PMCID: PMC2214707
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.
Absztrakt
A különböző pszichológiai stresszorokkal szembeni tartós expozíció súlyosbíthatja a neuropszichiátriai rendellenességeket, beleértve a kábítószer-függőséget is. A függőség egy krónikus agyi betegség, amelyben az egyének nem tudják ellenőrizni a kábítószer-szükségletüket a negatív egészségügyi és társadalmi következmények ellenére. A függő személyek agyát megváltoztatják, és nagyon eltérően reagálnak a stresszre, mint azoknak, akik nem szenvednek függőséget. Ebben a felülvizsgálatban kiemeljük a stressz és a kábítószer-fogyasztás közös hatásait a függőségi ciklus során. Az állati és humán tanulmányokat is megvitatjuk, amelyek arra utalnak, hogy a kábítószer-függőség stresszfüggő aspektusainak kezelése valószínűleg fontos tényező a hosszú távú gyógyuláshoz e betegségből.
Bevezetés
A kábítószerrel való visszaélés az egyik legjelentősebb egészségügyi probléma az Egyesült Államokban a gazdasági és egészségügyi költségek tekintetében. A kábítószer-használat a súlyos negatív következmények ellenére a függőséget mentális betegségként határozza meg (1). A mai napig azonban nagyon kevés hatékony gyógyszer van a betegség kezelésére. A függőség nem egyetlen esemény, hanem egy olyan eseménysorozat, amelyet a drogok akut jutalmazó hatásai követnek, majd a krónikus kábítószer-használatba való átmenet után. (Figure1) .1). Sok szenvedélybeteg tapasztalja az absztinenciát, de gyakran visszatér a krónikus drogfogyasztáshoz. A krónikus kábítószer-használat ciklikus jellege, beleértve a kábítószer-absztinencia és az azt követő visszaesés időszakát, kiemeli e betegség jelenlétét az egyén élete során. Az állatkísérletek és az emberi képalkotó tanulmányok azonosították az agy áramkört, amely közvetíti a gyógyszerek kezdeti jutalmazó tulajdonságait (1); azonban a függőségi állapot kialakulásának és kitartásáért felelős molekuláris és sejtmechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok. Bár számos tényező hozzájárulhat a kábítószer-használat kezdeti és folyamatos használatához, a pszichológiai vagy fiziológiai stressznek való kitettség a függőségi ciklus bármely pontján rontja ezt a betegséget, növelve minden kábítószer-kereső magatartást, beleértve a kezdeti kábítószer-bevételt, a kábítószer-vágyat és a visszaesést (2, 3). Ez a felülvizsgálat részletezi a stressz és a függőségi áramkörök integrációját, és a molekuláris és celluláris változásokról beszél, amelyek mind a stressz, mind a visszaélés drogjai után következnek be. Ezenkívül megvitatjuk a függőség kezelésére alkalmazott jelenlegi terápiákat, különösen a stressz által kiváltott visszaesést.
Agyi áramkör, stressz és függőség
Mesolimbikus dopamin út.
Valamennyi visszaélés gyógyszere elsődlegesen jutalmazó hatással van a mezolimbikus dopamin jutalom útjára, amely a ventrális tegmentális területen (VTA) származó dopamin neuronokból áll, és kiterjed az accumbens (NAc) és a prefrontális kéreg (PFC) között. (Figure2) 2) (4). A pszichomotoros stimulánsok, mint például a kokain, az amfetamin, az opiátok, a nikotin és az alkohol, a természetes jutalmak mellett, mint például a nemek és az élelmiszerek, a dopamin felszabadulását okozzák a NAc-ben, függetlenül a hatásmechanizmusuktól.5). Számos bizonyíték sora azt jelzi, hogy a mesolimbikus dopamin jutalomút is reagál a stresszre. Először állatmodellekben az akut expozíció egy stresszorra, mint például a lábkockára (6) és farokcsípő (7), növeli a dopamin felszabadulását a NAc-ben. Másodszor, bármelyik kábítószerrel való visszaélés vagy stressz okozhat hasonló változásokat az idegsejtek elektrofiziológiájában az állatokban a mezolimbikus dopamin jutalom útján. A VTA dopamin neuronokban fokozott excitatorikus szinaptikus transzmisszió jön létre a glutamát receptor aktiválásának növekedése után, amely stressz vagy a visszaélés számos gyógyszere bármelyikének kitettsége után következik be, beleértve a kokainot, a nikotint és az alkoholt (8). Végül mind a stressz, mind a visszaélés drogjai megváltoztatják a dendritek nevű neuronok speciális kiterjesztéseit (9-11). A krónikus visszatartó stressz alá eső patkányok csökkenti a dendritikus elágazást a mediális PFC-ben (11). A dendritikus elágazás megváltozása is megfigyelhető az addiktív gyógyszereknek való kitettség után, a kokain és az amfetamin expozíció után növekszik, míg az elágazás csökkenése morfinnal való expozíció után következik be (9, 10). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a stressz és a visszaélés kábítószerei hasonlóan befolyásolják a jutalmazási útvonalakban részt vevő neuronok neurokémiaját, elektrofiziológiáját és morfológiáját.
