Kortiszol szekréciós minták a függőségben és a függőség kockázatában (2006)

Int. J. Psychophysiol. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2008 Feb 27-ban.

William R. Lovallo*

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Int. J. Psychophysiol

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

Az alkohol- vagy nikotinfüggőség az agy motivációs rendszereinek megváltozott működésével jár. A hipotalamusz – hipofízis – adrenokortikális (HPA) tengely megváltozott működése utalhat a függőséget kísérő motivációs változások jellegére és a függőség iránti kiszolgáltatottságra. Az alkohol és a nikotin legalább háromféle interakciót mutat a HPA működésével. Mindkét anyag akut bevitele stresszszerű kortizol-válaszokat vált ki. Tartós használatuk diszregulálhatja a HPA-t. Végül a függőség és a kilépés utáni visszaesés kockázata a kortizol hiányos reaktivitásával járhat együtt a különféle stresszorokkal szemben. A HPA-t a hipotalamuszban napi és metabolikus jelek szabályozzák, de akut érzelmi állapotok alatt a limbikus rendszer és a prefrontális kéreg jelei helyettesítik szabályozását. Ez a felülről lefelé irányuló szervezet a HPA-t reagál a motivációs folyamatokat tükröző inputokra. A HPA ennek megfelelően hasznos rendszer a pszichofiziológiai reaktivitás vizsgálatára olyan személyeknél, akik eltérő kognitív, érzelmi és viselkedési hajlamokkal járhatnak a függőséggel és a függőség kockázatával kapcsolatban. Az alkohol és a nikotin krónikus, erős bevitele módosíthatja ezeket a frontális – limbikus kölcsönhatásokat, és figyelembe veheti az alkoholistákban és a dohányosokban megfigyelt HPA-válaszbeli különbségeket. Ezenkívül a HPA-val történő frontális – limbikus kölcsönhatásban már meglévő változások tükrözhetik a függőség-hajlamot, amint azt az alkohol- és kábítószer-fogyasztó szülők utódainak tanulmányai is mutatják. A HPA funkció, a stresszre reagálóképesség és az addikciók közötti kapcsolat folytatásával betekintést nyerhetünk abba, hogy az agy motivációs rendszerei miként támogatják a függőségeket és az addikciók kockázatát.

Kulcsszavak: Hypothalamic – hipofízis-mellékvese tengely, függőségek, nikotin, alkohol, kortizol, stressz

Ugrás:

1. Bevezetés

A hipotalamusz szabályozza a kortizol kiválasztását; az élethez szükséges hormon, amely szabályozza a szervezetben lévő összes sejt működését. A kortizol szekréciója érzékeny a limbikus rendszer és a prefrontális kéreg bemeneteire a stressz idején. Ez a motivációs szempontból releváns kommunikáció a limbikus rendszer és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg tengely (HPA) között legalább három módon kölcsönhatásba lép az alkoholfogyasztással és a visszaéléssel. Az alkohol lenyelése akut kortizol választ vált ki. Az alkohol hosszú távú visszaélése szabályozza a kortizol bazális és stresszreaktív szekrécióját. Az alkoholfogyasztás és a kábítószerrel való visszaélés genetikai hajlandósága csökkentheti a HPA válaszát a stresszre. Ez a tanulmány a HPA alap- és stresszreaktív kontrollját vizsgálja az alkoholizmushoz képest a nikotin és más függőségek vonatkozásában.

1.1. A HPA napi és stresszel kapcsolatos szabályozása

A kortizol szekréció a HPA aktivitását tükrözi. Ezt a tevékenységet a napi és a metabolikus bemenetek, valamint a stressz-válaszok vezérlik (De Kloet és Reul, 1987; Linkowski és munkatársai, 1993). A kortizol bazális vagy napi szekréciója látható Ábra 1, a reggel felébredő csúcsok, és az ébrenléti órákban fokozatosan csökken, hogy az alvási ciklus első felében napi minimumot érjenek el.Czeisler és munkatársai, 1976). A kortizol reggeli kitörését a hipotalamusz suprachiasmaticus sejtmagjában levő órajelző gének hatása idézi elő, amelyek neuronális jeleket indítanak a paraventricularis sejtmagba (PVN) (Linkowski és munkatársai, 1993). A speciális PVN neuronok reagálnak ezekre a jelekre. Az axonjaik a hipotalamusz medián eminenciájánál fejeződnek be, ahol a CRF-et a portális keringésbe engedik, ami az agyalapi hipofízist az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekréciójához vezet. Az ACTH-ot a mellékvesékbe szállítják, ahol a mellékvesekéreg megnöveli a kortizol szintézisét és felszabadulását a keringésben. Ezt a napközbeni mintát a vércukorszinthez viszonyított metabolikus bemenetekkel egész nap moduláljuk.Van Cauter és munkatársai, 1992). Végül a kortizol segít a saját szekréciójának szabályozásában negatív visszacsatolással az agyalapi mirigy, a hypothalamus és a hippocampus esetében (Bradbury és munkatársai, 1994). Ezen okokból a HPA szabályozás alapmintázatára utalunk, mint a természetbeni napközbeni és anyagcsere. A napközbeni szekréciós mintázat krónikus zavarai a rendszer egy vagy több szintjét tükrözhetik.

Ábra 1

Ábra 1

Az 24-h plazma kortizol szekréciós görbe emberben. A szekréciós csúcs az ébredés időpontja közelében fordul elő, és az alvási ciklus első felében a legalacsonyabb. Kisebb emelkedések figyelhetők meg az étkezésekhez délben és kora este.

