Első pszichiátria. 2013; 4: 72.
Absztrakt
A kábítószer-függőség három szakaszból álló ciklussal határozható meg mértéktelen / mérgezés, visszavonás / negatív hatásés gondja / várakozás – ami allosztatikus változásokkal jár az agy jutalom- és stresszrendszerében. A megerősítés két elsődleges forrása, a pozitív és a negatív megerősítés, feltételezések szerint szerepet játszanak ebben az allosztatikus folyamatban.. A negatív érzelmi állapot, amely a negatív megerősítéshez vezet, feltételezések szerint az agy jutalmazó és stresszrendszerében szerepet játszó kulcsfontosságú neurokémiai elemek szabályozási zavarából ered.. Ezekben a struktúrákban a specifikus neurokémiai elemek közé tartozik nemcsak a jutalmazási rendszer működésének csökkenése (a rendszeren belüli ellenfél folyamataiban), hanem a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) és a dynorphin-κ opioid rendszerek által közvetített agyi stresszrendszerek toborzása is a ventrális striatumban, kiterjesztve. amygdala és frontális kéreg (mindkettő a rendszerek közötti ellenfél folyamatai).
A CRF-antagonisták blokkolják az elvonáshoz kapcsolódó szorongásszerű válaszokat, blokkolják a jutalmazási küszöbök emelkedését, amelyet a visszaélésszerű kábítószer-megvonás okoz, és blokkolják a kényszeres-szerű kábítószer-szedést a hosszabb hozzáférés során.
A túlzott kábítószer-fogyasztás a CRF aktiválódását is befolyásolja a mediális prefrontális kéregben, ezzel párhuzamosan a végrehajtó funkció hiányosságai, amelyek elősegíthetik a kényszeres válaszadásra való átállást.
A neuropeptid Y, egy erős anti-stressz neurotranszmitter, a CRF-hez hasonló hatásprofillal rendelkezik az etanolra adott kényszeres reakcióra.1 antagonista. A κ opioid rendszer blokkolása blokkolhatja a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó diszfóriaszerű hatásokat, és blokkolhatja a kényszeres reakció kialakulását a drogokhoz való hosszabb hozzáférés során, ami egy másik erős agyi stresszrendszerre utal, amely hozzájárul a kényszeres kábítószer-kereséshez. A jutalmazó funkció elvesztése és az agyi rendszerek toborzása olyan erős neurokémiai alapot biztosít, amely a függőség kényszerét váltja ki.
Mi az a függőség?
A függőséget úgy határozhatjuk meg, mint egy krónikus, visszaeső rendellenességet, amelyet (i) a kábítószer-keresés és -fogyasztás kényszere, (ii) a kábítószer-fogyasztás feletti kontroll elvesztése és (iii) negatív érzelmi állapot (pl. dysphoria) jellemez. szorongás és ingerlékenység), amely motivációs elvonási szindrómát határoz meg, ha a gyógyszerhez való hozzáférést megakadályozzák (1). A kábítószer alkalmankénti, korlátozott, rekreációs felhasználása klinikailag különbözik a fokozódó kábítószer-használattól, a kábítószer-fogyasztás feletti kontroll elvesztésétől és a függőséget jellemző kényszeres kábítószer-kereső magatartás megjelenésétől.
A függőséget három szakaszból álló ciklusként értelmezték. mértéktelen / mérgezés, visszavonás / negatív hatásés gondja / várakozás - amely idővel súlyosbodik, és allosztatikus változásokkal jár az agy jutalmazási és stresszrendszerében. A megerősítés két elsődleges forrása, a pozitív és a negatív megerősítés feltételezhető, hogy szerepet játszanak ebben az allosztatikus folyamatban. A pozitív megerősítés az a folyamat, amelynek során egy inger bemutatása növeli a válasz valószínűségét; A negatív megerősítés az a folyamat, amelynek során egy averzív inger (vagy függőség esetén negatív érzelmi elvonási állapot) eltávolítása növeli a válasz valószínűségét. A jutalmazás működési szempontból a pozitív megerősítéshez hasonlóan minden olyan ingert jelent, amely növeli a válasz valószínűségét, de pozitív hedonikus hatással is rendelkezik. A kísérleti pszichológia (pozitív és negatív megerősítési keretek), a szociálpszichológia (önszabályozási kudarc keretrendszer) és a neurobiológia (kontraadaptáció és szenzitizációs keretek) különböző elméleti perspektívái rárakhatók az addikciós ciklus szakaszaira.1). Úgy gondolják, hogy ezek a szakaszok egymásba táplálkoznak, intenzívebbé válnak, és végül a kóros állapothoz vezetnek. függőség (Ábra (Figure1) .1). Az allosztatikus neuroadaptációban kulcsszerepet játszó két megerősítési forrás idegi szubsztrátjai a túléléshez szükséges két kulcsfontosságú motivációs rendszerből származnak: az agyi jutalmazási és az agyi stresszrendszerből.
Agyjutalmazó rendszerek
Az agyi jutalmazási rendszer megértését nagyban megkönnyítette, hogy Olds és Milner felfedezte az elektromos agystimulációs jutalmat.2). Az agyi stimuláció jutalma az agyban széles körben elterjedt idegi áramkört foglal magában, de a legérzékenyebb helyek közé tartozik a középső előagyi köteg pályája, amely összeköti a ventrális tegmentális területet a bazális előagygal [(2-,4); Ábra 2. ábra].2]. Valamennyi abúzus gyógyszer akutan csökkenti az agyi stimuláció jutalmazási küszöbét [azaz növeli vagy megkönnyíti a jutalmat; (5)]. Ha a kábítószert krónikusan alkalmazzák, a visszaélést okozó drogoktól való elvonás növeli a jutalmazási küszöböt (csökkenti a jutalmat). Bár kezdetben nagy hangsúlyt fektettek a felszálló monoamin rendszerek, különösen a dopaminrendszer szerepére a mediális előagyi kötegben az agyi stimuláció jutalma közvetítésében, a mediális előagyi köteg egyéb nem dopaminerg rendszerei egyértelműen kulcsszerepet játszanak (6-,8). Valójában a dopamin szerepét közvetettebbnek feltételezik. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a mezolimbikus dopaminrendszer aktiválása ösztönző hatást tulajdonít a környezeti ingereknek.t (9-,11) a célirányos viselkedés teljesítményének ösztönzése (12) vagy általában aktiválás (13, 14), és a kábítószerrel való visszaélés akut erősítő hatásaival kapcsolatos munka alátámasztja ezt a hipotézist.