A stressz expozícióval és a kábítószer-függőséggel kapcsolatos molekuláris változások szintén hasonlóak. A függőség hosszú távú jellege miatt a génexpresszió változása szükséges lehet a betegség kialakulásához és tartósságához. A hosszú távú változások eléréséhez jól elhelyezkedő fehérjék a gén transzkripció szabályozói. Számos bizonyíték bizonyítja, hogy a leucin cipzáras család tagja, a FosB (különösen a fehérje csonkított formája, ΔFosB), a rágcsálókkal való visszaélésszerű gyógyszerek krónikus beadása után halmozódik fel a NAc-ben.12). Hasonlóképpen, a krónikus stressz növeli az ΔFosB szinteket az NAc-ben, valamint a frontális kéregben és a bazolaterális amygdala-ban (13). Ugyanezen osztályú transzkripciós faktorok egy másik tagja, a cAMP válaszelem-kötő fehérje (CREB) is működik a gyógyszer jutalom és a stressz válasz metszéspontjában. A CREB-t mind az akut, mind a krónikus kábítószer-kezelés szabályozza az agy jutalmi területein (14, 15). Különböző stresszorok, beleértve a sokkot, az ismételt immobilizációt és a kényszer úszást, aktiválják a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt, és az agy több régiójában a CREB fokozott foszforilációjához kapcsolódnak.16), beleértve az NAc-t is (17). Ezen túlmenően, egy CREB-vel kapcsolatos transzkripciós faktor, indukálható cAMP-elem-represszor, az amfetamin beadása vagy a stresszor hatására való párhuzamos mRNS-változásokat mutatja be az NAc-ben.18). Így a stressz és az addiktív gyógyszerek közös molekuláris mechanizmusokon keresztül működhetnek hasonló agyi áramkörökön belül, hogy megtartsák a függőségi ciklust. Azonban további kutatások szükségesek annak megállapításához, hogy a kábítószerek és a stressz szabályozza-e hasonló célgéneket ezen transzkripciós szabályozók után.
A HPA tengely.
A legtöbb fiziológiai stresszor hatását a HPA tengelyre, a primer endokrin stresszútra gyakorolja. Kortikoszteron-felszabadító faktor (CRF) a hipotalamusz paraventricularis magjaként ismert alrégióból, a hypothalamus (PVN) szubregionjából választódik ki az adrenokortikotropin hormon (ACTH) hatásának stimulálására. Az elülső agyalapi mirigyből való felszabadulás után az ACTH ezután stimulálja a mellékvese glükokortikoidok - kortiszol emberekben és kortikoszteronban történő - kiválasztását a véráramba (ábra). (Figure2) .2). Ennek a perifériás stresszkörnek a működési zavara hozzájárul a különböző stresszfüggő neuropszichiátriai betegségekhez, beleértve a függőséget is.19).
Hasonlóan a mezolimbikus dopamin útvonalhoz, a HPA tengely aktiválódik rágcsálókban és nem humán főemlősökben számos addiktív anyag - beleértve a kokainot, az amfetamint, az etanolt, az opiátokat és a nikotint - akut beadását követően, és fokozott ACTH és kortikoszteronszinteket okoz a plazmában (20). Az ugyanazon állatmodellekben a visszaélésszerű gyógyszerek krónikus adagolása vagy a HPA tengelyfunkció tartós növekedését eredményezi, a kokain és az amfetamin esetében, vagy a hatóanyag kezdeti aktiváló hatásainak csökkentett hatása a morfin esetében. , és az alkohol (21-24). A humán vizsgálatok hasonló tilalmakat mutatnak a tiltott kábítószer-használat után. Mint állati modelleknél, a kokain akut beadása (25), alkohol (26) és nikotin (27) növeli a kortizolszintet, míg az akut expozíció az opiátok esetében csökkenti a kortizolszintet (\ t28, 29). A HPA tengely aktiválását a kokainfüggőkben tartják (30), míg a krónikus opiát-használat után a HPA-válaszok idővel csökkennek (31), egy tipikusabb válasz a stresszoros ismételt expozícióra (32, 33). Ugyanakkor nem világos, hogy a gyógyszeradagolás után a HPA-tengelyen észlelt szabálytalanságok a függőséggel szembeni sebezhetőséget jelzik-e, vagy hosszabb ideig tartó gyógyszer-expozíció eredménye.
Extrahypotalamikus CRF.
