A kábítószer okozta stresszválaszok és a függőségi kockázat és a visszaesés (2019)

Absztrakt

1. Bevezetés

Az anyaghasználat zavarai (SUD) jelentős terhet rónak az Egyesült Államokban és világszerte. Egyedül az Egyesült Államokban a becslések szerint az SUD-k több tartományban, köztük a bűnözéssel, a rossz egészségi állapotokkal és a termelékenység elvesztésével járó 400 milliárd dollárba kerülnek.Amerikai Egészségügyi és Emberi Szolgálati Minisztérium, 2016). A klinikai prezentációban aggasztó változások következtek be, ahol a fiatalok egyre nagyobb következményekkel járnak a használat során, amint azt az alkohollal összefüggő májbetegségek növekedése is bizonyítja (Tapper és Parikh, 2018), opioidhasználati zavar (Martins és munkatársai, 2017) és a marihuánával kapcsolatos jármű összeomlik (Brady és Li, 2014). Ezek a tendenciák együttesen rámutatnak arra, hogy fontos olyan specifikus mechanizmusokat célozni, amelyek elősegíthetik az alkalmi használatból a krónikus, problémás anyaggal való visszaélést.

A korai életkori stressz és a halmozott károsodás, beleértve a gyermekbántalmazást is, kulcsfontosságú tényezők, amelyek kritikus szerepet töltenek be a függőség egész ciklusában, az addiktív zavarok kialakulásától a fenntartásig, a visszaesésig és az SUD-kből való kilábalásig (Enoch, 2011; Le Moal és Koob, 2007; Sinha, 2008, 2001). Az akut stresszválaszra korlátozott figyelmet fordítottak a kábítószer-fogyasztás hatásaira. Bár számos tanulmány rámutatott ezeknek a rendszereknek a megváltozott alapértékére, kevésbé koncentrált ezeknek az adaptációknak a cue reaktivitásra, a kábítószer-motivációra és a visszaesés kockázatára gyakorolt ​​hatására. Emiatt egyedülállóan az akut és krónikus droghasználat hatásaira összpontosítunk a biológiai stressz utakra és a stresszre, a jutalomra, a vágyra és a visszaesés kockázatára gyakorolt ​​hatásukra. Korábbi munkák során megvizsgálták a különböző kábítószerek általi akut és akut és krónikus felhasználási modellek akut hatásait (Armario, 2010) és a függőségi kurzus transzlációs kutatása (Lijffijt és munkatársai, 2014). Így elsősorban a humán tanulmányokra és a perifériás stresszválaszra összpontosítunk, és a központi perifériás stresszbiológia hatásainak a kábítószer-motivációra és a bevitelre gyakorolt ​​hatását tárgyaljuk. Továbbá ez a felülvizsgálat a nikotin, az alkohol, a kannabisz, a pszichostimulánsok (azaz a kokain és az amfetaminok) és az opioidok leggyakrabban használt gyógyszereire vonatkozik.

2. Akut és krónikus pszichoaktív gyógyszerhatások a perifériás stresszválaszokra

3. A kábítószerrel kapcsolatos adaptációk a stresszbiológiában, a jutalom, a vágy és a visszaesés kockázatában

Az előző szakaszok és Táblázat 1 rámutat a leggyakoribb pszichoaktív gyógyszerek stresszbiológiára gyakorolt ​​hatásaira, a nikotin, a kannabisz, a stimuláns és az alkohol stimulálásának akut hatására, valamint az akut opioidok depressziós hatásaira az emberekben. Ennél is fontosabb, hogy a gyógyszerek szabályos, kényes és krónikus alkalmazása megváltoztatja ezeket a stresszválaszokat, és jelzi a stresszbiológiában jelentkező jelentős alkalmazkodást. Mivel az anyaghasználat a gyakoriságban és intenzitásban fokozódik, a HPA-tengely és az ANS-útvonalak adaptációi a bazális szint változásaként jelentkeznek, de a gyógyszer, a stressz és a kihívás fázisos válaszaiban is (lásd al'Absi, 2006 a nikotin felülvizsgálatára; Ashare és munkatársai, 2012; lát Blaine és Sinha, 2017 az alkohol felülvizsgálata; McKee és munkatársai, 2011; McRae-Clark és munkatársai, 2011). A kortiszol visszavonáshoz kapcsolódó bazális növekedése viszont kognitív károsodással jár (Errico és munkatársai, 2002). Ezek a kognitív károsodások viszont megtarthatják a függőség romlását (lásd:. \ T Bernardin és munkatársai, 2014; Besson és Felejtsd el, 2016; Spronk és munkatársai, 2013 vitára).