A drogok akut erősítő hatásait közvetítő neurokémiai szubsztrátokkal kapcsolatos ismereteink jelentősen hozzájárultak az agyi jutalmazási rendszerrel kapcsolatos ismereteinkhez. Ezek a szubsztrátok magukban foglalják a mediális előagyi köteg jutalomrendszerének kapcsolatait a ventrális tegmentális terület, a nucleus accumbens és az amygdala elsődleges hozzájárulásaival. Számos bizonyíték támasztja alá azt a hipotézist, hogy a pszichostimuláns szerek drámai módon aktiválják a mezolimbikus dopamin rendszert (a ventrális tegmentális területtől a nucleus accumbensig) a korlátozott hozzáférésű kábítószer-önadagolás során, és hogy ez a mechanizmus kritikus fontosságú a kokain, amfetaminok jutalmazó hatásának közvetítésében, és nikotin. A bizonyítékok azonban alátámasztják mind a dopamin-függő, mind a dopamin-független idegi szubsztrátokat az opioid és az alkohol jutalma érdekében (15-,17). Szerotonin rendszerek, különösen azok, amelyekben a szerotonin 5-HT1B A nucleus accumbens receptoraktivációja szintén szerepet játszik a pszichostimuláns szerek akut erősítő hatásában, míg a nucleus accumbensben és a ventrális tegmentalis területen lévő μ-opioid receptorok közvetítik az opioidok erősítő hatását.. A ventrális striatumban és az amygdalában található opioid peptidekről azt feltételezték, hogy közvetítik az etanol önadagolás akut megerősítő hatásait, nagyrészt az opioid antagonisták hatásaira alapozva. A gátló γ-aminovajsav (GABA) rendszereket pre- és posztszinaptikusan aktiválja az amygdalában az etanol mérgező dózisokban, a GABA receptor antagonisták pedig blokkolják az etanol önbeadását [az átfogó áttekintést lásd:16, 17)].
a falás/mérgezés szakasz a függőség ciklusának vizsgálata, a kábítószerrel való visszaélés akut erősítő hatásainak vizsgálata önmagában azonosították a kulcsfontosságú neurobiológiai szubsztrátokat. A bizonyítékok erősek arra vonatkozóan, hogy a dopamin szerepet játszik a pszichostimulánsok akut megerősítő hatásaiban, az opioid peptid receptorok az opioidok akut megerősítő hatásaiban, valamint a GABA és az opioid peptidek az alkohol akut megerősítő hatásaiban. A fontos anatómiai körök közé tartozik a mezokortikolimbikus dopamin rendszer, amely a ventrális tegmentális területből származik, és a lokális opioid peptidrendszerek, amelyek mindkettő a nucleus accumbensben konvergál.17).
Agyi stresszrendszerek
Az agyi stresszrendszerek olyan neurokémiai rendszerekként definiálhatók, amelyek akut stresszoroknak való kitettség során vagy krónikus stresszállapotban aktiválódnak, és fajokra jellemző viselkedési válaszokat közvetítenek. Ezek az állatok viselkedési reakciói a fagyástól a repülésig terjednek, és jellemzően arc- és prediktív érvényességgel rendelkeznek az emberek hasonló viselkedési reakcióira. Például a stresszhatásnak kitett állatok fokozott fagyási reakciót mutatnak a kondicionált félelem ingerére, fokozott megdöbbentő reakciót a riasztó ingerekre, kerülik a nyílt területeket, nyitott karokat vagy magasságot, és fokozott fajra jellemző reakciókat mutatnak az averzív ingerekre. (pl. lökésszonda eltemetése a defenzív betemetési tesztben). A stresszorokra adott viselkedési válaszokat közvetítő, körülírt idegi áramkörrel rendelkező kulcsfontosságú neuronális/neurokémiai rendszerek közé tartoznak a glükokortikoidok, a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF), a noradrenalin és a dinorfin, és a kulcsfontosságú neurokémiai rendszerek, amelyek az agyi stresszrendszerekkel szemben hatnak, a neuropeptid Y (NPY), nociceptin és endokannabinoidok [a véleményeket lásd (18-,20)]. A jelen áttekintés céljaira két agyi stresszrendszert veszünk figyelembe, amelyek kiemelkedő szerepet játszanak a függőség sötét oldalának előmozdításában: a CRF-et és a dinorfint.
Kortikotropin-felszabadító faktor
A kortikotropin-felszabadító faktor egy 41 aminosavból álló polipeptid, amely szabályozza a stresszorokra adott hormonális, szimpatikus és viselkedési válaszokat.21, 22). A CRF központi beadása utánozza az aktivációra és a stresszre adott viselkedési választ rágcsálókban, a kompetitív CRF receptor antagonisták beadása pedig általában stresszoldó hatású. [a véleményeket lásd (23-,26)]. Két fő CRF receptort azonosítottak, a CRF-et1 receptoraktiváció, amely fokozott stresszreakcióval társul (27) és CRF2 receptoraktiváció, amely a táplálkozás csökkenésével és a stresszre való reagálóképesség csökkenésével jár (28, 29), bár ezen a területen van némi vita (30). A CRF neuronok jelen vannak a neocortexben, a kiterjesztett amygdalában, a mediális septumban, a hipotalamuszban, a talamuszban, a kisagyban, valamint az autonóm közép- és hátsó agymagokban.31). Kiterjedt kutatásokat végeztek a hipotalamusz paraventrikuláris magjában (PVN), az amygdala központi magjában (CeA) és a stria terminalis ágyi magjában (BNST) található CRF neuronokon, bizonyítva a PVN CRF neuronjainak kulcsszerepét a az agyalapi mellékvese stresszre adott válasza (32), valamint a BNST és a CeA CRF kulcsszerepe a stresszre és a kábítószer-elvonásra adott negatív érzelmi válaszok közvetítésében.33).
A neuroanatómiai entitás a kiterjesztett amygdala (34) egy közös anatómiai szubsztrátot jelenthet, amely az agy arousal-stress rendszereit integrálja a hedonikus feldolgozó rendszerekkel, hogy létrehozza a függőség kialakulásával kapcsolatos neuroadaptációkat (lásd alább). A kiterjesztett amygdala a CeA-ból, BNST-ből és egy átmeneti zónából áll a nucleus accumbens mediális (héj) alrégiójában. Ezen régiók mindegyike rendelkezik citoarchitektúra és áramköri hasonlóságokkal (34). A kiterjesztett amygdala számos afferenst kap a limbikus struktúráktól, például a bazolaterális amygdalától és a hippocampustól, és efferenseket küld a ventralis pallidum mediális részébe és nagy projekciót a laterális hipotalamuszba, így tovább definiálva azokat a specifikus agyterületeket, amelyek a klasszikus limbikussal érintkeznek. érzelmi) struktúrák az extrapiramidális motoros rendszerrel (35). A kiterjesztett amygdalában lévő CRF-ről régóta feltételezik, hogy nemcsak a félelem kondicionálásában játszik kulcsszerepet.36, 37), hanem a fájdalomfeldolgozás érzelmi összetevőjében is (38).