A HPA tengely aktiválása mellett a CRF közvetítheti a központi idegrendszeren belüli neurotranszmissziót. A CRF és annak receptorai, az 1 (CRFR1) és a CRFR2 receptorok elhelyezése a limbikus rendszerben és a neocortexben kritikus szerepet játszik a peptidben az affektív zavarokban, beleértve a depressziót, a szorongást és az utóbbi időben a függőséget (34). A CRF-expressziót akut és krónikus gyógyszer-adagolás modulálja (34), valamint az addiktív kábítószerből való kilépéssel. A kokain, a morfin és az alkohol akut módon növeli a CRF-expressziót; azonban az a irány, amelyben a CRF expressziója krónikusan megváltozik, és az e különböző gyógyszerekből való kivonás után, mind az agy régiójától, mind a vizsgált drogtól függ (ref. 34 és Táblázat Table1) .1). Bár a dohányosok gyakran stresszoldást jelentenek a folyamatos dohányzás motiváló tényezőjeként, nagyon kevés információ áll rendelkezésre a nikotin ezen CRF-áramkörökre gyakorolt hatásáról, különösen az akut és krónikus nikotin-adagolás hatásairól. A nikotin visszavonása során a CRF-tartalmú sejtek fokozott aktiválódását figyelték meg a \ t35), és fokozott CRF-szintről számoltak be a patkányok visszavonását követően, akiknek nikotint önmagukban \ t36). A kábítószer-osztályok közötti CRF-expresszió különbségei kiemelik a CNS-ben a megkülönböztető farmakológiai és molekuláris mechanizmusokat, amelyek mindegyike kábítószer-függőséget gyakorol. Továbbá, a CRF-fehérje és az mRNS-nek az elvonási időszakban megfigyelt változásai arra utalnak, hogy a gyógyszeradagolás a transzkripciós és transzlációs módosításokat hosszú ideig az utolsó hatóanyag-expozíció után okozza.
További agyi áramkörök.
Bár ez a felülvizsgálat a stressz áramkörök szerepére összpontosít a függőségi folyamatban, meg kell jegyezni, hogy ezek az útvonalak tevékenységükben nem különülnek el. A központi CRF-rendszert, a perifériás HPA-feszültség áramköröket és a mezolimbikus jutalmi utat folyamatosan aktiválják vagy elnyomják más útvonalakkal való komplex kölcsönhatások, beleértve az endogén opioid és noradrenerg rendszereket is.37, 38), amelyek mind fontosak a stressz és a gyógyszerválaszok közvetítésében. Továbbá a központi idegrendszer egész területén számos agyterület funkcionálisan megváltozik a visszaélés elleni gyógyszerek hatására. Ezért az agyi összekapcsolhatóságot még jobban meg kell oldani, mivel továbbra is meghatározzuk a függőséggel kapcsolatos molekuláris mechanizmusokat és a stressz szerepét ebben a folyamatban.
A stressz hatása a függőségi ciklusra
A stresszel kapcsolatos pszichiátriai rendellenességek, például a szorongás és a depresszió, gyakran részt vesznek a kábítószer-használatban. Továbbá, a krónikus stresszes élet események, például a fizikai vagy szexuális bántalmazás \ t39) a nikotin, az alkohol és a kokainhasználat növekedésével függ össze (\ t40). A közelmúltban egy tanulmány kimutatta, hogy minél nagyobb a gyermekkori fizikai bántalmazás (azaz minél hosszabb ideig tartott), annál valószínűbb, hogy az alany a kábítószer-függőség kialakulását az életben később fejlesztette ki (41). Emellett a stressz-expozíció növelheti a jelenlegi kábítószer-használatot, és visszaállíthatja a visszaesést a kábítószer-viselkedési viselkedésekhez (2, 3). Bár a krónikus stressz megváltoztathatja a fogyást, valamint az autonóm és endokrin hatásokat, ezeknek a változásoknak a függőségi viselkedésre gyakorolt sebezhetőségét nem szisztematikusan jellemezték. Az állatkísérletekből származó bizonyítékokat azonban alátámasztják az emberekben tapasztalható korrelatív megfigyelések, hogy a stressz-expozíció befolyásolhatja a függőségi ciklus különböző szakaszait. Ezen túlmenően ezek az állatkísérletek fokozták azon képességünket, hogy vizsgáljuk meg a stressz és a függőség közötti kölcsönhatásban részt vevő, alapul szolgáló mechanizmusokat és molekuláris célokat.
A drogfogyasztás megszerzése.
A felvásárlást úgy határozzuk meg, mint egy visszaélésszerű gyógyszer kezdeti, jutalmazó kitettségét, melyet a krónikusabb felhasználás fejlesztése jelent. Régóta feltételezhető, hogy a stresszes esemény vagy helyzettel való érintkezés növelné a kábítószer-felvétel mértékét. Állatmodellekben a fiziológiai és fizikai stresszhatások, beleértve a társadalmi elszigeteltséget, a farokcsípést és a lábfejet, fokozzák a kezdeti amfetamin és a kokain önadagolását (42-44). Továbbá az ismételt expozíció kényszerített úszási stresszel növelheti a kokain jutalmazó tulajdonságait (45). Ezek a tanulmányok a függőséget okozó gyógyszerek kezdeti jutalmazó hatásainak modulálásában hangsúlyozzák a stresszt.
