A függőség a jutalomhiány és a stressz Surfeit rendellenesség (2013)

Első pszichiátria. 2013; 4: 72.

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Absztrakt

A kábítószer-függőség három szakaszból álló ciklussal határozható meg mértéktelen / mérgezés, visszavonás / negatív hatásés gondja / várakozás – ami allosztatikus változásokkal jár az agy jutalom- és stresszrendszerében. A megerősítés két elsődleges forrása, a pozitív és a negatív megerősítés, feltételezések szerint szerepet játszanak ebben az allosztatikus folyamatban.. A negatív érzelmi állapot, amely a negatív megerősítéshez vezet, feltételezések szerint az agy jutalmazó és stresszrendszerében szerepet játszó kulcsfontosságú neurokémiai elemek szabályozási zavarából ered.. Ezekben a struktúrákban a specifikus neurokémiai elemek közé tartozik nemcsak a jutalmazási rendszer működésének csökkenése (a rendszeren belüli ellenfél folyamataiban), hanem a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) és a dynorphin-κ opioid rendszerek által közvetített agyi stresszrendszerek toborzása is a ventrális striatumban, kiterjesztve. amygdala és frontális kéreg (mindkettő a rendszerek közötti ellenfél folyamatai).

A CRF-antagonisták blokkolják az elvonáshoz kapcsolódó szorongásszerű válaszokat, blokkolják a jutalmazási küszöbök emelkedését, amelyet a visszaélésszerű kábítószer-megvonás okoz, és blokkolják a kényszeres-szerű kábítószer-szedést a hosszabb hozzáférés során.

A túlzott kábítószer-fogyasztás a CRF aktiválódását is befolyásolja a mediális prefrontális kéregben, ezzel párhuzamosan a végrehajtó funkció hiányosságai, amelyek elősegíthetik a kényszeres válaszadásra való átállást.

A neuropeptid Y, egy erős anti-stressz neurotranszmitter, a CRF-hez hasonló hatásprofillal rendelkezik az etanolra adott kényszeres reakcióra.1 antagonista. A κ opioid rendszer blokkolása blokkolhatja a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó diszfóriaszerű hatásokat, és blokkolhatja a kényszeres reakció kialakulását a drogokhoz való hosszabb hozzáférés során, ami egy másik erős agyi stresszrendszerre utal, amely hozzájárul a kényszeres kábítószer-kereséshez. A jutalmazó funkció elvesztése és az agyi rendszerek toborzása olyan erős neurokémiai alapot biztosít, amely a függőség kényszerét váltja ki.

Kulcsszavak: ellenfél folyamata, kiterjesztett amygdala, kortikotropin-felszabadító faktor, dinorfin, jutalom, kényszeres, visszavonulás, prefrontális kéreg

Mi az a függőség?

A függőséget úgy határozhatjuk meg, mint egy krónikus, visszaeső rendellenességet, amelyet (i) a kábítószer-keresés és -fogyasztás kényszere, (ii) a kábítószer-fogyasztás feletti kontroll elvesztése és (iii) negatív érzelmi állapot (pl. dysphoria) jellemez. szorongás és ingerlékenység), amely motivációs elvonási szindrómát határoz meg, ha a gyógyszerhez való hozzáférést megakadályozzák (1). A kábítószer alkalmankénti, korlátozott, rekreációs felhasználása klinikailag különbözik a fokozódó kábítószer-használattól, a kábítószer-fogyasztás feletti kontroll elvesztésétől és a függőséget jellemző kényszeres kábítószer-kereső magatartás megjelenésétől.

A függőséget három szakaszból álló ciklusként értelmezték. mértéktelen / mérgezés, visszavonás / negatív hatásés gondja / várakozás - amely idővel súlyosbodik, és allosztatikus változásokkal jár az agy jutalmazási és stresszrendszerében. A megerősítés két elsődleges forrása, a pozitív és a negatív megerősítés feltételezhető, hogy szerepet játszanak ebben az allosztatikus folyamatban. A pozitív megerősítés az a folyamat, amelynek során egy inger bemutatása növeli a válasz valószínűségét; A negatív megerősítés az a folyamat, amelynek során egy averzív inger (vagy függőség esetén negatív érzelmi elvonási állapot) eltávolítása növeli a válasz valószínűségét. A jutalmazás működési szempontból a pozitív megerősítéshez hasonlóan minden olyan ingert jelent, amely növeli a válasz valószínűségét, de pozitív hedonikus hatással is rendelkezik. A kísérleti pszichológia (pozitív és negatív megerősítési keretek), a szociálpszichológia (önszabályozási kudarc keretrendszer) és a neurobiológia (kontraadaptáció és szenzitizációs keretek) különböző elméleti perspektívái rárakhatók az addikciós ciklus szakaszaira.1). Úgy gondolják, hogy ezek a szakaszok egymásba táplálkoznak, intenzívebbé válnak, és végül a kóros állapothoz vezetnek. függőség (Ábra (Figure1) .1). Az allosztatikus neuroadaptációban kulcsszerepet játszó két megerősítési forrás idegi szubsztrátjai a túléléshez szükséges két kulcsfontosságú motivációs rendszerből származnak: az agyi jutalmazási és az agyi stresszrendszerből.

ábra 1    

Elméleti keret a függőség ciklusának és a kábítószer-keresés motivációjának összefüggésében. Az ábra a pozitív és negatív erősítő konstrukciók relatív hozzájárulásának változását mutatja a szerfüggőség kialakulása során [engedéllyel készült ...

Agyjutalmazó rendszerek

Az agyi jutalmazási rendszer megértését nagyban megkönnyítette, hogy Olds és Milner felfedezte az elektromos agystimulációs jutalmat.2). Az agyi stimuláció jutalma az agyban széles körben elterjedt idegi áramkört foglal magában, de a legérzékenyebb helyek közé tartozik a középső előagyi köteg pályája, amely összeköti a ventrális tegmentális területet a bazális előagygal [(2-,4); Ábra ​2. ábra].2]. Valamennyi abúzus gyógyszer akutan csökkenti az agyi stimuláció jutalmazási küszöbét [azaz növeli vagy megkönnyíti a jutalmat; (5)]. Ha a kábítószert krónikusan alkalmazzák, a visszaélést okozó drogoktól való elvonás növeli a jutalmazási küszöböt (csökkenti a jutalmat). Bár kezdetben nagy hangsúlyt fektettek a felszálló monoamin rendszerek, különösen a dopaminrendszer szerepére a mediális előagyi kötegben az agyi stimuláció jutalma közvetítésében, a mediális előagyi köteg egyéb nem dopaminerg rendszerei egyértelműen kulcsszerepet játszanak (6-,8). Valójában a dopamin szerepét közvetettebbnek feltételezik. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a mezolimbikus dopaminrendszer aktiválása ösztönző hatást tulajdonít a környezeti ingereknek.t (9-,11) a célirányos viselkedés teljesítményének ösztönzése (12) vagy általában aktiválás (13, 14), és a kábítószerrel való visszaélés akut erősítő hatásaival kapcsolatos munka alátámasztja ezt a hipotézist.

ábra 2    

Neurotranszmitter útvonalak és receptorrendszerek, amelyek szerepet játszanak a visszaélés kábítószereinek akut megerősítő hatásaiban a mediális előagyi kötegben. Egy sagittalis rágcsáló agymetszet látható. A mediális előagyi köteg a növekvő és a csökkenő…

A drogok akut erősítő hatásait közvetítő neurokémiai szubsztrátokkal kapcsolatos ismereteink jelentősen hozzájárultak az agyi jutalmazási rendszerrel kapcsolatos ismereteinkhez. Ezek a szubsztrátok magukban foglalják a mediális előagyi köteg jutalomrendszerének kapcsolatait a ventrális tegmentális terület, a nucleus accumbens és az amygdala elsődleges hozzájárulásaival. Számos bizonyíték támasztja alá azt a hipotézist, hogy a pszichostimuláns szerek drámai módon aktiválják a mezolimbikus dopamin rendszert (a ventrális tegmentális területtől a nucleus accumbensig) a korlátozott hozzáférésű kábítószer-önadagolás során, és hogy ez a mechanizmus kritikus fontosságú a kokain, amfetaminok jutalmazó hatásának közvetítésében, és nikotin. A bizonyítékok azonban alátámasztják mind a dopamin-függő, mind a dopamin-független idegi szubsztrátokat az opioid és az alkohol jutalma érdekében (15-,17). Szerotonin rendszerek, különösen azok, amelyekben a szerotonin 5-HT1B A nucleus accumbens receptoraktivációja szintén szerepet játszik a pszichostimuláns szerek akut erősítő hatásában, míg a nucleus accumbensben és a ventrális tegmentalis területen lévő μ-opioid receptorok közvetítik az opioidok erősítő hatását.. A ventrális striatumban és az amygdalában található opioid peptidekről azt feltételezték, hogy közvetítik az etanol önadagolás akut megerősítő hatásait, nagyrészt az opioid antagonisták hatásaira alapozva. A gátló γ-aminovajsav (GABA) rendszereket pre- és posztszinaptikusan aktiválja az amygdalában az etanol mérgező dózisokban, a GABA receptor antagonisták pedig blokkolják az etanol önbeadását [az átfogó áttekintést lásd:16, 17)].

a falás/mérgezés szakasz a függőség ciklusának vizsgálata, a kábítószerrel való visszaélés akut erősítő hatásainak vizsgálata önmagában azonosították a kulcsfontosságú neurobiológiai szubsztrátokat. A bizonyítékok erősek arra vonatkozóan, hogy a dopamin szerepet játszik a pszichostimulánsok akut megerősítő hatásaiban, az opioid peptid receptorok az opioidok akut megerősítő hatásaiban, valamint a GABA és az opioid peptidek az alkohol akut megerősítő hatásaiban. A fontos anatómiai körök közé tartozik a mezokortikolimbikus dopamin rendszer, amely a ventrális tegmentális területből származik, és a lokális opioid peptidrendszerek, amelyek mindkettő a nucleus accumbensben konvergál.17).

Agyi stresszrendszerek

Az agyi stresszrendszerek olyan neurokémiai rendszerekként definiálhatók, amelyek akut stresszoroknak való kitettség során vagy krónikus stresszállapotban aktiválódnak, és fajokra jellemző viselkedési válaszokat közvetítenek. Ezek az állatok viselkedési reakciói a fagyástól a repülésig terjednek, és jellemzően arc- és prediktív érvényességgel rendelkeznek az emberek hasonló viselkedési reakcióira. Például a stresszhatásnak kitett állatok fokozott fagyási reakciót mutatnak a kondicionált félelem ingerére, fokozott megdöbbentő reakciót a riasztó ingerekre, kerülik a nyílt területeket, nyitott karokat vagy magasságot, és fokozott fajra jellemző reakciókat mutatnak az averzív ingerekre. (pl. lökésszonda eltemetése a defenzív betemetési tesztben). A stresszorokra adott viselkedési válaszokat közvetítő, körülírt idegi áramkörrel rendelkező kulcsfontosságú neuronális/neurokémiai rendszerek közé tartoznak a glükokortikoidok, a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF), a noradrenalin és a dinorfin, és a kulcsfontosságú neurokémiai rendszerek, amelyek az agyi stresszrendszerekkel szemben hatnak, a neuropeptid Y (NPY), nociceptin és endokannabinoidok [a véleményeket lásd (18-,20)]. A jelen áttekintés céljaira két agyi stresszrendszert veszünk figyelembe, amelyek kiemelkedő szerepet játszanak a függőség sötét oldalának előmozdításában: a CRF-et és a dinorfint.

Kortikotropin-felszabadító faktor

A kortikotropin-felszabadító faktor egy 41 aminosavból álló polipeptid, amely szabályozza a stresszorokra adott hormonális, szimpatikus és viselkedési válaszokat.21, 22). A CRF központi beadása utánozza az aktivációra és a stresszre adott viselkedési választ rágcsálókban, a kompetitív CRF receptor antagonisták beadása pedig általában stresszoldó hatású. [a véleményeket lásd (23-,26)]. Két fő CRF receptort azonosítottak, a CRF-et1 receptoraktiváció, amely fokozott stresszreakcióval társul (27) és CRF2 receptoraktiváció, amely a táplálkozás csökkenésével és a stresszre való reagálóképesség csökkenésével jár (28, 29), bár ezen a területen van némi vita (30). A CRF neuronok jelen vannak a neocortexben, a kiterjesztett amygdalában, a mediális septumban, a hipotalamuszban, a talamuszban, a kisagyban, valamint az autonóm közép- és hátsó agymagokban.31). Kiterjedt kutatásokat végeztek a hipotalamusz paraventrikuláris magjában (PVN), az amygdala központi magjában (CeA) és a stria terminalis ágyi magjában (BNST) található CRF neuronokon, bizonyítva a PVN CRF neuronjainak kulcsszerepét a az agyalapi mellékvese stresszre adott válasza (32), valamint a BNST és a CeA CRF kulcsszerepe a stresszre és a kábítószer-elvonásra adott negatív érzelmi válaszok közvetítésében.33).

