedése meghaladja a kiindulási értéket és a megnövekedett stresszreakció (pl. 2 – 8 hetek a krónikus etanolból történő kivonás után). Az elhúzódó absztinencia összefüggésben áll a megnövekedett agyi jutalmi küszöbértékekkel és a szorongásszerű viselkedés érzékenységének növekedésével, amelyek kimutatták, hogy az akut megvonás után is fennállnak a függőségi előzményekben. A kábítószer-kereső stressz által kiváltott visszaállítását és a szorongásszerű állapotok stressz által kiváltott visszaállítását az elhúzódó absztinencia során az agyi stressz rendszerek szerepének feltárására használjuk fel gondja-várakozás a függőségi ciklus (vágy)Táblázat 2).

Ennek a felülvizsgálatnak az a tézise, ​​hogy a függőségi folyamat kulcsfontosságú eleme az agyi stresszrendszerekkel és az agyi antistressz-rendszerek dysregulációjával való mély együttműködés, amely a negatív érzelmi állapotot eredményezi, amely az erőszakos használathoz kapcsolódó kábítószer-kereső erőteljes motivációjává válik. visszavonás / negatív hatás és a gondja / várakozás a függőségi ciklus (vágy) szakaszai. A kábítószerrel való visszaélés krónikus alkalmazása régóta túlzott válaszokkal jár a stresszorokra, és ezek a túlzott válaszok hozzájárulnak a függőséghez (Himmelsbach, 1941). A nemcsak a hormonális, hanem az agyi stressz neurocircuits fő elemeinek meghatározása megalapozta az új betekintést a függőség patofiziológiájába.

1.3. Motiváció, ellenzéki folyamat és a stressz

A motiváció olyan állapot, amely irányítja a viselkedést a környezeti változásokkal összefüggésben (Hebb, 1949) és megosztja a kulcsfontosságú közös jellemzőket a felkeltésünkkel \ tPfaff, 2006). A motivációs államok energiát nyernek mind a külső környezetből (ösztönzők), mind a belső környezetből (központi motívumállapotok vagy meghajtók). Mint ilyen, a motiváció vagy a motivációs állapotok nem állandóak és idővel változóak, de már régóta feltételezik, hogy homeosztatikus korlátai vannak. Az időbeli dinamika összefüggésében Solomon és Corbit elválaszthatatlanul összekapcsolták a motiváció fogalmát a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotokkal a függőségben az ellenfél folyamatelméletével (Salamon és Corbit, 1974) (Táblázat 1).

A közelmúltban az ellenfél folyamatelméletét kiterjesztették a kábítószer-függőség neurocircuitry és neurobiológiai területeire fiziológiai szempontból (Koob és Le Moal, 2008). A jutalomfüggvény szokásos homeosztatikus korlátozásának részét képező ellentétes folyamatok, mint az ellenfél folyamat, feltételezhető, hogy nem térnek vissza a normál homeosztatikus tartományba, és így a függőségben kiemelkedő jutalmi hiányt eredményezik. Ezeket az ellentétes folyamatokat feltételezték, hogy két folyamat közvetíti: a rendszeren belüli neuroadaptációk és a rendszeren belüli neuroadaptációk (Koob és Bloom, 1988) (Táblázat 1).

A jelen felülvizsgálat során a rendszerközi neuroadaptációként aktivált rendszereket feltételezik az agyi stresszrendszerek és az agyi antistressz rendszerek bevonása. Ezeket az áramköröket úgy is meg lehet fogalmazni, mint egy ellenséges homeosztatikus mechanizmust (Koob és Le Moal, 2008). Ebben a keretrendszerben a függőséget az agy jutalmának / antireward mechanizmusainak spirális dysregulációjának ciklusaként fogalmazzák meg, amelyek fokozatosan növekednek, ami a gyógyszer kényszeres használatát eredményezi. Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy feltárja az agyi stressz és az antistressz rendszerekben bekövetkező neuroadaptációs változásokat, hogy figyelembe vegye a negatív érzelmi állapotot, amely motiválja a függőség kompulzivitását.

1.4 Hypothalamic-hypophysis-Adrenal Axis

A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt három fő szerkezet határozza meg: a hypothalamus paraventricularis magja, az agyalapi mirigy elülső lebenye és a mellékvese (felülvizsgálat céljából lásd: Turnbull és Rivier, 1997). A paraventricularis mag mediális parvocelluláris alosztályában lévő neuroszecretoros neuronok szintetizálnak és felszabadítják a CRF-et a portális véredényekbe, amelyek belépnek az elülső agyalapi mirigybe. A CRF kötődése a CRF-hez₁ A hipofízis kortikosztróppal rendelkező receptor az adrenokortikotrop hormon (ACTH) felszabadulását okozza a szisztémás keringésben. Az ACTH viszont stimulálja a glükokortikoid szintézist és a mellékvesekéreg szekrécióját. A paraventrikuláris mag parvocelluláris neuronjaiból felszabaduló vasopresszin szinergikus hatást fejt ki az ACTH felszabadulásra, amelyet a VVOP közvetít._1b receptorokhoz. A HPA-tengely finoman hangolódik a glükokortikoid receptorra ható cirkuláló glükortikoidok negatív visszacsatolásán keresztül, amely a sejtmagban és a transzkripciós mechanizmusokon keresztül ható citoszolikus fehérje két fő agyterületen van: a paraventricularis mag és a hippocampus. A hipotalamusz paraventricularis magjának hipofiziotróp neuronjait számos afferens vetület idézi elő, beleértve az agystemut, más hypothalamikus magokat és az előtér limbikus szerkezeteit.

1.5. Bővített Amygdala: A stressz és a függőség interfésze

Az új funkcionális megfigyelések alátámasztották azt a hipotézist, hogy a drogfüggőséggel kapcsolatos ellenfél-folyamatok sok motivációs hatásának neuroanatómiai szubsztrátumai olyan közös neurális áramkört foglalhatnak magukban, amely egy különálló egységet képez a bazális előtérben, amelyet „kiterjesztett amygdala” -nak neveznek.Koob és Le Moal, 2001). A kiterjesztett amygdala olyan makrostruktúrát képvisel, amely több bazális elülső struktúrából áll: a stria terminalis ágymagjából, a központi mediális amygdala-ból és egy átmeneti zónából a mediális mag accumbens hátsó részéből (azaz a hátsó héjból) (Heimer és Alheid, 1991). Ezek a struktúrák hasonlóak a morfológiában, az immunhisztokémiában és a kapcsolhatóságban, és afferens kapcsolatokat kapnak a limbikus cortices, a hippocampus, a basolaterális amygdala, a midrain és az oldalsó hypothalamus között. Az ebből a komplexből származó efferens kapcsolatok közé tartozik a hátsó mediális (szublinális) ventrális pallidum, a ventrális tegmentális terület, a különböző agyszemek vetületei, és talán a funkcionális szempontból legérdekesebbek, az oldalsó hipotalamuszhoz viszonyított jelentős vetület (Heimer és Alheid, 1991). A kiterjesztett amygdala kulcselemei közé tartoznak nemcsak a neurotranszmitterek, amelyek a visszaélések kábítószerek pozitív erősítő hatásaihoz kapcsolódnak, hanem az agyi stresszrendszerek fő összetevői is, amelyek a függőség negatív megerősítésével kapcsolatosak.Koob és Le Moal, 2005). Az alábbiakban az agyi stressz rendszerekkel és a kiterjesztett amygdalával kapcsolatos specifikus neurofarmakológiai mechanizmusok szerepét fogjuk feltárni.

2.1. Kortikotropin felszabadító faktor

A kortikotropin felszabadító faktor egy 41 aminosav-polipeptid, amely a stresszorok hormonális, szimpatikus és viselkedési reakcióit szabályozza. Jelentős CRF-szerű immunreaktivitás van jelen a neocortexben, a kiterjesztett amygdalában, a mediális septumban, a hypothalamusban, a thalamusban, a kisagyban és az autonóm középső agyban és a hátsó agyban.Swanson és munkatársai, 1983) (ábra 1). A CRF₁ A receptornak bőséges, széles körben elterjedt expressziója van az agyban, amely jelentősen átfedi a CRF és az urocortin 1 eloszlását. A strukturális homológiával rendelkező más peptidek, nevezetesen az urocortin család (urocortin 1, -2 és -3) felfedezése széleskörű neurotranszmitter szerepeket javasol a CRF rendszerekben a stressz viselkedési és autonóm válaszaiban.Bale és Vale, 2004) (lásd: Kiegészítő adatok online). Az urocortin 1 mind a CRF-hez kötődik₁ és CRF₂ receptorok és neuroanatómiai eloszlása ​​eltérő, mint a CRF. Az 2 típusú urokortinok, az urocortin 2 (Reyes és munkatársai, 2001) és az urocortin 3 (Lewis és munkatársai, 2001), különböznek az urocortin 1-tól és a CRF-től neuroanatómiai, neurofarmakológiai és eloszlási profiljukban, és endogén szelektív CRF₂ agonisták.

 

ábra 1

Agyi stressz-rendszerek lokalizációi és előrejelzései - a kortikotropin felszabadító faktor

A hypothalamus paraventricularis magjában lévő CRF szabályozza a hipofízis mellékvese válaszát a stresszre (Turnbull és Rivier, 1997). A HPA-tengely progresszív változásait figyelték meg az akut beadástól a kábítószer-fogyasztás krónikus beadásához való átmenet során. Az állatokkal való visszaélés legtöbb gyógyszerének akut beadása aktiválja a HPA-tengelyt, és először megkönnyítheti az agyi motivációs áramkörök tevékenységét, megkönnyítheti a kábítószer-jutalmat, és ezáltal megkönnyíti a kábítószer-kereső magatartás megszerzését (Piazza és munkatársai, 1993; Várók, 1997; Piazza és Le Moal, 1997; Fahlke és munkatársai, 1996). A kokain, az opiátok, a nikotin és az alkohol ismételt adagolásával ezek az akut változások tompaak vagy szabályozatlanok (Kreek és Koob, 1998; Rasmussen és munkatársai, 2000; Várók, 2002; Koob és Kreek, 2007; Sharp és Matta, 1993; Semba és munkatársai, 2004). Korai hipotézis az volt, hogy a stresszorokra adott atipikus válaszreakció hozzájárul az opioidfüggőség ciklusaihoz való tartóssághoz és visszaeséshez, majd ezt a hipotézist kiterjesztették más visszaélésekre is.Kreek és Koob, 1998).

A jelenlegi tézis szempontjából fontos, hogy a glükokortikoidok magas keringési szintjei visszacsatolják a HPA tengely kikapcsolását, de „érzékenyíthetik” a CRF rendszereket az amygdala és a norepinefrin rendszerek központi magjában a basolaterális amygdala-ban, amelyekről ismert, hogy viselkedési válaszokban vesz részt. stresszhatásokra (Imaki és munkatársai, 1991; Makino és munkatársai, 1994; Swanson és Simmons, 1989; Schulkin és munkatársai, 1994; Shepard és munkatársai, 2000). Így, míg a HPA tengely aktiválása jellemezheti a kezdeti gyógyszerhasználatot és a mértéktelen / mérgezés függőségi stádiumban, a HPA-aktiválás az extrahypothalamicus agyi stressz rendszerek későbbi aktiválódásához is vezethet. visszavonás / negatív hatás függőségi fázisKreek és Koob, 1998; Koob és Le Moal, 2005; Koob és Kreek, 2007) (ábra 2).

 

ábra 2

A kábítószer-kivonás hatása az Amygdala CRF-szintjeire

A lényeges bizonyítékok most azt sugallják, hogy az agy extrahypothalamic CRF-rendszerei aktiválódnak az alkohol-függőség kialakulása során, és ez az aktiválás motivációs jelentőséggel bír. Az etanol visszavonásakor a CRF felszabadulás a függő patkányok stria terminisának amygdala és ágymagjának központi magjában nő.Funk és munkatársai, 2006; Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Olive és munkatársai, 2002) (1B és a and2) 2), és ez az agyi CRF-rendszerek diszregulációja feltételezhető, hogy mind a fokozott szorongásszerű viselkedés, mind az etanol visszavonásával járó fokozott etanol önigazgatás alapul. Ennek a hipotézisnek a támogatása, a szisztémás CRF₁ antagonisták (Overstreet és munkatársai, 2004) vagy a nem-szelektív CRF receptor antagonisták a-helikális CRF_9-41 és D-Phe CRF_12-41 intracerebroventrikulárisan (Baldwin és munkatársai, 1991) vagy közvetlenül az amygdala központi magjába (Rassnick és munkatársai, 1993) csökkentette az etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedést.