Dynorphin-κ opioid rendszer
A dinorfinok olyan opioid peptidek, amelyek a prodinorfin prekurzorból származnak, és a leucin (leu)-enkefalin szekvenciát tartalmazzák. N- a molekula terminális része, és a κ opioid receptor feltételezett endogén ligandumai.39). A dinorfinok széles körben elterjedtek a központi idegrendszerben (40), és szerepet játszanak a neuroendokrin szabályozásban, a fájdalom szabályozásában, a motoros aktivitásban, a szív- és érrendszeri funkciókban, a légzésben, a hőmérséklet szabályozásában, a táplálkozási viselkedésben és a stresszre való reagálásban.41). A dinorfinok mindhárom opioid receptorhoz kötődnek, de előnyben részesítik a κ receptorokat (39). A Dynorphin-κ receptorrendszer aktiválása bizonyos hatásokat vált ki, amelyek hasonlóak más opioidokhoz (fájdalomcsillapítás), de mások ellentétesek a μ opioid receptorokéval a motivációs tartományban. A dinorfinok averzív diszfóriaszerű hatásokat váltanak ki állatokban és emberekben, és feltételezik, hogy negatív érzelmi állapotokat közvetítenek (42-,45).
A dopaminreceptor aktiválása a nucleus accumbens héjában olyan események sorozatát serkenti, amelyek végső soron ciklikus adenozin-monofoszfát-válasz elemkötő fehérje (CREB) foszforilációjához, majd a génexpresszió változásához, nevezetesen a prodinorfin mRNS expressziójának aktiválásához vezetnek. Feltételezték, hogy a dinorfinrendszerek későbbi aktiválása visszacsatolja a dopamin felszabadulását a mezolimbikus dopamin rendszerben.46-,50) és glutamát felszabadulás a nucleus accumbensben (51, 52). Mindkét változás hozzájárulhat a kokainfüggőséggel összefüggő dysphoriás szindrómához. In vivo A mikrodialízises vizsgálatok arra is bizonyítékot szolgáltattak, hogy a prefrontális kéregben (PFC) és a ventrális tegmentalis területen található κ opioid receptorok szabályozzák a mezokortikális dopamin neuronok alapaktivitását is.53, 54). A kiterjesztett amygdalában a megnövekedett dinorfin hatás aktiválhatja az agyi stresszválaszokat is, mint például a CRF (55), vagy a CRF viszont aktiválhatja a dinorfint (56, 57).
Dinamikus változások a jutalomban: Ellenfél folyamata
A megerősítésben bekövetkezett változások elválaszthatatlanul összekapcsolódtak a függőség hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotaival az időbeli dinamika kontextusában, Salamon ellenfél-folyamat motivációelmélete szerint. Salamon és Corbit (58) feltételezte, hogy a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotokat, ha egyszer megindulnak, a központi idegrendszer automatikusan modulálja olyan mechanizmusokon keresztül, amelyek csökkentik a hedonikus érzések intenzitását. The egy folyamat magában foglalja az affektív vagy hedonikus szokást (vagy toleranciát), valamint a b-eljárás magában foglalja az affektív vagy hedonikus elvonást (absztinencia). The egy folyamat a kábítószer-használatban pozitív hedonikus válaszokból áll, röviddel az inger megjelenése után következik be, szorosan korrelál az erősítő intenzitásával, minőségével és időtartamával, és toleranciát mutat. Ezzel szemben a b-eljárás a kábítószer-használatban jelenik meg egy folyamat megszűnt, negatív hedonikus válaszokból áll, lassan kezdődik, lassan alakul ki aszimptotává, lassan bomlik, és ismételt expozíció hatására egyre nagyobb lesz. Az általunk kidolgozott tézis az, hogy bizonyos neurokémiai rendszerekben az idegi áramkörök változása következik be, ami a b-eljárás. Feltételezik, hogy ezek az ellenfél folyamatai a kábítószer-szedés korai szakaszában kezdődnek, ami nemcsak az agyi jutalmazórendszer hiányosságait tükrözi, hanem az agyi stresszrendszerek toborzását is. Továbbá feltételezzük, hogy az agyi stresszrendszerek toborzása a függőség negatív megerősítésének egyik fő forrása. Végül azt feltételeztük, hogy az ilyen változások nem a jutalom/stressz funkció homeosztázisához való visszatérést eredményezik, hanem a jutalom/stressz funkció allosztázisát, amely továbbra is a függőségi folyamatot irányítja (ábra (Figure33).
Az allosztázist, amelyet eredetileg az arousal és az autonóm funkció tartós morbiditásának magyarázatára szántak, a „változáson keresztüli stabilitásként” definiálhatjuk. Az allosztázis egy előrecsatolt mechanizmust foglal magában, nem pedig a homeosztázis negatív visszacsatolási mechanizmusait, a szükségletek folyamatos újraértékelésével és az összes paraméter folyamatos újraállításával az új alapértékek felé. An allostatikus állapot a szabályozó rendszer normál (homeosztatikus) működési szintjétől való krónikus eltérésének állapotaként határozták meg.15). Allosztatikus terhelés „az allosztázis hosszú távú költsége, amely az idő múlásával halmozódik fel és tükrözi a károsodások felhalmozódását, amely patológiás állapothoz vezethet” (59).
Az ellenfél folyamatszerű negatív érzelmi állapotait az emberekben az akut és elhúzódó absztinencia jellemezte az összes főbb drogtól (60-,62). Hasonló eredményeket figyeltek meg állatmodellekben az összes főbb abúzus kábítószerrel, intracranialis önstimulációt (ICSS) használva a hedonikus tónus mérésére. A krónikus kokaintól való leszokás (63), amfetamin (64), opioidok (65), kannabinoidok (66), nikotin (67) és etanol (68) a jutalmazási küszöb növekedéséhez vezet az akut absztinencia során, és a küszöbemelkedések némelyike akár 1 percig is eltarthat.hét (69). Ezek a megfigyelések hitelt adnak annak a hipotézisnek, hogy a hedonikus tartományban az ellenfél folyamatainak azonosítható neurobiológiai alapja van, és ösztönözni adnak az érintett mechanizmusok meghatározásához. A jutalmazási küszöbök növekedését előidéző mechanizmusok megértése kulcsfontosságú azoknak a mechanizmusoknak a megértéséhez, amelyek a függőség negatív megerősítését eredményezik.