Ez a kumulatív bizonyíték arra a kérdésre támaszkodik, hogy az ilyen adaptációk a stresszbiológiában a drogfogyasztás puszta következményei, vagy ha az interoceptív kábítószerrel kapcsolatos adaptációk is szerepet játszanak, amelyek szerepet játszhatnak a kábítószer-fogyasztás és a krónikus felhasználók relapszus kockázatának ösztönzésében. A pszichoaktív gyógyszerek megerősítő hatásai szempontjából kritikus fontosságúak voltak a mezolimbikus striatális dopaminerg útvonalak évtizedek óta. Míg a striatális adaptáció kényszerítő gyógyszeres motivációt okozhat, más pozitron emissziós tomográfiai (PET) bizonyítékok azt mutatják, hogy a pszichoaktív drog-stimulált kortizol-növekedés nagymértékben korrelál a dopamin felszabadulásával a striatumban (Booij és munkatársai, 2016; Cox és munkatársai, 2009; Wand és munkatársai, 2007) és a gyógyszer által indukált kortizol-növekedés az önkéntesekben szubjektív mérgezéssel jár (Oswald és munkatársai, 2005). Hasonlóképpen, az egészséges önkéntesek pszichológiai stressz provokációja is kimutatta, hogy növeli a dopaminátvitelt a striatumban és a PFC-ben (Nagano-Saito és munkatársai, 2013; Pruessner és munkatársai, 2004), és a pszichoszociális stresszekre adott kortizol-válaszok az amfetamin-adagolás utánHamidovic és munkatársai, 2010). Egy funkcionális mágneses rezonanciás képalkotásban (fMRI) a pszichológiai stressz provokáció robosztus striatum aktivációt eredményez, különösen a ventrális striatumban, de nem a dorsalis striatumban az egészséges önkéntesek nem stresszre utaló jelzéseivel szemben (Sinha és munkatársai, 2016). Továbbá a ventromedial prefrontális kéregben és a rostrális elülső cinguláris kéregben az aktivitás előrejelzése a rugalmas kezelés és az alacsony alkoholfogyasztás szintje volt. Ezekkel a megállapításokkal összhangban más fMRI vizsgálatok kimutatták, hogy a kockázatos egyéneknél a stresszes válaszok elhomályosultak, a limbikus-striatusi és prefrontális régiókban a középső agyi aktivitás előrejelzése (Carroll és munkatársai, 2017; Ginty, 2013), amelyek kritikusak a motivált viselkedés és a rugalmas viselkedés szabályozásához. Más PET-kutatások szerint a dopamin-transzmisszió elvesztése és a kábítószer-visszaélő betegeknél a dopamin felszabadulása korrelál a függőség súlyosságával, valamint a kábítószer- és kezelési kudarc kompulzív motivációjának növekedésével (Martinez és munkatársai, 2011; Martinez és Narendran, 2010). Nem vizsgálták teljes mértékben azt, hogy ezek a dunaminok megváltozásai összefüggnek-e a vérrel vagy a stresszel szembeni véres glükokortikoid válaszokkal. Mindazonáltal ezek az adatok rámutatnak arra, hogy a kábítószer-indukált stressz és dopaminerg útvonal aktiválása nagyon interaktív, és arra utal, hogy mindkettő szerepet játszhat a pszichoaktív gyógyszerhatásokban és a kényszeres kábítószer-motivációban.