A krónikus etanolgőz ismétlődő ciklusa, amely jelentős mértékben megnövelte az etanol bevitelét patkányokban, mind az akut megvonás, mind az elhúzódó absztinencia idején (2 hetek utáni kivonás).O'Dell és munkatársai, 2004; Rimondini és munkatársai, 2002). Intracerebroventrikuláris beadás és közvetlen intracerebrális beadás a CRF amygdala központi magjába₁/ CRF₂ a peptid antagonista szelektíven gátolta az etanol önadagolásának függőség-indukálta növekedését akut megvonás során (Valdez és munkatársai, 2004). Kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói₁ Az antagonisták ugyancsak blokkolták az akut etanol visszavonással járó megnövekedett \ tKnapp és munkatársai, 2004; Funk és munkatársai, 2007; Richardson és munkatársai, 2008) (ábra 3). CRF₂ az amygdala központi magjába befecskendezett agonista hasonló hatással volt az akut megvonással kapcsolatos etanol önadagolás növekedésének csökkentésére, ami a CRF szerepére utal.₂ a CRF-vel ellentétes receptorok₁ receptorok a függő állatok etanolbevitelének modulálásában (Funk és Koob, 2007). Az intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan beadott CRF antagonisták is blokkolták az elhúzódó absztinencia során észlelt stresszhatásokra gyakorolt ​​erősített szorongásos reakciókat (Breese és munkatársai, 2005; Valdez és munkatársai, 2003) és az elhúzódó absztinenciával járó fokozott etanol önadagolás (Valdez és munkatársai, 2004; Funk és munkatársai, 2006). A CRF antagonisták egyike sem volt hatással az etanol önadagolására nem független patkányokban (Valdez és munkatársai, 2004). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CRF fontos szerepet játszik, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel kapcsolatos fokozott önadagolás közvetítésében.

 

ábra 3

A CRF hatása₁ Receptor-antagonista az alkohol és a nikotin önadagolásában a függő patkányokban

A CRF fokozott expressziója₁ a receptorok a stressz által indukált etanolbevitelhez kapcsolódnak a márciusi szardíniai (msP) alkohol-preferáló patkányokban (Hansson és munkatársai, 2006), valamint a nem szelektíven kiválasztott állatokban, akiket \ tSommer és munkatársai, 2008). A genetikailag kiválasztott MSP patkányvonalban a magas etanol-preferencia korrelált a genetikai polimorfizmussal crhr1 promóter és a CRF növekedése₁ az amygdala sűrűsége, valamint a stressz fokozott érzékenysége és a CRF érzékenységének fokozása₁ antagonista (Hansson és munkatársai, 2006). Nongenetikailag kiválasztott patkányokban, amelyek ismételt ciklusai vannak etanolos mérgezésnek és függőségnek, CRF₁ Az antagonista blokkolta az elhúzódó absztinenciával járó megnövekedett etanolbevitelt, ami egybeesett a CRF felemelkedésével.₁ gén és a CRF lefelé szabályozása₂ gén az amygdala-ban (Sommer és munkatársai, 2008). Az intronon található R1876831 C alléljához homozigóta serdülők, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a CRF transzkripcióját₁ a receptor gén alkalmanként több alkoholt fogyasztott, és az élettartamuk magasabb volt a negatív élet eseményekhez viszonyítva, mint a T allélt hordozó alanyok (Blomeyer és munkatársai, 2008). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az emberi populáció egyes egy nukleotid polimorfizmusai előre jelezhetik a túlzott alkoholfogyasztási szindrómák bizonyos altípusainak sebezhetőségét, és talán izgalmasabbak lehetnek a CRF receptor antagonisták alkoholizmus kezelésében való alkalmazhatóságára.

Hasonló interakciókat figyeltek meg a CRF-sel a kokain, a heroin és a nikotin függőségében. A kokain krónikus beadása szorongásszerű reakciót eredményez, amelyet egy CRF intracerebroventrikuláris beadása blokkol.₁/ CRF₂ antagonista (Sarnyai és munkatársai, 1995; Basso és munkatársai, 1999). CRF₁/ CRF₂ a peptid antagonista injekciója az amygdala központi magjába és a CRF szisztémás beadása₁ az antagonisták blokkolt kondíciós helytelenülést okoznak, ami az opiát kivonásával \ tHeinrichs és munkatársai, 1995; Stinus és munkatársai, 2005). Az opioid visszavonás az in vivo mikrodialízissel mérve is növelte a CRF felszabadulását az amygdala-ban.Weiss és munkatársai, 2001). CRF₁ a kiütéses egerek nem mutatták ki az opioid visszavonásától függő helymegtérülést, és nem mutattak ki opioid-indukálta dinorfin-mRNS-növekedést a magban.Contarino és Papaleo, 2005). Egy intracerebroventrikusan beadott CRF antagonista blokkolta a nikotin bolus injekciójából történő kivonás anxiogénszerű hatásait.Tucci és munkatársai, 2003). A krónikus nikotin kiváltásából eredő anxiogénszerű hatásokat is CRF blokkolta₁ receptor antagonista (George és munkatársai, 2007) (ábra 2). CRF₁/ CRF₂ a peptid antagonista blokkolta a nikotin kivonás által kiváltott agyi jutalmak küszöbértékét (Bruijnzeel és munkatársai, 2007). Az 12 órákban a kokain intravénás önadagolásának folyamatos elérése, a kivált opioid visszavonás és a kicsapódott nikotin visszavonás növelte a CRF felszabadulását az amygdala-ban az in vivo mikrodialízissel mérve.Richter és Weiss, 1999; Weiss és munkatársai, 2001; George és munkatársai, 2007) (ábra 2). A CRF szisztémás beadása₁ az antagonisták megfordították a megnövekedett hozzáféréssel összefüggő kokain, heroin és nikotin fokozott önadagolását.Specio és munkatársai, 2008; George és munkatársai, 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla és GFK, nem publikált adatok).

A CRF szerepe a kábítószer-keresés stressz által kiváltott újbóli elindításában hasonló eredményt mutat, mint az akut megvonás és a kábítószer-fogyasztás függőség-indukált növekedésének szorongásos hatásaiban betöltött szerepe (vélemények, lásd Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003) (1B ábra). Vegyes CRF₁/ CRF₂ az intracerebroventrikulárisan és / vagy CRF-et injektált antagonisták₁ a kis molekulájú antagonisták blokkolták a kokain, opiát, alkohol és nikotin bevitel stressz által kiváltott visszaállítását (Erb és munkatársai, 1998; Lu és munkatársai, 2001; Shaham és munkatársai, 1997, 1998; Shalev és munkatársai, 2006; Le és munkatársai, 2000; Liu és Weiss, 2002; Gehlert és munkatársai, 2007; Hansson és munkatársai, 2006; Zislis és munkatársai, 2007). Ezeket a hatásokat egy vegyes CRF intracerebrális injekciójával replikálták₁/ CRF₂ antagonista vagy kis molekulatömegű CRF₁ antagonista a stria terminalis, a medián raphe és a ventrális tegmentalis terület ágyának magjába, de nem az amygdala vagy a nucleus accumbens (Le és munkatársai, 2002; Erb és munkatársai, 2001; Erb és Stewart, 1999; Wang és munkatársai, 2006, 2007), ami arra utal, hogy különböző helyek, mint például a stria terminalis ágyas magja, a medián raphe és a ventrális tegmentális terület fontosak lehetnek a stressz által kiváltott relapszusban, ellentétben a CRF szerepével a függőség által indukált gyógyszer önadagolásában, az amygdala központi magjába került (Funk és munkatársai, 2006).

Összefoglalva, az extrahypothalamic CRF rendszerek szerepet játszanak az akut megvonás szorongásszerű hatásainak közvetítésében, a függőséggel összefüggő drogfogyasztás növekedésében, és a stressz által kiváltott visszaállítás minden főbb kábítószerrel, beleértve a pszichostimulánsokat, opioidokat, etanolt, nikotin és (korlátozott vizsgálatokkal) kannabinoidok. Ezen hatások közül sok a lokalizált amygdala, és az összes főbb kábítószerrel való visszaélés fokozta a CRF felszabadulását az amygdala központi magjában, mérve in vivo mikrodialízissel (1B és a and2) .2). Ez az eredménymintázat a CRF fontos szerepét sugallja a negatív érzelmi állapotok közvetítésében, amelyek motiváló jelentőséggel bírnak a függő állapot fenntartásában (Koob és Le Moal, 2005; Bruijnzeel és arany, 2005).

2.2. A norepinefrin

A norepinefrin jól ismert neurotranszmitter a központi idegrendszerben, széles körben elterjedt az agyban.ábra 4) és hipotézisű funkciói vannak az izgalomban, a figyelemben, a stresszben, a szorongásban és az affektív zavarokban (lásd a Kiegészítő adatokat). Az agy norepinefrin-rendszereihez tartozó sejt-testek a hátsó ponsokból és az agyszövetből származnak. A dorzális ponsókban található locus coeruleus a cortices és a hippocampus felé vezető dorzális noradrenerg út forrása, és az agyszöveti előrejelzések a ventrális noradrenerg kötegben konvergálódnak, hogy megfertőzzék a bazális előtér és a hypothalamus.

 

ábra 4

Agyi stressz rendszerek lokalizációi és előrejelzései - norepinefrin

A norepinefrin a receptorok három különböző családjához kötődik - α₁, α₂és β-adrenergikus - mindegyikben három receptor altípus (Rohrer és Kobilka, 1998). Az α₁ a receptor család α-t tartalmaz_1a, α_1bés a_1d. Minden altípus aktiválja a C-foszfolipáz és az a-t₂ és a G-protein G-n keresztül az inozitol-foszfát-második hírvivő rendszerhez kapcsoljuk_q. Központilag aktív α₁ a kábítószerfüggőség-kutatásban használt receptor antagonista prazozin. Az α₂ a család α_2a, α_2bés a_2c. Mindegyik altípus gátolja az adenilát-ciklázt G-gátló G-proteinnel való kapcsolás útján_i. Két α₂ a kábítószerfüggőség kutatásában általánosan használt gyógyszerek az α₂ agonista klonidin és az a₂ antagonista yohimbin. Mert az α₂ A receptort feltételezik, hogy presinaptikus, ezek a gyógyszerek gátolják és elősegítik a noradrenerg funkciót. A β-adrenerg receptorok családja β₁, β₂és β₃. Mindegyik altípus aktiválja az adenilát-ciklázt a G-G-proteinnel való kapcsolás útján_s. A β-adrenerg antagonista propranolol kivételével néhány β-adrenerg hatóanyagot vizsgáltak a kábítószer-függőség kutatásban, feltehetően a gyenge agyi biológiai hozzáférhetőség miatt.