Kortikoszteron felszabadulása a HPA tengelyen létfontosságú a gyógyszeradagolás megszerzéséhez. A kortikoszteron felszabadulásának gátlása adrenalectomiával vagy farmakológiai kezeléssel gátolja a kokain önmagában történő beadását patkányokban (46, 47). Továbbá, a patkányok beadása után a kortikoszteron felszabadulása patkányokban növeli a neuronális aktivitást, mint az önbevitelhez szükséges kritikus szintek (48). Ez a további neuronális aktiváció a HPA-tengelyen különösen nyilvánvaló a kisebb kokain-dózisoknál, úgyhogy a normálisan nem járó dózisok most már önmagukban adhatók be. Ezek az eredmények összhangban vannak a kortikoszteron szintek patkányokban végzett vizsgálataival, amelyek eltérő viselkedési és endokrin válaszokat mutatnak egy új környezetre (49). Azoknál a patkányoknál, akiknek új terápiájuk során fokozott lokomotor aktivitást és magas kortikoszteronszintet mutattak, nagy reagálásúnak nevezték, míg az alacsony válaszadók csökkent mozgásszervi aktivitást és alacsonyabb kortikoszteronszintet mutattak. E kezdeti besorolást követően az állatokat a kokain önadagolására képezték. Az alacsony válaszadók nem tanultak meg önmagukban a kokain adagolására, míg a nagy válaszreakcióval rendelkező patkányoknál erős önbevitel történt. Érdekes, hogy a napi kortikoszteron adagolás az amfetamin önadagolását indukálta és fenntartotta az alacsony válaszreakciójú patkányoknál, és hatékonyan váltotta fel magatartásukat a magas reagálásúakéval.49).
A kortikoszteronnak a kokain jutalom modulálásának képességét a neuronokon található glükokortikoid receptorok (GR) közvetíthetik a mesolimbikus dopamin jutalom útján (50). Az adrenalektomizált állatoknak a dopamin válaszreakciója a NAc-ben mindkét hatóanyag-expozíció után (blur) \ t51) vagy stressz (7). A kortikoszteron pótlás megakadályozza a dopamin válasz gyengülését. Továbbá, a GR antagonisták csökkentik az extracelluláris dopaminszinteket az NAc-ben 50% -kal (52), hasonlóan az adrenalectomia után megfigyelt csökkenéshez (51). Emellett a VTA-ban lokálisan beadott GR antagonisták csökkentik a morfin által kiváltott mozgásszervi aktivitás növekedését (52), jelezve, hogy a GR-k aktiválása a VTA-ban közvetítheti a dopamin-függő viselkedési kimeneteket. Érdekes, hogy egerekben, ahol a GR-t kódoló gént specifikusan törlik a központi idegrendszerben, dózisfüggő csökkenést figyeltek meg a kokain önadagolására.53). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a dopamin-növekedés a kábítószer-kezelés után megfigyelt rágcsálóknál51) vagy stressz (7) legalább részben függ a kortikoszteronnak a HPA tengelyből történő felszabadulásától és a GR későbbi aktiválódásától.
A CRF szerepét a kábítószer-jutalom megszerzésében nem vizsgálták alaposan. A CRF fehérje és az mRNS szintje számos addiktív gyógyszer akut beadása után megváltozik (34). A CRFR1 antagonistákkal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy részt vesznek a kokain kezdeti viselkedési és biokémiai hatásaiban. Például a CRFR1 farmakológiai blokádja gátolja a kokain által kiváltott dopamin felszabadulást (54), valamint a kokain jutalmazó tulajdonságainak csökkentése (54) és mozgásszervező hatások (54, 55). Ezek a vizsgálatok rámutatnak a CRF szerepére az addiktív gyógyszerek kezdeti hatásainak modulálásában, de további vizsgálatokra van szükség a CRF szerepének a kábítószer-függőség kialakulásában való teljes meghatározásához.
Visszavonás.
A stressz áramkör rendellenességei folytatódnak a kábítószer-bevétel megszűnése után, mind azonnali, mind a hosszú távú visszavonás során. A HPA-tengely aktiválódása, amint azt a kortikoszteronszint jelentős növekedése bizonyítja, a legtöbb kábítószer-kábítószerrel való visszaélés után következik be mind az emberekben, mind az állati modellekben (20). Érdekes módon ezt a kezdeti aktiválást követően az alapszintű kortikoszteron és a kortizol szintje normálisan visszaáll az emberekben és a rágcsálókban (20). A pszichostimulánsokból és opiátokból történő hosszú távú kivonás során azonban a HPA tengely egy stresszor-expozíció hatására megnövekedett választ mutat. A korábbi kokainban (56) és opiátfüggők (57), az ACTH és a kortizol szintjének emelkedését a kémiai stressz metyrapon beadása után mértük. A metirapon blokkolja a kortizol szintézisét, megzavarva a korpusz normális negatív visszacsatolását a hipotalamuszon, és ezáltal aktiválja a HPA stresszútját (20). Továbbá, az absztinens kokainhasználóknál megfigyelhető az érzelmi és fizikai stresszre gyakorolt túlérzékenység, valamint a fokozott kábítószer-vágy.58), amely összhangban van a megváltozott HPA tengellyel. Patkányoknál az akut megvonás során a kortikoszteron-válaszok fokozódnak a visszatartó stressz hatására (59). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a stresszválasz érzékenyíthető a hatóanyag-expozíció és az azt követő kivonás következtében. Ezzel szemben a legújabb bizonyítékok bizonyították, hogy a nikotin visszavonásakor az állatokban a stresszre adott válasz gyengült. A nikotin visszavonásakor visszatartó stressznek kitett patkányokban a kortikoszteron szintje lényegesen alacsonyabb volt, bár a kortikoszteron alapszintje hasonló volt.60). A krónikus dohányzók fokozott kortizol-szekréciót mutatnak (61, 62), és a dohányzás abbahagyását követően a kortizol csökkenését a megvonási súlyosság és a visszaesés fokozódása (\ t63, 64). Ezek a vizsgálatok együttesen igazolják a HPA-tengelynek a stresszorra adott válaszreakcióját a hosszú távú visszavonás során, ami szerepet játszhat a stresszorok azon képességében, hogy visszaállítsák a gyógyszerkeresést a gyógyszer eltávolítása után.
