A stresszintegráció neurális útjai: relevancia az alkoholfogyasztáshoz, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

James P. Herman, Ph.D., egyetemi tanár a Pszichiátria és Viselkedés Idegtudomány Tanszékén, a Cincinnati Egyetem, Cincinnati, Ohio.

A stressz kritikus alkotóeleme az addiktív viselkedés kialakításának, fenntartásának és helyreállításának, ideértve az alkoholfogyasztást is. Ez a cikk áttekinti az agy stresszválaszára vonatkozó irodalom jelenlegi állását, összpontosítva a hipotalamusz – hipofízis – mellékvese (HPA) tengelyre. A stresszválasz fiziológiai (vagy szisztémás) kihívásra vagy fenyegetésre adott reakcióként fordulhat elő; Az agy több részéből származó jelek a hipotalamuszon belül a paraventricularis magba (PVN) továbbítják a jeleket. Válaszok fordulnak elő a potenciális veszélyeket előrejelző stresszorokra is (pszichogén stresszorok). A pszichogén válaszokat a limbikus – PVN útvonal idegsejt-kapcsolatainak sorozata közvetíti, amygdalaris és infralimbikus cortex áramkörök gerjesztést jeleznek, az prebicic cortex és hippokampusz neuronok pedig a stressz gátlását jelzik. A limbikus – PVN kapcsolatokat túlnyomórészt GABAerg neuronok közvetítik olyan régiókban, mint például a stria terminalis ágymaga és preoptikus területe. A krónikus stressz befolyásolja a limbikus stresszáramkör szerkezetét és működését, és fokozza a PVN ingerlékenységet, bár a pontos mechanizmus nem ismert. Fontos, hogy az akut és krónikus alkohol expozíció mind a szisztémás, mind a pszichogén stressz útvonalakat befolyásolja, és összekapcsolható a stressz rendellenességével a krónikus stresszhez hasonló változások kiváltásával a limbikus stressz szabályozó hálózat amygdalaris és prefrontalis komponenseiben.

Kulcs szavak: függőség; alkohol és más kábítószer-kereső magatartás; alkoholfogyasztás és visszaélés; feszültség; stresszor; krónikus stressz reakció; stressz-integráció; fiziológiás válasz a stresszre; pszichogén stresszválaszok; agy; idegi utak; limbikus-paraventrikuláris út; limbikus stressz-szabályozó hálózat; hipotalamusz – hipofízis – mellékvese tengely; irodalmi áttekintés

Minden szervezet túléléséhez, egészségéhez és jólétéhez a fizikai vagy pszichológiai hátrányokkal való alkalmazkodás szükséges. A nemkívánatos események, amelyeket gyakran „stresszoroknak” neveznek, sokféle fiziológiai választ indítanak több forrásból, ideértve a hipotalamusz – hipofízis – mellékvese (HPA) tengely aktiválását is.¹ A HPA tengely felelős a stresszválasz glükokortikoid komponenséért (azaz a szteroid hormon válaszért; kortizol emberben, kortikoszteron egerekben és patkányokban). Úgy gondolják, hogy a glükokortikoid szekréció hozzájárul a stressz alkalmazkodásához azáltal, hogy a gén expressziójában hosszú távú változásokat idéz elő a rokon adrenokortikoszteroid receptorok (azaz mineralokortikoid receptor [MR] és a glükokortikoid receptor [GR]) révén. Az adrenokortikoszteroid receptorok ligand-kapuzott transzkripciós faktorokként funkcionálnak (De Kloet et al. 1998), de modulálhatják a transzkripciót más transzkripciós szabályozókkal, például nukleáris faktor-kB (NF-kB) és aktivátor protein-1 (AP-1) beavatkozással is. ) (Webster és Cidlowski 1999). A glükokortikoidok gyors hatással lehetnek az agyi kémiára és viselkedésre nemgenomikus membránjelző mechanizmusok révén (De Kloet et al. 2008). Úgy gondolják, hogy a glükokortikoidok hozzájárulnak a kezdeti stresszválasz megszűnéséhez (Keller-Wood és Dallman 1984), és részt vesznek a kezdeti válasz által kiváltott homeosztázis hosszú távú helyreállításában (Munck et al. 1984).

¹ Ennek és más műszaki kifejezéseknek a meghatározását lásd: Szószedet, 522 – 524.

A glükokortikoid stresszválaszokat fiziológiás perturbációk (reflexív válaszokat képviselve) vagy agyi folyamatok kezdeményezhetik, amelyek a környezeti útmutatásokat összekapcsolják a várható negatív eredményekkel. Ez utóbbi, úgynevezett „pszichogén” válasz prediktív jellegű, és magában foglalja a veleszületett védelmi programokért felelős agyút vagy az averzív események emlékét (Herman et al. 2003). Így a pszichogén válasz a korábbi tapasztalatokhoz kapcsolódik, és célja az, hogy a szervezetet energetikailag felkészítse a káros következmények elkerülésére, vagy olyan viselkedésben való részvételre, amely maximalizálja a túlélési lehetőséget.