Hans Selye munkája óta tudatában vagyunk annak, hogy a HPA rendkívül reaktív a stresszoldókkal szemben, amelyek kihívást jelentenek a szervezet jólétére (Selye, 1936). A stresszorok két fő osztályt alkotnak, amelyek olyan testi zavarokból származnak, mint a vérzés, és azok, amelyek külső fenyegetésekből származnak, mint például a ragadozó konfrontációja. Az előbbi alulról felfelé mutató stresszornak tekinthető, mert bemeneteik a testből az agyba emelkednek. Ezzel ellentétben a külső fenyegetések és a pszichológiai szorongás úgy tekinthető, mint a természetbeni felsőbbrendűség; ők aktiválják a stressz tengelyt az észlelésük és értelmezése miatt (Lazarus és Folkman, 1984; Lovallo és Gerin, 2003). A pszichológiai stresszorok befolyásolják, hogy hogyan értelmezzük őket a hosszú távú tervekkel és a világgal kapcsolatos elvárásainkkal (Lazarus és Folkman, 1984). Figyelemre méltó, hogy a kortizol igen érzékeny az akut pszichológiai szorongásra, ami arra utal, hogy az ilyen esetekben a HPA aktiválásának forrása a limbikus rendszer és a prefrontális kéreg közötti kapcsolat a hipotalamuszba.

A pszichológiai stresszre adott kortizol-válaszok megértését növelte a felfedezés, hogy a kortizol széles körben elterjedt a hypothalamus feletti receptorrendszer. Ezek megtalálhatók a hippocampusban, a limbikus rendszerben és a prefrontális kéregben (McEwen és munkatársai, 1968; Sanchez és munkatársai, 2000). Ezeknek a receptoroknak az eloszlása ​​határozottan állítja, hogy a magasabb agyközpontok szerepet játszanak a pszichológiai stresszreakció során, és a HPA válaszait okozzák. Valójában a pszichés distressz időszakaiban a kortizol napi mintázatát felülírják a hipotalamuszhoz érkező jelek, amelyek a limbikus rendszerből származnak. A jelek az amygdalában és a stria terminalis ágymagjában merülnek fel, olyan struktúrákban, amelyeket kondicionált és feltétel nélküli ingerek aktiválnak, és amelyek túlélési értékű információt közvetítenek (Amaral és munkatársai, 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Az amygdala tehát egy olyan neurális hálózat középpontjában áll, amely a veleszületett és megtanult ingerekre nézve megközelítési és elkerülési reakciókat generál (Rolls és Stringer, 2001). Az amygdala és az ágymagok kimenetei kölcsönhatásba lépnek a közeli struktúrákkal, mint például a magok accumbensével, amelyek viszont széles körben kommunikálnak a prefrontális kéreggel (Carboni és munkatársai, 2000; Figueiredo és munkatársai, 2003; Herman és munkatársai, 2003). Az ágymagok is biztosítják a PVN elsődleges bemeneteit, amelyek HPA választ adnak a pszichológiai stresszre. Ezek a frontális-limbikus folyamatok tehát a neurofiziológiai mechanizmust képezik, amelyen keresztül a pszichológiai események kortizol válaszokat generálhatnak (Lovallo és Thomas, 2000). Ezeket a hatásokat a pszichológiai stressz időszakaiban fokozzák a norepinefrin bemenetek, amelyek az agykéreg locus ceruleus-jából emelkednek ki az agykéreg és a limbikus rendszer aktiválására (Harris és Aston-Jones, 1994; Pacak és munkatársai, 1995). A stresszválasz a központi idegrendszerben tovább integrálódik az agykéregben és a limbikus rendszerben található CRF-szekretáló neuronok széles körű rendszerével (Petrusz és Merchenthaler, 1992). A pszichológiai stresszválaszok frontális-limbikus eredete miatt a stresszre gyakorolt ​​akut kortizol-válaszok eltéréseiben a limbikus rendszer reaktivitásában és a viselkedésüket befolyásoló pszichológiai kontrollok között különbségek tapasztalhatók.

A fentiek azt mutatják, hogy a HPA reagál a legalapvetőbb motivációs folyamatokra, például az élelmiszer keresésére, a tápanyagok lenyelésére, az anyagcsere szabályozására és a jólét veszélyére. Az alkohol, a nikotin és más gyógyszerek függősége szükségszerűen magában foglalja ezeket a kapcsolatokat. Ezért az anyaghasználat zavaraiban működő megváltozott HPA-t tekinthetjük az alapvető agyi mechanizmusok megértésében.

Ugrás:

2. A függőségek jellemzői

Az alkoholizmus egy társadalmilag meghatározott konstrukció, amely tükrözi az ember fokozatosan elvesztett viselkedési kontrollját a társadalmilag szankcionált drog (American_Psychiatric_Association, 1994). Az alkohol és a tiltott drogok használata, valamint kisebb mértékben a nikotin-függőség a következőket foglalhatja magában: (1) az elfogadott normákon vagy a nem engedélyezett használaton túl; (2) a szokásos tevékenységek elhagyása; (3) a családi élet, a foglalkoztatás és a jogi nehézségek megzavarása; (4) képtelen az aktivitás visszaszorítása vagy megállítása az ismételt kísérletek ellenére; és (5) megvonási tünetei a kezelés megszűnésekor. Az a valószínűség, hogy a közös sérülékenységek különböző függőségeket támasztanak alá, a komorbid visszaélések magas aránya (Burns és Teesson, 2002; Tapert és munkatársai, 2002). A többszörös függőségek gyakori előfordulása is arra utal, hogy a közös sebezhetőségek bármely függőség alapját képezhetik.

Ugrás:

3. Függőség és az agy motivációs rendszerei

A függőségek közötti közösség kialakulását a kutatások segítik, amelyek azt mutatják, hogy a függőségek genetikai és szerzett változásokat tartalmaznak az agy motivációs rendszereiben. Egy befolyásos papírok sorozatában George Koob és munkatársai azt mutatják, hogy a jutalom mechanizmusok zavarják a patkánytörzseket, amelyek hajlamosak az alkohol és más gyógyszerek önbevezetésére. Ezt a diszregulációt súlyosbítja a hosszan tartó alacsony szintű expozíció a kábítószerekkel való visszaélés miatt (Ahmed és Koob, 1998; Koob, 2003; Koob és Bloom, 1988; Koob és munkatársai, 1994). Koob szavai szerint az agy érzelmi és motivációs apparátusát „eltérítették” azoknál a személyeknél, akik a bántalmazás kábítószerétől függővé váltak (Koob és Le Moal, 1997).