A CRNS peptid- és mRNS-szintjeinek változásait a központi idegrendszerben megfigyelték a kábítószerrel való visszaélés akut megvonását követően, beleértve a kokainot és az opiátokat, és ezek a változások agyi régiótól és a beadott hatóanyagtól függően változnak. Érdekes módon nő CRF Az PVN mRNS-je korrelál a szorongásos viselkedés növekedésével az etanol, a kokain és a morfin visszavonás során (65-67). Ezenkívül a CRF-rendszer blokkolása antagonistákkal vagy antitestekkel csökkenti az ebben az akut megvonási fázisban megfigyelt szorongást (65-67). A CRFR1 antagonisták csökkentették a morfin elvonásának fizikai tüneteit függő patkányokban (67). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a CRF-rendszer szerepet játszik az addiktív gyógyszerek akut megvonásának pszichológiai és fizikai tüneteiben. Azonban a CRF vagy a stressz áramkör szerepe a hosszú távú visszavonásban még nem tisztázott.
A kábítószer-keresés visszaállítása.
A függőség számos elmélete feltételezi, hogy a stressz az emberfüggők relapszusának egyik fő oka.2, 3). Állatmodellek felhasználásával több laboratórium is kimutatta, hogy az akut stresszor hatásának köszönhetően hatékonyan visszaállítható a különböző gyógyszerek, köztük az opiátok, a pszichostimulánsok, az alkohol és a nikotin kábítószer-keresése (68-71). A stressz elősegíti a visszaesést a központi CRF agyi áramkörök aktiválásával. Az intracerebroventrikuláris CRF injekció beadása után az önálló beadásra kiképzett állatokat, majd a gyógyszert újrakezdő gombnyomással eltávolítottuk.72). A stressz által kiváltott relapszus közvetítésében a kiterjesztett amygdala-ban a CRF-et magában foglaló, különálló áramkör, amely az emocionális és hatékony viselkedés fontos szerkezete. A kiterjesztett amygdalát tartalmazó struktúrák átfedik a jutalomútvonalakkal, beleértve az amygdala központi magját, a stria terminalis (BNST) ágymagját és az NAc részeit (ábra). (Figure2) 2) (73). Ennek az útnak a függőségi ciklusban betöltött jelentősége elsősorban a visszaesés vagy az újbóli beindulás esetében nyilvánvaló. A CRF kivetítés inaktiválása a központi amygdala és a BNST blokkok között a stressz által kiváltott (pl. Lábkockás) kokain visszaállításával (74, 75), és a nem-specifikus CRF receptor antagonista D-Phe helyi injekciói a BNST-be, de nem az amygdala-ra, gyengítik a lábfej-indukált visszaállítást (75). Pontosabban, a BNST-ben lokalizált CRFR1-ok, de nem az amygdala vagy NAc, közvetítik a stressz által kiváltott relapszust a kábítószer-keresésben (68). Érdekes, hogy a szelektív CRFR1 antagonisták gyengítik a kokain vagy opiát keresés lábtörés által indukált visszaállítását (68, 76), de nincs hatásuk a kábítószer-indukált \ t72, 77). Ezek az adatok azt mutatják, hogy az amygdala-ból származó és a BNST-be kiterjedő CRF-tartalmú útvonal stresszstimulációja és a BNST-ben lokalizált CRFR1 későbbi aktiválása a korábban függő állatoknál keresik a kábítószer-keresést.
Nemrégiben a VTA-ban, a dopamin neuronok származási helyén, a jutalmi út CRF-jét észlelték (78). Mind a kokain-naiv, mind a kokain-tapasztalt patkányoknál a CRF-et akut footshock után szabadítják fel a VTA-ba; ennek a CRF-nek a forrása azonban nem ismert (78). A kokain-tapasztalt állatokban a glutamát és a dopamin a VTA-ban CRF-sel együtt szabadul fel a stresszor hatására. Ez a glutamát és dopamin felszabadulása függ a CRF-től és a receptorok későbbi aktiválódásától, mivel a CRF-antagonisták helyi injekciói a VTA-ba gyengítették ezen 2 neurotranszmitterek felszabadulását (78, 79). Emellett a CRFR2 antagonisták, de nem CRFR1 antagonisták beadása lokálisan a VTA-ba blokkolta a lábszár képességét a kokainkeresés önadagolási paradigmában való helyreállítására (79). Összességében ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a CRF szerepet játszik a dopamin sejtaktivitás modulálásában, különösen a gyógyszeres tapasztalatok után.