Számos, jól kezelt laboratóriumi vizsgálat eredményei a kezelést kereső vagy nem-kezelési célú és akut absztinens kábítószer-visszaélő betegeknél a kortizol és az ANS-tengely válaszai a stressz és a kábítószer-provokációra, valamint a magasabb bazális kortizol és a HR-re adott válaszok mellett zavartak HRV válaszok (Táblázat 2; lát Sinha, 2008 és a Milivojevic és Sinha, 2018 ellenőrzésre). Ezek a válaszok a kezelés utáni magasabb relapszus kockázatra utalnak, és a stressz és a kábítószer okozta provokáció során együtt jelentkeznek a nagyobb kábítószer-vágyban (Ashare és munkatársai, 2012; McKee és munkatársai, 2011; Milivojevic és Sinha, 2018; Sinha, 2011; Sinha és munkatársai, 2006). A stresszre utaló véres kortizol felidézése az alkoholfogyasztás megnövekedett alkoholtartalmának előrejelzésére is utal.Blaine és munkatársai, 2018). Így ezek a vizsgálatok következetesen összekapcsolják a perifériás és a központi stresszválaszok adaptációit és változásait a kényszeres kábítószer-motiváció és a relapszus kockázat között, ami azt sugallja, hogy ezeket az utakat célozni kell a függőségi kockázat és a súlyosság markereiént, de a kezelés fejlesztésében is.Milivojevic és Sinha, 2018).

Az előző fejezetekben bemutatott felülvizsgálat alapján heurisztikus modellt mutatunk be a kábítószer-stressz motivációs ciklusának bemutatására Ábra 2. A korábban bemutatott megállapítások a feed-forward a gyógyszerek stresszbiológiai hatásainak kaszkádja. Stresszbiológiánk arra szolgál, hogy segítsen alkalmazkodni az élet küzdelmeihez, de a növekvő drogfogyasztás és visszaélések ellenére ez a kritikus biológiai folyamat hátrányos és tompa. Következésképpen a nehéz és krónikus kábítószer-használók kiszolgáltatottabbak a negatív hatásokkal, a szorongással és a rossz stresszel való megbirkózással szemben. Ezenkívül a kábítószer-használathoz elfojtott vagy „toleránsabb” stresszválaszok esetén az allosztázis fenntartása érdekében magasabb szintű kábítószer-használatra van szükség, ezáltal a fokozott kábítószer-fogyasztás és a stressz megzavarása olyan ciklust eredményez, amely tovább növeli a kényszeres kábítószer-motivációt és a relapszus kockázatát.

4. A stresszválaszokra ható hatásokat befolyásoló tényezők

5. Következtetések és jövőbeli irányok

A pszichoaktív gyógyszerek bevitelének jelentős akut hatása van a perifériás stresszútvonalakra. Ezek hatással vannak a kábítószerrel kapcsolatos párhuzamos hatásokra a központi stresszre és a jutalmakra az akut gyógyszerrel kapcsolatos szubjektív, neuroendokrin és fiziológiai állapotok megváltoztatására. A droghasználat rendszeres, magas szintje megváltoztatja a stressz és a jutalom válaszát mind a tonikus, mind a fázisos válasz esetén, és a közelmúltbeli eredmények arra utalnak, hogy az ilyen változások szignifikánsan kapcsolódnak a kábítószerek toleranciájához, visszavonásához és mérgező hatásához, valamint a jelenlegi kábítószer-használat és a jövőbeni visszaesés előrejelzéséhez. Ez a felülvizsgálat azt sugallja, hogy az addiktív anyagok, bár eltérőek a neurobiológiai célpontokban, hasonlóak ahhoz, hogy jelentős és hatékony hatást gyakoroljanak a stressz-utakra, hogy befolyásolják a stresszválaszokat, a vágyat és a drogbevitelt.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a jelenlegi szakirodalomból és a jövőbeli kutatások fontos területeiről megállapítható, hogy mit lehet levonni. A legtöbb itt tárgyalt tanulmány teljes mértékben a naiv résztvevőkre / könnyű felhasználókra vagy a krónikus / függő felhasználókra összpontosított; csak néhányan hasonlítottak össze a különböző típusú felhasználók között. Azoknál, akik összehasonlították az anyagokat, a krónikus alkalmazás általában a stresszrendszerek hatóanyag-indukált aktiválásának elhomályosodásával jár.Holdstock és munkatársai, 2000; King és munkatársai, 2006; Stormark és munkatársai, 1998; Thayer és munkatársai, 2006); ez azonban sok gyógyszerben nem teljesen tisztázott. Több kutatást kell végezni a könnyű felhasználókat a nehéz felhasználókkal összehasonlítva, hogy megértsük a kábítószer-adagolás során fellépő neuroadaptációkat. Ezenkívül a legtöbb tanulmány a krónikus anyagfelhasználók stresszreaktivitását összehasonlítja az egészséges kontrollokkal, keresztmetszetben. Tehát nem lehet meghatározni, hogy a nehéz felhasználók stressz-szabályozási zavarát az anyagok krónikus expozíciója okozza-e, vagy a jövőbeni droghasználatra hajlamosítja őket. Valószínűleg, és nagyon valószínű, hogy a hatás szinergikus. A korai trauma vagy a családtörténet következtében megszakadt stresszválaszokkal küzdő egyének nagyobb valószínűséggel használják a kábítószereket, ami tovább szabályozza a stresszválaszukat. Így a longitudinális kutatás, mint például a serdülőkori agyi kognitív fejlődés (ABCD) vizsgálat, létfontosságú annak meghatározásához, hogy a kábítószer-használat eredményeképpen alkalmazkodnak-e a stressz-válasz rendszerhez, vagy súlyosbítja a már meglévő stressz-szabályozást. Chaplin és munkatársai ebben a különleges kérdésben ezeket az időbeli szövetségeket kiválóan áttekintik az anyaghasználat és a stressz-válaszszabályozás közötti kapcsolat fejlődési szempontjairól.