Figyelemre méltó bizonyítékok azt mutatják, hogy a stresszrendszerek nagy szerepet játszanak az addiktív folyamatokban, beleértve az alkoholfüggőséget. Például a stressznek való kitettség visszaesést okozhat vagy fokozhatja az alkoholfogyasztást (Sinha 2007). A stressz / glükokortikoidok alkoholfogyasztásra gyakorolt ​​hatása összekapcsolható a jutalom / stressz áramkör modulációjával, ideértve például a dopamin felszabadulásának fokozását a nucleus akumulánsokban (Sutoo és Akiyama 2002; Yavich és Tiihonen 2000) és a központi kortikotropint felszabadító aktivációt. faktor (CRF) útvonalak (Heilig és Koob 2007). Nevezetesen, az alkoholfogyasztás és a stressz közötti kapcsolatot bonyolítja az a tény, hogy az alkoholnak való kitettség, mint sok visszaélés elleni gyógyszer, a glükokortikoidok felszabadulását idézi elő expozíció során, és így osztályozható akut „stresszor” -ként (lásd Allen et al. 2011).

Ez a cikk áttekinti a stresszválaszokat szabályozó idegkörök szerveződését, összpontosítva a HPA tengelyére, amely különösen fontos az addiktív folyamatok szempontjából (lásd Marinelli és Piazza 2002). Megvitatja a stressz és a jutalmazási útvonalak metszéspontjának területeit is, mivel ezek valószínűleg fontos szerepet játszanak a stressz káros hatásainak közvetítésében az anyaghasználatra és a függőségre.

A reflexív stresszreakciót közvetítő áramkör

A HPA tengelyét a hipotalamusz paraventrikuláris magjában (PVN) lévő neuronok szabályozzák (lásd az 1 ábrát). Ezek a neuronok a CRF-t és a vazopresszint hormont választják ki a portális keringésbe, amely ezután kiváltja az adrenokortikotropin hormon (ACTH) felszabadulását az agyalapi mirigy elülső részéből. Az ACTH a szisztémás keringésen keresztül eljut a mellékvesekéregbe, ahol a glükokortikoidokat szintetizálják és felszabadítják (lásd Herman és munkatársai. 2003).

Reflexív stresszválaszok válsághelyzetekben (pl. Fertőzés, éhezés, kiszáradás vagy sokk) fordulnak elő, amikor az agynak a HPA tengelyének mozgósításával reagálnia kell a homeosztázis jelentős kihívására. Az érzékszervi információkat az első vagy második rendű neuronok továbbítják a PVN-hez, és ezzel közvetlenül aktiválják a CRF felszabadulását (lásd Herman és mtsai. 2003). Például az alacsony vérnyomás, amely a vérveszteséggel jár, szenzoros idegek révén az A2 katecho-aminergikus sejtcsoportba tartozó agytörzsi idegsejtekre továbbadódik (Palkovits és Zaborszky 1977), amelyek ezután közvetlenül a PVN-hez (Cunningham és Sawchenko 1988) jutnak, és gyorsan kiváltják a noradrenerg aktiválást. CRF neuronok (Plotsky et al. 1989).

Az idegi útvonalakon kívül a fiziológiai állapot változásaival kapcsolatos információk továbbadhatók olyan keringési tényezőkön keresztül, amelyek a vér-agy gáton kívül eső területeken kötődnek. Például az angiotenzin II hormon perifériás növekedését (szignifikáns dehidrációt) a szubfornikus szerv (amely a vér-agy gáton kívül helyezkedik el és szabályozza a folyadék egyensúlyát) receptorai érzékelik az angiotenzin II prognosztikát, amely közvetlen angiotenzin II előrejelzéseket küld a PVN CRF neuronokhoz, megkönnyíti a HPA aktiválását (Plotsky et al. 1988). Egyes perifériás ingerek, mint például a gyulladás, olyan tényezőket eredményeznek, amelyek több mechanizmuson keresztül jelezhetnek; például úgy tűnik, hogy a proinflammatorikus citokin interleukin 1-b aktiválja a HPA tengelyt a vagus ideg szenzoros idegrostain keresztül; a postrema területe, amely kívül esik a vér-agy gáton; és perivaszkuláris sejtek az A2 sejtcsoport régiójában (Ericsson et al. 1997; Lee et al. 1998; Wieczorek és Dunn 2006).

Az erőszakos gyógyszerek szintén kiindulási kortikoszteron választ eredményezhetnek az agytörzs PVN-kivetítő útvonalakon keresztül. Például az alkohollal való kezdeti expozíció az ACTH-t és a kortikoszteron felszabadulást okozza, összhangban az alkoholnal, amely feltétel nélküli ingerként hat (Allen et al. 2011). Az alkohol által végzett akut HPA tengely aktiválást az agytörzs noradrenerg rendszerek közvetítik (Allen et al. 2011). Az alkohol krónikus expozíciója azonban jelentősen tompítja a HPA tengely aktiválását az akut alkohol expozícióhoz (Rivier 1995), ami arra utal, hogy bizonyos mértékig az alkoholfogyasztás szokásos HPA-izgató hatásai idővel megszokják.