Bár a vizsgálatok egyértelműen bizonyították a CRF szerepét a stressz által kiváltott kábítószer-keresés visszaállításában, nagyon kevesen vizsgálták, hogy más molekuláris mechanizmusok fontosak-e a stressz által indukált visszaállításban. A stressz és a függőség összefüggésében szerepet játszó CREB transzkripciós faktor nemrégiben kimutatták, hogy részt vesz a stressz által indukált visszaállításban. A CREB-hiányos egerek nem mutatnak stressz-indukálta kokain-kondicionált hely preferenciát (70). Ezek az egerek azonban újrakezdték azokat a gyógyszereket, amelyek a kokain primer dózisára irányulnak (70). Ez a stressz- és nem gyógyszer által kiváltott visszaállítás hiánya azt jelzi, hogy a CREB a stressz által kiváltott viselkedési válaszokban a kábítószerekkel való visszaélésekre vonatkozik. Érdekes, hogy a krónikus kokainból történő kivonás után a VTA-ban lokalizált feltételezett CREB-célgén, agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) és a mezolimbikus dopamin-jutalomút NAc-je (80). A BDNF növekedése ezekben az agyterületeken pozitívan korrelál a patkányok gyógyszerrel összefüggő jelekkel való válaszával (80), és újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a BDNF megkönnyítheti a kábítószer-kereső magatartás \ t81). Ehhez a komplex folyamat teljes megértéséhez további kísérletekre van szükség a stressz által indukált visszaállítás molekuláris mechanizmusainak részletezésére.
terápiákkal
Mind az állati, mind az emberi tanulmányok egyértelműen bizonyították a stressz szerepét a függőség folyamatában. A függők a stresszt az egyik legfontosabb oka annak, hogy a kábítószer-használat folytatódjon, vagy az absztinencia utáni visszaesés a kábítószer-fogyasztásra. Ezért a függőség kezelésében elengedhetetlen a stressz hatásának minimalizálása a függőségi ciklus során, különösen a megvonási időszak alatt. Ugyanakkor a függőség jelenlegi kezelése nem megfelelő, mivel az addikumok mintegy fele visszaesik a kábítószer-bevételre. A relapszus magas szintje ellenére a kábítószer-terápiák számos osztálya ígéretes a függőség bizonyos aspektusainak kezelésében. Noha ezek közül néhány kezeli a stressz és a függőségi áramköröket, mint például a fentiekben tárgyalt extrahypothalamic CRF áramköröket, mások új megközelítést alkalmaztak kezelési mechanizmusaikban, a másodlagos rendszereket célozva, amelyek módosíthatják a stresszt és a függőségeket.
CRFR1 antagonisták.
Amint az állati modellek egyértelműen kimutatták, a CRFR1 antagonisták hatékonyan csillapítják a stressz által kiváltott visszaesést a kábítószer-bevételre (76, 82-84). A CP-154,526, a CRFR1 nem-peptid antagonista, gyengíti a stressz által kiváltott visszaesést a patkányok gyógyszermegfelelésére.77). Az antalarmin, az MJL-1-109-2 és az R121919, az összes CRFR1 nem-peptid antagonista, csökkenti az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban, és nem befolyásolja az egymástól független patkányok etanolbevitelét.85). Továbbá kimutatták, hogy az antalarmin csökkenti az ACTH és a kortikoszteron szintet a nem humán főemlősökben a csökkenő viselkedési szorongási pontszámok mellett (86). Ezek az adatok együttesen arra utalnak, hogy a CRFR1 hatékony gyógyászati célpont lehet a kábítószer-függőség kezelésére szolgáló gyógyszerek számára. Azonban a humán populációban lassú a progresszió az olyan vegyületek alkalmazására, amelyek ezt a receptort célozzák a függőség kezelésére. Jelenleg az antalarmin a szorongás és a depresszió kezelésére szolgáló I. és II. Fázisú klinikai vizsgálatokban van, bár ezekből a vizsgálatokból származó eredményeket nem tették közzé (87). Ezenkívül az R121919-et egy nyílt klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy hatékonyan csökkentsék a depressziót és a szorongásos tüneteket az emberekben (88, 89), és a közelmúltban, a nagy affinitású CRFR1 antagonista NB1-34041 hatásosságát kimutatta a megnövekedett stresszválasz enyhítésében mind az állatokban, mind az emberekben, de egyetlen vizsgálat sem értékelte e vegyületek terápiás értékét a drogfüggő populáció kezelésében (90).
Vareniklinről.