Más vizsgálatok azt mutatják, hogy a HPA stresszérzékenysége átterjedt a kábítószer-expozícióval és a függőséggel kapcsolatban.Valdez és munkatársai, 2003). Ezek a változások a központi idegrendszeri funkció dopaminerg és opiodergikus szabályozásában bekövetkezett változásokat \ tOswald és Wand, 2004). Ezekre a pontokra több megállapítás látható. Először is, a kábítószerrel való visszaélések akut beadása gyakran HPA-választ eredményez, ami fokozott kortizol-szekrécióhoz vezet (Broadbear és munkatársai, 2004; Mendelson és munkatársai, 1971). Mind a viselkedési stressz, mind a kábítószer-visszavonás hatásukban egymással felcserélhető, amint azt a szorongásszerű viselkedés patkányokban történő kiváltására való kölcsönös képességük jelzi (Breese és munkatársai, 2004). Továbbá a gyors gyógyszerfelvétel a CRF felszabadulását okozza a széles körben elterjedt agyi régiókban, ami szisztémás stresszreakciót vált ki (Rodriguez de Fonseca és munkatársai, 1997). A stressz önmagában növeli a kokain bánatát az emberi bántalmazókban (Sinha és munkatársai, 2000), és az állati modellekben növeli a gyógyszer önadagolását (Piazza és Le Moal, 1998). Az önadagolás viszont a kortizol visszacsatolása által a központi idegrendszerhez (CNS) generált neurális jelektől függ, mivel a központi idegrendszeri glükokortikoid receptorok termelésének csökkenése szintén csökkenti a kokain önadagolását (Deroche-Gamonet és munkatársai, 2003). Az akut kortizol-adagolás a kokainfüggő emberek iránti vágyat váltja ki (Elman és munkatársai, 2003), ismét arra utal, hogy a HPA aktív szerepet játszik a fokozott drogbevitelben. Ekkor nem határozottan megállapították, hogy az önadagolás és a kábítószer-éhség tükrözi-e a következőket: (1) a stresszválasz kialakulásával kapcsolatos CRF-aktiváció, vagy (2), ha inkább a kortizol-negatív visszacsatolástól függ a központi idegrendszerre, amely a felelős a stressz-válaszok időtartamának és intenzitásának szabályozása, vagy (3), ha a visszacsatolás jellege a glükokortikoid receptor variációk miatt megváltozik.

A stressz és a gyógyszer önadagolása közötti kölcsönhatás ugyanazon dopamin útvonalon múlik, amely a kábítószer-keresés és a bevitel során reagál. Mind a stressz, mind a több bántalmazott gyógyszer akut beadása növeli az agytörzsi ventrális tegmentális részéből származó dopamin neuronok ingerlékenységét (Saal és munkatársai, 2003). A glükokortikoid receptor blokád megakadályozza a dopamin neuronok ingerlékenységének stressz-fokozását, bár nem gátolja a gyógyszer által kiváltott hatást erre a gerjesztésre. Ez arra utal, hogy a stressz és a visszaélések gyógyszerei különböző módon kezdeményezhetik hatásukat, de mindkettő az agyi dopamin rendszerre hat, mint az önadagolás közös útja.Saal és munkatársai, 2003).

A fenti bizonyítékok azt mutatják, hogy az érzelmi ingerekre és a stresszre adott HPA-válaszokra adott limbikus válaszreakció egyaránt érdekes a kábítószer-bevitel, a függőség sebezhetősége és az emberben bekövetkező visszaesés lehetősége szempontjából. Ezzel az agy-alapú modellvel összhangban a tendencia, hogy az addiktivitás a családokban fut, ami arra utal, hogy a fokozott kockázatot jelentő gének ugyanazokat az agyi rendszereket érik, amelyek a függőség következtében megváltoztak.Cloninger, 1987; Cloninger és munkatársai, 1981). Az alábbiakban tárgyalt tanulmányok azt mutatják, hogy az alkoholizmus családtörténetében szenvedő személyek megváltoztatták a központi opioid funkciókat, amelyek mind a frontális-limbikus folyamatokat befolyásolják, mind a dopaminerg aktivitás, amely támogatja a gyógyszer önadagolását.

Ugrás:

4. Kortiszol szabályozás a magas függőségi kockázatú személyeknél

Számos olyan bizonyítéksor van, amelyek a HPA tengelyre való reagálás változását sugallják a jelenlegi és a múltbeli függőségekhez képest, valamint a pozitív családi történelem miatt a függőség kockázata. A HPA-funkció és az alkohol, a nikotin és a tiltott szerek közötti kölcsönhatás bizonyítékai azzal a ténnyel kezdődnek, hogy az összes ilyen anyag farmakológiai aktiválódás következtében akut HPA-választ vált ki (Rivier, 1996). A kölcsönhatás második pontja az, hogy a HPA valószínűleg szabályozottan szabályozható ezen anyagok tartós, magas szintű felhasználásával (Adinoff és Risher-Flowers, 1991). A HPA reakcióképességének megváltozása a korábbi bántalmazókban vagy a családtörténet miatt visszaélésszerűen veszélyeztetett személyekben az alapul szolgáló pszichobiológiai jellemzőkből eredhet, ezért a jelenlegi visszaélések hiányában jelentkeznek (Adinoff és munkatársai, 2005b; King és munkatársai, 2002).