A kicsapódott morfin-elvonás növeli a norepinefrin felszabadulását a stria terminalis amygdala és ágymagjának központi magjában.Watanabe és munkatársai, 2003; Fuentealba és munkatársai, 2000). A noradrenerg α₂ Az agonista klonidin, egy funkcionális norepinefrin antagonista, preszinaptikus hatással, blokkolta az opioid visszavonás során az élelmiszerekre adott válaszreakció szuppresszióját, ami az opioid-visszavonás motivációs összetevőjének mértéke (Sparber és Meyer, 1978) és az opioid-visszavonás (az elzáródó helyzetekkel szembeni) \ tSchulteis és munkatársai, 1998). A kokain és a morfin visszavonása során patkányokban fokozott szorongásszerű viselkedést figyeltek meg, és a β-adrenerg antagonisták propranolol és atenolol blokkolták őket.Harris és Aston-Jones, 1993; Gold és munkatársai, 1980). Hasonló hatásokat figyeltek meg egy β-adrenerg antagonista közvetlen injektálásával közvetlenül az amygdala központi magjába (Rudoy és van Bockstaele, 2007). Norepinefrin funkcionális antagonisták (β₁ antagonista és α₂ az agonista) a stria terminalis oldalsó ágymagjába befecskendezett, blokkolt, opiát kivonás által kiváltottDelfs és munkatársai, 2000), és a β-adrenerg antagonisták hasonló hatást váltottak ki, amikor az amygdala központi magjába injektálták (Watanabe és munkatársai, 2003). A norepinefrin hatásainak további tanulmányozása az opioid visszavonásában azt mutatta, hogy a ventrális noradrenerg kötegeltérések gyengítették az opioid elvonását (Delfs és munkatársai, 2000), de a neurotoxin 6-hidroxidopaminnal végzett lokális coeruleusból származó dorzális noradrenerg köteg gyakorlatilag teljes károsodása nem gátolta az opioid visszavonás által kiváltott helymegtérülés által előidézett helymegtérülést (Caille és munkatársai, 1999). Összhangban van az opioid visszavonásának averzív hatásaira vonatkozó tanulmányokkal, az α₁ noradrenalin antagonista prazosin csökkentette a heroin önadagolását a kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező függő patkányokban (Greenwell és munkatársai, 2008). A prazozin szelektíven gátolta a fokozott motivációt arra, hogy intravénásan önadagolja a kokainot a progresszív arányú menetrendben patkányoknál, akik szélesebb körű hozzáférést kaptak a gyógyszerhez (olyan eljárás, amely feltételezés szerint függőséget eredményez) (Wee és munkatársai, 2008). A kiterjesztett hozzáférésű patkányok száma csökkent az α-val₁ adrenerg-szerű immunreaktivitás a stria terminalis ágymagjában, ami arra utal, hogy az α₁ A noradrenerg rendszer a stria terminalis ágymagjában is szerepet játszhat a kokainfüggésben (Wee és munkatársai, 2008).

Jelentős bizonyítékok is felhalmozódtak, ami arra utal, hogy állatokban és emberekben a központi noradrenerg rendszereket aktiválják az etanolból történő akut kivonás során, és motivációs jelentőséggel bírhatnak. Az alkoholfogyasztás emberben a noradrenerg funkció aktiválódásához kapcsolódik, és az alkoholban történő visszavonás jeleit és tüneteit a posztszinaptikus β-adrenerg blokád blokkolja (Romach és Sellers, 1991). Az alkohol abszorpciós jelei az állatok α-jának beadásával is blokkolódnak₁ antagonisták és β-adrenerg antagonisták és a norepinefrin szintézis szelektív blokádja (Trzaskowska és Kostowski, 1983). Függő patkányokban az α₁ az antagonista prazosin szelektíven gátolta az akut megvonással járó megnövekedett ivást (Walker és munkatársai, 2008). Így a konvergens adatok azt sugallják, hogy a noradrenerg funkció megszakítása blokkolja az etanol megerősítését, hogy a noradrenerg neurotranszmisszió fokozódik az etanol visszavonás során, és hogy a noradrenerg funkcionális antagonisták blokkolhatják az etanol visszavonásának aspektusait.

A krónikus nikotin önadagolás (23 hr hozzáférés) növeli a norepinefrin felszabadulását a hypothalamus és az amygdala paraventricularis magjában in vivo mikrodialízissel mérve (Fu és munkatársai, 2001, 2003). Azonban a nikotinhoz való hozzáférés késői karbantartási fázisában a norepinefrin felszabadulása már nem emelkedett az amygdala-ban, ami bizonyos mértékű deszenzitizációs / tolerancia-hatásra utal (Fu és munkatársai, 2003).

A norepinefrin szerepe a stressz által kiváltott újbóli beilleszkedésben az eredmények hasonlóságát követi, mint az akut megvonás és a kábítószer-fogyasztás függőség-indukált növekedésének szorongásszerű hatásaiban betöltött szerepe (a felülvizsgálatokhoz lásd: Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003). Az α₂ az adrenerg agonista klonidin csökkentette a kokain, az opiát, az alkohol és a nikotin kereső stressz által kiváltott visszaállítását (Le és munkatársai, 2005; Erb és munkatársai, 2000; Shaham és munkatársai, 2000; Zislis és munkatársai, 2007). Az α₂ antagonista yohimbine visszaállította a kábítószer-keresést (Lee és munkatársai, 2004). Az intracerebrális injekciókkal végzett korlátozott vizsgálatok szintén lokalizálták a norepinefrin-rendszer funkcionális blokkolásának hatását a morfin-kondicionált hely preferenciák stressz által kiváltott visszaállítására a stria terminalis ágymagjára.Wang és munkatársai, 2001). A szisztémásan beadott β-adrenerg antagonisták is blokkolták a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását (Leri és munkatársai, 2002).

2.3. Dynorphin / κ Opioid rendszer

A dinorfinok olyan opioid-peptidek, amelyek a prodinorfin prekurzorból származnak, és tartalmaznak a leucin (leu) -enkefalin szekvenciát a molekula N-terminális részén, és az κ opioid receptor feltételezett endogén ligandumai (Chavkin és munkatársai, 1982). A dinamorfinok elterjedtek a központi idegrendszerben (Watson és munkatársai, 1982) (ábra 5) és szerepet játszik számos élettani rendszerben, beleértve a neuroendokrin szabályozást, a fájdalomszabályozást, a motoros aktivitást, a szív- és érrendszeri funkciót, a légzést, a hőmérséklet-szabályozást, a táplálkozási viselkedést és a stresszhatékonyságot (Fallon és Leslie, 1986) (lásd Kiegészítő adatok). A prodinorfin-feldolgozás lehetséges termékei közé tartozik a dinorfin A (1-17), a dinamorfin A (1-8) és a dinamorfin B (1-29). A dinamor A és -B immunocitokémiai eloszlása ​​szignifikáns sejt-testeket és terminálokat mutat a függőség szempontjából releváns agyterületeken, mint például az accumbens, az amygdala központi magja, a stria terminalis ágymagja és a hipotalamusz (Fallon és Leslie, 1986). A dinorfinok mindhárom opioid receptorhoz kötődnek, de előnyben részesítik a κ receptorokat (Chavkin és munkatársai, 1982). A dynorphin / κ receptorrendszer aktiválása más opioidokhoz hasonló műveleteket eredményez, de gyakran olyan akciók, amelyek ellentétesek az μ opioid receptorokéval a motivációs doménben, ahol a dinamorfinok az állatokban és emberekben averzív diszforikus jellegű hatásokat hoznak létre (Shippenberg és munkatársai, 2007).

 

ábra 5

Agyi stresszrendszerek lokalizációja és előrejelzése - Dynorphin

A Dynorphin már régóta feltételezi, hogy közvetíti a negatív érzelmi állapotokat. A κ receptor agonisták helymegoldásokat hoznak létre (Shippenberg és munkatársai, 2007) és depresszió és dysphoria az emberekben (Pfeiffer és munkatársai, 1986). A dinorfin-rendszerek aktiválódása a magban az akumbolban már régóta összefügg a dopamin-rendszerek kokain és amfetamin aktiválásával. A dopamin D aktiválása₁ A receptorok olyan események kaszkádját stimulálják, amelyek végső soron cAMP válaszelem-kötő fehérje (CREB) foszforilációjához és a génexpresszió későbbi változásához vezetnek, nevezetesen a protachinin és a prodinorfin mRNS expressziójának aktiválásához. A dinamorfin-rendszerek ezt követő aktiválása hozzájárulhat a kokainfüggőséghez kapcsolódó dysphoricus szindrómához, valamint a dopamin-felszabadulás csökkentésére irányuló visszajelzéshez (Nestler, 2005). A dinamorfin rendszerek aktiválása szintén közvetítheti a stressz diszforikus összetevőjét (Land és mtsai., 2008; McLaughlin és munkatársai, 2003).

A dynorphin / κ opioid rendszer szerepe más kábítószerek drogok neuroadaptív hatásaiban mind biokémiai, mind antagonista vizsgálatokon alapul. Lényeges bizonyítékok arra utalnak, hogy a dinorfin-peptid és a génexpresszió aktiválódik a striatumban, a ventrális striatumban és az amygdala-ban a kokain és az alkohol akut és krónikus alkalmazása során (Spangler és munkatársai, 1993; Daunais és munkatársai, 1993; Lindholm és munkatársai, 2000). A kokain beadásának krónikus binge mintái növelik az μ és κ opioid receptor sűrűséget a magban, a cinguláris kéregben és a bazolaterális amygdala (Unterwald és munkatársai, 1994).

Egy erősen szelektív κ-agonista, ha kromatikusan adtuk be a minipumpot, erősítette az alkoholhiányos hatást hosszútávú etanol-tapasztalattal rendelkező patkányokban, de κ-antagonista akut injekciója nem volt hatással, ami arra utal, hogy az etanol-ivás kísérlet lehet az κ agonisták averzív hatásai (Holter és munkatársai, 2000). Az a hipotézis közvetlen támogatása, hogy a dinamorfin a negatív érzelmi rendszerek részét képezi a függőség függvényében, az a megfigyelés, hogy a nor-binaltorfiminnak intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan beadva blokkolta az etanol önadagolását függő, de nem függő állatokban.Walker és Koob, 2008; BM Walker és GFK, nem publikált adatok). κ knockout egerek is kevesebb etanolt ittak egy kétpalackos választási vizsgálatban, növekvő mennyiségű etanollal (Kovacs és munkatársai, 2005).

Kimutatták, hogy az opiát visszavonása növeli a dinamorfin szintet az amygdala-ban (Rattan és munkatársai, 1992) és a nucleus accumbens (Turchan és munkatársai, 1997). Azok a állatok, akiknek a heroin önadagolása volt, a striatumban az A és -B dinamorfin emelkedett szintjét mutatta be a következő ütemezett önadagolási szakasz előtt (Cappendijk és munkatársai, 1999). Intracerebroventrikuláris dinamorfin A kezelés csökkentette a heroin által stimulált dopamin felszabadulást és jelentősen megnövelte a heroin önadagolását a napi 5 órákon, míg a κ antagonistának ellentétes hatása volt (Xi és munkatársai, 1998).

A stressz növeli a dinamorfin aktivitást, ami potenciális kölcsönhatást feltételez a CRF rendszerekkel. A dinamorfin-aktivitás blokkolása, akár κ-receptor-antagonista, akár prodinorfin-gén-zavar esetén, blokkolta a kokain által indukált hely preferencia visszaállítását egerekben (McLaughlin és munkatársai, 2003) és megakadályozta a kokain-kereső viselkedés újbóli beindítását a stressz által \ tBeardsley és munkatársai, 2005). Az erőszakos úszási stressz és az elkerülhetetlen lábnyakok olyan egerekben termeltek, amelyek blokkoltak egy κ antagonista és dinamorfin kiütés által, és itt a CRF feltételezhető, hogy CRF-en keresztül megnyugtató hatást fejt ki.₂ receptor-dinamorf kölcsönhatás (Land és mtsai., 2008). Bizonyíték van arra is, hogy a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítása a κ opioid receptorok aktiválásával a CRF által közvetített, és a κ agonista által kiváltott kokainkeresés visszaállítását egy CRF blokkolta.₁ antagonista (Valdez és munkatársai, 2007). Így a dinamorfin / k rendszer utánozza az állatokban a stresszor beadását az averzív hatások előidézésében és a kábítószer-kereső viselkedés kiváltásában, és ez az averzív válasz kölcsönös kölcsönhatásokat is tartalmazhat a nukleáris accumbens dopamin és az agy extrahypothalamic CRF rendszerével.

2.4. orexin

Az oxxin (más néven hypocretin) -tartalmú neuronok kizárólag az oldalsó hipotalamuszból származnak, és széles körben terjednek az agyban (Peyron és munkatársai, 1998), az anatómiai helyek sűrű beidegzésével, amelyek az izgalom, a motiváció és a stresszállapotok szabályozásában részt vesznek (Baldo és munkatársai, 2003) (ábra 6) (lásd Kiegészítő adatok). Az Axxin és az orexin B olyan aktivitásokkal rendelkezik, amelyeket két G fehérjéhez kapcsolt receptor közvetít₁ és OX₂ (más néven hypocretin 1 és -2, de az orexin A, orexin B, OX)₁és OX₂ elfogadott nemzetközi farmakológiai nómenklatúra). ÖKÖR₁ nagyobb affinitással rendelkezik az orexin A és OX₂ egyenlő affinitással rendelkezik mind az orexin A, mind a -B (Sakurai és munkatársai, 1998). Az orexin A és orexin B orexin neuropeptidek kölcsönhatásba lépnek a noradrenerg, kolinerg, szerotonerg, hisztaminerg és dopaminerg rendszerekkel, a HPA tengelyen túl, az alvás-ébrenlét szabályozására, az energia homeosztázisára és a motivációs, neuroendokrin és kardiovaszkuláris funkciókra (Sutcliffe és de Lecea, 2002).