Úgy gondolják, hogy a nikotin az elsődleges tényező a dohányfogyasztás addiktív tulajdonságaiért. A nikotin α4β2 receptorokra hat, amelyek részt vesznek ennek a gyógyszernek a kifizetődő szempontjaiban, különösen a dopamin felszabadításával a NAc-ben (91). Ezért a receptor részleges agonista, a receptor kötődésének blokkolásával, enyhítheti az elvonási tüneteket. A vareniklin, egy α4β2 acetil-kolin-nikotin receptor részleges agonista, ígéretet tett a nikotin-függőségben. Mint azt számos klinikai vizsgálatban jelentették, a dohányzásról való folyamatos absztinencia aránya magasabb a vareniklinhez képest a placebóval összehasonlítva (92, 93). Szintén megfigyeltek a csökkent vágy és az elvonási tünetek (92, 94). Állatkísérletekben a vareniklin csökkenti a nikotin önadagolását (95), és a közelmúltban az akut és krónikus vareniklin-beadást követően a patkányok etanol-fogyasztása csökkent.96). Amint ezek a vizsgálatok azt mutatják, a vareniklin hatékony kezelési lehetőség a dohányzás megszüntetésére. Mindazonáltal egyetlen vizsgálat sem vizsgálta meg kifejezetten ezt a gyógyszert az állatmodellek újbóli beüzemelése során.
Antidepresszánsok.
A CRFR1 antagonisták depresszió kezelésében betöltött lehetséges szerepe alapján, és mivel a stressz depressziót és függőséget okozhat, az évek során más antidepresszáns gyógyszereket is értékeltek a kábítószerrel való visszaélés kezelésére. A bupropion, egy atipikus antidepresszáns, jelentős ígéretet mutatott a nikotinfüggőség kezelésében (97). A bupropion hatásosságát a dohányzás abbahagyásában anecdotálisan megfigyelte a depresszióban szenvedő betegeket kezelő orvos.98). A figyelmes megfigyelés óta kimutatták, hogy a bupropion számos klinikai vizsgálatban hatékonynak bizonyult, mint a dohányzás megszűnését elősegítő szer, különösen nikotin-helyettesítő kezeléssel kombinálva (98). A bupropion a norepinefrinre és a dopamin transzporterekre hat, és gátolja a neurotranszmitterek visszavételét. Ezenkívül az α4β2 nikotin receptorok antagonistaként működik (99). A közelmúltban a nikotinfüggőség rágcsálómodelljét alkalmazó tanulmány kimutatta, hogy a bupropion beadása után a nikotin visszavonásával összefüggő fizikai jelek csökkentek (100).
A klasszikus antidepresszánsok közül csak a dezipramin (DMI), a triciklikus antidepresszáns, ígéretet tett a kokainfüggőség kezelésében. A korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy az önadagoló patkányokban csökken a kokain-bevitel.101) és a krónikus DMI-kezelés után az emberekben a kokain-vágy csökkenése (\ t102). Ugyanakkor a crack-kokainfüggőkről készült közelmúltban végzett tanulmány kevés bizonyítékot mutatott a DMI kezelésre (103). Jelenleg a DMI-t ritkán használják a kokainfüggőség kezelésére, mivel más gyógyszerek, mint például a modafinil, több klinikai vizsgálatban ígérnek (98). A modafinil pontos hatásmechanizmusa nem ismert, bár kimutatták, hogy gátolja a dopamin és a norepinefrin újrafelvételét, valamint aktiválja a glutamátot és gátolja a GABA neurotranszmisszióját (104). Érdekes, hogy a GABA-rendszert célzó egyéb vegyületek, különösen azok, amelyek fokozzák a GABA-aktivációt, bizonyítottan hatékonyak a kokain vágy és a visszaesés kezelésében (98).
Lofexidin.
A noradrenerg rendszer a kábítószer-keresés stressz által indukált visszaállításához kapcsolódik. A lofexidin, az α2 adrenerg receptor agonista, csökkenti az opioid elvonási tüneteit a noradrenerg kiáramlás csökkentésével a CNS-ben (105). Az állati modellek kimutatták, hogy a lofexidin gyengíti a fotshock-indukált gyógyszermegújulást (106), mivel az α2 adrenerg receptor agonisták beadása vagy a noradrenerg előrejelzések szelektíven károsodása az előterületekre hatékonyan gátolja a stressz által indukált újbóli megjelenést patkányokban (106, 107). Továbbá, a noradrenerg antagonisták helyi injekciói a BNST-be és a központi amygdala-ba gátolták a lábkockát abban, hogy visszaállítsák a kábítószer-keresést (108). Ráadásul egy közelmúltban végzett humán vizsgálat kimutatta, hogy a lofexidin és a naltrexon, egy μ opioid antagonista kombinációja, a jelenlegi opiát-használóknál lényegesen megnövekedett absztinencia-arány, valamint a stressz által kiváltott kábítószer-vágy csökkenése egyedül a naltrexonnal összehasonlítva (109). Bár a lofexidin az Egyesült Királyságban engedélyezett az opioidok kivonására, további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy a lofexidin teljes mértékben meghatározza a stressz által kiváltott opiát-relapszus szerepét.
További gyógyszerek.