Ez a gondolatvonal olyan megállapításokkal kezdődik, hogy az akut alkohol-adagolás növeli a HPA-funkciót patkányokban (Rivier és munkatársai, 1984) és az emberek (Mendelson és munkatársai, 1971, 1966). Az alkoholtól, nikotintól és más drogoktól függő személyek a HPA krónikus aktiválódását mutathatják a súlyos bevitel időszakában.Steptoe és Ussher, 2006; Wand és Dobs, 1991) és a visszavonás során a normál napközbeni szekréciós minta elvesztése napok és hetek után (\ tAdinoff és Risher-Flowers, 1991). A szokásos nappali mintázatot visszaállítják, ha az absztinencia fennmarad. Az alkoholisták viszonylag normális mintázatot kapnak a napi kortiszol-szekrécióról körülbelül egy-négy hetes absztinencián (Adinoff és munkatársai, 2005a,b; Iranmanesh és munkatársai, 1989). A HPA szabályozása azonban nem lehet teljesen normális, még akkor sem, ha a napsütéses minta felépült. Adinoff arról számolt be, hogy az absztinens alkoholistáknak hiányos kortizol választ adnak a HPA stimulálására (Adinoff és munkatársai, 2005a,b).

Ezzel a megállapítással összhangban az absztinens alkoholisták legalább 4 héttel az abbahagyást követően fizikai és pszichológiai stresszt okozó kortizol választ adnak.Bernardy és munkatársai, 1996; Errico és munkatársai, 1993; Lovallo és munkatársai, 2000; Margraf és munkatársai, 1967). Ezekben a vizsgálatokban a kontrollok és a betegek a stressz-expozícióra adott válaszok szerint egyenlő mennyiségű pszichológiai problémát jelentettek, így kizárták a differenciált értelmezéseket vagy a hangulati válaszokat, mint a blunted válaszosság okát. Más ilyen típusú vizsgálatok is egyetértenek abban, hogy a kortizol-válaszok az 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin absztinens felhasználóiban („ecstasy”) csökkentik a nyilvános beszéd stresszjét.Gerra és munkatársai, 2003b) és az absztinens heroinfüggők fényképei által kiváltott negatív érzelmek (Gerra és munkatársai, 2003a). Az elhanyagolt heroinfüggők szintén csökkentek a kortizol-válaszokat az ellenséget kiváltó játék során (Gerra és munkatársai, 2004). Úgy tűnik, hogy az absztinens alkoholisták, a heroin-függők és az ecstasy-használók tartósan hajlamosak viselkedési stresszre és a kapcsolódó hatások indukciójára. Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy a hipotalamuszban a szokásos limbikus rendszer bemenetek állandóan megszakadnak a megnövekedett visszaélési potenciállal rendelkező személyeknél. Mivel ezeknek a betegeknek hosszabb ideje volt alkoholfogyasztása vagy kábítószer-bevétele, nem világos, hogy a kortizol-válaszhiány az ivóvíz vagy a kábítószer-függőség következménye, ha a HPA válaszok az idő múlásával helyreállnának, vagy ha a válaszhiány a limbikus rendszer előzetes változásaira utal a HPA felett.

Egy nemrégiben tanulmányozott absztinens alkoholisták alternatív perspektívát nyújtanak (Munro és munkatársai, 2005). Hasonló ACTH- és kortizol-válaszokat tapasztaltak az egészséges kontrollokban és az alkoholistákban az 3.5 évek átlagában és az 17 évig terjedő időszakban. Talán figyelemre méltó, hogy ezek a remissziós alkoholisták nem különböztek a kontrolloktól a depresszió jelzett tüneteiben, ami olyan jellemző, amely eltér a legtöbb alkoholistától. Nem nyilvánvaló, hogy az alkoholisták normális HPA-válaszszintet szereztek-e el hosszabb ideig tartó absztinenciával, ha egész idő alatt normálisak lennének, vagy ha a pszichológiai komorbiditás hiánya azt jelezte, hogy kevésbé voltak hatással a hyporeszponzív HPA-tengelyhez kapcsolódó másodlagos jellemzőkre . A null eredmények azonban hasznos kérdéseket vetnek fel az alkoholos populációban fellelhető heterogenitás lehetséges forrásairól. A stresszre adott HPA válasz és az opioid kihívás változása összefüggésben lehet a komorbid depresszióval vagy a kiszélesedő tendenciákkal, mint például az újdonságkeresés (Oswald és munkatársai, 2004) és alacsony szocialitás (Sorocco et al., 2006). Ez hasznos lehetőségeket kínál a HPA-hiperreaktivitás okaira vonatkozó jövőbeli munkához a függőséggel kapcsolatban.

Ugrás:

5. A kortizol reaktivitása és a függőség súlyossága

A HPA reaktivitást az anyaghasználat rendellenességeiben feltáró vizsgálatok azt a kérdést vetik fel, hogy a reaktivitás különbsége a függőség vagy az érintett személyek jellemzőinek következménye. Korlátozott, de utaló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hyporeszponzív HPA jelzi az alapul szolgáló addiktív folyamat súlyosságát. A kezelésben részesülő alkoholisták gyorsabban fordulnak vissza, ha kisebb kortizol-válaszuk van a nyilvános beszéd stresszére (Junghanns és munkatársai, 2003) vagy a cue expozíciós eljárás során az alkoholosJunghanns és munkatársai, 2005). Az ebben a kérdésben jelentett, absztinens dohányosokkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a kis stressz-kortizol-válasz nagyobb relapszus potenciált is jelez (al'Absi, 2006). A relapszus szintén összefüggésbe hozható a kortizol csökkentésének mértékével a dohányzás befejezése után, ami viszonylag alacsonyabb tonizáló kortizolszinteket mutatott a nagyobb relapszus potenciállal rendelkező személyeknél.Steptoe és Ussher, 2006).

Ugrás:

6. Opioid blokád, kortizol-válasz és pozitív családtörténeti alkoholizmus

Az opioid-blokkoló szereket, a naloxont ​​és a naltrexont használó tanulmányok betekintést nyújtanak az alkoholistákban megfigyelt blunted HPA-válaszreakció természetébe, és támogatják azt az elképzelést, hogy az ilyen hiányosságok az alkoholfogyasztás előtti időszakot megelőzik. Wand és munkatársai intravénás naloxont ​​adtak a fiatal felnőtteknek (FH +) és anélkül (FH−), akiknek alkoholos története volt, és megállapította, hogy az FH + nagy és gyors kortizol választ adott ki a következő 120 percben, az FH- (a \ tWand és munkatársai, 1998). Más tesztek kizárták a perifériás válaszkülönbségeket ezeknek a megállapításoknak a forrásaként (Oswald és Wand, 2004). A King azt is jelentette, hogy az orális naltrexon nagyobb és hosszabb ideig tartó kortizolválaszokat okoz az FH + -ában, mint az FH- (King és munkatársai, 2002). Az FH + alanyai erőteljesebb érzelmekről számoltak be, ismét az opioid blokád központi idegrendszeri hatásaira utalva. Ezek az eredmények a HPA megváltozott központi szabályozását mutatják az FH + -ban, akiknek nincs személyes története.