 

ábra 6

Agyi stressz-rendszerek lokalizációja és előrejelzése - Oxxin (Hypocretin)

Az orexin rendszerek szerepét a függőséghez kapcsolódó neuroadaptív folyamatokban hipotézisessé tettük az agyi inger-stressz függvény alapján. Az oxxin neuronok a kábítószer-keresésben érintettek. Az oldalsó hipotalamuszban levő oxxin neuronokat a jutalmakkal, például élelmiszerekkel vagy gyógyszerekkel kapcsolatos jelek aktiválják, és az oldalsó hipotalamusz orexin neuronok exogén stimulációja visszaállítja a rágcsálókban az elpusztult kábítószer-kereső magatartást (Harris és munkatársai, 2005). OX injekció₁ az antagonista csökkentette a morfin által előállított \ tNarita és munkatársai, 2006).

Intravénás kokain önadagolási modell alkalmazásával az orexin A beadása visszahelyezte a korábban eloltott kokain-kereső viselkedést, hanem a jutalom erősítése helyett az orexin A hosszú távú agyi jutalmi hiányt indukált (Boutrel és munkatársai, 2005). A kokain-kereső viselkedés visszaállítását az orexin szintén blokkolta a noradrenerg vagy CRF receptor antagonisták. Az OX antagonizmusa₁ a receptorok megakadályozták, hogy a patkányokban a kokain-kereső viselkedés ismételten előforduljon.Boutrel és munkatársai, 2005). Ezenkívül a lábfej-stressz szelektív hatást váltott ki az orexin-neuronok aktiválására a perifornikus-dorsomedialis hypothalamusban, ami arra a hipotézisre vezetett, hogy az orexin neuronok az oldalsó hypothalamusban közvetítik a jutalom aktiválódását / felkeltését, míg az orexin neuronok a perifornikus-dorsomedialis hypothalamusban közvetítik a stresszaktiválást / felidézés / memória (Harris és Aston-Jones, 2006). Az Axx, amely esetleg a perifornikus-dorsomedialis hypothalamusból származik, aktiválja a CRF-t expresszáló neuronokat a hypothalamus paraventricularis magjában és az amygdala központi magjában (Sakamoto és munkatársai, 2004). CRF neuronok innerválják az orexin neuronokat, esetleg a kiterjesztett amygdala (Winsky-Sommerer és munkatársai, 2004), amely egy új, kölcsönös stressz-aktiváló rendszerre utal. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az orexin és a jutalom / stressz útvonalak közötti dinamikus kapcsolat szabályozza a korábban eloltott kábítószer-kereső magatartások visszaállítását. Meg kell vizsgálni a specifikus orexin peptid receptorok és specifikus agyi helyek szerepét a drogfüggőség motivációs aspektusaira vonatkozóan.

2.5. A vazopresszin

A vazopresszin vazopresszin peptidnek a központi idegrendszerben fellépő hatásai mellett a hipofízis hátsó részéből származó antidiuretikus hormonként betöltött klasszikus szerepe is van (lásd a Kiegészítő adatokat). A vazopresszin széles körben eloszlik az agyban a hypothalamuson kívül, és a legmagasabb vazopresszin koncentrációk a suprachiasmatikus és a szupraoptikus magokban vannak, de a szeptumban és a locus coeruleusban is jelentős mértékű volt megfigyelhető (ábra 7). A kiterjesztett amygdala megfertőzésére szolgáló vasopressin neuronok feltételezik, hogy a stria terminalis mediális ágymagjában lévő sejtekből származnak (de Vries és Miller, 1998). A Vasopressin három különböző G-fehérjéhez kapcsolt receptor altípushoz kötődik: V_1a, V_1bés V₂. A v₂ A receptor szinte kizárólag a vesében expresszálódik, ahol a vazopresszin antidiuretikus hatását közvetíti. A v_1a és V_1b a receptorok lokalizálódnak az agyban, és a vazopresszin receptor kötődésének eloszlása ​​a patkányok kiterjesztett amygdala-jában kiemelkedő, nagy koncentrációjú a stria terminalis, az amygdala központi magja és a mag héja oldalsó és szuprakapszuláris ágyában. accumbens (Veinante és Freund-Mercier, 1997).

 

ábra 7

Agyi stressz rendszerek lokalizációja és előrejelzése - Vasopressin

A vasopressin mRNS szintjét szelektíven emeltük az amygdala-ban a heroinból történő korai spontán kivonás során, és szelektív V_1b az SSR149415 receptor antagonista blokkolta a hotsin-kereső viselkedés újrakezdését, ami arra utal, hogy az amygdala vazopresszin-rendszerei kulcsfontosságúak lehetnek az opioid visszavonás elrettentő érzelmi következményeiben (Zhou és munkatársai, 2008). A hosszantartó vagy krónikus etanol-expozíció csökkentette a vasopresszin-szerű immunreaktivitást a hipotalamuszban és a stria terminalis kiugrása az oldalsó szeptumba (Gulya és munkatársai, 1991). Szelektív V_1b a receptor antagonista dózisfüggően blokkolta az etanol önadagolásának növekedését függő patkányokban, de nem volt hatással a nem független állatokban (S. Edwards és munkatársai, 2008, Soc. Neurosci., absztrakt). Napjainkig néhány tanulmány feltárta a vazopresszin antagonisták motivációs hatásait az állatkísérletekben a függőség vagy a stressz által kiváltott újbóli beiktatás során más visszaélésekkel. Azonban a szakirodalom azt sugallja, hogy V_1b Az antagonisták anxiolitikus jellegű profilokkal rendelkeznek (lásd a Kiegészítő adatokat), és a vazopresszin és receptorai erősen expresszálódnak a kiterjesztett amygdala-ban, amely hitelességet ad arra a hipotézisre, hogy a kiterjesztett amygdala vazopresszin-rendszerei szerepet játszhatnak a függőséghez kapcsolódó megnövekedett alkoholfogyasztásban.

3.1. Y neuropeptid

Az Y neuropeptid (NPY) egy olyan 36 aminosav polipeptid, amely erős orexigén és anxiolitikus hatású (lásd a Kiegészítő adatokat). Az NPY széles körben eloszlik a központi idegrendszerben, de nagy koncentrációjú a kiterjesztett amygdala (Adrian és munkatársai, 1983) (ábra 8). Több NPY receptor altípust azonosítottak az Y-vel₁ és Y₂ a stressz és a droghatások leginkább érintett altípusai. Ők₁ a receptor széles körben elterjedt a patkány agyában, ahol leggyakrabban megtalálható a kéregben, a szagló tuberkulusban, a hippocampusban, a hypothalamusban és a thalamusban (Parker és Herzog, 1999). Az Y eloszlása₂ receptorok hasonlóak az Y-hoz₁ receptorok, bár Y₂ a receptor expressziója kevésbé bővelkedik a kéregben és a thalamusban, és bőségesebb a hippocampusban (Parker és Herzog, 1999). Y₁ a receptorok hipotézisei posztszinaptikus és Y₂ receptorok preszinaptikus (Heilig és Thorsell, 2002).

 

ábra 8

Agyi antistressz-rendszerek lokalizációja és előrejelzése - Y neuropeptid

Az NPY intracerebroventrikulárisan blokkolt etanol visszavonása (Woldbye és munkatársai, 2002). A rágcsálókban a függőség által kiváltott alkoholfogyasztás állatmodelljeit követő vizsgálatok azt mutatták, hogy az NPY intracerebroventrikulárisan csökkentette a korlátozott hozzáférésű alkoholfogyasztást a Wistar patkányokban, ha kórtörténetükben alkoholfüggőség áll fenn az alkoholos gőzök krónikus intermittáló expozíciójával (Thorsell és munkatársai, 2005). Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY is szuppresszálta az alkoholfogyasztást a magas alkoholfogyasztás mellett szelektíven tenyésztett patkányokban, de nem változtatta meg az alkoholfogyasztást alacsony alkoholfogyasztású csoportokban (Badia-Elder és munkatársai, 2001, 2003). Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY szuppresszív hatásai a P-patkányok etanolos ivóvízére fokozzák és meghosszabbodnak az előírt alkoholfogyasztási időszakok után (Gilpin és munkatársai, 2003). Az NPY intracerebroventrikuláris beadása nem befolyásolta a korlátozott hozzáférést biztosító, nem függő alkoholfogyasztást a Wistar patkányoknál (Badia-Elder és munkatársai, 2001).

Tekintettel arra a bizonyítékra, hogy az NPY szorongásellenes hatását a központi vagy a basolaterális amygdala komplex közvetíti (Heilig és munkatársai, 1994), az NPY-indukált túlzott etanolbevitel csökkenésének logikai helyszíne az amygdala központi magja. Az etanol visszavonása csökkentette az NPY fehérjét az amygdala központi és mediális magjában.Roy és Pandey, 2002). A prepro-NPY-t kódoló vírus vektor infúziója közvetlenül az amygdala központi magjába csökkentette a Long-Evans patkányok folyamatos hozzáférést biztosító alkoholfogyasztását, amelyek szorongásos viselkedést mutattak a megemelt plusz labirintusban (Primeaux és munkatársai, 2006). A Wistar patkányokban, akiknek anamnézisében a függőség és a többszörös absztinencia időszakok voltak, a vírus vektor által indukált amygdala NPY túlzott expressziója csökkentette a szorongásszerű viselkedést, és hosszú távon elnyomta az alkoholfogyasztást (Thorsell és munkatársai, 2007). Hosszú alkohol-fogyasztással rendelkező P-patkányokban az NPY infúziója közvetlenül az amygdala központi magjába elnyomta az alkoholfogyasztást csak olyan P-patkányokban, amelyeken az alkoholfogyasztás periódusa volt (Gilpin és munkatársai, 2008). Kimutatták, hogy a P patkányok alacsonyabb NPY-szinteket mutatnak az amygdala központi magjában, és korrelációs szempontból magasabb szorongásszerű viselkedést mutatnak, mint az alkohol-nem szaporodó patkányok (Suzuki és munkatársai, 2004; Pandey és munkatársai, 2005). Az NPY-aktivitás növekedése az amygdala központi magjában, a CREB-funkció megváltozása vagy az NPY közvetlen beadása révén, az etanol-bevitel és a szorongásszerű viselkedés csökkenése P-patkányokban, akiknek rövid története önadagolás volt (Pandey et al. 2005). Az amygdala központi magjába beadott exogén NPY szintén jelentősen csökkentette az alkoholfogyasztást alkoholfüggő patkányoknál, de nem a független kontrollokban (Gilpin és munkatársai, 2008), megerősítve a vírusvektor által indukált NPY-aktivitás eredményeit (Thorsell és munkatársai, 2007).

Mindkét Y₁ és Y₂ a receptor altípusok az alkoholfüggőséghez kapcsolódó túlzott alkoholfogyasztásban vesznek részt. Y₁ a receptor knockout egereken nagyobb alkoholfogyasztás tapasztalható (Thiele és munkatársai, 2002). Ezzel szemben Y₂ a receptor knockout egerek szignifikánsan kevesebb alkoholt fogyasztanak (Thiele és munkatársai, 2004). A farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy Y₁ A C57BL / 6 magas alkoholfogyasztású egerekben az \ tSparta és munkatársai, 2004) és Y blokádja₂ receptorok csökkenti az etanolbevételt a függő állatokban (Rimondini és munkatársai, 2005) és az etanolra édes oldatban reagáló állatokban (\ tThorsell és munkatársai, 2002). Y₁ knockout egerek és Y₁ Az antagonisták anxiogénszerű profilokat mutatnak, és Y₂ knockout egerek és Y₂ az antagonisták anxiolitikus jellegű profilokat mutatnak, ami fontos kapcsolatot biztosít az NPY rendszer, a szorongásszerű válaszok és az alkoholfogyasztás között a függő állatokban (Valdez és Koob, 2004). Az eltartott állatokkal folytatott kiterjedt munkával együtt ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az NPY-rendszer megváltoztathatja az ivásra gyakorolt ​​hatását a nem függőtől függő alkoholfogyasztáshoz való átmenet során.

Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy az amygdala NPY aktivitásának konstitutív és alkohol által kiváltott változásai nemcsak a szorongásos válaszok közvetítésében, hanem az etanol-függőség motivációs hatásaiban is szerepet játszhatnak. Az egyik hipotézis az, hogy az NPY aktivitásának csökkentése a CRF fokozott aktivitásával párhuzamosan motivációs alapot adhat az alkoholfogyasztás vagy a túlzott alkoholfogyasztást kiváltó elhúzódó absztinencia során az alkoholfogyasztás fokozódásához (Heilig és munkatársai, 1994).

Az NPY-t más kábítószer-kábítószerek függősége is befolyásolta, de a fennmaradó irodalom nem olyan kiterjedt. A krónikus heroin-kezelés megnövelte az NPY-neuronok aktivitását, amit immunhisztokémiai méréssel határoztak meg a stria terminalis talamikus paraventricularis magjában és az ágymagban.D'Este és munkatársai, 2006). Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY blokkolta az opioid antagonista naloxon által kiváltott morfin elvonásának szomatikus jeleit, és ezeknek a viselkedési változásoknak a c-fos expresszió a locus coeruleus-ban, az oldalsó szeptális magban, a periaqueductalis szürke, a cinguláris és a frontális cortices, valamint a septohippocampal magban (Clausen és munkatársai, 2001). Az NPY és az NPY peptid analógok intracerebroventrikulárisan csökkentett naloxon-kicsapódott kivonást adtak be patkányokban (Woldbye és munkatársai, 1998).

3.2. Nociceptin (Orphanin FQ)

A nociceptin a nociceptin / orphanin FQ peptid (NOP) receptor endogén liganduma (az elfogadott nemzetközi farmakológiai nomenklatúra; a receptort is nevezték az árva ritka opioid receptornak vagy opioid receptor-szerű-1-nek vagy ORL-1-receptornak) ) (Mollereau és munkatársai, 1994). A nociceptin egy 17 aminosav polipeptid, amely strukturálisan kapcsolódik az A-opioid peptidhez (Reinscheid és munkatársai, 1995; Meunier és munkatársai, 1995). A nociceptin nem kötődik a μ, δ vagy κ receptorokhoz, és nem ismert opioidok kötődnek a NOP receptorhoz. Az agyi térképezési vizsgálatok kimutatták, hogy a nociceptin és receptora neuroanatómiai eloszlása ​​különbözik más opioid peptidekétől, és valószínűleg helyi rövid vetítési áramköröket képviselnek (Neal és munkatársai, 1999) (ábra 9). A nociceptin és receptora legmagasabb sűrűsége megtalálható a kéregben, az amygdala, a stria terminalis ágyak magjában, a mediális prefrontális kéregben, a ventrális tegmentális területen, az oldalsó hypothalamusban, a magvakban és számos agytörzsi területen, beleértve a locus coeruleus és a raphe (Darland és munkatársai, 1998; Neal és munkatársai, 1999).

 

ábra 9

Agyi antistressz-rendszerek lokalizációi és előrejelzései - Nociceptin / Orphanin FQ

A NOP receptor agonisták, antagonisták és kiütések számos funkcionális hatással rendelkeznek, beleértve a stressz által kiváltott fájdalomcsillapítást, a szorongásgátló hatásokat és a drog jutalmát (lásd a Kiegészítő adatokat). A nociceptin szerepe a stresszekkel kapcsolatos válaszokban a nociceptin-rendszer az agyi stresszválaszokban résztvevő agyi érzelmi rendszereken keresztül is befolyásolhatja a függőséget. Intracerebroventrikuláris kezelés nociceptinnel (Ciccocioppo és munkatársai, 1999, 2004) vagy peptid NOP receptor agonisták (Economidou és munkatársai, 2006) jelentősen csökkentette az etanol-fogyasztást az MSP patkányokban. Ezeket a hatásokat egy nociceptin antagonista blokkolta (Ciccocioppo és munkatársai, 2003). Azonban a COPNUMXBL / 57 háttérre visszahúzódó NOP knockout egerekben az etanol-fogyasztás csökkenése is megfigyelhető egy kétpalackos választási tesztben (Sakoori és Murphy, 2008), és a NOP receptor agonista adagolásának egyes módszerei megnövelik az etanolbevitelt (Economidou és munkatársai, 2006).

A nociceptin szignifikánsan csökkentette a stressz által indukált etanol- (de nem kokain) kereső viselkedést Wistar patkányokban (Martin-Fardon és munkatársai, 2000) és a cue-indukált visszaállítás msP patkányokban (Ciccocioppo és munkatársai, 2003). Ezenkívül a NOP receptor aktiválása gátolta az etanol- és morfin-indukált kondicionált hely preferenciák visszaállítását az egerekben (Kuzmin és munkatársai, 2003; Shoblock és munkatársai, 2005) és megakadályozta a relapszusszerű viselkedést az alkoholhiányos modellben az MSP patkányokban (Kuzmin és munkatársai, 2007).

Így a nociceptin-rendszer aktiválása csökkentette a helymeghatározással mért visszaélések hatását, az antistressz-hatásokat, a gátolt etanol-fogyasztást egy olyan genetikailag kiválasztott vonalban, amelyről ismert, hogy túlérzékeny a stresszorokra, és csökkentette a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását. A nociceptin szerepének vizsgálata a függőség által kiváltott alkoholfogyasztásban és a cselekvési helyének lokalizálása az ivóvízre gyakorolt ​​hatásai tekintetében a jövőbeni munkára.

6.1. Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely mint segítő

Amint azt fentebb már említettük, a kábítószer-fogyasztás során minden visszaélés kábítószer a HPA tengelyhez kapcsolódik, és ismét a gyógyszerből történő akut megvonás során, és mind a CRF, mind a vazopresszin a hypothalamus paraventricularis magjában szabályozza ezeket a válaszokat. Azonban, mivel a gyógyszerfelvétel és a visszavonás ciklusa folytatódik, a HPA tengelyválasz toleranciát mutat, de az agy ismételt expozíciója a magas glükortikoidszintekre továbbra is jelentős hatást gyakorolhat az extrahypothalamic agyi stressz rendszerekre. Erős bizonyítékok arra utalnak, hogy a glükokortikoidok „érzékenyítik” a CRF rendszert az amygdala-ban (Imaki és munkatársai, 1991; Makino és munkatársai, 1994; Swanson és Simmons, 1989). Így az agyi stressz rendszerek bekapcsolódása hozzájárulhat a negatív érzelmi állapothoz, amely az egyetlen injekció beadása után eltávozik, de a gyógyszer ismételt adagolásával idővel nagyobb (vagy nem tér vissza a normális homeosztatikus alapvonalhoz). a HPA tengelyre, egy negatív megerősítő mechanizmust (lásd még az „Allostasis és Addiction” című részt). Tehát a HPA tengely és a glükokortikoidok nagy mértékben reagálnak az újdonságra és a jutalom elõsegítésére a kezdeti droghasználatban, és szintén részt vehetnek a neuraxis számos részében az adaptációk fokozásában, különösen a kiterjesztett amygdala rendszerekben, ahol hozzájárulnak a homeosztázistól való eltolódáshoz a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó patofiziológiához. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a stressz HPA komponensének aktiválása fontos szerepet játszhat mind a jutalom-, mind az agyi stressz neurokémiai rendszerek elősegítésében, amelyek a függőség kialakulásához kapcsolódnak.

6.2. Ellenfeles folyamat / rendszer-neuroadaptációk

Mint fentebb definiáltuk, az ellenfél folyamat, a rendszeren belüli neuroadaptációk (Táblázat 1) feltételezzük, hogy a neurotranszmitter rendszerek aktiválódását ebben a vizsgálatban csoportosítjuk, mint az agyi-ébresztő-stressz rendszereket. Így a CRF-rendszer toborzása a motivációs jelentőséggel bíró összes visszaélésű kábítószer-függőség kialakulása során következik be.1B ábra fentebb), de a motivációs visszavonással kapcsolatos további rendszerközi neuroadaptációk közé tartozik a dinamorfin / κ opioid rendszer aktiválása, a norepinefrin agyi stresszrendszere, az extrahypothalamic vasopressin rendszer és esetleg az orexin rendszer. Ezen túlmenően az agyi stressz rendszerek aktiválása nemcsak hozzájárul az akut absztinenciához kapcsolódó negatív motivációs állapothoz, hanem hozzájárulhat az emberben elhúzódó elhúzódás során észlelt stresszorok sérülékenységéhez. Azonban az agyi antistressz-rendszerek, mint például az NPY és a nociceptin, szintén befolyásolhatók a függőség kialakulása során, ezáltal eltávolítva egy mechanizmust a homeosztázis helyreállítására (Koob és Le Moal, 2008). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kábítószer-használat folytatásának motivációja a függőségben nemcsak a neurotranszmitterek funkciójának megváltozását jelenti, amely a függőség kialakulása során a visszaélések gyógyszereinek akut erősítő hatásával jár, mint például dopamin, opioid peptidek, szerotonin és GABA, hanem az agyi stressz rendszerek felvétele és / vagy az agyi antistressz-rendszerek megszakítása (Koob és Le Moal, 2005).

A neuroanatómiai egység, amely integrálja ezeket az agyi-stressz és antistressz rendszereket, lehet a kiterjesztett amygdala. Így a kiterjesztett amygdala neuroanatómiai szubsztrátot jelenthet a stressz által okozott jutalomfüggvényre gyakorolt ​​negatív hatásokra, amelyek segítenek a kényszeres gyógyszer beadásában (Koob és Le Moal, 2008) (ábra 10). A kiterjesztett amygdala szerepet játszik az olyan érzelmi állapotok integrálásában, mint a kondicionált félelem válaszának kifejeződése az amygdala központi magjában (Phelps és Le Doux, 2005) és érzelmi fájdalomfeldolgozás (Neugebauer és munkatársai, 2004) (lásd fent). Az addiktív neurobiológiából és a félelem és a fájdalom viselkedési neurológiai tudományából származó adatok integrációja az arousal-stressz folytonossághoz kapcsolódó érzelmi ingerek integrációjára utaló gazdag szubsztrátumra mutat.Pfaff, 2006) és nemcsak az addiktív érzelmi szabályozási mechanizmusokba betekintést nyújt, hanem maguk az érzelmek mechanizmusaiba is.

A függőség negatív megerősítését ösztönző, averzív érzelmi állapot kialakulása feltételezhető, hogy hosszú távú, tartós plaszticitást hordoz magában az olyan neurális áramkörök aktivitásában, amelyek közvetítik az averzív rendszereket, amelyek az averzív állapotokat befogadó antiruházat-rendszerek toborzásából származnak. A visszavonás / negatív hatás A fent definiált szakasz kulcsfontosságú motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, az érzelmi fájdalom, a rossz közérzet, a dysphoria, az alexithymia és a természeti jutalmak motivációjának elvesztése, és az állatokban a nyereség küszöbértékének növekedésével jellemezhető az összes főbb kábítószer-visszaélés során. Az antireward egy olyan koncepció, amely azon a feltételezésen alapul, hogy az agyrendszerek a jutalom korlátozására szolgálnak.Koob és Le Moal, 1997, 2005, 2008). A függőség és az elvonás kialakulásának következtében az agyi antireward rendszerek, mint a CRF, a norepinefrin, a dynorphin, a vazopresszin és az orexin, feltételezhető, hogy stresszszerű averzív állapotokat hoznak létre (Koob és Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones és munkatársai, 1999) (ábra 10). A dolgozat azt is állítja, hogy az antistressz-rendszerek, mint például az NPY és az orexin, amelyek feltehetően pufferelik a stresszválaszot, szintén veszélybe kerülhetnek. Ugyanakkor a ventrális striatum-kiterjesztett amygdala motivációs áramkörében a jutalomfüggvény csökkenése (ábra 10). A jutalom-neurotranszmitter funkciók csökkenésének, a védőellátó rendszerek toborzásának és a veszélyeztetett antistressz-rendszerek kombinációjának köszönhetően a negatív megerősítés erőteljes forrása, amely hozzájárul a kényszeres kábítószer-kereső viselkedéshez és függőséghez.