A jutalmazási küszöb ilyen emelkedése gyorsan kezdődik, és egyetlen önkezelési munkameneten belül megfigyelhető (70), amely feltűnő hasonlóságot mutat az akut elvonásról szóló, szubjektív emberi jelentésekkel. A diszfóriaszerű reakciók az akut opioid- és etanol-megvonást is kísérik.71, 72). Itt az egyszeri morfin-injekciót követő naloxon beadása növelte az ICSS-sel mért jutalmazási küszöböt, és megemelkedett a küszöbértékek ismétlődő morfium és naloxon által kiváltott elvonási tapasztalatok esetén.71). Hasonló eredményeket figyeltek meg az etanol ismételt akut megvonása során.72).
Az ellenfél folyamatáért felelős neuroadaptációk
Az egyik hipotézis az, hogy a kábítószer-függőség a pozitív megerősödés forrásából fejlődik ki, amely valóban magában foglalhatja az ösztönző hatás egyfajta érzékenyítését, amint azt Robinson és Berridge érvel.9), az ellenfél folyamatainak érzékenyítése, amelyek erőteljes negatív megerősítési folyamatot indítanak el. Ennek a hipotézisnek egy további feldolgozása, hogy mind a rendszeren belüli, mind a rendszeren belüli neuroadaptációk vannak a jutalmazási rendszer túlzott aktiválásához az idegáramkörök szintjén. A rendszeren belüli neuroadaptációt úgy definiálják, mint azt a folyamatot, amelynek során a gyógyszerre adott elsődleges celluláris válaszelem (A áramkör) alkalmazkodik, hogy semlegesítse a gyógyszer hatásait. Az ellentétes hatások fennmaradása a gyógyszer eltűnése után alkalmazkodást eredményez. A rendszerek közötti neuroadaptáció egy áramkörváltás, amelyben B áramköröket (azaz a stressz- vagy jutalom-ellenes áramköröket) az A áramkör (azaz a jutalomkör) aktiválja. A jelen tanulmányban a rendszeren belüli neuroadaptációk dinamikusan kölcsönhatásba léphetnek egy rendszerek közötti neuroadaptációval, amelyben a B áramkör (azaz a jutalomellenes áramkör) párhuzamosan vagy sorosan aktiválódik, hogy elnyomja az A áramkör aktivitását (lásd alább). ).
A függőség-szerű állapotba való átmenet állatmodelljei, amelyet a drog-önadagolás eszkalációja határoz meg hosszan tartó hozzáféréssel
A kábítószer-használat gyakoriságának és intenzitásának fokozatos növekedése az egyik legjelentősebb viselkedési jelenség, amely a függőség kialakulását jellemzi, és érvényesül a kábítószer-használat kritériumaival. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok, 4. kiadás (DSM-IV): „Az anyagot gyakran a tervezettnél nagyobb mennyiségben és hosszabb ideig veszik be” (American Psychological Association, 1994). A kábítószer-használatról a kábítószer-függőségre való átmenet modellezésére szolgáló keretet megtalálhatjuk az intravénás kokain-önadagoláshoz való hosszan tartó hozzáférést bemutató állatmodellekben. Történelmileg a kokain önbeadásának állatmodelljei napról napra stabil viselkedés kialakítását foglalták magukban, hogy lehetővé tegyék az alanyon belüli tervek által szolgáltatott adatok megbízható értelmezését, amelyek célja az akut kokain megerősítő hatásainak neurofarmakológiai és neurobiológiai alapjainak feltárása volt. Egészen 1998-ig, az önkezelés elsajátítása után, a patkányok jellemzően 3-ig juthattak kokainhoz.napi óra vagy kevesebb, hogy rendkívül stabil beviteli szintet és a napi munkamenetek közötti reakciómintákat alakítsa ki. Ez hasznos paradigma volt a drogok akut erősítő hatásának neurobiológiai szubsztrátjainak feltárásához.
Mindazonáltal annak a lehetőségének feltárása érdekében, hogy a visszaélést okozó kábítószerekhez való eltérő hozzáférés jobban érvényesülhet a függőségben megfigyelt kényszeres válaszreakciókra, az állatoknak kiterjesztett hozzáférést engedélyeztek az összes főbb droghoz (ábra). (Figure4) .4). A kiterjesztett hozzáférésű csoportban az intravénás kokain, metamfetamin, heroin, valamint a nikotin és az orális alkohol megnövekedett bevitelét figyelték meg a kiterjesztett hozzáférés és a függőség alatt.73-,79). Például amikor az állatokat engedélyezték az 1-es és a 6-os számárah különböző dózisú kokainra, az eszkalációt követően mind a hosszú hozzáférésű (LgA), mind a rövid hozzáférésű (ShA) állatok titrálták kokainbevitelüket, de az LgA patkányok következetesen majdnem kétszer annyi kokaint adtak be maguknak bármely vizsgált dózis mellett, ami további utalást tesz a kokainért járó jutalom beállítási pontjának felfelé történő eltolódása az eszkalált állatoknál (80-,82).
Összhangban azzal a hipotézissel, hogy az abúzus kábítószereihez való kiterjesztett hozzáférés kényszeres válaszreakciót vált ki, amelyben az állatok „továbbra is reagálnak a káros következményekkel szemben” (egy másik DSM-IV kritérium az anyagfüggőséghez), a kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező állatok, amelyek fokozódást mutatnak. az önadminisztrációban is fokozott válaszreakciót mutatnak az erősítés progresszív ütemezése mellett [(83-,85); Ábra 5. ábra].5]. A kábítószer-bevitel megerősítő és ösztönző hatásaiban bekövetkező változásokat figyeltek meg, amelyek összhangban vannak a progresszív arányú válaszadás növekedésével, a kiterjesztett hozzáférést követően, beleértve a kábítószer-indukálta megnövekedett visszaállítást a kihalás után, valamint a cél eléréséig eltelt idő csökkenését a kábítószer-jutalmazás kifutópálya-modelljében. , és válaszol a büntetés előtt (86-,92). Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a kiterjesztett hozzáférésű kábítószer-szedés megváltoztatja a kábítószer-keresés motivációját. Egyesek azzal érveltek, hogy a fokozott kábítószer-fogyasztás a jutalom iránti érzékenységet tükrözi (93), de a mozgásszervi szenzibilizációra vonatkozó vizsgálatok arra utalnak, hogy a mozgásszervi szenzibilizáció az eszkalációtól függetlenül történik (94-,96). A megnövekedett agyi jutalomküszöbök és az alábbiakban vázolt neurofarmakológiai vizsgálatok a jutalomhiányos állapot mellett érvelnek, amely a megnövekedett gyógyszerszedést növeli a hosszabb hozzáférés során.