A fenti tanulmányok arra utalnak, hogy az alkoholisták gyengített HPA-válaszai olyan különbséget tükrözhetnek, amely a nehéz ivás előtt áll. Ábra 2 Wand által kifejlesztett modellből adaptálódik, amely azt sugallja, hogy az opioidokat termelő idegsejtek hogyan hathatnak a hipotalamuszon, a prefrontális kéregben és az agytörzsön annak érdekében, hogy befolyásolják a HPA reakciókészségét az alkoholizmus genetikai kockázatához viszonyítva. (1) A hipotalamusz íves magjából származó opioid neuronok általában gátolják a PVN CRF-idegsejtjeit, visszafogják az agyalapi mirigybe történő CRF-bejutást, ezáltal csökkentve az ACTH és a kortizol felszabadulását, és esetleg csökkentve a stresszre adott válaszreakciót. Az opioid blokád így felszabadítja a PVN-t e tónusos korlátozásból, lehetővé téve a kortizoltermelés növekedését. (2) Az agytörzsben lévő opioid neuronok általában gátolják a locus ceruleus NE-termelő sejtjeit. Az opioid blokád felszabadítja a locus ceruleust ebből a gátló hatásból, lehetővé téve az NE felszabadulásának aktiválását a PVN CRF-idegsejtjeiben, ismét lehetővé téve a kortizoltermelés növekedését. (3) Az opioid blokád másodlagos hatása a prefrontális kéregben jelentkezik. Az opioid neuronok normálisan aktiválják a DA felszabadulást a nucleus accumbensben. Az opioid blokád csökkenti ezt a DA kiadást, ami megváltoztathatja a hangulatot és a jutalom információk feldolgozását. Wand modellje szerint az opioid blokkolás fokozná a HPA reaktivitását, csökkentené a jutalmak hatékonyságát, és negatív hatással lenne a hangulatra (King és munkatársai, 2002).

Ábra 2

Ábra 2

Az opioid blokád hatásai a kortizol szekrécióra. Az opioid blokád az agyban fokozza a kortizol szekréciót és megváltoztatja a hangulatot. (1) A hypothalamus ívelt magjából származó opioid neuronok általában gátolják a PVN neuronjainak CRF-kimenetét, csökkentve ...

A Wand azt javasolja, hogy az opioid blokád nagyobb FIS + kortizol hatásokat okozhasson az μ-opioid receptor gén változásának következtében, amely egy nagy affinitású opioid receptor termelését kódolja a központi idegrendszeri neuronokon (Oswald és Wand, 2004). Ennek a hipotézisnek a vizsgálatában a nagy affinitású allél egy vagy két példányával rendelkező férfiaknak kettős nagyobb kortizolválaszuk volt az opioid blokádban, mint az alacsony affinitású allélé. Ez megbízható mechanizmust biztosít az opioid blokádra adott nagyobb válaszra az FH + -ban, és ez összhangban van az alkoholisták regenerálódása során észlelt blunted stress-válaszokkal. Bár ez a modell mechanikai kereteket biztosít az opiát blokád vizsgálatok eredményeihez, az FH + személyekben még nem állapították meg a nagy affinitású allél differenciális prevalenciáját. Az opioid modell vonzó, mert az emberekben és állatokban is tesztelhető, és betekintést nyújt a humán HPA válasz, a dopamin mechanizmusok és a függőségi genetikai érzékenység változásaiba.

Ugrás:

7. Változott HPA-stresszreaktivitás a függőség kockázatának kitett személyeknél

Az a megállapítás, hogy az alkoholos apákkal rendelkező fiatal felnőttek túlzott HPA-válaszokat adottak az opioid blokádra, felveti azt a kérdést, hogy a nemfarmakológiai ingerekre eltérően reagálnak-e. Számos tanulmány kimutatta, hogy a pszichológiai stresszválaszokat a serdülők és a fiatal felnőttek, akiknek szülőknek alkoholizmus története van. Moss, Vanyukov és munkatársai kortizol válaszokat teszteltek az 10-12 éves fiúk stresszre gyakorolt ​​stresszére, akiknek apja alkoholista volt, vagy kábítószer-függők voltak.Moss és munkatársai, 1995, 1999). Ezekben a vizsgálatokban az alanyok beléptek a kórházba, hogy olyan eseményekkel kapcsolatos potenciális vizsgálatot végezzenek, amely a fejbőrelektródák alkalmazását és a komplex berendezésekhez való kapcsolódást igényelt. Ennek megfelelően a szerzők ezt enyhén szorongást kiváltó stresszként tekintették. A nyálból gyűjtött kortiszolt az eljárás előtt és után gyűjtötték. A szerzők a kortizol emelkedését az eljárás előtt értelmezési, előrejelző stressz-válaszként értelmezték. A kortizol csökkenését az eljárás után, a stresszválasz méretének jelzésére használt, nem feszített alapvonalhoz való visszatérésnek tekintettük. Az FH + fiúk alacsonyabb kortiszolszintet mutattak az eljárás előtt, és a kortizol gyengült csökkenését az FH- csoporthoz képest. A fiúkkal végzett munka során kimutatták, hogy a csillapított kortizol-válaszok a cigarettákkal és a marihuánával nagyobb kísérletekkel jártak, amikor a fiúk 15-et 16 éves korig, függetlenül az FH kategóriától (Moss és munkatársai, 1999).