6.3. Stresszrendszerek relapszusban

Bár kevésbé fejlettek, kivéve a CRF és a norepinefrinnel végzett vizsgálatokban, az agyi stressz rendszerek szintén hozzájárulhatnak a krónikus relapszus drogfüggőségének kritikus problémájához, ahol a szenvedélybetegek visszatérnek a kényszeres kábítószerhez, hosszú ideig az akut megvonást követően. A gondja / várakozás (vágy) szakasz két folyamatból áll: elhúzódó absztinencia és stressz által kiváltott visszaesés. Állatokban az elhúzódó absztinencia magában foglalhatja a fokozott érzékenységet az akut megvonást követő hosszú stresszt okozó vagy megnövekedett kábítószer-keresésre, mindkettőt alkohollal végzett vizsgálatok során megfigyelték (Valdez és Koob, 2004). A CRF, mint példa a hosszú távú absztinenciában, feltételezhető, hogy hozzájárul a maradék negatív érzelmi állapothoz, amely alapot nyújt a kábítószer-keresésre (Valdez és munkatársai, 2002; Valdez és Koob, 2004).

A stressz által kiváltott visszaállítás erőteljes és a kábítószerfüggőséggel összefüggő, ugyanazon agyi stresszrendszerek különböző elemeinek közvetítésével történik, amint azt fentebb megjegyeztük (a felülvizsgálathoz lásd: Shaham és munkatársai, 2000, 2003). A stressz által indukált újbóli beindítás során a stria terminalis ágyas magjában lévő CRF rendszerek aktiválódnak, amikor az akut stresszorok relapszust indukálnak (Shaham és munkatársai, 2003). A CRF antagonisták blokkolják a kokain, az alkohol és az opioid önadagolás stressz által kiváltott visszaállítását (Erb és munkatársai, 1998; Liu és Weiss, 2002; Shaham és munkatársai, 1998; Zislis és munkatársai, 2007). A stressz által kiváltott visszaállítás azonban a HPA tengely stressz által kiváltott aktiválásától függetlenül történik (Erb és munkatársai, 1998; Le és munkatársai, 2000; Shaham és munkatársai, 1997). A stressz által indukált újbóli beinduláshoz kapcsolódó egyéb agyi stressz rendszerek közé tartozik a norepinefrin, az orexin, a vazopresszin és a nociceptin (lásd fent). Így az agyi stressz rendszerek hatással lehetnek mind a visszavonás / negatív hatás szakasz és gondja / várakozás a függőségi ciklus szakasza, bár a kiterjesztett amygdala érzelmi rendszer különböző összetevőinek bevonásával (a stria terminalis amygdala és az ágy magja közötti központi mag, lásd fent), és a kábítószer-függőség negatív érzelmi állapotát képező diszregulációk az elhúzódó absztinencia arra, hogy a drog-, cue- és stressz által indukált újraképző neurocircuit aktiválja a „vágy” érzékenységét, amit most egy hipofunkciós és esetleg átszervezett prefrontális rendszer vezérel (Volkow és Fowler, 2000).

6.4. Allosztázis és függőség

A felülvizsgálat során egy átfogó fogalmi keretrendszer az, hogy a kábítószer-függőség a homeosztatikus agyszabályozó mechanizmusok szünetét jelenti, amely szabályozza az állat érzelmi állapotát. Ugyanakkor az agyi stressz és az antistressz rendszerének a kábítószer-visszaélés ismételt önadagolásával történő elkötelezettségének jellege azt állítja, hogy a homeosztázissal egy egyszerű szünetet képviselő drogfüggőség nézete nem elegendő a függőség számos kulcsfontosságú elemének megmagyarázásához. A többi krónikus fiziológiai rendellenességhez hasonló kábítószer-függőség, mint például a magas vérnyomás, idővel romlik, jelentős környezeti hatások (pl. Külső stresszorok) hatására marad, és a maradék neurális nyomot hagyja, amely akár hónapok és évek után is lehetővé teszi a gyors „visszajelzést”. méregtelenítés és absztinencia. A kábítószerfüggőség ezen jellemzői a kábítószer-függőség újbóli megítéléséhez vezetnek, mint az érzelmi funkciónak csupán homeosztatikus diszregulációjához, hanem inkább ezeknek a rendszereknek a homeosztázissal való dinamikus eltörlésére, melynek neve: allostasis.

Az allosztázist a „változás stabilitása” -nak nevezzük, és különbözik a homeosztázistól, mert a visszacsatolás, nem pedig negatív visszacsatolás, feltételezhető, hogy bekapcsolódnak (Sterling és Eyer, 1988). Mindazonáltal pontosan ez a képesség, hogy gyorsan mozgósítson erőforrásokat és használjon előremenő mechanizmusokat, allosztatikus állapothoz vezet, ha a rendszerek nem rendelkeznek elegendő idővel a homeosztázis helyreállításához. egy allostatikus állapot meghatározható a szabályozórendszer normál (homeosztatikus) működési szintjének krónikus eltérésének állapota.

Az agyi stressz rendszerek gyorsan reagálnak a homeosztázisra váró kihívásokra, de lassan hajlamosak vagy nem zárnak le azonnal, ha bekapcsolják őket.Koob, 1999). Így a nagyon fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a környezeti kihívások gyors és tartós válaszát, a patológia motorjává válik, ha a válasz leállításához nincs elegendő idő vagy erőforrás. Így a CRF és a norepinefrin kölcsönhatása az agystemorban és a bazális előtérben, az orexin és a CRF kölcsönhatása a hypothalamusban és a bazális előtérben, valamint a CRF és a vazopresszin és / vagy az orexin közötti kölcsönhatás krónikusan szabályozott érzelmi állapothoz vezethet (Koob, 1999). Hasonló allostatikus mechanizmusok feltételezhetőek, hogy részt vesznek az agyi stressz és az antistressz-rendszerekkel kapcsolatos patológiában a függőségben (Koob és Le Moal, 2001). Az ismételt kihívások (pl. Visszaélés kábítószerekkel) molekuláris, sejtes és neurocircuit-változásokon keresztül az agy kísérleteihez vezetnek a stabilitás fenntartása érdekében, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében a normális agyi jutalmi küszöbérték-szabályozástól való maradandó eltérést „ allostatikus állapot. Ez az állapot a jutalmazási pont krónikus emelkedésének kombinációját jelenti, amelyet számos neurobiológiai változás táplál, beleértve a jutalomkörök csökkent funkcióját, a végrehajtó kontroll elvesztését és az inger-válasz társulások megkönnyítését, de az agyi stressz rendszerek felvételét és kompromisszumokat a agyi antistressz rendszerek. Mindezek a hatások hozzájárulnak a kábítószer-kereső és a kábítószer-fogyasztás függőségére (Koob és Le Moal, 2008).

Ezt a munkát támogatta a Nemzeti Egészségügyi Intézetek, a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet, az Országos Alkoholellenes és Alkoholizmus Intézet, valamint a Nemzeti Cukorbetegség és Emésztési és Vesebetegségek Intézet, valamint a Pearson Alkoholizmus és Addikciós Központ magánfinanszírozása. Kutatás. A szerző szeretné megköszönni Michael Arends-nek és Mellany Santosnak a kéziratok előkészítésében nyújtott segítségüket, Janet Hightower felbecsülhetetlen segítségét a számokért, Dr. Charles Neal a nociceptin neuroanatómiai eloszlásával kapcsolatos munkájáért (Neal és munkatársai, 1999) és segítségért ábra 9és Dr. Michel Le Moal a megbeszélésekre és a fogalmi keretre. A szerző is szeretné megköszönni a következő embereket a kézirat kritikai észrevételeiről és vitáiról: Dr. Heather Richardson, Dr. Scott Edwards, Dr. Dong Ji, Dr. Kaushik Misra, Dr. Laura Orio, Dr. Nick Gilpin, dr. Olivier George, Dr. Marisa Roberto, Dr. Sunmee Wee és Dr. Benjamin Boutrel. Ez az 19397 kiadvány a The Scripps Research Institute-tól.