A neuroanatómiai entitás a kiterjesztett amygdala (34) egy közös anatómiai szubsztrátot jelenthet, amely az agy arousal-stress rendszereit integrálja a hedonikus feldolgozó rendszerekkel, hogy létrehozza a függőség kialakulásával kapcsolatos neuroadaptációkat (lásd alább). A kiterjesztett amygdala a CeA-ból, BNST-ből és egy átmeneti zónából áll a nucleus accumbens mediális (héj) alrégiójában. Ezen régiók mindegyike rendelkezik citoarchitektúra és áramköri hasonlóságokkal (34). A kiterjesztett amygdala számos afferenst kap a limbikus struktúráktól, például a bazolaterális amygdalától és a hippocampustól, és efferenseket küld a ventralis pallidum mediális részébe és nagy projekciót a laterális hipotalamuszba, így tovább definiálva azokat a specifikus agyterületeket, amelyek a klasszikus limbikussal érintkeznek. érzelmi) struktúrák az extrapiramidális motoros rendszerrel (35). A kiterjesztett amygdalában lévő CRF-ről régóta feltételezik, hogy nemcsak a félelem kondicionálásában játszik kulcsszerepet.36, 37), hanem a fájdalomfeldolgozás érzelmi összetevőjében is (38).

Dynorphin-κ opioid rendszer

A dinorfinok olyan opioid peptidek, amelyek a prodinorfin prekurzorból származnak, és a leucin (leu)-enkefalin szekvenciát tartalmazzák. N- a molekula terminális része, és a κ opioid receptor feltételezett endogén ligandumai.39). A dinorfinok széles körben elterjedtek a központi idegrendszerben (40), és szerepet játszanak a neuroendokrin szabályozásban, a fájdalom szabályozásában, a motoros aktivitásban, a szív- és érrendszeri funkciókban, a légzésben, a hőmérséklet szabályozásában, a táplálkozási viselkedésben és a stresszre való reagálásban.41). A dinorfinok mindhárom opioid receptorhoz kötődnek, de előnyben részesítik a κ receptorokat (39). A Dynorphin-κ receptorrendszer aktiválása bizonyos hatásokat vált ki, amelyek hasonlóak más opioidokhoz (fájdalomcsillapítás), de mások ellentétesek a μ opioid receptorokéval a motivációs tartományban. A dinorfinok averzív diszfóriaszerű hatásokat váltanak ki állatokban és emberekben, és feltételezik, hogy negatív érzelmi állapotokat közvetítenek (42-,45).

A dopaminreceptor aktiválása a nucleus accumbens héjában olyan események sorozatát serkenti, amelyek végső soron ciklikus adenozin-monofoszfát-válasz elemkötő fehérje (CREB) foszforilációjához, majd a génexpresszió változásához, nevezetesen a prodinorfin mRNS expressziójának aktiválásához vezetnek. Feltételezték, hogy a dinorfinrendszerek későbbi aktiválása visszacsatolja a dopamin felszabadulását a mezolimbikus dopamin rendszerben.46-,50) és glutamát felszabadulás a nucleus accumbensben (51, 52). Mindkét változás hozzájárulhat a kokainfüggőséggel összefüggő dysphoriás szindrómához. In vivo A mikrodialízises vizsgálatok arra is bizonyítékot szolgáltattak, hogy a prefrontális kéregben (PFC) és a ventrális tegmentalis területen található κ opioid receptorok szabályozzák a mezokortikális dopamin neuronok alapaktivitását is.53, 54). A kiterjesztett amygdalában a megnövekedett dinorfin hatás aktiválhatja az agyi stresszválaszokat is, mint például a CRF (55), vagy a CRF viszont aktiválhatja a dinorfint (56, 57).

Dinamikus változások a jutalomban: Ellenfél folyamata

A megerősítésben bekövetkezett változások elválaszthatatlanul összekapcsolódtak a függőség hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotaival az időbeli dinamika kontextusában, Salamon ellenfél-folyamat motivációelmélete szerint. Salamon és Corbit (58) feltételezte, hogy a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotokat, ha egyszer megindulnak, a központi idegrendszer automatikusan modulálja olyan mechanizmusokon keresztül, amelyek csökkentik a hedonikus érzések intenzitását. The egy folyamat magában foglalja az affektív vagy hedonikus szokást (vagy toleranciát), valamint a b-eljárás magában foglalja az affektív vagy hedonikus elvonást (absztinencia). The egy folyamat a kábítószer-használatban pozitív hedonikus válaszokból áll, röviddel az inger megjelenése után következik be, szorosan korrelál az erősítő intenzitásával, minőségével és időtartamával, és toleranciát mutat. Ezzel szemben a b-eljárás a kábítószer-használatban jelenik meg egy folyamat megszűnt, negatív hedonikus válaszokból áll, lassan kezdődik, lassan alakul ki aszimptotává, lassan bomlik, és ismételt expozíció hatására egyre nagyobb lesz. Az általunk kidolgozott tézis az, hogy bizonyos neurokémiai rendszerekben az idegi áramkörök változása következik be, ami a b-eljárás. Feltételezik, hogy ezek az ellenfél folyamatai a kábítószer-szedés korai szakaszában kezdődnek, ami nemcsak az agyi jutalmazórendszer hiányosságait tükrözi, hanem az agyi stresszrendszerek toborzását is. Továbbá feltételezzük, hogy az agyi stresszrendszerek toborzása a függőség negatív megerősítésének egyik fő forrása. Végül azt feltételeztük, hogy az ilyen változások nem a jutalom/stressz funkció homeosztázisához való visszatérést eredményezik, hanem a jutalom/stressz funkció allosztázisát, amely továbbra is a függőségi folyamatot irányítja (ábra (Figure33).

ábra 3    

(A) Az affektív dinamika standard mintája, amelyet (balra) egy viszonylag új, feltétel nélküli inger (azaz nem függő állapotban) és (jobb) ismerős, gyakran ismétlődő feltétlen inger (azaz függő állapotban) [engedéllyel vették ...

Az allosztázist, amelyet eredetileg az arousal és az autonóm funkció tartós morbiditásának magyarázatára szántak, a „változáson keresztüli stabilitásként” definiálhatjuk. Az allosztázis egy előrecsatolt mechanizmust foglal magában, nem pedig a homeosztázis negatív visszacsatolási mechanizmusait, a szükségletek folyamatos újraértékelésével és az összes paraméter folyamatos újraállításával az új alapértékek felé. An allostatikus állapot a szabályozó rendszer normál (homeosztatikus) működési szintjétől való krónikus eltérésének állapotaként határozták meg.15). Allosztatikus terhelés „az allosztázis hosszú távú költsége, amely az idő múlásával halmozódik fel és tükrözi a károsodások felhalmozódását, amely patológiás állapothoz vezethet” (59).

Az ellenfél folyamatszerű negatív érzelmi állapotait az emberekben az akut és elhúzódó absztinencia jellemezte az összes főbb drogtól (60-,62). Hasonló eredményeket figyeltek meg állatmodellekben az összes főbb abúzus kábítószerrel, intracranialis önstimulációt (ICSS) használva a hedonikus tónus mérésére. A krónikus kokaintól való leszokás (63), amfetamin (64), opioidok (65), kannabinoidok (66), nikotin (67) és etanol (68) a jutalmazási küszöb növekedéséhez vezet az akut absztinencia során, és a küszöbemelkedések némelyike ​​akár 1 percig is eltarthat.hét (69). Ezek a megfigyelések hitelt adnak annak a hipotézisnek, hogy a hedonikus tartományban az ellenfél folyamatainak azonosítható neurobiológiai alapja van, és ösztönözni adnak az érintett mechanizmusok meghatározásához. A jutalmazási küszöbök növekedését előidéző ​​mechanizmusok megértése kulcsfontosságú azoknak a mechanizmusoknak a megértéséhez, amelyek a függőség negatív megerősítését eredményezik.

A jutalmazási küszöb ilyen emelkedése gyorsan kezdődik, és egyetlen önkezelési munkameneten belül megfigyelhető (70), amely feltűnő hasonlóságot mutat az akut elvonásról szóló, szubjektív emberi jelentésekkel. A diszfóriaszerű reakciók az akut opioid- és etanol-megvonást is kísérik.71, 72). Itt az egyszeri morfin-injekciót követő naloxon beadása növelte az ICSS-sel mért jutalmazási küszöböt, és megemelkedett a küszöbértékek ismétlődő morfium és naloxon által kiváltott elvonási tapasztalatok esetén.71). Hasonló eredményeket figyeltek meg az etanol ismételt akut megvonása során.72).

Az ellenfél folyamatáért felelős neuroadaptációk

Az egyik hipotézis az, hogy a kábítószer-függőség a pozitív megerősödés forrásából fejlődik ki, amely valóban magában foglalhatja az ösztönző hatás egyfajta érzékenyítését, amint azt Robinson és Berridge érvel.9), az ellenfél folyamatainak érzékenyítése, amelyek erőteljes negatív megerősítési folyamatot indítanak el. Ennek a hipotézisnek egy további feldolgozása, hogy mind a rendszeren belüli, mind a rendszeren belüli neuroadaptációk vannak a jutalmazási rendszer túlzott aktiválásához az idegáramkörök szintjén. A rendszeren belüli neuroadaptációt úgy definiálják, mint azt a folyamatot, amelynek során a gyógyszerre adott elsődleges celluláris válaszelem (A áramkör) alkalmazkodik, hogy semlegesítse a gyógyszer hatásait. Az ellentétes hatások fennmaradása a gyógyszer eltűnése után alkalmazkodást eredményez. A rendszerek közötti neuroadaptáció egy áramkörváltás, amelyben B áramköröket (azaz a stressz- vagy jutalom-ellenes áramköröket) az A áramkör (azaz a jutalomkör) aktiválja. A jelen tanulmányban a rendszeren belüli neuroadaptációk dinamikusan kölcsönhatásba léphetnek egy rendszerek közötti neuroadaptációval, amelyben a B áramkör (azaz a jutalomellenes áramkör) párhuzamosan vagy sorosan aktiválódik, hogy elnyomja az A áramkör aktivitását (lásd alább). ).

A függőség-szerű állapotba való átmenet állatmodelljei, amelyet a drog-önadagolás eszkalációja határoz meg hosszan tartó hozzáféréssel

A kábítószer-használat gyakoriságának és intenzitásának fokozatos növekedése az egyik legjelentősebb viselkedési jelenség, amely a függőség kialakulását jellemzi, és érvényesül a kábítószer-használat kritériumaival. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok, 4. kiadás (DSM-IV): „Az anyagot gyakran a tervezettnél nagyobb mennyiségben és hosszabb ideig veszik be” (American Psychological Association, 1994). A kábítószer-használatról a kábítószer-függőségre való átmenet modellezésére szolgáló keretet megtalálhatjuk az intravénás kokain-önadagoláshoz való hosszan tartó hozzáférést bemutató állatmodellekben. Történelmileg a kokain önbeadásának állatmodelljei napról napra stabil viselkedés kialakítását foglalták magukban, hogy lehetővé tegyék az alanyon belüli tervek által szolgáltatott adatok megbízható értelmezését, amelyek célja az akut kokain megerősítő hatásainak neurofarmakológiai és neurobiológiai alapjainak feltárása volt. Egészen 1998-ig, az önkezelés elsajátítása után, a patkányok jellemzően 3-ig juthattak kokainhoz.napi óra vagy kevesebb, hogy rendkívül stabil beviteli szintet és a napi munkamenetek közötti reakciómintákat alakítsa ki. Ez hasznos paradigma volt a drogok akut erősítő hatásának neurobiológiai szubsztrátjainak feltárásához.

Mindazonáltal annak a lehetőségének feltárása érdekében, hogy a visszaélést okozó kábítószerekhez való eltérő hozzáférés jobban érvényesülhet a függőségben megfigyelt kényszeres válaszreakciókra, az állatoknak kiterjesztett hozzáférést engedélyeztek az összes főbb droghoz (ábra). (Figure4) .4). A kiterjesztett hozzáférésű csoportban az intravénás kokain, metamfetamin, heroin, valamint a nikotin és az orális alkohol megnövekedett bevitelét figyelték meg a kiterjesztett hozzáférés és a függőség alatt.73-,79). Például amikor az állatokat engedélyezték az 1-es és a 6-os számárah különböző dózisú kokainra, az eszkalációt követően mind a hosszú hozzáférésű (LgA), mind a rövid hozzáférésű (ShA) állatok titrálták kokainbevitelüket, de az LgA patkányok következetesen majdnem kétszer annyi kokaint adtak be maguknak bármely vizsgált dózis mellett, ami további utalást tesz a kokainért járó jutalom beállítási pontjának felfelé történő eltolódása az eszkalált állatoknál (80-,82).

ábra 4    

(A) A kábítószer elérhetőségének hatása a kokainbevitelre (átlag±SEM). Hosszú hozzáférésű (LgA) patkányokban (n=12) de nem rövid hozzáférésű (ShA) patkányok (n=12), az átlagos teljes kokainbevitel jelentősen növekedni kezdett ...