Több más gyógyszert is engedélyeztek az anyaggal való visszaélésre, különösen az alkoholizmus kezelésére. A naltrexon csökkenti az alkoholfogyasztást, valamint az alkoholfogyasztást és a visszaesési epizódok teljes számát az alkoholfogyasztáshoz (110). Azonban a naltrexon nem hatékony a stressz által kiváltott állatmodellek helyreállításának gátlásában (111), és nem is volt hatékony a stressz által kiváltott kábítószer-vágyak kezelésében az \ t112). Az N-metil-D-aszparaginsav receptor modulátora, az Acamprosate szintén engedélyezett az alkoholfüggőség kezelésére. Az alkoholizmus visszaesésének megakadályozására használják, és kimutatták, hogy csökkenti az alkoholfogyasztást és a vágyat (113). Ezenkívül az acamprosate enyhíti az alkoholfogyasztással kapcsolatos szorongást és növeli az alkohol absztinenciáját (98). Azonban az akamprosátnak a stressz által kiváltott relapszus blokkolásának képességére vonatkozóan kevés a tudás.
Következtetés
Amint azt az embereknél feltételezték, és most bizonyítottan bizonyították az állatkísérletekben, a stressz az egyik kulcsfontosságú tényező a kezdeti hatóanyag-expozícióval járó jutalom megkönnyítésében. Emellett a stressz növeli a kábítószer-vágyat és a visszaesést a kábítószer-keresésre. Tanulmányok kimutatták, hogy a stressz és a kábítószer-vágy pozitív összefüggést mutat az emberben (114), amely a stresszhatást okozó expozíció utáni jutalmazási útvonalak aktiválását jelzi (\ t115). A függőség megértésében jelentős különbség az, hogy a krónikus függőkben megfigyelt agykémiai változásokat olyan környezeti tényezők okozzák, mint a fizikai vagy szexuális visszaélések, amelyekről ismert, hogy illegális kábítószer-használathoz vezetnek, vagy maga a hosszú távú kábítószer-használat. . Nemrégiben bebizonyosodott, hogy az önmagukban bejelentett megnövekedett életstressz-megjelenítéssel rendelkező emberek megnövekedett kábítószer-jutalmat mutatnak az amfetamin akut injekciójához (116), továbbá támogatja azt a hipotézist, hogy a krónikus stresszkörnyezetnek való kitettség növeli az addiktív viselkedés kialakulásának kockázatát. Továbbá, a nagy stresszű csoport a dopamin felszabadulását a kiindulási állapotban, valamint az amfetaminra adott válaszként csökkentette (116), jelezve, hogy ez a csökkent dopaminválasz sérülékenységet okozhat a függőségnek. A szociális hierarchia majommodelljében a dopamin D2 receptorok mennyisége vagy rendelkezésre állása megnövekedett a domináns majmoknál, míg az alárendelt ketrecben nem tapasztaltak változást (117). Érdekes módon a kokain erősödött az alárendeltnél, mint a domináns majmoknál.117), jelezve, hogy a dopamin rendszer környezeti módosítása megváltoztathatja a függőséggel szembeni sebezhetőséget. A krónikus környezeti, fizikai és pszichológiai stressz által módosított molekuláris célokat és jelátviteli utakat vizsgáló jövőbeni tanulmányokat és azok függőségi viselkedésre gyakorolt hatásait azonban be kell fejezni.
Bár a kábítószerrel való visszaélés hatékony kezelése magatartási terápiát és gyógyszert is magában foglal, az FDA által a függőség kezelésére jóváhagyott gyógyszerek listája korlátozott. Valóban, jelenleg nincsenek jóváhagyott gyógyszerek a kokainfüggőséghez. Ezen túlmenően a rendelkezésre álló kezelések nagy része akkor adható meg, ha a függőség aktívan használja az addiktív anyagot. Az alkohol, a nikotin és az opiát-függőség jelenlegi kezelését használják a kábítószer-bevitel csökkentésére vagy leállítására. Például a naltrexon csökkenti az alkoholfogyasztást, ami lehetővé teszi a termelékenyebb életmódot. A bupropionot nikotinpótló kezeléssel együtt kell alkalmazni, ha a beteg még mindig dohányzik. Nagyon kevés kezelést írtak elő az elállási időszak alatt, különösen a visszaesés megelőzése érdekében. Az elmúlt 10 – 15 év során a függőségi ciklusra gyakorolt stressz hatásainak kutatása mind a perifériás, mind a központi CRF rendszereket a stressz és a függőség összekapcsolásának kulcsszereplőjeként azonosította. Bár a terápiás hatóanyagokat, amelyek erre a rendszerre irányulnak, megvizsgálják a kezelés hatékonyságát, további kivizsgálást kell végezni a kivonásról és a visszaesésről, különösen a stressz által kiváltott visszaesésről a feltételezett terápiás célok további meghatározásához.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők szeretnék köszönetet mondani Charles P. O'Briennek, hogy kritikusan elolvasta ezt a kéziratot. Ezt a munkát a DA116-49-01A2 Országos Gyógyszerhasználati Intézet (JA Blendy részére) támogatta.
Lábjegyzetek
Nem szabványos rövidítések: ACTH, adrenokortikotropin hormon; BNST, a stria terminalis ágymagja; CREB, cAMP válaszelem-kötő fehérje; CRF, kortikoszteron felszabadító faktor; CRFR, CRF receptor; GR, glükokortikoid receptor; HPA, hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (tengely); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontális kéreg; PVN, a hypothalamus paraventricularis magja; VTA, ventrális tegmentális terület.
Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.
A cikk idézete: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
Referenciák
;