KIEGÉSZÍTŐ ADATOK

A kiegészítő adatok az alábbi cikkben találhatók: http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptid Y eloszlás az emberi agyban. Természet. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Folyamatosan növekvő motiváció a heroin bevételére patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. 4. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Az ORL-1 immunhisztokémiai lokalizációja a patkány központi idegrendszerében. J Comp Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. A stria terminalis ágymagja: A célpont az opiát kivonásában a noradrenerg hatásoknak. In: McGinty JF, szerkesztő. Előrehaladás a Ventral Striatumtól a kiterjesztett Amygdala-hoz: a neuropszichiátria és a kábítószer-visszaélés következményei (sorozat címe: New York Tudományos Akadémia Annals, 877 kötet) New York: New York-i Tudományos Akadémia; 1999. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. A neuropeptid Y (NPY) hatása az orális etanol bevitelre Wistar, alkohol-preferáló (P) és -nonpreferring (NP) patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. A neuropeptid Y hatása szacharózra és etanol bevitelre és szorongásszerű viselkedésre nagy alkoholtartalmú (HAD) és alacsony alkoholtartalmú (LAD) patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Az orexin / hypocretin és dopamin-β-hidroxiláz immunreaktív szálak átfedő eloszlása ​​patkány agyrégiókban, az arousal, motiváció és stressz közvetítésével. J Comp Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol visszavonására adott „anxiogenikus” választ a patkányban. Pszichofarmakológia (Berl) 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF és CRF receptorok: szerepe a stresszérzékenységben és más viselkedésekben. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonista gyengíti a "anxiogénszerű" hatást a védekező temetkezési paradigmában, de nem a patkányok krónikus kokainját követő emelkedett plusz labirintusban. Pszichofarmakológia (Berl) 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Az új kappa opioid receptor antagonista, a JDTic differenciális hatásai a kokain-kereső újbóli beindítására a lábkockás stresszorok által indukált kokainprimek és a patkányok antidepresszánsszerű hatásai ellen. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. A spino (trigemino) pontoamygdaloid útvonal: elektrofiziológiai bizonyítékok a fájdalomfolyamatokban való részvételre. J Neurophysiol. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. A CRHR1 gén és a stresszes élet események közötti kölcsönhatás előrejelzi a serdülők súlyos alkoholfogyasztását. Biol Psychiatry. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. A hipokretin szerepe a kokain-kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállításának közvetítésében. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-19173. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Az előzetesen több etanolos kivonás fokozza a stressz által kiváltott szorongásszerű viselkedést: a CRF gátlása₁- és benzodiazepin-receptor antagonisták és egy 5-HT_1a-receptor agonista. Neuropsychop. 2005; 30: 1662-1669. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Arany MS. A kortikotropin felszabadító faktor-szerű peptidek szerepe a kannabiszban, nikotinban és alkoholfüggésben. Brain Res Brain Res Rev. 2005: 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. A buprenorfin fentanil visszavonására gyakorolt ​​hatása patkányokon. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. A stresszválasz: új perspektíva. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. A locus coeruleus noradrenerg neuronjainak teljes neurokémiai sérülése nem befolyásolja sem a naloxon-kicsapódott, sem a spontán opiát visszavonást, és nem befolyásolja a klonidin azon képességét, hogy az opiát visszavonja . J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. A heroin, de nem egy kokain-várt, önadagolási állapot előnyben részesíti az endogén agyi peptideket. Eur. J. Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. A heroin ismételt beadása által indukált késleltetett hyperalgesia fokozatos fokozása: szenzitizációs folyamat. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin az κ opioid receptor specifikus endogén liganduma. Tudomány. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. A nociceptin hatása az alkoholfogyasztásra szánt alkoholokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1999: 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. A nociceptin / orphanin FQ / NOP receptorrendszer az alkoholfogyasztás kezelésének célpontja: az alkohol-preferáló patkányok legújabb munkájának áttekintése. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Az etanol önadagolásának csökkentése és az alkohol-kereső viselkedés feltételezett visszaállítása az antiopidid peptid nociceptin / orphanin FQ által alkohol-preferáló patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2004: 172: 170 – 178. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Az Y neuropeptid gátló hatása a morfin elvonására a c-fos expressziójának csökkenésével jár együtt bizonyos agyi régiókban. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. A kortikotropin felszabadító faktor receptor-1 útvonal közvetíti az opiát elvonás negatív affektív állapotát. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grand DK. Orphanin FQ / nociceptin: a fájdalom és fájdalomcsillapítás szerepe, de sokkal több. Trendek Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. A kokain önadagolása növeli a preprodynorint, de nem c-fos, mRNS-t patkány striatumban. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotranszmisszió a patkány amygdala-ban a félelem és a szorongás miatt. Trendek Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Különleges neurokémiai populációk a stria terminalis amygdala és ágymagjának patkány központi magjában: bizonyíték az interleukin-1β J Comp Neurol szelektív aktiválására. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Az agyban levő extrahypothalamicus vazopresszin rendszerek anatómiája és működése. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D szerkesztők. Brain Vasopressin előrelépése (sorozatcím: Progress in Brain Research, 119 kötet) New York: Elsevier; 1998. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Természet. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. A neuropeptid FF és NPY immunhisztokémiai mintáinak változása a patkány agyban heroin kezelés alatt. Brain Res. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. A noradrenalin aktiválja a GABA-t_A a ventrális tegmentális területre nyúló stria terminalis neuronok ágymagjának gátlása. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Az új nociceptin / orphanin FQ-NOP receptor ligandumok hatása az alkoholt előnyös msP patkányokban. Peptidek. 2006; 27: 3299-3306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Regionális-specifikus tolerancia a kokain által szabályozott cAMP-függő fehérje foszforilációra a krónikus önadagolás után. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V., Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. A norepinefrin modulálja a glutamaterg transzmissziót a stria terminalis ágymagjában. Neuropsychop. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. A stria terminalis ágyazatának szerepe, de nem az amygdala, a kortikosztrin-felszabadító faktornak a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítására gyakorolt ​​hatásában. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. A kortikotropin felszabadító faktor és a kortikoszteron szerepe a stressz és a kokain által kiváltott relapszusban a kokainkeresésben patkányokban. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J.₂ Az Adrenerg receptor agonisták blokkolják a kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását. Neuropsychop. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. A CRF-tartalmú útvonal szerepe az amygdala központi magjából a stria terminalis ágyazási magjába a kokain-kereső patkányokban történő stressz által kiváltott visszaállításában. Pszichofarmakológia (Berl) 2001: 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Az etanol fogyasztásának megkönnyítése kortikoszteron intracerebroventrikuláris infúzióval. Pszichofarmakológia (Berl) 1996: 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. A dinamorfin és az enkefalin peptidek eloszlása ​​a patkány agyban. J Comp Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalin gátolja a glutamát felszabadulását a stria terminalis patkányágy magjában: in vivo mikrodialízis vizsgálatok. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrin szekréció a patkányok hypothalamikus paraventricularis magjában, korlátlan hozzáférést biztosítva önadagolt nikotinhoz: in vivo mikrodialízis vizsgálat. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrin felszabadulása patkányok amygdala-ban krónikus nikotin önadagolás során: in vivo mikrodialízis vizsgálat. Neuropharmacology. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. A krónikus morfin-kezelés és a visszavonás növeli a norepinefrin extracelluláris szintjét a stria terminalis patkányágy-magjában. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ Az amygdala központi magjába bejuttatott agonista az etanol-függő patkányokban csökkenti az etanol önadagolását. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő kortikotropin-felszabadító faktor közvetített, etanol-függő patkányokon keresztül fokozza az etanol önmagát. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M és munkatársai. 3- (4-Klór-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazin: egy új, agy-penetrant, orálisan rendelkezésre álló kortikotropin-felszabadító faktor receptor 1 antagonista, amely az alkoholizmus állatmodelljeiben hatásos. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Az Y neuropeptid csökkenti az alkohol-preferáló (P) patkányok orális etanolbevitelét az előírt etanol-absztinenciát követően. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő Y neuropeptid elnyomja az alkoholfogyasztás függőség által kiváltott csökkenését. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
58. Goeders NE. Neuroendokrin szerep a kokain megerősítésében. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stressz- és kokainfüggőség. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Arany MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. A klonidin csökkenti az opiát kivonással kapcsolatos szorongást: lehetséges opiát noradrenerg kölcsönhatás szorongásban és pánikban. Alkoholellenes cselekmények helytelen használata. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. A kortikoszteron amygdala-ra történő sztereotaxikus bejuttatása módosítja a vastagbélérzékenységet patkányokban. Brain Res. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Az α₁ az adrenerg receptor antagonista prazozin csökkenti a heroin önadagolását patkányokban, akiknek kiterjesztett hozzáférése van a heroin beadásához. Pharmacol Biochem Behav. 2008 a sajtóban. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. A krónikus etanol lenyelés csökkenti a vazopresszin mRNS-t az egér agy hipotalamusz és extrahypothalamicus magjaiban. Brain Res. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. A patkány Crhr1 lókusz variációja és a relapszus érzékenysége a környezeti stressz által kiváltott alkoholkeresésben. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236-15241. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. A béta-adrenerg antagonisták gyengítik a kokain- és morfinfüggő patkányoknál az elvonási szorongást. Pszichofarmakológia (Berl) 1993: 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal és jutalom: egy dichotómia az orexin függvényben. Trendek Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. A viselkedés szervezése: neuropszichológiai elmélet. New York: Wiley; 1949.
69. Heilig M. Az NPY rendszer stressz, szorongás és depresszió. Neuropeptidek. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Agyi neuropeptid Y (NPY) stressz és alkoholfüggőségben. Rev Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropin felszabadító faktor és Y neuropeptid: szerep az érzelmi integrációban. Trendek Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Összefoglalva a bazális elülső anatómia puzzle-ját. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, szerkesztők. A Basal Forebrain: Anatómia a funkcióhoz (sorozatcím: Advances in Experimental Medicine és Biology, 295 vol.) New York: Plenum Press; 1991. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stressz, izgalom és az agyalapi mirigy-mellékvese rendszer: pszichoendokrin hipotézis. In: Sprague JM, Epstein AN, szerkesztők. Haladás a pszichobiológiában és a fiziológiai pszichológiában. 8. New York: Academic Press; 1979. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. A kábítószerfüggőség és az autonóm idegrendszer kapcsolatának tanulmányozása: a hidegnyomásos vizsgálatok eredményei. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioid receptorok és relapszusszerű ivás hosszú távú etanolban tapasztalt patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2000: 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressin és az oxitocin különféle neuronális populációkat gerjeszt a központi amygdala-ban. Tudomány. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. A corticotropin felszabadító faktor mRNS differenciális szabályozása patkány agyrégiókban glükokortikoidok és stressz által. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. A patkány bazolaterális amygdala visszacsatolásának gátlása a stressz vagy a nyugtató-hipnotikus gyógyszerek kivonása után. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Az Y neuropeptid és a kortikotropin felszabadító faktor két irányban modulálja a gátló szinaptikus transzmissziót a stria terminalis ágymagjában. Neuropharmacology. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. A központi idegrendszeri opioid rendszerek anatómiája. Trendek Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. A metamfetamin önadagolása a patkányokban: dózis-hatás funkció. Pszichofarmakológia (Berl) 2006: 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. Az SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol visszavonás által kiváltott szorongást a patkányokban. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
84. Koob GF. Kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin és stressz. Biol Psychiatry. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. A motiváció allosztatikus nézete: a pszichopatológiai hatások. In: Bevins RA, Bardo MT, szerkesztők. Motivációs tényezők a kábítószerrel való visszaélés etiológiájában (sorozatcím: Nebraska Symposium on Motivation, vol. 50) Lincoln NE: Nebraska Egyetem Press; 2004. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a kábítószer-függőség „sötét oldala”. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. A függőség neurobiológiája. London: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. A stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozása és a kábítószer-függőségre való áttérés. J J Pszichiátria. 2007; 164: 1149-1159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovács KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Az κ-opioid receptor knock-out egerekben az alkohol szájon át történő önadagolása csökkent. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Kábítószer-függőség: Az agy jutalmának stressz és szabályozása A kábítószer-alkohol függ. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Az etanol által kiváltott, feltételezett helypreferencia megszerzése, expressziója és visszaállítása egerekben: opioid receptorszerű 1 receptor agonisták és naloxon hatásai. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. A Ro 64 – 6198 nociceptin / orphanin FQ receptor agonista csökkenti az alkohol önadagolását és megakadályozza a relapszusszerű alkoholfogyasztást. Neuropsychop. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. BB tartomány, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus összetevőjét a dinamorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. A corticotropin felszabadító tényező szerepe a stressz által kiváltott relapszusban az alkohol-kereső viselkedésre patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2000: 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a medián raphe magban az alkohol visszaesésében. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Az alfa-2 adrenoceptorok szerepe a stressz által kiváltott alkoholfogyasztás és alkohol önadagolásban patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Az α farmakológiai blokádja₂-adrenoceptorok előidézik a kokain-kereső viselkedést a mókus majmoknál. Neuropsychop. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. A stressz által kiváltott, de nem kokain által indukált újrakezdés blokkolása noradrenerg antagonisták infúziójával a stria terminalis vagy az amygdala központi magjába. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Az urocortin III azonosítása, amely a CRF2 receptorra nagy affinitással bíró kortikotropin felszabadító faktor (CRF) család további tagja. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Ismételt etanol-adagolás rövid és hosszú távú változásokat idéz elő az enkefalin és a dinamorfin szöveti koncentrációban patkány agyban. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. A stressz és a kábítószer-jelzések additív hatása az etanol-keresés visszaállítására: a kortikosztrin-felszabadító faktor és az opioid-mechanizmusok párhuzamos aktiválódásának szerepe. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Az 1 típusú kortikotropin felszabadító faktor receptor stressz által kiváltott visszaesést közvetít a kokain-kondicionált hely preferenciára patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, FS Hall, Shaham Y. A környezeti stresszorok hatása az ópiátra és a pszichostimuláns megerősítésre, a patkányok helyreállítására és diszkriminációjára: felülvizsgálat. Neurosci Biobehav Rev. 2003: 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikoszteron hatással van a kortikotropin felszabadító hormon mRNS-re az amygdala központi magjában és a hypothalamus paraventricularis magjának parvocelluláris régiójában. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin megakadályozza a stressz által kiváltott etanol-de nem kokain-kereső viselkedést patkányokban. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioid receptor antagonizmus és prodinorfin gén megszakítása blokkolja a stressz által kiváltott viselkedési válaszokat. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitás növekedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során mikrodialízissel. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B és munkatársai. Az opioid receptorszerű ORL1 receptor endogén agonista izolálása és szerkezete. Természet. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, az opioid receptor család új tagja. Klónozás, funkcionális kifejezés és lokalizáció. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Az orexin neuronok eloszlása ​​a felnőtt patkány agyban. Brain Res. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Az orexinerg rendszerek közvetlen részvétele a mezolimbikus dopamin út aktiválásában és az ahhoz kapcsolódó viselkedések morfinnal. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr Az orphanin FQ (nociceptin) peptid és messenger RNS lokalizációja a patkány központi idegrendszerében. J Comp Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Az amygdala és a tartós fájdalom. Neurológus. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Az etanol fokozza a GABAerg transzmissziót a központi amygdala-ban CRF1 receptorokon keresztül. Tudomány. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. „Nikotinhiányos hatás” patkányokban, szakaszos 23-órás hozzáféréssel az intravénás nikotin önadagoláshoz. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Fokozott alkoholfogyasztás az időszakos és a folyamatos alkoholgőz-expozíció után. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Emelkedett extracelluláris CRF-szintek a stria terminalis ágymagjában az etanol visszavonásakor és az ezt követő etanolbevitel csökkentésével. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A több etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés modulálása a CRF és a CRF által₁ receptorokhoz. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Az amygdaloid cAMP-re reagáló elem-kötő fehérje jelzés hiányosságai szerepet játszanak a szorongás és az alkoholizmus genetikai hajlamában. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Az Y-receptor altípus mRNS-ek regionális eloszlása ​​patkány agyban. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal and Information Theory: neurális és genetikai mechanizmusok. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Κ opiát receptorok által közvetített pszichotomimesis. Tudomány. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Az amygdala hozzájárulása az érzelem feldolgozásához: az állati modellektől az emberi viselkedésig. Idegsejt. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikoszteron a stressz által kiváltott szintek tartományában erősítő tulajdonságokkal rendelkezik: az érzékenységet kereső viselkedésekre gyakorolt ​​hatás. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Glükokortikoidok a jutalom biológiai alapjaként: fiziológiai és patofiziológiai hatások. Brain Res Brain Res Rev. 1997: 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Az Y neuropeptid túlzott expressziója az amygdala központi magjában csökkenti az etanol önadagolását „szorongó” patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropin felszabadító faktor által kiváltott szinaptikus plaszticitás az amygdala-ban érzelmi zavarokra utal. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krónikus napi etanol és visszavonás: 1. Hosszú távú változások a hypothalamo-hipofízis-mellékvese tengelyében. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába megfordítja az etanol visszavonásának anxiogénszerű hatásait. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. A morfin tolerancia és absztinencia hatása az immunreaktív dinamorfinra (1 – 13) a diszkrét agyrégiókban, gerincvelőben, agyalapi mirigyben és a patkány perifériás szövetében. Brain Res. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: egy neuropeptid, amely aktivál egy opioidszerű G-fehérje-kapcsolt receptort. Tudomány. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: A kortikotropin felszabadító faktor (CRF) neuropeptid család tagja, amely szelektíven kötődik az 2 CRF receptorokhoz. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: egy új, kis molekulatömegű kortikotropin felszabadító faktor 1 receptor (CRF₁) antagonista. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF felszabadulás patkány amygdala-ban fokozódik a kokain visszavonásakor önadagoló patkányokban. Szinapszis. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás tartós növekedése a patkány agyban az időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Az etanol önadagolásának elnyomása az Y (NNY) neuropeptid receptor antagonistával BIIE2: bizonyíték a szenzitizációra patkányokban, akiknek a kórtörténetük függött. Neurosci Lett. 0246; 2005: 375-129. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousal rendszerek és figyelem. In: Gazzaniga MS, szerkesztő. A kognitív neurológiai tudományok. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. A Nociceptin / orphanin FQ preszinaptikusan csökkenti a GABAerg transzmissziót, és blokkolja az etanol által indukált GABA felszabadulás növekedését a központi amygdala-ban. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715-9720. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Az etanol növeli a GABAerg transzmissziót mind a pre-, mind a posztszinaptikus helyeken patkány központi amygdala neuronokban. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053-2058. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Megnövekedett GABA felszabadulás az etanol-függő patkányok központi amygdala-ban. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Túlzott etanolos ivás a függőség történetét követően: az allosztázis állati modellje. Neuropsychop. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Tudomány. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Az adrenerg receptor receptor gén expressziójának in vivo módosítása. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, eladók EM. Az alkoholfogyasztás szindróma kezelése. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. A neuropeptid Y fehérje csökkenése a patkány agyi struktúrákban az etanol visszavonása után a krónikus etanolos expozíció után. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. A bétaxolol, egy szelektív béta (1) -adrenerg receptor antagonista, csökkenti a szorongásszerű viselkedést a krónikus kokain adagolásakor a patkányokban. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. A centrálisan beadott orexin-A aktiválja a kortikotropin felszabadító faktorokat tartalmazó neuronokat a patkányok hypothalamicus magjában és a központi amygdaloid magban: a központi orexinek lehetséges bevonása a stressz-aktivált központi CRF neuronokba. Regul Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Az endogén nociceptin (orphanin FQ) elnyomja a bazális hedonikus állapotot és az akut jutalomválaszokat a metamfetaminra és az etanolra, de elősegíti a krónikus válaszokat. Neuropsychop. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S és munkatársai. Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. Sejt. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Agykortikotropin felszabadító faktor közvetíti a kokain visszavonása által kiváltott „szorongásos” viselkedést patkányokban. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Az allosztázis, az amygdala és a megelőző szörny. Neurosci Biobehav Rev. 1994: 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. A klonidin blokkolja a megszerzését, de nem fejezi ki a kondicionált opiát elvonását patkányokban. Neuropsychop. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. A sokrétű idegek által előidézett szindróma. Természet. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. A nikotin visszavonása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely alatti érzékenységét indukálja a patkányok stresszére: következményei a depresszió kicsapódására a dohányzás abbahagyásakor. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-felszabadító faktor, de nem kortikoszteron, részt vesz a heroin-kereső stressz által kiváltott visszaesésben patkányokban. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, a kortikotropin felszabadító faktor1 receptor szelektív, nem-peptid antagonistája gyengíti a stressz által kiváltott visszaesést a kokain és heroin által képzett patkányok számára. Pszichofarmakológia (Berl) 1998: 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressz által kiváltott visszaesés a heroin és a kokain keresésére patkányokban: felülvizsgálat. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. A kábítószer-visszaesés visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb megállapítások. Pszichofarmakológia (Berl) 2003: 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. A corticotropin felszabadító faktor, de nem kortikoszteron szerepe a heroin keresésének akut táplálékhiányos indukálta újbóli elindításában patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2006: 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. A szabadon mozgó patkányok hypothalamikus paraventricularis magjából származó nikotin által kiváltott norepinefrin szekréció in vivo mikrodialízissel történő detektálása: dózisfüggőség és deszenzitizáció. Endokrinológia. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Dorm D, Nestler EJ. A cAMP válaszelem-közvetített transzkripció regionális és celluláris feltérképezése naltrex-one-kicsapott morfin visszavonás során. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. A kortikoszteron bejuttatása az amygdala-ba növeli a kortikotropin felszabadító faktor mRNS-t a központi amygdaloid magban és a szorongásszerű viselkedésben. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. A kábítószer-függőség és az alkoholizmus állatmodelljeiben a közelmúltban elért eredmények. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, szerkesztők. Neuropszichofarmakológia: a haladás ötödik generációja. Philadelphia: Lippincott Williams és Wilkins; 2002. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dinamofin és a kábítószer-függőség patofiziológiája. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. A szisztémásan aktív ORL-1 agonista Ro 64 – 6198 hatása a morfin-kondicionált hely preferenciák megszerzésére, expressziójára, kihalására és helyreállítására. Neuropharmacology. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Az ellenfél folyamatának elmélete: 1. A hatás időbeli dinamikája. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Az önkéntes alkoholfogyasztás, a stressz viselkedési érzékenységének és az amygdala crhr1 kifejezésnek a függőség történetét követő uralkodása. Biol Psychiatry. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Az immunreaktív dinamorfin A felszabadulása egér gerincvelői in vitro stimulálása kortikotropin felszabadító tényezővel. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. A „Binge” kokain-adagolás a prodinorfin-mRNS tartós növekedését indukálja patkány-caudate-putamenben. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. A klonidin antagonizálja a naloxon által kiváltott feltételezett viselkedés elnyomását és a testtömegvesztést morfinfüggő patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Az Y Y1 receptor antagonista szelektív neuropeptid perifériás és központi beadása elnyomja a C57BL / 6J egerek etanolbevitelét. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1324-1330. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ a receptor antagonisták gyengítik a fokozott kokain önadagolását patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2008: 196: 473 – 482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: egy új paradigma az arousal patológia megmagyarázására. In: Fisher S, Reason J, szerkesztők. Az életstressz, a megismerés és az egészségügyi kézikönyv. Chichiester: John Wiley; 1988. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin és CRF₁ Az antagonista blokkolja az opiát kivonás által indukált kondicionált helymegtérülést patkányokban. Neuropsychop. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. A hipokretinek: az arousal küszöbérték beállítása. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Csökkentett neuropeptid Y mRNS expresszió az alkohol preferáló (P) patkányok amygdala központi magjában: annak potenciális részvétele az alkohol preferenciájában és a szorongásban. Brain Res. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. A paraventricularis mag CRH-sejtjeiben a differenciált szteroid hormon és a neurális hatások a peptid mRNS-szintekre: egy patkányban végzett hibridizációs hisztokémiai vizsgálat. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. A patkány agyban a juhok kortikotropin felszabadító faktorjának immunoreaktív sejtek és szálak szervezése: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendokrinológia. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Az önkéntes alkoholfogyasztást az Y Y1 neuropeptid receptor szabályozza. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Az etanol-fogyasztás és a ivóvíz értékelése az NPY Y segítségével₂ receptor knockout egerek. Peptidek. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. A központi neuropeptid Y blokkolása (NPY) Y2 receptorok csökkenti az etanol önadagolását patkányokban. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. A neuropeptid Y és a kortikotropin felszabadító faktor hatása a Wistar patkányok etanolbevitelére: kölcsönhatás a krónikus etanol expozícióval. Behav Brain Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. A vírus vektor által indukált amygdala NPY túlzott expresszió megfordítja a Wistar patkányok ismételt deprivációi által okozott megnövekedett alkoholfogyasztást. Agy. 2007; 130: 1330-1337. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. További vizsgálatok a noradrenerg mechanizmusok szerepéről az etanol visszavonási szindrómában patkányokban. Pol J. Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropin felszabadító faktor antagonista, a-spirális CRF_9-41, megfordítja a nikotin által indukált kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Pszichofarmakológia (Berl) 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Az egyszeri és ismételt morfin adagolás hatása a prodinorfinra, proenkephalinra és dopamin D2 receptor gén expressziójára az egér agyában. Neuropeptidek. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és az endokrin válaszok a stresszre: CRF receptorok, kötő fehérje és a kapcsolódó peptidek. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Az ismétlődő kokain beadása a kappa és a mu, de nem a delta, az opioid receptorok felfelé irányul. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor és a neuropeptid Y rendszerek allosztázisa és diszregulációja: az alkoholizmus fejlődésére gyakorolt ​​hatás. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Fokozott etanol önadagolás és szorongásszerű viselkedés az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során: a kortikotropin felszabadító faktor szabályozása. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonizmusa lelassítja az elhúzódó etanol-absztinencia során tapasztalt stresszre adott fokozott reakciót. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Megnövekedett szorongásszerű viselkedés és etanol önadagolás függő patkányokban: a kortikotropin felszabadító faktor-2 receptor aktiválásával megfordult. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonista által kiváltott kokainkeresés a mókus majmoknál: az opioid és a stresszel kapcsolatos mechanizmusok szerepe. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Az oxitocin- és vazopresszin-kötő helyek eloszlása ​​a patkányban meghosszabbított amygdala-ban: egy histoautoradiográfiás vizsgálat. J Comp Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: Az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakológiai bizonyítékok az κ-opioid rendszerek motiváló szerepére az etanol-függőségben. Neuropsychop. 2008; 33: 643-652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerg receptor antagonizmus blokkolja az etanolra adott válaszok által okozott növekedést. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 42: 91-97. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalin a stria terminalis ágymagjában kritikus a morfin-kondicionált hely preferenciák stressz által kiváltott reaktiválásához patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Régióspecifikus 1 blokk blokkoló hatást fejt ki az agyi kortikosztropin-felszabadító faktor receptorban, a patkányokban a morfin-kondicionált hely preferencia helyreállítására. Pszichofarmakológia (Berl) 2006: 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, Ön ZB, Rice KC, Wise RA. A stressz által kiváltott visszaesés a kokainkereséshez: a CRF (2) receptor és a CRF-kötő fehérje szerepe a patkány ventrális tegmentális területén. Pszichofarmakológia (Berl) 2007: 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. A noradrenerg rendszer bevonása az amygdala központi magjába a naloxon kicsapódott morfin kivonás által kiváltott, kondicionált helymegtérülésben patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 2003: 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. A dinamorfin rendszerek és az enkefalin rendszerek eloszlásának összehasonlítása az agyban. Tudomány. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerg rendszer szerepe a kokain bevitelének megnövekedett motivációjában a patkányoknál hosszabb hozzáféréssel. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés. Neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. In: Quinones-Jenab V, szerkesztő. A kokain-függőség biológiai alapja (sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia, 937 kötet) New York: New York-i Tudományos Akadémia; 2001. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Interakció a kortikotropin felszabadító faktorrendszer és a hypocretins (orexinek) között: egy új áramkör, amely a stresszválaszot közvetíti . J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Az Y neuropeptid Y5-szerű receptorokon keresztül csökkenti a naloxon kicsapódott morfin elvonását. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Az etanol visszavonását patkányokban az Y Y neuropeptid intracerebroventrikuláris adagolása csökkenti. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. A dopamin felszabadulását a magban accumbensben a heroin önadagolásakor a kappa opioid receptorok modulálják: in vivo gyors ciklikus voltammetria vizsgálat. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Az arginin vazopresszin és a V1b receptor bevonása a heroin visszavonásba és a heroin keresésbe, melyet a stressz és a heroin okoz. Neuropsychop. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. A CRF receptor antagonista D-Phe CRF hatása_(12-41) és az α2-adrenerg receptor agonista klonidin a patkányokban a nikotin-kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállítására. Neuropharmacology. 2007; 53: 958-966. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]