Összhangban azzal a hipotézissel, hogy az abúzus kábítószereihez való kiterjesztett hozzáférés kényszeres válaszreakciót vált ki, amelyben az állatok „továbbra is reagálnak a káros következményekkel szemben” (egy másik DSM-IV kritérium az anyagfüggőséghez), a kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező állatok, amelyek fokozódást mutatnak. az önadminisztrációban is fokozott válaszreakciót mutatnak az erősítés progresszív ütemezése mellett [(83-,85); Ábra ​5. ábra].5]. A kábítószer-bevitel megerősítő és ösztönző hatásaiban bekövetkező változásokat figyeltek meg, amelyek összhangban vannak a progresszív arányú válaszadás növekedésével, a kiterjesztett hozzáférést követően, beleértve a kábítószer-indukálta megnövekedett visszaállítást a kihalás után, valamint a cél eléréséig eltelt idő csökkenését a kábítószer-jutalmazás kifutópálya-modelljében. , és válaszol a büntetés előtt (86-,92). Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a kiterjesztett hozzáférésű kábítószer-szedés megváltoztatja a kábítószer-keresés motivációját. Egyesek azzal érveltek, hogy a fokozott kábítószer-fogyasztás a jutalom iránti érzékenységet tükrözi (93), de a mozgásszervi szenzibilizációra vonatkozó vizsgálatok arra utalnak, hogy a mozgásszervi szenzibilizáció az eszkalációtól függetlenül történik (94-,96). A megnövekedett agyi jutalomküszöbök és az alábbiakban vázolt neurofarmakológiai vizsgálatok a jutalomhiányos állapot mellett érvelnek, amely a megnövekedett gyógyszerszedést növeli a hosszabb hozzáférés során.

ábra 5    

(A) A kokain dózis-válasz funkciója progresszív arányú ütemezés szerint reagáló patkányoknál. A progresszív arányú ütemezés szerinti tesztek akkor fejeződtek be, amikor a patkányok 1-en belül nem értek el megerősítésth. Az adatokat az injekciók számában fejezzük ki ...

Az állatok kiterjesztett hozzáféréssel fokozzák a kábítószer-fogyasztásukat, ezzel párhuzamosan emelkednek a jutalmazási küszöbök

Azt a hipotézist, hogy a kényszeres kokainhasználat az agyi jutalom homeosztázisának krónikus zavarával jár együtt, állatmodelleken tesztelték a kábítószer-fogyasztás fokozódását, hosszan tartó hozzáféréssel kombinálva az agyi stimuláció jutalmazási küszöbértékeinek mérésével. Azoknál az állatoknál, amelyeket intravénás katéterrel ültettek be, és eltérő hozzáférést biztosítottak a kokain intravénás önadagoláshoz, az LgA csoportban napról napra nőtt a kokain önadagolása (6)h; LgA), de nem az ShA csoportban (1h; ShA). A kokain önadagolásának eltérő expozíciója drámai hatással volt a jutalmazási küszöbértékekre, amelyek fokozatosan emelkedtek LgA-patkányokban, de nem az ShA-ban vagy a kontrollpatkányokban az egymást követő önadagolás során.97). A kiindulási jutalmazási küszöbök emelkedése időben megelőzte és erősen korrelált a kokainbevitel növekedésével (ábra (Figure6) .6). A jutalmazási küszöbök munkamenet utáni emelkedése nem tért vissza a kiindulási szintre az egyes további önadminisztrációs munkamenetek kezdete előtt, így egyre jobban eltért a kontrollszintektől. A jutalmazási küszöbök fokozatos emelkedése a kokainfogyasztás drámai megnövekedésével járt, amit korábban is megfigyeltek (97). Hasonló eredményeket figyeltek meg a metamfetaminhoz való kiterjesztett hozzáférés esetén.98) és heroin (99). Patkányok megengedettek 6h hozzáférés a metamfetaminhoz vagy 23h a heroinhoz való hozzáférés a jutalmazási küszöbök időfüggő növekedését is mutatta, ami párhuzamos a heroinbevitel növekedésével (ábra (Figure6) .6). Hasonló eredményeket figyeltek meg az agyi jutalomküszöbök párhuzamos növekedése a nikotinbevitel fokozódásával a nikotinhoz való kiterjesztett hozzáférés esetén.100).

ábra 6    

(A) Az ICSS jutalmazási küszöbértékeinek emelkedése és a kokainbevitel fokozódása közötti kapcsolat (Bal). Százalékos változás az alapvonali válaszlatenciákhoz képest (3h és 17–22h minden önadminisztrációs munkamenet után; első adatpont jelzi ...

Agyi jutalomrendszer szubsztrátjai a függőséggel összefüggő negatív megerősítéshez (rendszeren belüli neuroadaptációk)

A visszavonás / negatív hatás stádium az elvonás motivációs jeleinek jelenléteként határozható meg emberben, ideértve a krónikus ingerlékenységet, fizikai fájdalmat, érzelmi fájdalmat [azaz hyperkatifeia; (101)], rossz közérzet, dysphoria, alexithymia és a természetes jutalmak iránti motiváció elvesztése. Állatoknál a jutalmazási küszöbök emelkedése jellemzi, amikor az összes jelentős visszaélést okozó kábítószertől leszoknak. Amint azt fentebb megjegyeztük, a függőségbe való átmenet állatmodelljeiben az agyi jutalmazási küszöbökben hasonló változások következnek be, amelyek időlegesen megelőzik a kábítószer-fogyasztás fokozódását, és erősen korrelálnak vele.97-,99). Az ilyen akut elvonás a mezokortikolimbicus dopamin rendszer csökkent aktivitásával jár, amit elektrofiziológiai felvételek és in vivo mikrodialízis [(102-,104); Ábra Figure77].

ábra 7    

(A) A bal oldali panel az etanol-megvonás hatását mutatja az abszolút extracelluláris dopaminkoncentrációra a nucleus accumbensben etanollal megvont patkányokban. A középső és jobb oldali panelek az antidromikusan azonosított ventrális spontán aktivitását mutatják ...

Az elvonási vagy elhúzódó absztinencia során szenvedélybeteg egyének humán képalkotó vizsgálatai olyan eredményeket hoztak, amelyek összhangban vannak az állatkísérletekkel. Csökken a dopamin D2 receptorok (a hipotézis szerint a hipodopaminerg működést tükrözik), a dopamin kihívásra való csökkent reakcióképesség105), és az orbitofrontális-infralimbicus kéregrendszer hipoaktivitása (105). Feltételezések szerint ezek rendszeren belüli neuroadaptációk, amelyek preszinaptikus felszabadulást vagy posztszinaptikus receptor plaszticitását tükrözhetik.

A krónikus alkohol adásával összefüggésben több molekuláris mechanizmust feltételeztek, amelyek ellensúlyozzák az etanol akut hatásait, amelyek a rendszeren belüli neuroadaptációnak tekinthetők. Például a krónikus etanol csökkenti a γ-aminovajsav (GABA) receptor működését, valószínűleg az α leszabályozása révén.1 alegység (106, 107). A krónikus etanol az adenozin újrafelvételének akut gátlását is csökkenti [azaz tolerancia alakul ki az adenozin etanol általi gátlásával szemben; (108)]. Talán relevánsabb a jelen értekezés szempontjából, míg az akut etanol aktiválja az adenilát-ciklázt, a krónikus etanolból való kivonás csökkenti a CREB foszforilációját az amygdalában, és összefügg az NPY funkciójának csökkenésével és az akut etanol-megvonás során megfigyelt szorongásszerű válaszokkal (109, 110).

Az agyi stresszrendszer szubsztrátumai a függőséggel összefüggő negatív megerősítéshez (rendszerek közötti neuroadaptációk)

Feltételezték, hogy az arousal-stress modulációban részt vevő agyi neurokémiai rendszerek az agyi stresszrendszerek idegrendszerében vesznek részt, hogy megkíséreljék leküzdeni a zavaró gyógyszer krónikus jelenlétét, és a gyógyszer jelenléte ellenére helyreállítani a normális működést.18). Mind a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely, mind a CRF által közvetített extrahypothalamikus agyi stresszrendszer szabályozatlan az összes főbb, függőséget vagy visszaélést potenciálisan fellépő gyógyszer krónikus beadása esetén, amelyre közös válaszreakcióként emelkedett adrenokortikotrop hormon, kortikoszteron és amygdala CRF akut során. visszavonás (24, 69, 111-,116). Valójában a HPA-válasz aktiválódása a túlzott gyógyszerszedéssel összefüggő korai diszreguláció lehet, amely végső soron „szenzibilizálja” az extrahypothalamikus CRF-rendszereket.33, 92).

Amint fentebb megjegyeztük, a dopamin és opioid peptidek túlzott felszabadulása a dinorfin rendszerek későbbi aktiválódását idézi elő, amiről azt feltételezték, hogy visszacsatol a dopamin felszabadulás csökkenéséhez, és hozzájárul a kokainfüggőséggel összefüggő diszfórikus szindrómához is.48). A dinorfinok averzív diszfóriaszerű hatásokat váltanak ki állatokban és emberekben, és feltételezik, hogy negatív érzelmi állapotokat közvetítenek.42-,45).

Az akut megvonásra és az elhúzódó absztinenciára a főbb drogoktól való gyakori válasz a szorongásszerű reakciók megnyilvánulása, amelyeket a CRF antagonisták megfordítanak. A kokain ismételt beadásától való megvonás szorongásos reakciót vált ki az emelkedett plusz labirintus és a defenzív eltemetés tesztjében, amelyek mindkettőt megfordítják a CRF receptor antagonisták beadásával.117, 118). Az opioidfüggőség ingerlékenységhez hasonló hatásokat is kivált, amelyeket a CRF receptor antagonisták visszafordítanak.119, 120). Az etanol visszavonása szorongásszerű viselkedést eredményez, amit a CRF intracerebroventrikuláris beadása megfordít1/ CRF2 peptiderg antagonisták (121) és kis molekulájú CRF1 antagonisták (122-,124) és egy peptiderg CRF intracerebrális beadása1/ CRF2 antagonista az amygdala-ba (125). Így a CRF-antagonisták bizonyos hatásait a CeA-ra lokalizálták.125). A nikotinból történő kivonás szorongásszerű reakciókat eredményez, amelyeket a CRF antagonisták is megfordítanak (77, 126). A CRF-antagonisták intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan injekcióztatják a krónikus etanol elhúzódó absztinenciája során megfigyelt stresszhatásokra gyakorolt ​​potenciális szorongásos reakciókat is (127-,131).

A negatív érzelmi állapotok másik mércéje az állatok drogelvonása során a kondicionált hely-averzió, amelyben az állatok elkerülik azt a környezetet, amely korábban averzív állapottal párosult. Az ilyen helykerülést, amikor az elvonás averzív ingerhatásainak mérésére használták, nagyrészt az opioidokkal összefüggésben figyelték meg.132, 133). CRF szisztémás alkalmazása1 receptor antagonista és egy CRF peptid közvetlen intracerebrális beadása1/ CRF2 Az antagonista szintén csökkentette az opioid kivonás által kiváltott \ t134-,136). Feltételezték, hogy ezeket a hatásokat a kiterjesztett amygdalában végzett tevékenységek közvetítik. A szelektív CRF1 az antagonista antalarmin blokkolta a naloxon által a morfinfüggő patkányok által előidézett helymegtérülést (134), és a CeA-ba injektált CRF peptid antagonista szintén megfordította a CeA-ba injektált metilnaloxónium által okozott hely-averziót (135). CRF1 a kiütéses egerek nem mutatták ki az opioid visszavonásától függő helymegtérülést, és nem mutattak ki opioid-indukálta dinorfin-mRNS-növekedést a magban.136).

Annak a hipotézisnek a meggyőző tesztje, miszerint a szorongásszerű válaszok CRF-indukálta növekedése a kábítószer-megvonás során motivációs jelentőséggel bír a negatív érzelmi állapotok kialakulásában, az a megfigyelés, hogy a CRF-antagonisták meg tudják fordítani a drogmegvonás okozta jutalmazási küszöbök emelkedését. A nikotin és az alkohol megvonása által kiváltott jutalomküszöb-emelkedést egy CRF antagonista fordította meg.137, 138). Ezek a hatások mind a CeA-ra, mind a nucleus accumbens héjára lokalizálódnak (139).

Feltételezik, hogy a megnövekedett dinorfin hatás közvetíti a depresszióhoz hasonló, averzív stresszre adott válaszokat és a diszfórikus reakciókat a kábítószerrel való visszaélés során.49, 56, 57, 140-,145). Például a κ-opioid receptor antagonistával végzett előkezelés blokkolta a stressz által kiváltott fájdalomcsillapítást és a stressz által kiváltott mozdulatlanságot (57), csökkent szorongásszerű viselkedés magaslati labirintusban és nyílt terepen, csökkent kondicionált félelem a félelem által erősített megdöbbenésben (145), és blokkolta a kokainelvonás által kiváltott depresszióhoz hasonló viselkedést (140).