Az állatok kiterjesztett hozzáféréssel fokozzák a kábítószer-fogyasztásukat, ezzel párhuzamosan emelkednek a jutalmazási küszöbök
Azt a hipotézist, hogy a kényszeres kokainhasználat az agyi jutalom homeosztázisának krónikus zavarával jár együtt, állatmodelleken tesztelték a kábítószer-fogyasztás fokozódását, hosszan tartó hozzáféréssel kombinálva az agyi stimuláció jutalmazási küszöbértékeinek mérésével. Azoknál az állatoknál, amelyeket intravénás katéterrel ültettek be, és eltérő hozzáférést biztosítottak a kokain intravénás önadagoláshoz, az LgA csoportban napról napra nőtt a kokain önadagolása (6)h; LgA), de nem az ShA csoportban (1h; ShA). A kokain önadagolásának eltérő expozíciója drámai hatással volt a jutalmazási küszöbértékekre, amelyek fokozatosan emelkedtek LgA-patkányokban, de nem az ShA-ban vagy a kontrollpatkányokban az egymást követő önadagolás során.97). A kiindulási jutalmazási küszöbök emelkedése időben megelőzte és erősen korrelált a kokainbevitel növekedésével (ábra (Figure6) .6). A jutalmazási küszöbök munkamenet utáni emelkedése nem tért vissza a kiindulási szintre az egyes további önadminisztrációs munkamenetek kezdete előtt, így egyre jobban eltért a kontrollszintektől. A jutalmazási küszöbök fokozatos emelkedése a kokainfogyasztás drámai megnövekedésével járt, amit korábban is megfigyeltek (97). Hasonló eredményeket figyeltek meg a metamfetaminhoz való kiterjesztett hozzáférés esetén.98) és heroin (99). Patkányok megengedettek 6h hozzáférés a metamfetaminhoz vagy 23h a heroinhoz való hozzáférés a jutalmazási küszöbök időfüggő növekedését is mutatta, ami párhuzamos a heroinbevitel növekedésével (ábra (Figure6) .6). Hasonló eredményeket figyeltek meg az agyi jutalomküszöbök párhuzamos növekedése a nikotinbevitel fokozódásával a nikotinhoz való kiterjesztett hozzáférés esetén.100).
Agyi jutalomrendszer szubsztrátjai a függőséggel összefüggő negatív megerősítéshez (rendszeren belüli neuroadaptációk)
A visszavonás / negatív hatás stádium az elvonás motivációs jeleinek jelenléteként határozható meg emberben, ideértve a krónikus ingerlékenységet, fizikai fájdalmat, érzelmi fájdalmat [azaz hyperkatifeia; (101)], rossz közérzet, dysphoria, alexithymia és a természetes jutalmak iránti motiváció elvesztése. Állatoknál a jutalmazási küszöbök emelkedése jellemzi, amikor az összes jelentős visszaélést okozó kábítószertől leszoknak. Amint azt fentebb megjegyeztük, a függőségbe való átmenet állatmodelljeiben az agyi jutalmazási küszöbökben hasonló változások következnek be, amelyek időlegesen megelőzik a kábítószer-fogyasztás fokozódását, és erősen korrelálnak vele.97-,99). Az ilyen akut elvonás a mezokortikolimbicus dopamin rendszer csökkent aktivitásával jár, amit elektrofiziológiai felvételek és in vivo mikrodialízis [(102-,104); Ábra Figure77].
Az elvonási vagy elhúzódó absztinencia során szenvedélybeteg egyének humán képalkotó vizsgálatai olyan eredményeket hoztak, amelyek összhangban vannak az állatkísérletekkel. Csökken a dopamin D2 receptorok (a hipotézis szerint a hipodopaminerg működést tükrözik), a dopamin kihívásra való csökkent reakcióképesség105), és az orbitofrontális-infralimbicus kéregrendszer hipoaktivitása (105). Feltételezések szerint ezek rendszeren belüli neuroadaptációk, amelyek preszinaptikus felszabadulást vagy posztszinaptikus receptor plaszticitását tükrözhetik.
A krónikus alkohol adásával összefüggésben több molekuláris mechanizmust feltételeztek, amelyek ellensúlyozzák az etanol akut hatásait, amelyek a rendszeren belüli neuroadaptációnak tekinthetők. Például a krónikus etanol csökkenti a γ-aminovajsav (GABA) receptor működését, valószínűleg az α leszabályozása révén.1 alegység (106, 107). A krónikus etanol az adenozin újrafelvételének akut gátlását is csökkenti [azaz tolerancia alakul ki az adenozin etanol általi gátlásával szemben; (108)]. Talán relevánsabb a jelen értekezés szempontjából, míg az akut etanol aktiválja az adenilát-ciklázt, a krónikus etanolból való kivonás csökkenti a CREB foszforilációját az amygdalában, és összefügg az NPY funkciójának csökkenésével és az akut etanol-megvonás során megfigyelt szorongásszerű válaszokkal (109, 110).
Az agyi stresszrendszer szubsztrátumai a függőséggel összefüggő negatív megerősítéshez (rendszerek közötti neuroadaptációk)
Feltételezték, hogy az arousal-stress modulációban részt vevő agyi neurokémiai rendszerek az agyi stresszrendszerek idegrendszerében vesznek részt, hogy megkíséreljék leküzdeni a zavaró gyógyszer krónikus jelenlétét, és a gyógyszer jelenléte ellenére helyreállítani a normális működést.18). Mind a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely, mind a CRF által közvetített extrahypothalamikus agyi stresszrendszer szabályozatlan az összes főbb, függőséget vagy visszaélést potenciálisan fellépő gyógyszer krónikus beadása esetén, amelyre közös válaszreakcióként emelkedett adrenokortikotrop hormon, kortikoszteron és amygdala CRF akut során. visszavonás (24, 69, 111-,116). Valójában a HPA-válasz aktiválódása a túlzott gyógyszerszedéssel összefüggő korai diszreguláció lehet, amely végső soron „szenzibilizálja” az extrahypothalamikus CRF-rendszereket.33, 92).
Amint fentebb megjegyeztük, a dopamin és opioid peptidek túlzott felszabadulása a dinorfin rendszerek későbbi aktiválódását idézi elő, amiről azt feltételezték, hogy visszacsatol a dopamin felszabadulás csökkenéséhez, és hozzájárul a kokainfüggőséggel összefüggő diszfórikus szindrómához is.48). A dinorfinok averzív diszfóriaszerű hatásokat váltanak ki állatokban és emberekben, és feltételezik, hogy negatív érzelmi állapotokat közvetítenek.42-,45).