A stresszrendszerhez kapcsolódó anyagokkal kapcsolatos adaptációk folytonosság mentén fordulhatnak elő. A spektrum egyik végére vagy a másikra való mesterséges összpontosítással előfordulhat, hogy a függőséget okozó anyagok stresszválaszában a neuroadaptációk teljes spektrumát nem rögzítjük. Az állatmodellek bizonyos mértékig kezelhetik ezt a folytonosságot, de mint például az opiátoknál (Armario, 2010) a kábítószer-bevitelre adott stressz-rendszer válasz az állatok és az emberek között eltérő lehet. A jövőbeni felülvizsgálatnak a különböző fajokra vonatkozó eredményeket szintetizálnia kell. Végül, egyes egyéni különbségek, amelyek közül néhányat fentebb említettünk, felgyorsíthatják vagy lassíthatják a folyamatot ezen a kontinuumon.

A szakirodalom hiányosságai ellenére ezek a megállapítások együttesen azt sugallják, hogy a stresszválaszok diszregulációja potenciális markerként szolgálhat a megelőzési erőfeszítésekhez és a terápiás beavatkozások fejlesztésének célpontjához (Greenwald, 2018; Milivojevic és Sinha, 2018). A megelőző erőfeszítések, amelyek bizonyos kockázati tényezőket érintenek, amelyek ismertek a stresszrendszerre (pl. Korai életkárosodás, genetikai, családi történelem), csökkenthetik annak valószínűségét, hogy ezek az egyének egy anyaghasználati rendellenességet fognak kialakítani. Az addiktív betegségekkel küzdő egyének kezelésére irányuló erőfeszítések tekintetében a fennmaradó kezelések a legjobb esetben mérsékelten hatékonyak. Előzetes bizonyíték van arra, hogy az adrenerg rendszerre irányuló farmakológiai beavatkozások csökkenthetik a drogok és a stressz által kiváltott vágyat.Fox és Sinha, 2014; Fox és munkatársai, 2012; Lê és munkatársai, 2011; Milivojevic és Sinha, 2018). A stresszfüggő vágyak kezelésére irányuló viselkedési kezelések fokozhatják a meglévő kezelések hatékonyságát. Így a diszregulált stresszválaszokhoz kapcsolódó specifikus biomarkerek azonosítása lehetővé teszi, hogy azonosítsuk az új kezelési megközelítéseket, amelyek a stresszválasz normalizálására irányulnak, hogy javítsák a függőség kezelésére irányuló erőfeszítéseket.

Finanszírozás

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézetek támogatásai, az R01-AA013892, az R01-AA020504, a PL1-DA024859 és a T32-DA007238 támogatták.

Referenciák