Ez a bizonyíték arra utal, hogy a család története az anyaggal való visszaélés mint olyan tényező, amely hajlamosítja a megváltozott központi idegrendszeri válaszokat a lehetséges környezeti fenyegetésekre, és ennek következtében csökken a kortizol válasz. Ezek a szerzők az antiszociális viselkedést is magukban foglalják az apa és a fia, mint a stressz-hiperaktivitás további előrejelzői. Azoknál a fiúknál, akiknek több tünetük volt a viselkedési zavarban, és akiknek az apjai több antiszociális személyiségzavar tünetét mutatták, a kortizol szintje és a válaszreakciója (Vanyukov és munkatársai, 1993), és magasabb szintű előrejelzett kockázatot jelentettek a jövőbeli \ tDawes és munkatársai, 1999). Ezek a tanulmányok a potenciális fenyegetésekre adott hiányosságokat jelzik, és az antiszociális tendenciák jelenlétét járulnak hozzá, mint hozzájáruló jellemzőt. Az antiszociális tendenciák a normálisan felidézhető eseményekre adott érzelmi válasz csökkenésének jelzésére utalnak, gyakori az anyaghasználati zavarok mellett, és ismert öröklési alapjuk van (Langbehn és munkatársai, 2003).

Egy nemrégiben elvégzett tanulmány közvetlenül összehasonlította a HPA válaszreakcióját az opioid blokáddal szemben, és a nyilvános beszéd pszichológiai zavarára adott válasz (Oswald és munkatársai, 2004). Két megállapítás tűnt ki. Először is, a személyek viszonylag többé-kevésbé reagáltak mindkét kihívásra, és korrelációt mutattak r= .57 az ACTH válaszban, jelezve az egyéni különbségek erős tendenciáit az eltérő kihívások ellenére. Másodszor, az újdonságkeresés jellegzetessége ezt a stabil különbséget előre jelezte az alanyok között. Az újdonságkeresés része a diszhibíció egy dimenziójának, amely egyes tanulmányokban az anyaggal való visszaélés kockázatával függ össze.Cloninger, 1987). Ebben az esetben azonban az újdonságot keresők magasabb, nem kevésbé reaktívak voltak, mint az alacsony tulajdonságok. Ezenkívül a kockázati csoportok nem különböztek a kortizol válaszban. Ez azt jelzi, hogy az ACTH-t és a kortizolt is be kell venni, ha ez lehetséges, ilyen vizsgálatokban, és hogy a kiszervező tendenciák megjósolhatják a biológiai és pszichológiai kihívásokra adott válaszreakciót. Ezt az eredményt tovább kell vizsgálni a betegséggel kapcsolatos családi kockázattal küzdő személyeknél.

Az ebben a különleges kérdésben jelentett munkában vizsgáltuk az alkoholos szülők fiatal felnőttkori utódait, és pszichológiai stresszeket szenvedtek el a laborban (Sorocco et al., 2006). Ezek az alanyok régebbiek voltak, mint a Moss és munkatársai által vizsgált személyek, és mind a stressz napján, mind a pihenőnapon tesztelték, hogy jól meghatározott bazális kortizol szekréciós mintát kapjunk. Az alanyokat a kaliforniai személyiségleltár szocializációs skála alapján antiszociális tendenciáknak minősítették (Gough, 1994; Kosson és munkatársai, 1994). Az FH + alcsoport és a szocializáció alacsony szintje szignifikánsan gyengítette a stressz kortizol választ. Az eredmények széles körben egyetértenek a serdülők munkájával. Két pontot érdemes megemlíteni. (1) A kortizol válaszreakció csökkenésének nagy része mindkét vizsgálatban az FH + csoportok antiszociális tulajdonságaihoz kapcsolódik. (2) A követő vizsgálat megállapította, hogy maga a kortizol a nikotin és a marihuána használatának legerősebb előrejelzője (Moss és munkatársai, 1999).

Ugrás:

8. összefoglalás

A nyálban mért kortizol ideális humán vizsgálatokhoz, mivel a laboratóriumon belüli és kívüli nem invazív mintákat vehetnek fel, és számos viselkedési állapothoz viszonyítva (Kirschbaum és Hellhammer, 1989). A HPA fontos rendszer a családi kockázat vagy a meglévő függőség szempontjából. Ahogy Wand megjegyzi: „A HPA tengelyhormonok felszabadulásának vizsgálata ablakot nyújt a központi idegrendszer működéséhez, és az alkoholizmus és az alkoholizmus családi történetének függvényében feltárhatja a neurotranszmitter rendszerek különbségeit” (Oswald és Wand, 2004).

Az alkoholizmus és a kábítószer-fogyasztás egyéb formáinak kockázata nagyobbnak tűnik azoknál a személyeknél, akik feltételezett genetikai kockázattal szenvednek egy szenvedélybetegség miatt, amint azt az ilyen problémák családi kórtörténete jelzi. Az öröklött kockázat az agyi rendszerek olyan változásaihoz köthető, amelyek érzelmi válaszokat adnak a motiváció szempontjából releváns helyzetekre. Különösen azok a személyek, akiknél a normális fenyegetési jelekre csökkent a kortizol-válasz, azok lehetnek a legnagyobbak, akik a jövőben kockázatosabb drogokkal és alkohollal próbálkozhatnak. Az a tény, hogy a tompított stressz-kortizol-válasz nagyobb valószínűséggel fordul elő antiszociális jellemzőkkel rendelkező személyeknél, az agyi motivációs rendszereket is magában foglalja, mint kulcsfontosságú kapcsolatot az örökletes kockázattal. A kortizoltermelés egyben a válasz mértéke, és egyben erőteljes visszacsatolási forrás is a releváns agyi rendszerekhez. Ez a visszacsatolás önmagában módosíthatja a prefrontális kéreg és a limbikus rendszer hosszú távú reakciókészségét. A kortizol előremenő és visszacsatoló szerepeinek relatív hozzájárulását a függőségekben még nem határozták meg.