Az akut megvonásra és az elhúzódó absztinenciára a főbb drogoktól való gyakori válasz a szorongásszerű reakciók megnyilvánulása, amelyeket a CRF antagonisták megfordítanak. A kokain ismételt beadásától való megvonás szorongásos reakciót vált ki az emelkedett plusz labirintus és a defenzív eltemetés tesztjében, amelyek mindkettőt megfordítják a CRF receptor antagonisták beadásával.117, 118). Az opioidfüggőség ingerlékenységhez hasonló hatásokat is kivált, amelyeket a CRF receptor antagonisták visszafordítanak.119, 120). Az etanol visszavonása szorongásszerű viselkedést eredményez, amit a CRF intracerebroventrikuláris beadása megfordít1/ CRF2 peptiderg antagonisták (121) és kis molekulájú CRF1 antagonisták (122-,124) és egy peptiderg CRF intracerebrális beadása1/ CRF2 antagonista az amygdala-ba (125). Így a CRF-antagonisták bizonyos hatásait a CeA-ra lokalizálták.125). A nikotinból történő kivonás szorongásszerű reakciókat eredményez, amelyeket a CRF antagonisták is megfordítanak (77, 126). A CRF-antagonisták intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan injekcióztatják a krónikus etanol elhúzódó absztinenciája során megfigyelt stresszhatásokra gyakorolt potenciális szorongásos reakciókat is (127-,131).
A negatív érzelmi állapotok másik mércéje az állatok drogelvonása során a kondicionált hely-averzió, amelyben az állatok elkerülik azt a környezetet, amely korábban averzív állapottal párosult. Az ilyen helykerülést, amikor az elvonás averzív ingerhatásainak mérésére használták, nagyrészt az opioidokkal összefüggésben figyelték meg.132, 133). CRF szisztémás alkalmazása1 receptor antagonista és egy CRF peptid közvetlen intracerebrális beadása1/ CRF2 Az antagonista szintén csökkentette az opioid kivonás által kiváltott \ t134-,136). Feltételezték, hogy ezeket a hatásokat a kiterjesztett amygdalában végzett tevékenységek közvetítik. A szelektív CRF1 az antagonista antalarmin blokkolta a naloxon által a morfinfüggő patkányok által előidézett helymegtérülést (134), és a CeA-ba injektált CRF peptid antagonista szintén megfordította a CeA-ba injektált metilnaloxónium által okozott hely-averziót (135). CRF1 a kiütéses egerek nem mutatták ki az opioid visszavonásától függő helymegtérülést, és nem mutattak ki opioid-indukálta dinorfin-mRNS-növekedést a magban.136).
Annak a hipotézisnek a meggyőző tesztje, miszerint a szorongásszerű válaszok CRF-indukálta növekedése a kábítószer-megvonás során motivációs jelentőséggel bír a negatív érzelmi állapotok kialakulásában, az a megfigyelés, hogy a CRF-antagonisták meg tudják fordítani a drogmegvonás okozta jutalmazási küszöbök emelkedését. A nikotin és az alkohol megvonása által kiváltott jutalomküszöb-emelkedést egy CRF antagonista fordította meg.137, 138). Ezek a hatások mind a CeA-ra, mind a nucleus accumbens héjára lokalizálódnak (139).
Feltételezik, hogy a megnövekedett dinorfin hatás közvetíti a depresszióhoz hasonló, averzív stresszre adott válaszokat és a diszfórikus reakciókat a kábítószerrel való visszaélés során.49, 56, 57, 140-,145). Például a κ-opioid receptor antagonistával végzett előkezelés blokkolta a stressz által kiváltott fájdalomcsillapítást és a stressz által kiváltott mozdulatlanságot (57), csökkent szorongásszerű viselkedés magaslati labirintusban és nyílt terepen, csökkent kondicionált félelem a félelem által erősített megdöbbenésben (145), és blokkolta a kokainelvonás által kiváltott depresszióhoz hasonló viselkedést (140).
Agyi stressz-szubsztrátok, amelyek kiterjesztett hozzáféréssel közvetítik a kábítószer-szedést
Kortikotropin-felszabadító faktor, kényszerszerű gyógyszerkeresés és kiterjesztett amygdala
A CRF-antagonisták azon képessége, hogy blokkolják a kábítószer-megvonás anxiogén-szerű és averzív-szerű motivációs hatásait, a CRF-antagonisták motivációs hatásait jósolta a kábítószerekhez való kiterjesztett hozzáférésű állatmodellekben. A CRF-antagonisták szelektíven blokkolták a kábítószerek megnövekedett önbeadását, amely a kokain intravénás önadagolása meghosszabbodott hozzáférésével jár.146), nikotin (77), és a heroin [(147); Ábra 8. ábra].8]. Például egy CRF szisztémás beadása1 az antagonista blokkolta a nikotin fokozott önbeadását, amely a megvonáshoz társult kiterjesztett hozzáférés esetén (23h) állatok (77).
A kortikotropin-felszabadító faktor antagonisták függő patkányokban az etanol fokozott önadagolását is blokkolták [(124); Ábra 8. ábra].8]. Például a krónikus etanolgőz ismételt ciklusainak kitettsége jelentősen megnövelte az etanol bevitelét patkányokban mind az akut megvonás, mind pedig az elhúzódó absztinencia során [2]héttel az akut megvonás után; (76, 148)]. CRF intracerebroventricularis beadása1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolásának függőség-indukálta növekedését az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során (149). Kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói1 Az antagonisták szintén blokkolták az akut megvonással járó megnövekedett etanolbevitel124) és elhúzódó absztinencia (150). Közvetlenül a CeA-ba adva CRF1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban (151). Úgy tűnik, ezeket a hatásokat a CRF-nek a CeA-n belüli GABAerg interneuronokra gyakorolt hatása közvetíti, és a függőség kialakulása során krónikusan alkalmazott CRF-antagonista gátolta az etanolra adott kényszeres reakció kialakulását.116). Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a bazális előagyban a CRF szintén fontos szerepet játszhat azon averzív motivációs hatások kialakulásában, amelyek a kokain-, heroin-, nikotin- és alkoholfüggőséggel összefüggő fokozott kábítószer-keresést váltják ki.
Dynorphin, kényszerszerű kábítószer-keresés és a kiterjesztett amygdala
A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy a dinorfin-κ opioid rendszer a kényszeres kábítószer-választ (metamfetamin, heroin és alkohol) is közvetíti, kiterjesztett hozzáféréssel és függőséggel. Laboratóriumunkból származó bizonyítékok kimutatták, hogy egy kis molekulájú κ antagonista szelektíven blokkolja a választ progresszív arányú kokainra patkányokban, akiknek kiterjesztett hozzáférésük van (152). Még meggyőzőbb, hogy a túlzott gyógyszer-önbeadást κ antagonisták is blokkolhatják (152-,155) és a nucleus accumbens héja közvetítheti (156). Mindazonáltal ismeretlenek maradnak azok a neurobiológiai körök, amelyek a dinorfin-κ opioid rendszer aktiválódásának a metamfetaminbevitel fokozódására gyakorolt hatásait közvetítik.