Agyi stressz-szubsztrátok, amelyek kiterjesztett hozzáféréssel közvetítik a kábítószer-szedést

Kortikotropin-felszabadító faktor, kényszerszerű gyógyszerkeresés és kiterjesztett amygdala

A CRF-antagonisták azon képessége, hogy blokkolják a kábítószer-megvonás anxiogén-szerű és averzív-szerű motivációs hatásait, a CRF-antagonisták motivációs hatásait jósolta a kábítószerekhez való kiterjesztett hozzáférésű állatmodellekben. A CRF-antagonisták szelektíven blokkolták a kábítószerek megnövekedett önbeadását, amely a kokain intravénás önadagolása meghosszabbodott hozzáférésével jár.146), nikotin (77), és a heroin [(147); Ábra ​8. ábra].8]. Például egy CRF szisztémás beadása1 az antagonista blokkolta a nikotin fokozott önbeadását, amely a megvonáshoz társult kiterjesztett hozzáférés esetén (23h) állatok (77).

ábra 8    

A CRF hatásai1 a kábítószerrel való visszaélésre adott kényszeres válaszreakció antagonistája patkányokban, akiknek kiterjedt hozzáférésük van a gyógyszerhez (A). A CRF hatása1 receptor antagonista MPZP az alkohol operáns önadagolására függő és nem függő patkányokban. Tesztelés ...

A kortikotropin-felszabadító faktor antagonisták függő patkányokban az etanol fokozott önadagolását is blokkolták [(124); Ábra ​8. ábra].8]. Például a krónikus etanolgőz ismételt ciklusainak kitettsége jelentősen megnövelte az etanol bevitelét patkányokban mind az akut megvonás, mind pedig az elhúzódó absztinencia során [2]héttel az akut megvonás után; (76, 148)]. CRF intracerebroventricularis beadása1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolásának függőség-indukálta növekedését az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során (149). Kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói1 Az antagonisták szintén blokkolták az akut megvonással járó megnövekedett etanolbevitel124) és elhúzódó absztinencia (150). Közvetlenül a CeA-ba adva CRF1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban (151). Úgy tűnik, ezeket a hatásokat a CRF-nek a CeA-n belüli GABAerg interneuronokra gyakorolt ​​hatása közvetíti, és a függőség kialakulása során krónikusan alkalmazott CRF-antagonista gátolta az etanolra adott kényszeres reakció kialakulását.116). Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a bazális előagyban a CRF szintén fontos szerepet játszhat azon averzív motivációs hatások kialakulásában, amelyek a kokain-, heroin-, nikotin- és alkoholfüggőséggel összefüggő fokozott kábítószer-keresést váltják ki.

Dynorphin, kényszerszerű kábítószer-keresés és a kiterjesztett amygdala

A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy a dinorfin-κ opioid rendszer a kényszeres kábítószer-választ (metamfetamin, heroin és alkohol) is közvetíti, kiterjesztett hozzáféréssel és függőséggel. Laboratóriumunkból származó bizonyítékok kimutatták, hogy egy kis molekulájú κ antagonista szelektíven blokkolja a választ progresszív arányú kokainra patkányokban, akiknek kiterjesztett hozzáférésük van (152). Még meggyőzőbb, hogy a túlzott gyógyszer-önbeadást κ antagonisták is blokkolhatják (152-,155) és a nucleus accumbens héja közvetítheti (156). Mindazonáltal ismeretlenek maradnak azok a neurobiológiai körök, amelyek a dinorfin-κ opioid rendszer aktiválódásának a metamfetaminbevitel fokozódására gyakorolt ​​hatásait közvetítik.

NPY, kényszeres drogkeresés és a kiterjesztett amgydala

A neuropeptid Y drámai szorongásoldó-szerű tulajdonságokkal rendelkező neuropeptid, amely több agyi régióban lokalizálódik, de erősen beidegzi az amygdalát. Feltételezik, hogy a CRF-nek ellentétes hatásai vannak a kábítószerrel való visszaélés negatív motivációs állapotában, és mint ilyen, az NPY funkció növekedése ellentétes lehet a CRF növekedésével.157). Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy az NPY aktiválása a CeA-ban blokkolhatja a krónikus etanol adással összefüggő függőség motivációs aspektusait. Az intracerebroventricularisan beadott NPY gátolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett gyógyszerbevitelt (158, 159). Az NPY csökkentette a túlzott alkoholfogyasztást is alkoholt preferáló patkányokban (160). Az NPY befecskendezése közvetlenül a CeA-ba (161) és az NPY vírus vektorral fokozott expressziója a CeA-ban szintén gátolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (162). Sejtszinten az NPY, mint a CRF1 antagonisták, gátolja a GABA-felszabadulás növekedését az etanol által termelt CeA-ban, és krónikus adagolás esetén is blokkolja a túlzott alkoholfogyasztásra való átállást a függőség kialakulásával.163). Az NPY szerepe más kábítószerekkel való visszaélésben korlátozott, különösen a függőség és a kényszeres kábítószer-keresés tekintetében. NPY5 A receptor knockout egerek tompán reagálnak a kokain jutalmazó hatásaira (164, 165), és az NPY knockout egerek túlérzékenységet mutatnak a kokain önadagolása iránt (166). Az NPY maga fecskendezte be az intracerebroventrikulárisan megkönnyített heroin és kokain önbeadását, és a heroinkeresés visszaállítását idézte elő korlátozott hozzáférésű patkányokban (167, 168). Egy NPY Y2 antagonista, valószínűleg preszinaptikusan hat az NPY felszabadítására, blokkolt szociális szorongás, amely a nikotinelvonáshoz kapcsolódik (169), és az intracerebroventrikulárisan injektált NPY blokkolta a szomatikus tüneteket, de nem a nikotinelvonáshoz kapcsolódó jutalomhiányt.170). Azonban az NPY szerepe a kiterjesztett hozzáférésű kényszeres drogkeresésben még tanulmányozásra vár. A hipotézis az lenne, hogy az NPY puffer vagy homeosztatikus válasz a rendszerek közötti neuroadaptációkra, amelyek visszaállíthatják az agy érzelmi rendszereit a homeosztázisba.157, 171).

Kortikotropin-felszabadító faktor, stressz és a frontális kéreg

A bizonyítékok konvergáló sora azt sugallja, hogy a mediális PFC (mPFC) kognitív funkciójának károsodása és a CeA túlzott aktiválódása összefüggésbe hozható a meghosszabbított hozzáférés során a kábítószerrel való visszaélésre adott kényszeres reakció kialakulásával.172-,174). A kokain önadagolásához való kiterjesztett hozzáférés a kokainbevitel fokozódó mintázatát idézte elő, ami a munkamemória romlásával és a dorsomediális PFC (dmPFC) neuronok sűrűségének csökkenésével járt, ami hónapokig tartott a kokain abbahagyása után.172). Míg az LgA és ShA patkányok nagy százalékban adtak helyes válaszokat a késleltetett, nem egyező minta feladatban, alacsony kognitív igény mellett (késés<10s), a munkamemória terhelésének növelése (azaz közel a munkamemória kapacitáshatárához) a késleltetés 10-ről 70-re és 130-ra történő növelésévels erős munkamemória-deficitet mutatott ki LgA patkányokban. Ezenkívül a kokainbevitel növekedésének mértéke negatívan korrelált a munkamemória teljesítményével ShA és LgA patkányokban a 70 és 130 másodperces késleltetéssel, de nem a 10 másodperces késleltetéssel vagy az edzés közbeni alapteljesítménnyel, ami azt mutatja, hogy a a kokainbevitel és a viselkedési teljesítmény fokozódása ebben a feladatban a munkamemória teljesítményére korlátozódott magas kognitív igény mellett. A neuronok és oligodendrociták sűrűsége a dmPFC-ben pozitívan korrelált a munkamemória teljesítményével. A neuronok vagy oligodendrociták kisebb sűrűsége a dmPFC-ben súlyosabb munkamemória-károsodással járt együtt. A munkamemória összefüggést mutatott az oligodendrociták sűrűségével az orbitofrontális kéregben (OFC), ami arra utal, hogy a fokozott gyógyszerbevitelt követő OFC-változások szerepet játszhatnak a munkamemória-deficitben. Azonban nem találtak összefüggést a munkamemória teljesítménye és az OFC neuronsűrűsége között, ami arra utal, hogy az OFC neuronok kevésbé érzékenyek a krónikus kokainexpozíció káros hatásaira, mint a dmPFC neuronok. Így a PFC diszfunkció súlyosbíthatja a kényszeres kábítószer-használattal kapcsolatos kontrollvesztést, és elősegítheti a kábítószer-függőség kialakulását.

Hasonló eredményeket figyeltek meg a mértéktelen alkoholfogyasztás állatmodelljében, még a függőség kialakulása előtt. Az alkoholfogyasztás fokozódásának állatmodelljét alkalmazva az alkoholhoz való krónikus, időszakos hozzáféréssel, amelyben a patkányok folyamatos (24)napi óra, 7heti nap) vagy időszakos (3heti napokon) az alkoholhoz való hozzáférést (20 térfogatszázalék) kétpalackos választási paradigma alkalmazásával, az FBJ egér osteosarcoma virális onkogén homológ (Fos) expresszióját az mPFC-ben, a CeA-ban, a hippocampusban és a nucleus accumbensben mértük és korreláltuk a munkamemóriával. és szorongásszerű viselkedés (175). Az alkoholtól való absztinencia olyan patkányokban, amelyeknél előfordult az alkoholfogyasztás fokozódása, kifejezetten GABA- és CRF-neuronokat vont be az mPFC-be, és munkamemória-károsodást okozott a túlzott alkoholfogyasztással összefüggésben akut időszakban (24–72).h) de nem elhúzódó (16–68nap) absztinencia. Az alkoholtól való absztinencia az mPFC és a CeA funkcionális megszakadásával járt, de az mPFC vagy a nucleus accumbens nem. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GABA és CRF neuronok egy részhalmazának toborzása az mPFC-ben a PFC CeA útvonal kivonása és szétkapcsolása során kritikus lehet a motivált viselkedés feletti végrehajtói kontroll megzavarása szempontjából, ami arra utal, hogy az mPFC interneuronok diszregulációja lehet a neuroadaptáció korai mutatója. alkoholfüggőség.

Agyi stresszrendszerek függőségben: allosztatikus nézet

A jelen tézis szempontjából még fontosabb, hogy a függőség és az elvonás kialakulása során az agyi jutalomellenes rendszerek, mint például a CRF és a dynorphin toboroznak a kiterjesztett amygdalában. Feltételezzük, hogy ez az agyi stresszt okozó neurotranszmitter, amelyről ismert, hogy a túlzott gyógyszerszedés kialakulása során aktiválódik, egy rendszerek közötti ellenfél folyamatot foglal magában, és ez az aktiválódás a gyógyszer eltávolításakor nyilvánul meg, szorongást, hiperkatifeiát és akut ingerlékenységi tüneteket okozva. és elhúzódó absztinencia. Figyelemre méltó azonban, hogy bizonyíték van a CRF immunreaktivitására a ventrális tegmentalis területen, és a CRF1 A közvetlenül a ventrális tegmentalis területbe injektált receptor antagonista gátolta a kokain önadagolás szociális stressz által kiváltott eszkalációját (176). Összességében ezek a megfigyelések a rendszer közötti/rendszeren belüli neuroadaptációra utalnak, amelyeket eredetileg Carlezon és Nestler feltételezett a dinorfinra.177), amelyben a CREB aktiválása a nucleus accumbensben a túlzott dopamin és opioid peptid receptor aktiválásával a dinorfin indukálását váltja ki a dopamin felszabadulás elnyomása érdekében. Így azt feltételezzük, hogy a jutalomellenes áramkörök rendszerközi neuroadaptációként vesznek részt (178) a függőség kialakulása során, és averzív vagy stresszszerű állapotokat váltanak ki (179-,181) két mechanizmuson keresztül: a stressz-szerű, félelemszerű állapotok közvetlen aktiválása a kiterjesztett amygdalában (CRF) és a depresszió-szerű állapot indirekt aktiválása a dopamin (dinorfin) elnyomásával.

A kábítószer-függőség kritikus problémája a krónikus visszaesés, amelyben a szenvedélybeteg egyének az akut elvonás után jóval visszatérnek a kényszeres drogfogyasztáshoz. Ez megfelel a gondja / várakozás az addikciós ciklus fentebb vázolt szakasza. Koob és Le Moal azt is feltételezte, hogy a kábítószer-függőség „sötét oldalát” alkotó diszregulációk az elhúzódó absztinencia alatt is fennállnak, hogy megadják az alaphangot a „sóvárgás” iránti sebezhetőséghez azáltal, hogy aktiválják a kábítószer-, jelzés- és stressz-indukált újrainduló idegi áramköröket. egy átszervezett és esetleg alulműködő prefrontális rendszer vezérelte. A feltételezett allosztatikus, diszregulált jutalom és szenzitizált stresszállapot az akut elvonás és az elhúzódó absztinencia motivációs tüneteit idézi elő, és alapot ad ahhoz, hogy a kábítószer-előkészítés, a kábítószer-jelzések és az akut stresszorok még nagyobb hatalmat szerezzenek a kábítószer-kereső magatartás kiváltásában (92). Így a jutalmazási rendszer funkcióinak csökkenésének és a jutalmazás-ellenes rendszerek toborzásának kombinációja a negatív megerősítés erőteljes forrása, amely hozzájárul a kényszeres drogkereső magatartáshoz és a függőséghez. Nyomós érv szólhat amellett, hogy a CRF stresszrendszerét feltöltő neuroplaszticitás valóban sokkal korábban elkezdődhet, mint azt korábban a PFC stresszhatásai révén gondolták.