Ugrás:

Köszönetnyilvánítás

Támogatja az Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériuma és az AA12207 és az M01 RR14467 amerikai közegészségügyi szolgálatának, az Országos Egészségügyi Intézetnek, az Országos Alkoholizmus és Alkoholizmus Intézetének és a Nemzeti Kutatási Erőforrások Központjának, Bethesda, MD, USA.

Ugrás:

Referenciák

  1. Adinoff B, Risher-Flowers D. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének zavarai hat etanolban történő visszavonásakor. J J Pszichiátria. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
  2. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-patológia kórképének szétválasztása 1 hónapos, absztinens alkoholos férfiaknál: 1. Adrenocorticalis és hipofízis glükokortikoid reakcióképessége. Alkohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517-527. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  3. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-patológia kórképének szétválasztása 1 hónapos, absztinens alkoholos férfiaknál: 2. Válasz a juhok kortikotropin felszabadító faktorára és a naloxonra. Alkohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  4. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  5. al'Absi M. Megváltozott pszichoendokrin válaszok a pszichológiai stresszre és a dohányzás visszaesésének kockázata. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  6. Amaral DG, Ár JL, Pitkanen A, Carmichael ST. A főemlős amygdaloid komplex anatómiai szervezete. In: Aggleton JP, szerkesztő. Az Amygdala: az érzelem, a memória és a mentális diszfunkció neurobiológiai vonatkozásai, Edn. Wiley-Liss, Inc.; New York: 1992. 1 – 66.
  7. American_Psychiatric_Association. Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, Ed. Amerikai Pszichiátriai Szövetség; Washington, DC: 1994.
  8. Bernardy NC, King AC, Parsons OA, Lovallo WR. Változott kortizol válasz a józan alkoholistáknál: a hozzájáruló tényezők vizsgálata. Alkohol. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
  9. Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Az I. és II. Típusú kortikoszteroid receptorok szerepe a hipotalamusz – agyalapi-mellékvese-tengely bazális aktivitásának szabályozásában a napközbeni vályú és a csúcs alatt: a kombinált receptorok elfoglalásának nem-pozitív hatása. Endokrinológia. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
  10. Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Az etanol visszavonás által indukált társadalmi interakció csökkenésének stresszérzékenysége: CRF-1 és benzodiazepin receptor antagonisták és 5-HT1A receptor agonista gátlása. Neuropsychop. 2004; 29: 470-482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  11. Broadbear JH, Winger G, Woods JH. A fentanil, a kokain és a ketamin önadagolása: a hipofízis-mellékvese tengelyére gyakorolt ​​hatás a rhesus majmoknál. Pszichofarmakológia (Berlin) 2004, 176: 398 – 406. [PubMed]
  12. Burns L, Teesson M. Az alkoholfogyasztási zavarok szorongás, depresszió és kábítószer-használat zavarai. Az ausztráliai mentális egészség és jólét felmérés eredményei. A kábítószer-alkohol függ. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
  13. Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. In vivo dopamin transzmisszió stimulálása a stria terminalis ágymagjában a gyógyszerek megerősítésével. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
  14. CRoninger CR. Neurogenetikus adaptív mechanizmusok az alkoholizmusban. Tudomány. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
  15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Az alkoholfogyasztás öröksége: az elfogadott férfiak kereszt-támogató elemzése. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
  16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Epizodikus 24 órás kortizol szekréciós minták az elektív szívsebészetre váró betegeknél. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
  17. Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Család és társas korreláció a viselkedési önszabályozásról a fiúkban, akik veszélyeztetik az anyaggal való visszaélést. J kábítószer-alkoholfogyasztás. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
  18. De Kloet ER, Reul JM. Visszajelzés és a kortikoszteroidok tónusos hatása az agy működésére: az agyi receptor rendszerek heterogenitása. Psychoneuroendocrinology. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
  19. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. A glükokortikoid receptor potenciális célpont a kokain-visszaélés csökkentésére. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
  20. Elman I, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC. Az akut kortizol adagolása a kokainfüggőséggel küzdő egyénekben vágyik. Psychopharmacol bika. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
  21. Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Lassított kortizol válasz a biológiai viselkedési stresszorokra a józan alkoholistákban. J Stud Alcohol. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
  22. Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. A mediális prefrontális cortex differenciálisan szabályozza a stressz által kiváltott c- \ tfos kifejeződés az előtérben a stresszor típusától függően. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
  23. Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokrin válaszok a kísérletileg indukált érzelmekre az absztinens opioidfüggő alanyok körében. A kábítószer-alkohol függ. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
  24. Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hypotalamusz-hipofízis – mellékvese-tengely válaszai stresszre 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin („ecstasy”) alkalmazási előzményekben: korreláció dopamin receptor érzékenységgel. Psychiatry Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
  25. Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Aggresszív válasz az absztinens heroin-függőkben: a neuroendokrin és a személyiség korrelál. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
  26. Gough H. A CPI szocializációs skála elmélete, fejlesztése és értelmezése. Psychol Rep. 1994; 75: 651 – 700. [PubMed]
  27. Halgren E. Az amygdala érzelmi neurofiziológiája az emberi megismerés összefüggésében. In: Aggleton JP, szerkesztő. Az Amygdala: az érzelem, a memória és a mentális diszfunkció neurobiológiai vonatkozásai, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. 191 – 228.
  28. Harris GC, Aston-Jones G. A D2 dopamin receptorok bevonása a magsejtbe az opiát elvonási szindrómába. Természet. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
  29. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. A stresszintegráció központi mechanizmusai: a hypothalamo – hipofízis – mellékvese-kóros válaszreakciót szabályozó hierarchikus áramkör. Első Neuroendocrinol. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
  30. Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24 órás pulzáló és cirkadián minták alkoholos férfiaknál a kortizol szekrécióban. J Androl. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
  31. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Csökkent szérum kortizol stresszválasz a korai visszaesés előrejelzője. Alkohol-alkohol. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
  32. Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Az elnyújtott nyálkortiszol szekréció a cue expozíciónál a korai relapszushoz kapcsolódik. Alkohol-alkohol. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
  33. King AC, Schluger J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-kóros (HPA) tengelyválasz és az orális naltrexon biotranszformációja: az alkoholizmus családi történetével való kapcsolat előzetes vizsgálata. Neuropsychop. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