NPY, kényszeres drogkeresés és a kiterjesztett amgydala
A neuropeptid Y drámai szorongásoldó-szerű tulajdonságokkal rendelkező neuropeptid, amely több agyi régióban lokalizálódik, de erősen beidegzi az amygdalát. Feltételezik, hogy a CRF-nek ellentétes hatásai vannak a kábítószerrel való visszaélés negatív motivációs állapotában, és mint ilyen, az NPY funkció növekedése ellentétes lehet a CRF növekedésével.157). Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy az NPY aktiválása a CeA-ban blokkolhatja a krónikus etanol adással összefüggő függőség motivációs aspektusait. Az intracerebroventricularisan beadott NPY gátolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett gyógyszerbevitelt (158, 159). Az NPY csökkentette a túlzott alkoholfogyasztást is alkoholt preferáló patkányokban (160). Az NPY befecskendezése közvetlenül a CeA-ba (161) és az NPY vírus vektorral fokozott expressziója a CeA-ban szintén gátolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (162). Sejtszinten az NPY, mint a CRF1 antagonisták, gátolja a GABA-felszabadulás növekedését az etanol által termelt CeA-ban, és krónikus adagolás esetén is blokkolja a túlzott alkoholfogyasztásra való átállást a függőség kialakulásával.163). Az NPY szerepe más kábítószerekkel való visszaélésben korlátozott, különösen a függőség és a kényszeres kábítószer-keresés tekintetében. NPY5 A receptor knockout egerek tompán reagálnak a kokain jutalmazó hatásaira (164, 165), és az NPY knockout egerek túlérzékenységet mutatnak a kokain önadagolása iránt (166). Az NPY maga fecskendezte be az intracerebroventrikulárisan megkönnyített heroin és kokain önbeadását, és a heroinkeresés visszaállítását idézte elő korlátozott hozzáférésű patkányokban (167, 168). Egy NPY Y2 antagonista, valószínűleg preszinaptikusan hat az NPY felszabadítására, blokkolt szociális szorongás, amely a nikotinelvonáshoz kapcsolódik (169), és az intracerebroventrikulárisan injektált NPY blokkolta a szomatikus tüneteket, de nem a nikotinelvonáshoz kapcsolódó jutalomhiányt.170). Azonban az NPY szerepe a kiterjesztett hozzáférésű kényszeres drogkeresésben még tanulmányozásra vár. A hipotézis az lenne, hogy az NPY puffer vagy homeosztatikus válasz a rendszerek közötti neuroadaptációkra, amelyek visszaállíthatják az agy érzelmi rendszereit a homeosztázisba.157, 171).
Kortikotropin-felszabadító faktor, stressz és a frontális kéreg
A bizonyítékok konvergáló sora azt sugallja, hogy a mediális PFC (mPFC) kognitív funkciójának károsodása és a CeA túlzott aktiválódása összefüggésbe hozható a meghosszabbított hozzáférés során a kábítószerrel való visszaélésre adott kényszeres reakció kialakulásával.172-,174). A kokain önadagolásához való kiterjesztett hozzáférés a kokainbevitel fokozódó mintázatát idézte elő, ami a munkamemória romlásával és a dorsomediális PFC (dmPFC) neuronok sűrűségének csökkenésével járt, ami hónapokig tartott a kokain abbahagyása után.172). Míg az LgA és ShA patkányok nagy százalékban adtak helyes válaszokat a késleltetett, nem egyező minta feladatban, alacsony kognitív igény mellett (késés<10s), a munkamemória terhelésének növelése (azaz közel a munkamemória kapacitáshatárához) a késleltetés 10-ről 70-re és 130-ra történő növelésévels erős munkamemória-deficitet mutatott ki LgA patkányokban. Ezenkívül a kokainbevitel növekedésének mértéke negatívan korrelált a munkamemória teljesítményével ShA és LgA patkányokban a 70 és 130 másodperces késleltetéssel, de nem a 10 másodperces késleltetéssel vagy az edzés közbeni alapteljesítménnyel, ami azt mutatja, hogy a a kokainbevitel és a viselkedési teljesítmény fokozódása ebben a feladatban a munkamemória teljesítményére korlátozódott magas kognitív igény mellett. A neuronok és oligodendrociták sűrűsége a dmPFC-ben pozitívan korrelált a munkamemória teljesítményével. A neuronok vagy oligodendrociták kisebb sűrűsége a dmPFC-ben súlyosabb munkamemória-károsodással járt együtt. A munkamemória összefüggést mutatott az oligodendrociták sűrűségével az orbitofrontális kéregben (OFC), ami arra utal, hogy a fokozott gyógyszerbevitelt követő OFC-változások szerepet játszhatnak a munkamemória-deficitben. Azonban nem találtak összefüggést a munkamemória teljesítménye és az OFC neuronsűrűsége között, ami arra utal, hogy az OFC neuronok kevésbé érzékenyek a krónikus kokainexpozíció káros hatásaira, mint a dmPFC neuronok. Így a PFC diszfunkció súlyosbíthatja a kényszeres kábítószer-használattal kapcsolatos kontrollvesztést, és elősegítheti a kábítószer-függőség kialakulását.
Hasonló eredményeket figyeltek meg a mértéktelen alkoholfogyasztás állatmodelljében, még a függőség kialakulása előtt. Az alkoholfogyasztás fokozódásának állatmodelljét alkalmazva az alkoholhoz való krónikus, időszakos hozzáféréssel, amelyben a patkányok folyamatos (24)napi óra, 7heti nap) vagy időszakos (3heti napokon) az alkoholhoz való hozzáférést (20 térfogatszázalék) kétpalackos választási paradigma alkalmazásával, az FBJ egér osteosarcoma virális onkogén homológ (Fos) expresszióját az mPFC-ben, a CeA-ban, a hippocampusban és a nucleus accumbensben mértük és korreláltuk a munkamemóriával. és szorongásszerű viselkedés (175). Az alkoholtól való absztinencia olyan patkányokban, amelyeknél előfordult az alkoholfogyasztás fokozódása, kifejezetten GABA- és CRF-neuronokat vont be az mPFC-be, és munkamemória-károsodást okozott a túlzott alkoholfogyasztással összefüggésben akut időszakban (24–72).h) de nem elhúzódó (16–68nap) absztinencia. Az alkoholtól való absztinencia az mPFC és a CeA funkcionális megszakadásával járt, de az mPFC vagy a nucleus accumbens nem. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GABA és CRF neuronok egy részhalmazának toborzása az mPFC-ben a PFC CeA útvonal kivonása és szétkapcsolása során kritikus lehet a motivált viselkedés feletti végrehajtói kontroll megzavarása szempontjából, ami arra utal, hogy az mPFC interneuronok diszregulációja lehet a neuroadaptáció korai mutatója. alkoholfüggőség.