Az itt kifejtett általános koncepcionális téma az, hogy a kábítószer-függőség a homeosztatikus agyi szabályozó mechanizmusok túlzott és hosszan tartó bekapcsolódását jelenti, amelyek szabályozzák a szervezet jutalmakra és stresszorokra adott válaszát. Az ösztönző kiugró rendszerek szabályozási zavara a gyógyszer első beadásával kezdődhet (182), és a stressz tengely diszregulációja kezdődhet a mértéktelenséggel és az azt követő akut visszavonással, ami változások kaszkádját váltja ki, a HPA tengely aktiválásától a CRF aktiválásán át a PFC-ben, a kiterjesztett amygdalában lévő CRF aktiválásán át a dinorfin aktiválásáig. a ventralis striatumban (ábra (Figure9) .9). A stressztengely túlaktiválódásának ez a kaszkádja többet jelent, mint egyszerűen átmeneti homeosztatikus diszreguláció; egyben a dinamikus homeosztatikus diszregulációt is képviseli allostasis.

ábra 9    

A hipotetikus „rendszeren belüli” és „rendszerek közötti” változások diagramja, amelyek a „belső sötétséghez” vezetnek.” (Felső) A kábítószer-jutalmak köre a mezolimbikus dopamin és az opioid peptidek jelentős hozzájárulásával ...

Az ismétlődő kihívások, mint például a kábítószerekkel való visszaélés, ahhoz vezetnek, hogy az agyi stresszrendszerek molekuláris, sejtes és idegi áramkörök szintjén megpróbálják fenntartani a stabilitást, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében az agyi jutalmazó rendszerek fennmaradó csökkenését és az agyi stresszrendszerek aktiválódását az ebből következő negatív érzelmi állapot előidézésére nevezzük. allostatikus állapot (15). Ez az állapot a jutalmazás-ellenes rendszerek toborzásának és a jutalmazási körök ebből következő krónikus csökkent működésének kombinációját jelenti, amelyek mindkettő a kényszeres drogkereséshez és a fogyasztás feletti kontroll elvesztéséhez vezet. Hogyan modulálják ezeket a rendszereket más ismert agyi érzelmi rendszerek, amelyek a bazális előagyban lokalizálódnak, ahol a ventrális striatum és a kiterjesztett amygdala az érzelmi valenciát közvetíti, hogyan kapcsolódnak a frontális kéreg diszregulációi a kognitív tartományban a végrehajtó funkciók károsodásához, ami hozzájárul a diszregulációhoz A kiterjesztett amygdala vizsgálata, valamint az, hogy az egyének molekuláris-genetikai szinten különböznek egymástól az ezen áramkörök terhelésének közvetítésében, továbbra is kihívást jelentenek a jövőbeli kutatás számára.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

A szerző köszönetet mond Michael Arendsnek és Mellany Santosnak a kézirat elkészítésében nyújtott segítségükért. A kutatást az Országos Egészségügyi Intézet AA006420, AA020608, AA012602 és AA008459 támogatásával támogatta az Országos Alkoholizmussal és Alkoholizmussal foglalkozó Intézet, a DA010072, DA004043, DA023597, valamint a Dru004398g Institute of DA26741, DA24002 és XNUMX. Cukorbetegség és emésztőrendszeri és vesebetegségek. A kutatást a Pearson Alkoholizmus- és Addiktológiai Kutatóközpont is támogatta. Ez a XNUMX-es publikáció a The Scripps Research Institute-tól.