  34. Kirschbaum C, Hellhammer DH. A nyál kortizol a pszichobiológiai kutatásban: áttekintés. Neuropsvchobioloqy. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
  35. Koob GF. Alkoholizmus: allostázis és azon túl. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
  36. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  37. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  38. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohol, a jutalomrendszer és a függőség. EXS. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
  39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. A szocializáció és az antiszociális viselkedés, az anyaghasználat és a családi konfliktus közötti kapcsolat a főiskolai hallgatókban. J Pers Értékelés. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
  40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetikai és környezeti kockázati tényezők a kábítószer-használat és a befogadók problémáinak kialakulásához. A kábítószer-alkohol függ. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
  41. Lazarus RS, Folkman S. Stressz, értékbecslés és megosztás, Ed. Springer; New York: 1984.
  42. LeDoux JE. Érzelmi memória rendszerek az agyban. Behav Brain Res. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
  43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Twin tanulmány az 24-h kortizolprofilról: bizonyíték az emberi cirkadián óra genetikai ellenőrzésére. Am J Physiol. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
  44. Lovallo WR, Gerin W. Pszichofiziológiai reakcióképesség: mechanizmusok és utak a szív-érrendszeri betegségekhez. Psychosom Med. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
  45. Lovallo WR, Thomas TL. Stresszhormonok a pszichofiziológiai kutatásban: érzelmi, viselkedési és kognitív következmények. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G szerkesztők. Pszichofiziológiai kézikönyv. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. 342 – 367.
  46. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Bluntolt stressz kortizol válasz az absztinens alkoholos és poliszubsztanciában szenvedő férfiaknál. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
  47. Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenocorticalis funkció alkoholistákban. J Surg Res. 1967; 7: 55-62. [PubMed]
  48. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. A kortikoszteron szelektív retenciója limbikus struktúrákkal patkány agyban. Természet. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
  49. Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Az alkoholos és alkoholmentes alanyok összehasonlító pszichofiziológiai vizsgálatai, amelyek kísérletileg indukált etanol mérgezéssel járnak. Psychosom Med. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
  50. Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Mellékvese funkció és alkoholizmus: I. Szérum kortizol. Psychosom Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
  51. Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. A nyál kortizol-válaszok és az anyaggal való visszaélés kockázata a prepubertális fiúkban. Biol Psychiatry. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
  52. Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. A nyál kortizol válaszok a prepubertális fiúkban: a szülői anyaggal való visszaélés és a kábítószer-használat viselkedésének hatása a serdülőkorban. Biol Psychiatry. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
  53. Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. A szociális stresszre adott hormonválaszok az absztinens alkoholfüggő alanyoknál és a szociális alkoholfogyasztóknál, akiknek nincsenek alkoholfüggőségük. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
  54. Oswald LM, Wand GS. Opioidok és alkoholizmus. Physiol Behav. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
  55. Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. A HPA tengely hormonális válaszainak összehasonlítása a naloxon és a pszichológiailag indukált stressz ellen. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
  56. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. A stressz által kiváltott norepinefrin felszabadulás a hypothalamus paraventricularis magban és az agyalapi mirigy-mellékvese- és szimpatomadrenális aktivitásban: in vivo mikrodialízis vizsgálatok. Első Neuroendocrinol. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
  57. Petrusz P, Merchenthaler I. A kortikotropin felszabadító faktorrendszer. In: Nemeroff CB, szerkesztő. Neuroendokrinológia. 1st. CRC sajtó; Boca Raton, FL: 1992. 129 – 183.
  58. Piazza PV, Le Moal M. A stressz szerepe a drog önadagolásában. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
  59. Rivier C. Az alkohol stimulálja az ACTH szekréciót a patkányban: hatásmechanizmusok és kölcsönhatások más ingerekkel. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Az etanol hatása a patkány hipotalamusz-hipofízis – mellékvese tengelyére: a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) szerepe J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Tudomány. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  62. Rolls ET, Stringer SM. A hangulat és a memória kölcsönhatásának modellje. Hálózat. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
  63. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Idegsejt. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
  64. Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. A kortikoszteroid receptorok eloszlása ​​a rhesus agyban: a glükokortikoid receptorok relatív hiánya a hippokampális képződésben. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
  65. Selye H. Thymus és a mellékvesék a szervezet válaszában a sérülésekre és a mérgezésre. Br J. Exp Pathol. 1936; 17: 234-248.
  66. Sinha R, F biztosíték, Aubin LR, O'Malley SS. Pszichológiai stressz, kábítószerrel kapcsolatos jelzések és kokainvágy. Psychopharmacology (Berlin) 2000; 152: 140–148. [PubMed]
  67. Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Bluntált hipotalamusz – hipofízis – mellékvese-kóros tengely válaszreakció stresszre az alkoholizmus családtörténetében. Int. J. Psychophysiol. 2006; 58 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  68. A lépés, A Ussher M. Dohányzás, kortizol és nikotin. Int. J. Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  69. Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. A figyelemfunkció azt jelzi, hogy az anyag részt vesz a közösségi fiatalokban. J Am Acad Gyermek Adolesc Psych. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
  70. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonizmusa lelassítja az elhúzódó etanol-absztinencia során tapasztalt stresszre adott fokozott reakciót. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  71. Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. A glükóz és az inzulin válaszok körkörös modulációja étkezéshez: kapcsolat a kortizol ritmussal. Am J Physiol. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
  72. Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antiszocialis tünetek a preadolescent fiúkban és szüleikben: összefüggések a kortizollal. Psychiatry Res. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
  73. Wand GS, Dobs AS. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének megváltozása aktív alkoholfogyasztóknál. J Clin Endocrinol Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
  74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Az alkoholizmus és a hipotalamusz opioiderg aktivitás családtörténete. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]