Agyi stresszrendszerek függőségben: allosztatikus nézet
A jelen tézis szempontjából még fontosabb, hogy a függőség és az elvonás kialakulása során az agyi jutalomellenes rendszerek, mint például a CRF és a dynorphin toboroznak a kiterjesztett amygdalában. Feltételezzük, hogy ez az agyi stresszt okozó neurotranszmitter, amelyről ismert, hogy a túlzott gyógyszerszedés kialakulása során aktiválódik, egy rendszerek közötti ellenfél folyamatot foglal magában, és ez az aktiválódás a gyógyszer eltávolításakor nyilvánul meg, szorongást, hiperkatifeiát és akut ingerlékenységi tüneteket okozva. és elhúzódó absztinencia. Figyelemre méltó azonban, hogy bizonyíték van a CRF immunreaktivitására a ventrális tegmentalis területen, és a CRF1 A közvetlenül a ventrális tegmentalis területbe injektált receptor antagonista gátolta a kokain önadagolás szociális stressz által kiváltott eszkalációját (176). Összességében ezek a megfigyelések a rendszer közötti/rendszeren belüli neuroadaptációra utalnak, amelyeket eredetileg Carlezon és Nestler feltételezett a dinorfinra.177), amelyben a CREB aktiválása a nucleus accumbensben a túlzott dopamin és opioid peptid receptor aktiválásával a dinorfin indukálását váltja ki a dopamin felszabadulás elnyomása érdekében. Így azt feltételezzük, hogy a jutalomellenes áramkörök rendszerközi neuroadaptációként vesznek részt (178) a függőség kialakulása során, és averzív vagy stresszszerű állapotokat váltanak ki (179-,181) két mechanizmuson keresztül: a stressz-szerű, félelemszerű állapotok közvetlen aktiválása a kiterjesztett amygdalában (CRF) és a depresszió-szerű állapot indirekt aktiválása a dopamin (dinorfin) elnyomásával.
A kábítószer-függőség kritikus problémája a krónikus visszaesés, amelyben a szenvedélybeteg egyének az akut elvonás után jóval visszatérnek a kényszeres drogfogyasztáshoz. Ez megfelel a gondja / várakozás az addikciós ciklus fentebb vázolt szakasza. Koob és Le Moal azt is feltételezte, hogy a kábítószer-függőség „sötét oldalát” alkotó diszregulációk az elhúzódó absztinencia alatt is fennállnak, hogy megadják az alaphangot a „sóvárgás” iránti sebezhetőséghez azáltal, hogy aktiválják a kábítószer-, jelzés- és stressz-indukált újrainduló idegi áramköröket. egy átszervezett és esetleg alulműködő prefrontális rendszer vezérelte. A feltételezett allosztatikus, diszregulált jutalom és szenzitizált stresszállapot az akut elvonás és az elhúzódó absztinencia motivációs tüneteit idézi elő, és alapot ad ahhoz, hogy a kábítószer-előkészítés, a kábítószer-jelzések és az akut stresszorok még nagyobb hatalmat szerezzenek a kábítószer-kereső magatartás kiváltásában (92). Így a jutalmazási rendszer funkcióinak csökkenésének és a jutalmazás-ellenes rendszerek toborzásának kombinációja a negatív megerősítés erőteljes forrása, amely hozzájárul a kényszeres drogkereső magatartáshoz és a függőséghez. Nyomós érv szólhat amellett, hogy a CRF stresszrendszerét feltöltő neuroplaszticitás valóban sokkal korábban elkezdődhet, mint azt korábban a PFC stresszhatásai révén gondolták.
Az itt kifejtett általános koncepcionális téma az, hogy a kábítószer-függőség a homeosztatikus agyi szabályozó mechanizmusok túlzott és hosszan tartó bekapcsolódását jelenti, amelyek szabályozzák a szervezet jutalmakra és stresszorokra adott válaszát. Az ösztönző kiugró rendszerek szabályozási zavara a gyógyszer első beadásával kezdődhet (182), és a stressz tengely diszregulációja kezdődhet a mértéktelenséggel és az azt követő akut visszavonással, ami változások kaszkádját váltja ki, a HPA tengely aktiválásától a CRF aktiválásán át a PFC-ben, a kiterjesztett amygdalában lévő CRF aktiválásán át a dinorfin aktiválásáig. a ventralis striatumban (ábra (Figure9) .9). A stressztengely túlaktiválódásának ez a kaszkádja többet jelent, mint egyszerűen átmeneti homeosztatikus diszreguláció; egyben a dinamikus homeosztatikus diszregulációt is képviseli allostasis.
Az ismétlődő kihívások, mint például a kábítószerekkel való visszaélés, ahhoz vezetnek, hogy az agyi stresszrendszerek molekuláris, sejtes és idegi áramkörök szintjén megpróbálják fenntartani a stabilitást, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében az agyi jutalmazó rendszerek fennmaradó csökkenését és az agyi stresszrendszerek aktiválódását az ebből következő negatív érzelmi állapot előidézésére nevezzük. allostatikus állapot (15). Ez az állapot a jutalmazás-ellenes rendszerek toborzásának és a jutalmazási körök ebből következő krónikus csökkent működésének kombinációját jelenti, amelyek mindkettő a kényszeres drogkereséshez és a fogyasztás feletti kontroll elvesztéséhez vezet. Hogyan modulálják ezeket a rendszereket más ismert agyi érzelmi rendszerek, amelyek a bazális előagyban lokalizálódnak, ahol a ventrális striatum és a kiterjesztett amygdala az érzelmi valenciát közvetíti, hogyan kapcsolódnak a frontális kéreg diszregulációi a kognitív tartományban a végrehajtó funkciók károsodásához, ami hozzájárul a diszregulációhoz A kiterjesztett amygdala vizsgálata, valamint az, hogy az egyének molekuláris-genetikai szinten különböznek egymástól az ezen áramkörök terhelésének közvetítésében, továbbra is kihívást jelentenek a jövőbeli kutatás számára.
Érdekütközési nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Köszönetnyilvánítás
A szerző köszönetet mond Michael Arendsnek és Mellany Santosnak a kézirat elkészítésében nyújtott segítségükért. A kutatást az Országos Egészségügyi Intézet AA006420, AA020608, AA012602 és AA008459 támogatásával támogatta az Országos Alkoholizmussal és Alkoholizmussal foglalkozó Intézet, a DA010072, DA004043, DA023597, valamint a Dru004398g Institute of DA26741, DA24002 és XNUMX. Cukorbetegség és emésztőrendszeri és vesebetegségek. A kutatást a Pearson Alkoholizmus- és Addiktológiai Kutatóközpont is támogatta. Ez a XNUMX-es publikáció a The Scripps Research Institute-tól.
Referenciák