Referenciák

1. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Science (1997) 278:52–8.10.1126/science.278.5335.52 [PubMed] [Cross Ref]
2. Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a patkányagy septális területének és más régióinak elektromos stimulációja eredményez. J Comp Physiol Psychol (1954) 47:419–27.10.1037/h0058775 [PubMed] [Cross Ref]
3. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. A d-amfetamin hatásai az előagy és az agytörzsi lókuszok egyidejű önstimulációjára. Brain Res (1977) 137:109–26.10.1016/0006-8993(77)91015-0 [PubMed] [Cross Ref]
4. Simon H, Stinus L, Tassin JP, Lavielle S, Blanc G, Thierry AM és mások. Szükséges-e a dopaminerg mezokortikolimbikus rendszer az intracranialis önstimulációhoz? Biokémiai és viselkedési vizsgálatok A10 sejttestekből és terminálisokból. Behav Neural Biol (1979) 27:125–45.10.1016/S0163-1047(79)91745-X [PubMed] [Cross Ref]
5. Kornetsky C, Esposito RU. Euforigén gyógyszerek: hatások az agy jutalmazási pályáira. Fed Proc (1979) 38:2473–6. [PubMed]
6. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A és mások. A patkány mediális előagykötegének hosszan tartó jutalmazó stimulálása: neurokémiai és viselkedési következmények. Behav Neurosci (2006) 120:888–904.10.1037/0735–7044.120.4.888 [PubMed] [Cross Ref]
7. Garris PA, Kilpatrick M, Bunin MA, Michael D, Walker QD, Wightman RM. A nucleus accumbensben a dopamin felszabadulás disszociációja az intracranialis önstimulációból. Nature (1999) 398:67–9.10.1038/18019 [PubMed] [Cross Ref]
8. Miliaressis E, Emond C, Merali Z. A dopamin szerepének újraértékelése az intrakraniális önstimulációban in vivo mikrodialízis segítségével. Behav Brain Res (1991) 46:43–8.10.1016/S0166-4328(05)80095-6 [PubMed] [Cross Ref]
9. Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Rev (1993) 18: 247 – 91.10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed] [Cross Ref]
10. Robbins TW. A pszichomotoros stimulánsok jutalomnövelő és sztereotip hatásai közötti kapcsolat. Nature (1976) 264:57–9.10.1038/264057a0 [PubMed] [Cross Ref]
11. Miliaressis E, Le Moal M. A mediális előagyi köteg stimulálása: jutalmazó és aktiváló hatásainak viselkedésbeli disszociációja. Neurosci Lett (1976) 2:295-300.10.1016/0304-3940(76)90163-4 [PubMed] [Cross Ref]
12. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. A nucleus accumbens dopamin és a kapcsolódó előagyi áramkörök erőfeszítéssel kapcsolatos funkciói. Psychopharmacology (Berl) (2007) 191:461–82.10.1007/s00213-006-0668-9 [PubMed] [Cross Ref]
13. Le Moal M, Simon H. Mezokortikolimbicus dopaminerg hálózat: funkcionális és szabályozó szerepek. Physiol Rev (1991) 71:155–234. [PubMed]
14. Robbins TW, Everitt BJ. A mesencephalic dopamin szerepe az aktiválásban: kommentár Berridge-hez (2006). Psychopharmacology (Berl) (2007) 191:433–7.10.1007/s00213-006-0528-7 [PubMed] [Cross Ref]
15. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, jutalomszabályozási zavar és allosztázis. Neuropsychopharmacology (2001) 24:97–129.10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed] [Cross Ref]
16. Koob GF. A függőség neurobiológiája: a diagnózis szempontjából releváns neuroadaptációs nézet. Függőség (2006) 101:23–30.10.1111/j.1360-0443.2006.01586.x [PubMed] [Cross Ref]
17. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőségnek? Nat Neurosci (2005) 8:1445–9.10.1038/nn1578 [PubMed] [Cross Ref]
18. Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Neuron (2008) 59: 11 – 34.10.1016 / j.neuron.2008.06.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
19. Sidhpura N, Parsons LH. Az endokannabinoidok által közvetített szinaptikus plaszticitás és a függőséggel kapcsolatos viselkedés. Neuropharmacology (2011) 61:1070–87.10.1016/j.neuropharm.2011.05.034 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
20. Heilig M. Az NPY rendszer stresszben, szorongásban és depresszióban. Neuropeptides (2004) 38:213–24.10.1016/j.npep.2004.05.002 [PubMed] [Cross Ref]
21. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. A corticotrophin releasing faktor által kiváltott szinaptikus plaszticitás az amygdalában a stresszt érzelmi zavarokká alakítja. J Neurosci (2004) 24:3471–9.10.1523/JNEUROSCI.5740-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
22. Lemos JC, Wanat MJ, Smith JS, Reyes BA, Hollon NG, Van Bockstaele EJ és mások. A súlyos stressz a nucleus accumbensben a CRF-működést étvágygerjesztőről averzívre váltja. Nature (2012) 490:402–6.10.1038/nature11436 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
23. Dunn AJ, Berridge CW. Fiziológiai és viselkedési válaszok kortikotropin-releasing faktor adagolására: a CRF a szorongásos vagy stresszválaszok közvetítője? Brain Res Rev (1990) 15:71–100.10.1016/0165-0173(90)90012-D [PubMed] [Cross Ref]
24. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropin felszabadító faktor, stressz és viselkedés. Semin Neurosci (1994) 6:221–9.10.1006/smns.1994.1029 [Cross Ref]
25. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Molekuláris genetikai megközelítések alkalmazása a kortikotropin-felszabadító faktor neurofarmakológiájában. Int J Comp Psychol (2001) 14:90–110.
26. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. A kortikotropin-felszabadító faktor szerepe a kábítószer-függőségben. Pharmacol Rev (2001) 53:209–43. [PubMed]
27. Koob GF, Heinrichs SC. A kortikotropin-felszabadító faktor és az urocortin szerepe a stresszorokra adott viselkedési válaszokban. Brain Res (1999) 848:141–52.10.1016/S0006-8993(99)01991-5 [PubMed] [Cross Ref]
28. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W és mások. Az urocortin, a CRF-hez kapcsolódó neuropeptid étvágycsökkentő hatásai. Science (1996) 273:1561–4.10.1126/science.273.5281.1561 [PubMed] [Cross Ref]
29. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen M. J., Brown B, Murphy B és munkatársai. A corticotropin-releasing faktor (CRF) receptorok szerepe a CRF által kiváltott anorexiás szindrómában. J Pharmacol Exp Ther (2000) 293:799–806. [PubMed]
30. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. A CRF antagonizmusa2 receptorok szorongásoldó viselkedést váltanak ki a szorongás állatmodelljeiben. Brain Res (2001) 902:135–42.10.1016/S0006-8993(01)02405-2 [PubMed] [Cross Ref]
31. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. A juhkortikotropin-felszabadító faktor immunreaktív sejtjei és rostjai a patkány agyában: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendocrinology (1983) 36:165–86.10.1159/000123454 [PubMed] [Cross Ref]
32. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-releasing faktor (CRF) és endokrin válaszok stresszre: CRF receptorok, kötőfehérje és rokon peptidek. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 215:1–10. [PubMed]
33. Koob GF, Kreek MJ. Stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozási zavara és a drogfüggőség felé való átmenet. Am J Psychiatry (2007) 164:1149–59.10.1176/appi.ajp.2007.05030503 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
34. Heimer L, Alheid G. A bazális előagy anatómiájának rejtvényének összerakása. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, szerkesztők. szerkesztők. The Basal Forebrain: Anatomy to Function (sorozat címe: Advances in Experimental Medicine and Biology (295. évf.), New York: Plenum Press; (1991). 1–42. o.).
35. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala és kiterjesztett amygdala. In: Paxinos G, szerkesztő. szerkesztő. A patkány idegrendszere. San Diego, CA: Academic Press; (1995). p. 495–578.
36. Maier SF, Watkins LR. Stressz kontrollálhatóság és tanult tehetetlenség: a dorsalis raphe mag, a szerotonin és a kortikotropin-felszabadító faktor szerepe. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29:829–41.10.1016/j.neubiorev.2005.03.021 [PubMed] [Cross Ref]
37. Sink KS, Walker DL, Freeman SM, Flandreau EI, Ressler KJ, Davis M. A stria terminalis ágymagjában folyamatosan fokozódó kortikotropin felszabadító faktor expressziójának hatásai a kondicionált és feltétel nélküli szorongásra. Mol Psychiatry (2013) 18:308–19.10.1038/mp.2011.188 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
38. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Az amygdala és a tartós fájdalom. Neuroscientist (2004) 10:221–34.10.1177/1073858403261077 [PubMed] [Cross Ref]
39. Chavkin C, James IF, Goldstein A. A Dynorphin a κ opioid receptor specifikus endogén liganduma. Science (1982) 215:413–5.10.1126/science.6120570 [PubMed] [Cross Ref]
40. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Dinorfin rendszerek és enkefalin rendszerek agyban való eloszlásának összehasonlítása. Science (1982) 218:1134–6.10.1126/science.6128790 [PubMed] [Cross Ref]
41. Fallon JH, Leslie FM. A dinorfin és az enkefalin peptidek eloszlása ​​a patkány agyában. J Comp Neurol (1986) 249:293–336.10.1002/cne.902490302 [PubMed] [Cross Ref]
42. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. A Dynorphin és a kábítószer-függőség patofiziológiája. Pharmacol Ther (2007) 116:306–21.10.1016./j.pharmthera.2007.06.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
43. Wee S, Koob GF. A dinorfin-κ opioid rendszer szerepe a visszaélés kábítószereinek erősítő hatásában. Pszichofarmakológia (Berl) (2010) 210:121–35.10.1007/s00213-010-1825-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
44. Mucha RF, Herz A. A kappa és a mu opioid receptor agonisták motivációs tulajdonságait hely- és ízpreferencia kondicionálással vizsgálták. Psychopharmacology (Berl) (1985) 86:274–80.10.1007/BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
45. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. A κ opiát receptorok által közvetített pszichotomimézis. Science (1986) 233:774–6.10.1126/science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
46. ​​Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Effects of κ-opioid receptor ligands on intracranialis self-stimulation in patkány. Psychopharmacology (Berl) (2004) 172:463–70.10.1007/s00213-003-1680-y [PubMed] [Cross Ref]
47. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. Megváltozott válaszreakció a kokainra és megnövekedett mozdulatlanság a kényszerúszási tesztben, amely a nucleus accumbensben tapasztalható emelkedett cAMP-válasz elemkötő fehérje expressziójával társul. J. Neurosci (2001), 21:7397–403. [PubMed]
48. Nestler EJ. Történelmi áttekintés: az opiát- és kokainfüggőség molekuláris és sejtes mechanizmusai. Trends Pharmacol Sci (2004) 25:210–8.10.1016./j.tips.2004.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
49. Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jr., et al. A κ-opioid receptor antagonisták antidepresszáns-szerű hatásai a kényszerúszó tesztben patkányokon. J Pharmacol Exp Ther (2003) 305:323–30.10.1124/jpet.102.046433 [PubMed] [Cross Ref]
50. Knoll AT, Carlezon WA., Jr. Dynorphin, stressz és depresszió. Brain Res (2010) 1314:56–73.10.1016/j.brainres.2009.09.074 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
51. Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioid receptor gátlása a glutamáterg transzmissziónak a nucleus accumbens héjában. J. Neurophysiol (2001) 85:1153–8. [PubMed]
52. Gray AM, Rawls SM, Shippenberg TS, McGinty JF. A kappa-opioid agonista, az U-69593 csökkenti az akut amfetamin által kiváltott viselkedést, valamint a dopamin és glutamát kalciumfüggő dializátum szintjét a ventrális striatumban. J. Neurochem (1999) 73:1066–74.10.1046/j.1471–4159.1999.0731066.x [PubMed] [Cross Ref]
53. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. A kappa opioidok szelektíven szabályozzák a prefrontális kéregbe kinyúló dopaminerg neuronokat. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103:2938–42.10.1073/pnas.0511159103 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
54. Tejeda HA. Az extracelluláris dopamin modulációja a prefrontális kéregben lokális és ventrális tegmentális terület Kappa-Opioid Receptorok Társasága Idegtudományi Találkozója által, Chicago (2009). Absztrakt száma: 751.7.
55. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ A kokainkeresés agonista által kiváltott visszaállítása mókusmajmokban: szerepe az opioidokkal és a stresszel kapcsolatos mechanizmusokban. J Pharmacol Exp Ther (2007) 323:525–33.10.1124/jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
56. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus komponensét a dinorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. J Neurosci (2008) 28:407–14.10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
57. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioid receptor antagonizmus és prodinorfin gén zavar blokkolja a stressz által kiváltott viselkedési válaszokat. J. Neurosci (2003) 23:5674–83. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
58. Solomon RL, Corbit JD. A motiváció ellenfél-folyamatelmélete: 1. Az affektus időbeli dinamikája. Psychol Rev (1974) 81:119–45. [PubMed]
59. McEwen BS. Allosztázis és allosztatikus terhelés: következmények a neuropszichofarmakológiára. Neuropsychopharmacology (2000) 22:108–24.10.1016/S0893-133X(99)00129-3 [PubMed] [Cross Ref]
60. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4. kiadás Washington DC: American Psychiatric Press; (1994).
61. Koob GF. Az alkoholfüggőség elméleti keretei és mechanikai vonatkozásai: alkoholfüggőség: alkoholfüggőség, mint jutalomhiány-zavar. In: Sommer WH, Spanagel R, szerkesztők. szerkesztők. Az alkoholfüggőség viselkedési neurobiológiája (sorozat címe: Current Topics in Behavioral Neuroscience (13. kötet), Berlin: Springer-Verlag; (2013). 3–30. o.PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Khantzian EJ. A szerhasználati zavarok öngyógyítási hipotézise: újragondolás és újabb alkalmazások. Harvard Rev Psychiatry (1997) 4:231–44.10.3109/10673229709030550 [PubMed] [Cross Ref]
63. Markou A, Koob GF. Kokain utáni anhedonia: a kokainmegvonás állati modellje. Neuropsychopharmacology (1991) 4:17–26. [PubMed]
64. Paterson NE, Myers C, Markou A. A folyamatos amfetamin adagolástól való ismételt megvonás hatásai az agy jutalom funkciójára patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) (2000) 152:440–6.10.1007/s002130000559 [PubMed] [Cross Ref]
65. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. A naloxonnal szembeni relatív érzékenység az opiátmegvonás többszörös mutatóival: kvantitatív dózis-válasz elemzés. J Pharmacol Exp Ther (1994), 271:1391–8. [PubMed]
66. Gardner EL, Vorel SR. Kannabinoid átvitel és jutalommal kapcsolatos események. Neurobiol Dis (1998) 5:502–33.10.1006/nbdi.1998.0219 [PubMed] [Cross Ref]
67. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Drámai csökkenések az agy jutalmazásában a nikotinelvonás során. Nature (1998) 393:76–9.10.1038/30001 [PubMed] [Cross Ref]
68. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Az etanol megvonása által okozott csökkent agyi jutalom. Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92:5880–4.10.1073/pnas.92.13.5880 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
69. Koob GF. Neurobiológiai szubsztrátok a függőségi kényszer sötét oldalához. Neuropharmacology (2009) 56:18–31.10.1016./j.neuropharm.2008.07.043 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
70. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Az alacsony dózisú kokain önbeadása átmenetileg növeli, de a nagy dózisú kokain tartósan csökkenti az agy jutalom funkcióját patkányokban. Eur J Neurosci (2003) 17:191–5.10.1046/j.1460–9568.2003.02443.x [PubMed] [Cross Ref]
71. Liu J, Schulteis G. Az agyi jutalom hiánya kíséri a naloxon által kiváltott elvonást az akut opioid-függőségből. Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:101–8.10.1016/j.pbb.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
72. Schulteis G, Liu J. Agyi jutalomhiány kíséri az akut etanoltól való elvonást (másnaposság) patkányoknál. Alcohol (2006) 39:21–8.10.1016/j.alcohol.2006.06.008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
73. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. A heroinfogyasztás iránti motiváció tartós növekedése azoknál a patkányoknál, akiknél korábban előfordult a kábítószer-eszkaláció. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21.10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed] [Cross Ref]
74. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet mérsékeltről a túlzott gyógyszerbevitelre: a hedonikus alapérték változása. Science (1998) 282:298–300.10.1126/science.282.5387.298 [PubMed] [Cross Ref]
75. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. A metamfetamin önbeadásának eszkalációja patkányokban: dózis-hatás függvény. Psychopharmacology (Berl) (2006) 186:48–53.10.1007/s00213-006-0353-z [PubMed] [Cross Ref]
76. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Fokozott alkohol önadagolás időszakos, illetve folyamatos alkoholgőz-expozíció után. Alcohol Clin Exp Res (2004) 28:1676–82.10.1097/01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed] [Cross Ref]
77. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH és mások. CRF-CRF1 a rendszer aktiválása közvetíti a megvonás által kiváltott növekedést a nikotin önadagolásában nikotinfüggő patkányokban. Proc Natl Acad Sci USA (2007) 104:17198–203.10.1073/pnas.0707585104 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
78. Quadros IM, Miczek KA. Az intenzív kokainfogyasztás két módja: megnövekedett perzisztencia a szociális vereség utáni stressz után, és a bevitel megnövekedett aránya a kiterjesztett hozzáférési feltételek miatt patkányoknál. Pszichofarmakológia (Berl) (2009) 206:109–20.10.1007/s00213-009-1584-6 [PubMed] [Cross Ref]
79. Vendruscolo L, Schlosburg JE, Misra KK, Chen SA, Greenwell TN, Koob GF. Eszkalációs minták a heroinhoz való hozzáférés különböző időszakaiban. Pharmacol Biochem Behav (2011) 98:570–4.10.1016/j.pbb.2011.03.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
80. Ahmed SH, Koob GF. A kokain önadagolása beállított értékének hosszan tartó emelkedése a fokozódást követően patkányoknál. Psychopharmacology (Berl) (1999) 146:303–12.10.1007/s002130051121 [PubMed] [Cross Ref]
81. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. A kokain önadagolása növeli a kábítószer ösztönző motivációs tulajdonságait patkányokban. Eur. J. Neurosci (1999) 11:2731–6.10.1046/j.1460–9568.1999.00696.x [PubMed] [Cross Ref]
82. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. A magas és az alacsony kokaindózisokhoz való kiterjesztett hozzáférés hatása az önadagolásra, a kokain által kiváltott visszaállításra és az agy mRNS-szintjére patkányokban. Psychopharmacology (Berl) (2004) 175:26–36.10.1007/s00213-004-1778-x [PubMed] [Cross Ref]
83. Paterson NE, Markou A. Fokozott motiváció a saját beadásra szánt kokain iránt a kokainfogyasztás fokozódása után. Neuroreport (2003) 14:2229–32.10.1097/00001756-200312020-00019 [PubMed] [Cross Ref]
84. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α1- A noradrenerg rendszer szerepe a kokainfogyasztás megnövekedett motivációjában huzamosabb ideig hozzáférhető patkányokban. Eur Neuropsychopharmacol (2008) 18:303–11.10.1016/j.euroneuro.2007.08.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
85. Walker BM, Koob GF. A γ-amino-vajsav-B receptor agonista baclofen gyengíti az etanolra adott választ etanolfüggő patkányokban. Alcohol Clin Exp Res (2007) 31:11–8.10.1111/j.1530-0277.2006.00259.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
86. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. A kokain önadagolása növeli a kábítószer ösztönző motivációs tulajdonságait patkányokban. Eur. J. Neurosci (1999) 11:2731–6.10.1046/j.1460–9568.1999.00696.x [PubMed] [Cross Ref]
87. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. A kábítószer bevitele elegendő, de a kondicionálás nem szükséges a kényszeres kokainkeresés kialakulásához hosszan tartó önadagolás után. Neuropsychopharmacology (2012) 37:1612–9.10.1038/npp [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
88. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Fokozott kábítószer-kereső motiváció a saját beadású kokainhoz való kiterjesztett napi hozzáférés után. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2008) 32:863–9.10.1016/j.pnpbp.2008.01.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
89. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszeressé válik a kokain hosszan tartó önadagolása után. Science (2004) 305:1017–9.10.1126/science.1098975 [PubMed] [Cross Ref]
90. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyíték patkányok függőségszerű viselkedésére. Science (2004) 305:1014–7.10.1126/science.1099020 [PubMed] [Cross Ref]
91. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Patkányok kényszeres drogkeresése büntetés alatt: a kábítószer szedésének története. Psychopharmacology (Berl) (2007) 194:127–37.10.1007/s00213-007-0805-0 [PubMed] [Cross Ref]
92. Vendruscolo LF, Barbier E, Schlosburg JE, Misra KK, Whitfield T, Jr., Logrip ML és mások. A kortikoszteroid-függő plaszticitás közvetíti a kényszeres alkoholfogyasztást patkányokban. J Neurosci (2012) 32:7563–71.10.1523/JNEUROSCI.0069–12.2012.PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
93. Vezina P. A középagyi dopamin neuronok reaktivitásának szenzitizálása és a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek önadagolása. Neurosci Biobehav Rev (2004) 27:827–39.10.1016/j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Cross Ref]
94. Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. A kontrollált droghasználatról a kényszeres kábítószer-használatra való átmenet az érzékenység elvesztésével jár. Brain Res (2004) 995:46–54.10.1016/j.brainres.2003.09.053 [PubMed] [Cross Ref]
95. Knackstedt LA, Kalivas PW. A kokain önadagoláshoz való kiterjesztett hozzáférése fokozza a kábítószer-alapú visszaállítást, de nem a viselkedési érzékenyítést. J Pharmacol Exp Ther (2007) 322:1103–9.10.1124/jpet.107.122861 [PubMed] [Cross Ref]
96. Ahmed SH, Cador M. A pszichomotoros szenzitizáció disszociációja a kényszeres kokainfogyasztástól. Neuropsychopharmacology (2006) 31:563–71.10.1038/sj.npp.1300834 [PubMed] [Cross Ref]
97. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiológiai bizonyítékok a növekvő kokainhasználathoz kapcsolódó hedonikus allosztázisra. Nat Neurosci (2002) 5:625–6. [PubMed]
98. Jang CG, Whitfield T, Schulteis G, Koob GF, Wee S. Negatív érzelmi-szerű állapot érzékenyítése patkányoknál a kiterjesztett hozzáférésű metamfetamin önadagolástól való ismételt megvonása során. Pszichofarmakológia (Berl) (2013) 225:753–63.10.1007/s00213-012-2864-0 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
99. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. A feltételekhez kötött elvonás serkenti a heroinfogyasztást és csökkenti a jutalomérzékenységet. J Neurosci (2006) 26:5894–900.10.1523/JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
100. Harris AC, Pentel PR, Burroughs D, Staley MD, Lesage MG. Az összefüggés hiánya a nikotinelvonás súlyossága és a kompenzáló nikotin önbeadása közötti egyéni különbségek között patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) (2011) 217:153–66.10.1007/s00213-011-2273-9 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
101. Shurman J, Koob GF, Gutstein HB. Opioidok, fájdalom, agy és hiperkatifeia: keret az opioidok ésszerű fájdalomcsillapítására. Pain Med (2010) 11:1092–8.10.1111/j.1526-4637.2010.00881.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
102. Diana M, Pistis M, Carboni S, Gessa GL, Rossetti ZL. A mezolimbikus dopaminerg neuronális aktivitás mélyreható csökkenése az etanol megvonási szindróma során patkányokban: elektrofiziológiai és biokémiai bizonyítékok. Proc Natl Acad Sci USA (1993) 90:7966–9.10.1073/pnas.90.17.7966 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
103. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. A mezolimbikus dopaminerg neuronális aktivitás mélyreható csökkenése morfinelvont patkányokban. J. Phamacol Exp Ther (1995) 272:781–5. [PubMed]
104. Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Szerotonin diszfunkció patkányok nucleus accumbensében az intravénás kokain korlátlan hozzáférése utáni elvonás során. J Pharmacol Exp Ther (1995), 274:1182–91. [PubMed]
105. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. A függő emberi agy: képalkotó vizsgálatokból származó betekintések. J Clin Invest (2003) 111:1444–51.10.1172/JCI18533 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
106. Mhatre MC, Pena G, Sieghart W, Ticku MK. A GABAA receptor alfa alegységeire specifikus antitestek azt mutatják, hogy a krónikus alkoholkezelés leszabályozza bal szögletes zárójel-alegység expressziója patkány agyi régióiban. J Neurochem (1993) 61:1620–5.10.1111/j.1471-4159.1993.tb09795.x [PubMed] [Cross Ref]
107. Devaud LL, Fritschy JM, Sieghart W, Morrow AL. A GABA kétirányú változásaiA receptor alegység pepetid szintje a patkánykéregben krónikus etanolfogyasztás és elvonás során. J. Neurochem (1997) 69:126–30.10.1046/j.1471–4159.1997.69010126.x [PubMed] [Cross Ref]
108. Sapru MK, Diamond I, Gordon AS. Az adenozin receptorok közvetítik az etanolhoz való alkalmazkodást az NG108-15 sejtekben. J Pharmacol Exp Ther (1994), 271:542–8. [PubMed]
109. Chance WT, Sheriff S, Peng F, Balasubramaniam A. NPY-indukált táplálás antagonizmusa ciklikus AMP válaszelem-kötő fehérje antiszensz oligonukleotiddal végzett előkezeléssel. Neuropeptides (2000) 34:167–72.10.1054/npep.2000.0807 [PubMed] [Cross Ref]
110. Pandey SC. A géntranszkripciós faktor ciklikus AMP-reszponzív elemkötő fehérje: szerepe az alkoholfüggőség pozitív és negatív affektív állapotaiban. Pharmacol Ther (2004) 104:47–58.10.1016/j.pharmthera.2004.08.002 [PubMed] [Cross Ref]
111. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Az etanol hatása a hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyre patkányban: corticotropin-releasing factor (CRF) szerepe. J Pharmacol Exp Ther (1984), 229:127–31. [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF és társai. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás szintjének emelkedése éber patkányok amygdalájában a visszatartási stressz és az etanol megvonás során mikrodialízissel mérve. J Neurosci (1995), 15:5439–47. [PubMed]
113. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krónikus napi etanol és elvonás: 1. Hosszú távú változások a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyben. Alcohol Clin Exp Res (2000) 24:1836–49.10.1111/j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed] [Cross Ref]
114. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Emelkedett extracelluláris CRF szint a stria terminalis ágymagjában az etanol elvonása során és az ezt követő etanol bevitellel történő csökkentése. Pharmacol Biochem Behav (2002) 72:213–20.10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed] [Cross Ref]
115. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. A ventrális előagyban található noradrenalin kritikus fontosságú az opiátmegvonás által kiváltott averzió szempontjából. Nature (2000) 403:430–4.10.1038/35000212 [PubMed] [Cross Ref]
116. Roberto M, Cruz MT, Gilpin NW, Sabino V, Schweitzer P, Bajo M és társai. A kortikotropin felszabadító faktor által kiváltott amygdala gamma-aminovajsav felszabadulás kulcsszerepet játszik az alkoholfüggőségben. Biol Psychiatry (2010) 67:831–9.10.1016/j.biopsych.2009.11.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
117. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain corticotropin-releasing factor mediates “anxiety-like” behare induced by kokain vonulás patkányokban. Brain Res (1995) 675:89–97.10.1016/0006-8993(95)00043-P [PubMed] [Cross Ref]
118. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista gyengíti a „szorongáskeltő-szerű” hatást a védekező temetkezési paradigmában, de nem a krónikus kokaint követő emelkedett plusz labirintusban patkányokban. Psychopharmacology (Berl) (1999) 145:21–30.10.1007/s002130051028 [PubMed] [Cross Ref]
119. Navarro-Zaragoza J, Núñez C, Laorden ML, Milanés MV. A kortikotropin-felszabadító faktor receptor-1 antagonisták hatása az agy stresszrendszerére a morfium megvonási reakcióira. Mol Pharmacol (2010) 77:864–73.10.1124/mol.109.062463 [PubMed] [Cross Ref]
120. Iredale PA, Alvaro JD, Lee Y, Terwilliger R, Chen YL, Duman RS. A kortikotropin-felszabadító faktor receptor-1 szerepe az opiát-megvonásban. J. Neurochem (2000) 74:199–208.10.1046/j.1471-4159.2000.0740199.x [PubMed] [Cross Ref]
121. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol elvonásra adott „szorongásos” választ patkányban. Psychopharmacology (Berl) (1991) 103:227–32.10.1007/BF02244208 [PubMed] [Cross Ref]
122. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. Az SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol megvonása által kiváltott szorongást patkányokban. Alcohol (2004) 32:101–11.10.1016/j.alcohol.2003.08.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
123. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A többszörös etanol-megvonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés modulálása CRF és CRF segítségével1 receptorok. Pharmacol Biochem Behav (2004) 77:405–13.10.1016./j.pbb.2003.11.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
124. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító 1-es faktor antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önbeadását etanolfüggő patkányokban. Biol Psychiatry (2007) 61:78–86.10.1016/j.biopsych.2006.03.063 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
125. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába visszafordítja az etanol megvonás szorongásos-szerű hatásait. Brain Res (1993) 605:25–32.10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed] [Cross Ref]
126. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropin felszabadító faktor antagonista, α-helikális CRF9-41, visszafordítja a nikotin által kiváltott kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Psychopharmacology (Berl) (2003) 167:251–6. [PubMed]
127. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Az előzetesen több etanolos kivonás fokozza a stressz által kiváltott szorongásszerű viselkedést: a CRF gátlása1- és benzodiazepin-receptor antagonisták és egy 5-HT1a-receptor agonista. Neuropsychopharmacology (2005) 30:1662–9.10.1038/sj.npp.1300706 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
128. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonizmusa gyengíti az elhúzódó etanol-absztinencia során megfigyelt fokozott stresszválaszt. Alkohol (2003) 29:55–60.10.1016/S0741-8329(03)00020-X [PubMed] [Cross Ref]
129. Huang MM, Overstreet DH, Knapp DJ, Angel R, Wills TA, Navarro M és mások. Az etanol megvonása által kiváltott szorongásszerű viselkedés kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) szenzitizálása agyi helyspecifikus és CRF-1 receptorok által közvetített: kapcsolat a stressz által kiváltott szenzibilizációval. J Pharmacol Exp Ther (2010) 332:298–307.10.1124/jpet.109.159186 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
130. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A kábítószer-kihívások különbségeket tárnak fel az alkoholt preferáló P-patkányokban az önkéntes alkoholfogyasztás és az elvonás által kiváltott szorongás közvetítésében. Alcohol Clin Exp Res (2007) 31:1473–81.10.1111/j.1530-0277.2007.00445.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
131. Wills TA, Knapp DJ, Overstreet DH, Breese GR. A szorongásszerű viselkedés szenzibilizációja, időtartama és farmakológiai blokkolása az etanol ismételt megvonását követően serdülő és felnőtt patkányokban. Alcohol Clin Exp Res (2009) 33:455–63.10.1111/j.1530-0277.2008.00856.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
132. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Az opiátreceptor blokád averzív tulajdonságai: bizonyíték a kizárólag központi mediációra naiv és morfiumfüggő patkányokban. Brain Res (1988) 474:364–8.10.1016/0006-8993(88)90452-0 [PubMed] [Cross Ref]
133. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. A Nucleus accumbens és az amygdala lehetséges szubsztrátjai az opiátmegvonás averzív ingerhatásainak. Neuroscience (1990) 37:767–73.10.1016/0306-4522(90)90106-E [PubMed] [Cross Ref]
134. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. A buprenorfin és egy CRF1 antagonista blokkolja az opiátelvonás által kiváltott kondicionált hely-averzió kialakulását patkányokban. Neuropsychopharmacology (2005) 30:90–8.10.1038/sj.npp.1300487 [PubMed] [Cross Ref]
135. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A corticotropin-releasing factor szuppressziója az amygdalában enyhíti a morfiummegvonás averzív következményeit. Behav Pharmacol (1995) 6:74–80.10.1097/00008877-199501000-00011 [PubMed] [Cross Ref]
136. Contarino A, Papaleo F. A corticotropin-releasing factor receptor-1 útvonal közvetíti az opiátelvonás negatív affektív állapotait. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18649–54.10.1073/pnas.0506999102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
137. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. A CRF-receptorok antagonizmusa megakadályozza az agyi jutalmazási funkció hiányát, amely patkányokban a kiváltott nikotinelvonáshoz kapcsolódik. Neuropsychopharmacology (2007) 32:955–63.10.1038/sj.npp.1301192 [PubMed] [Cross Ref]
138. Bruijnzeel AW, Small E, Pasek TM, Yamada H. A kortikotropin-felszabadító faktor közvetíti az alkoholelvonással járó diszfóriaszerű állapotot patkányokban. Behav Brain Res (2010) 210:288–91.10.1016/j.bbr.2010.02.043 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
139. Marcinkiewcz CA, Prado MM, Isaac SK, Marshall A, Rylkova D, Bruijnzeel AW. Az amygdala központi magjában és a nucleus accumbens héjában található kortikotropin-felszabadító faktor közvetíti a nikotinelvonás negatív affektív állapotát patkányokban. Neuropsychopharmacology (2009) 34:1743–52.10.1038/npp.2008.231 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
140. Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. A kappa opioid receptorok blokkolása gyengíti a kokainelvonás által kiváltott depresszióhoz hasonló viselkedés kialakulását patkányokban. Neuropharmacology (2012) 62:1167–76.10.1016/j.neuropharm.2011.06.014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
141. Schindler AG, Li S, Chavkin C. A viselkedési stressz a dinorfin/kappa-opioid receptor által közvetített mechanizmus révén növelheti a kokainnal kapcsolatos jelzések jutalmazó vegyértékét anélkül, hogy befolyásolná az asszociatív tanulási vagy memória-visszakeresési mechanizmusokat. Neuropsychopharmacology (2010) 35:1932–42.10.1038/npp [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
142. Land BB, Bruchas MR, Schattauer S, Giardino WJ, Aita M, Messinger D és mások. A kappa opioid receptor aktiválása a dorsalis raphe magban közvetíti a stressz averzív hatásait, és visszaállítja a kábítószer-keresést. Proc Natl Acad Sci USA (2009) 106:19168–73.10.1073/pnas.0910705106 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
143. Redila VA, Chavkin C. A kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását a kappa opioid rendszer közvetíti. Pszichofarmakológia (Berl) (2008) 200:59–70.10.1007/s00213-008-1122-y [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
144. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. A szociális vereség stressz által kiváltott viselkedési reakcióit az endogén kappa opioid rendszer közvetíti. Neuropsychopharmacology (2006) 31:1241–8. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
145. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA., Jr. A kappa-opioid receptor antagonisták szorongásoldó-szerű hatásai a nem tanult és tanult félelem modelljében patkányokban. J Pharmacol Exp Ther (2007) 323:838–45.10.1124/jpet.107.127415 [PubMed] [Cross Ref]
146. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 A receptor antagonisták gyengítik a kokain fokozódó önbeadását patkányokban. Psychopharmacology (Berl) (2008) 196:473–82.10.1007/s00213-007-0983-9 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
147. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K és társai. A kortikotropin-felszabadító 1-es faktor receptor antagonisták csökkentik a heroin önbeadását hosszú, de nem rövid hozzáférésű patkányokban. Addict Biol (2009) 14:130–43.10.1111/j.1369-1600.2008.00142.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
148. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás hosszú távú növekedése a patkányagyban időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB J (2002) 16:27–35.10.1096/fj.01-0593com [PubMed] [Cross Ref]
149. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP és mások. Fokozott etanol önadagolás és szorongásszerű viselkedés akut elvonási és elhúzódó absztinencia során: kortikotropin-felszabadító faktor általi szabályozás. Alcohol Clin Exp Res (2002) 26:1494–501.10.1111/j.1530-0277.2002.tb02448.x [PubMed] [Cross Ref]
150. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, et al. 3-(4-klór-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin: egy új agybehatoló, orálisan beszerezhető kortikotropin-felszabadító faktor receptor 1 antagonista, amely hatékony az alkoholizmus állatmodelljeiben. J Neurosci (2007) 27:2718–26.10.1523/JNEUROSCI.4985-06.2007 [PubMed] [Cross Ref]
151. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő kortikotropin-felszabadító faktor fokozott etanol önbeadást közvetít visszahúzódó, etanol-függő patkányokban. J Neurosci (2006) 26:11324–32.10.1523./JNEUROSCI.3096-06.2006.PubMed] [Cross Ref]
152. Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. A kappa opioid receptorok gátlása csillapította a megnövekedett kokainbevitelt patkányokban, akiknek kiterjedtebb hozzáférésük volt a kokainhoz. Pszichofarmakológia (Berl) (2009) 205:565–75.10.1007/s00213-009-1563-y [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
153. Walker BM, Zorrilla EP, Koob GF. A nor-binaltorfimin által kiváltott szisztémás κ-opioid receptor antagonizmus csökkenti a függőség által kiváltott túlzott alkoholfogyasztást patkányokban. Addict Biol (2010) 16:116–9.10.1111/j.1369-1600.2010.00226.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
154. Whitfield TW, Jr., Wee S, Gould A, Schlosburg J, Vendruscolo L, Koob GF. A kappa-receptor aktiválása a kényszeres metamfetaminbevitel hátterében áll. Társaság a Neuroscience Meeting Abstracts-ben, Washington DC (2011). Absztrakt száma: 797.19.
155. Schlosburg JE, Vendruscolo LF, Park PE, Whitfield TW, Jr., Koob GF. A kappa opioidreceptorok hosszú távú antagonizmusa megakadályozza a Heroin Intake Society for Neuroscience Meeting Abstracts eszkalációját és megnövekedett motivációját, Washington DC (2011). Absztrakt száma: 16.07.
156. Nealey KA, Smith AW, Davis SM, Smith DG, Walker BM. A kappa-opioid receptorok szerepet játszanak az intra-accumbens nalmefén fokozott hatásában etanol-függő patkányokban. Neuropharmacology (2011) 61:35–42.10.1016/j.neuropharm.2011.02.012 [PubMed] [Cross Ref]
157. Heilig M, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor kulcsszerepe az alkoholfüggőségben. Trends Neurosci (2007) 30:399–406.10.1016/j.tins.2007.06.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
158. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. A neuropeptid Y és a kortikotropin-felszabadító faktor hatása az etanol bevitelére Wistar patkányokban: kölcsönhatás a krónikus etanol expozícióval. Behav Brain Res (2005) 161:133–40.10.1016/j.bbr.2005.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
159. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Az Y neuropeptid hatása az alkoholfogyasztással kapcsolatos étvágygerjesztő és teljes viselkedésre olyan wistar patkányokban, akiknek anamnézisében etanol expozíció szerepel. Alcohol Clin Exp Res (2005) 29:584–90.10.1097/01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed] [Cross Ref]
160. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. A neuropeptid Y csökkenti az orális etanol bevitelt alkoholt preferáló (P) patkányokban az előírt etanol-absztinencia időszakát követően. Alcohol Clin Exp Res (2003) 27:787–94.10.1097/01.ALC.0000065723.93234.1D [PubMed] [Cross Ref]
161. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Az amygdala központi magjában található neuropeptid Y elnyomja a függőség által kiváltott alkoholfogyasztás növekedését. Pharmacol Biochem Behav (2008) 90:475–80.10.1016/j.pbb.2008.04.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
162. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D és társai. A vírusvektor által kiváltott amygdala NPY túlzott expressziója visszafordítja a megnövekedett alkoholfogyasztást, amelyet a Wistar patkányok ismételt megvonása okozott. Brain (2007) 130:1330–7.10.1093/brain/awm033 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
163. Gilpin NW, Misra K, Herman MA, Cruz MT, Koob GF, Roberto M. A neuropeptid Y ellenzi az alkohol hatását a gamma-aminovajsav felszabadulására az amygdalában, és blokkolja az alkoholfüggőségbe való átmenetet. Biol Psychiatry (2011) 69:1091–9.10.1016/j.biopsych.2011.02.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
164. Sørensen G, Wortwein G, Fink-Jensen A, Woldbye DPD. A neuropeptid Y Y5 receptor antagonizmusa gyorsabb kihalást okoz, és gyengíti a kokain által kiváltott helypreferencia visszaállítását. Pharmacol Biochem Behav (2013) 105:151–6.10.1016/j.pbb.2013.02.010 [PubMed] [Cross Ref]
165. Sørensen G, Jensen M, Weikop P, Dencker D, Christiansen SH, Loland CJ és mások. A neuropeptid Y Y5 receptor antagonizmusa gyengíti a kokain által kiváltott hatásokat egerekben. Psychopharmacology (Berl) (2012) 222:565–77.10.1007/s00213-012-2651-y [PubMed] [Cross Ref]
166. Sørensen G, Woldbye DP. Az Y neuropeptidet nem tartalmazó egerek fokozott érzékenységet mutatnak a kokainnal szemben. Synapse (2012) 66:840–3.10.1002/syn.21568 [PubMed] [Cross Ref]
167. Maric T, Tobin S, Quinn T, Shalev U. A neuropeptid Y élelmiszer-megvonás-szerű hatásai a heroin önbeadására és a heroinkeresés visszaállítására patkányokban. Behav Brain Res (2008) 194:39–43.10.1016/j.bbr.2008.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
168. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptid Y augments kokain self-administration and kokain-induced hyperlocomotion in rats. Peptides (2009) 30:721–6.10.1016/j.peptides.2008.11.006 [PubMed] [Cross Ref]
169. Aydin C, Oztan O, Isgor C. Egy szelektív Y2R antagonista, JNJ-31020028 hatása a nikotin-absztinenciával kapcsolatos szociális szorongás-szerű viselkedésre, a neuropeptid Y és a kortikotropin felszabadító faktor mRNS szintjére az újdonságkereső fenotípusban. Behav Brain Res (2011) 222:332–41.10.1016./j.bbr.2011.03.067 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
170. Rylkova D, Boissoneault J, Isaac S, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Az NPY és a specifikus Y1 receptor agonista hatásai [D-His26]-NPY az agy jutalmazási funkciójának hiányára és a nikotinelvonáshoz kapcsolódó szomatikus jelekre patkányokban. Neuropeptides (2008) 42:215–27.10.1016./j.npep.2008.03.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
171. Valdez GR, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor és a neuropeptid Y rendszerek allosztázisa és diszregulációja: következményei az alkoholizmus kialakulásának. Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:671–89.10.1016/j.pbb.2004.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
172. George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. A kokain önadagoláshoz való kiterjesztett hozzáférése hosszan tartó prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodást okoz. Neuropsychopharmacology (2008) 33:2474–82.10.1038/sj.npp.1301626 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
173. Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M és társai. A kognitív funkciók és a prefrontális dopamin D2-receptorok tartós megváltozása a saját beadású kokainhoz való kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáférést követően. Neuropsychopharmacology (2008) 33:2969–80.10.1038/npp.2008.18 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
174. Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Csökkent tárgyfelismerés a kiterjesztett hozzáférésű kokain önadagolástól való hosszan tartó visszavonulást követően. Neuroscience (2008) 155:1–6.10.1016/j.neuroscience.2008.06.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
175. George O, Sanders C, Freiling J, Grigoryan E, Vu S, Allen CD és mások. A mediális prefrontális kéreg neuronjainak felvétele az alkohol megvonása során kognitív károsodást és túlzott alkoholfogyasztást jelez előre. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109:18156–61.10.1073/pnas.1116523109 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
176. Boyson CO, Miguel TT, Quadros IM, Debold JF, Miczek KA. A szociális stressz által kiélezett kokain önbeadásának megelőzése CRF-R1 antagonistával patkány VTA-ban. Pszichofarmakológia (Berl) (2011) 218:257–69.10.1007/s00213-011-2266-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
177. Carlezon WA, Jr., Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N és mások. A kokainjutalom szabályozása a CREB által. Science (1998) 282:2272–5.10.1126/science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
178. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány (1988) 242: 715 – 23.10.1126 / science.2903550 [PubMed] [Cross Ref]
179. Nestler EJ. A függőség hátterében álló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat Rev Neurosci (2001) 2:119–28.10.1038/35053570 [PubMed] [Cross Ref]
180. Koob GF. A függőség neuroadaptív mechanizmusai: tanulmányok a kiterjesztett amygdalán. Eur Neuropsychopharmacology (2003) 13:442–52.10.1016/j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed] [Cross Ref]
181. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. The bed nucleus of the stria terminalis: a target site for noradrenergic action in opiate visszavonás. In: McGinty JF szerkesztő. Advancing from the Ventral Striatum to the Extended Amygdala: Impplications for Neuropsychiatry and Drug Abuse (sorozat címe: Annals of the New York Academy of Sciences (877. évf.), New York: New York Academy of Sciences; (1999). 486. o.) –98.PubMed]
182. Hajléktalan MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Egyetlen kokain expozíció in vivo hosszú távú potencírozást indukál a dopamin neuronokban. Nature (2001) 411:583–7.10.1038/35079077 [PubMed] [Cross Ref]
183. Edwards S, Koob GF. A diszregulált motivációs rendszerek neurobiológiája a kábítószer-függőségben. Future Neurol (2010) 5:393–410.10.2217/fnl.10.14 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
184. Salamon RL. A megszerzett motiváció ellenfél-folyamatelmélete: az élvezet költségei és a fájdalom előnyei. Am Psychol (1980) 35:691–712.10.1037/0003-066X.35.8.691 [PubMed] [Cross Ref]
185. Cohen A, Koob GF, George O. A nikotinbevitel erőteljes fokozódása a nikotin önbeadásának kiterjesztett hozzáférésével és időszakos absztinencia időszakokkal. Neuropsychopharmacology (2012) 37:2153–60.10.1038/npp.2012.67 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
186. Edwards S, Guerrero M, Ghoneim OM, Roberts E, Koob GF. Bizonyíték arra, hogy a vazopresszin V1b receptorok közvetítik a túlzott alkoholfogyasztásra való átmenetet etanol-függő patkányokban. Addict Biol (2011) 17:76–85.10.1111/j.1369-1600.2010.00291.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
187. Barbier E, Vendruscolo LF, Schlosburg JE, Edwards S, Juergens N, Park PE, et al. Az NK1 receptor antagonista L822429 csökkenti a heroin erősítését. Neuropszichofarmakológia (2013). (megjelenés alatt)10.1038/npp.2012.261 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
188. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Az aripiprazol hatása, részleges D2 receptor agonista, a metamfetamin önadagolásának megnövekedett arányára patkányoknál, akiknek hosszan tartó hozzáférésük van. Neuropsychopharmacology (2007) 32:2238–47.10.1038/sj.npp.1301353 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
189. Liu ZH, Jin WQ. A ventrális tegmentális terület dopamin neuronális aktivitásának csökkenése nikotinelvonásos patkányokban. Neuroreport (2004) 15:1479–81.10.1097/01.wnr.0000126218.25235.b6 [PubMed] [Cross Ref]
190. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, et al. MPZP: egy új kis molekulájú kortikotropin-felszabadító faktor 1-es típusú receptor (CRF)1) antagonista. Pharmacol Biochem Behav (2008) 88:497–510.10.1016/j.pbb.2007.10.008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
191. Koob GF. Negatív megerősítés a kábítószer-függőségben: a belső sötétség. Curr Opin Neurobiol (2013). (sajtó alatt) 10.1016/j.conb.2013.03.011 [PubMed] [Cross Ref]