Előzetes stresszválaszokat kiszolgáló áramkörök: A limbikus stressz-szabályozó hálózat

Mivel a valódi élettani „vészhelyzetek” viszonylag ritkák, a stresszválaszok túlnyomó része megelőző jellegű, magában foglalja a környezeti ingerek fenyegetési potenciáljának a korábbi tapasztalatokhoz vagy veleszületett programokhoz viszonyított értelmezését. A megelőző stresszválaszokat nagyrészt a limbikus előagyszerkezetek, például a hippokampusz, a mediális prefrontalis kéreg (mPFC) és az amygdala (lásd Ulrich-Lai és Herman 2009) szabályozzák. Ezek a struktúrák mind feldolgozott szenzoros információkat kapnak, és részt vesznek az érzelem, a jutalom és a hangulat szabályozásában.

Az agyi lézió és stimulációs vizsgálatok azt mutatják, hogy a hippokampusz gátolja a HPA tengelyét. A hippokampusz elektromos stimulálása csökkenti a glükokortikoid felszabadulást patkányokban és emberekben. A hippokampusz, vagy az attól távoli impulzusokat hordozó idegek károsodása (azaz oldalirányú fornix) túlzott választ ad a pszichogén stresszorokra (pl. Visszatartás), és hosszabb időn át visszatérve a kiindulási glükokortikoid szintre (elsődleges referenciák: Herman et al. 2003; Jacobson és Sapolsky 1991). Egyes adatok azt sugallják, hogy a hippokampusz szintén gátolja a bazális HPA tengely aktivitását, de ezt nem egyetemesen figyelik meg (Herman és mtsai. 2003; Jacobson és Sapolsky 1991). A hippokampusz károsodásainak hatása a pszichogén HPA tengely stresszválaszokra lokalizálható a ventrális szubkulumban (vSUB), amely a ventrális hippokampusz fő subkortikális outputja (Herman et al. 2003). A vSUB diszkrét sérülései patkányokban javítják a PVN CRF peptid és mRNS expressziót, és növelik a kortikoszteron felszabadulást és a PVN aktiválását (a FOS mRNS expresszió indukciója alapján) a visszatartás hatására (Herman és mtsai. 1998).

A vSUB hatása a stressz szabályozására stressz-specifikus. A vSUB károsodásai meghosszabbítják a HPA tengely válaszának újdonságát, de nem befolyásolják a reflexív választ (pl. Éter inhaláció) (Herman és mtsai. 1998). Néhány bizonyíték azt sugallja, hogy a glükokortikoidok szerepet játszanak a hippokampuszban a megelőző válaszok gátlásában, mivel a léziók blokkolhatják a HPA tengely visszacsatolásos gátlását a szintetikus szteroid dexametazon által (Magarinos et al. 1987). Ezen túlmenően az agyi GR delécióval rendelkező egerek, beleértve a hippokampust is, túlzott mértékű választ mutatnak a visszatartásra és újdonságra (de nem a hipoxiára), és a kortikoszteron felszabadulásának csökkent dexametazon általi csökkentése (Boyle et al. 2005; Furay et al. 2008). Az adatok együttesen azt mutatják, hogy a hippokampusz kifejezetten a pszichogén stresszokra adott válaszok szabályozásában vesz részt, összhangban a kognitív feldolgozásban és az érzelmekben betöltött szerepével.

A hippokampusztól eltérően az amygdala a HPA tengely gerjesztésével jár. Az amygdalar stimuláció elősegíti a glükokortikoid felszabadulást, míg az amygdaloid komplex nagy léziói csökkentik a HPA tengely aktivitását (lásd Herman és mtsai. 2003). Az amygdala területén azonban a stressz-integráló funkciók jelentős szubregionális specializációja van. Az amygdala központi magja (CeA) nagy mértékben reagál a homeosztatikus stresszorokra, például gyulladásra és vérveszteségre (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). A CeA sérülései enyhítik a HPA tengely válaszát az ilyen típusú ingerekre, de nem korlátozzák őket (Dayas et al. 1999; Prewitt és Herman 1997; Xu et al. 1999). Ezzel szemben az amygdala mediális magja (MeA) preferenciális FOS-válaszokat mutat stimulusokra, például visszatartásra (Dayas et al. 2001; Sawchenko et al. 2000). A MeA sérülései csökkentik a HPA tengely válaszát a visszatartásra, valamint a fény- és hangstimulumokra, de nem az 1-b interleukin fehérje szisztémás injektálására vagy éter-inhalációra (Dayas et al. 1999; Feldman et al. 1994). Így úgy tűnik, hogy a reflexív és prediktív válaszokat részben diszkrét amygdaloid áramkörökkel lehet szabályozni.

Úgy tűnik, hogy az mPFC komplex szerepet játszik a stressz szabályozásában. A rágcsáló PFC minden osztódását erőteljesen aktiválja az akut stressz. A stressz aktiválásának élettani következményei azonban úgy tűnik, hogy régiónként eltérőek. Az mPFC (PL) prebikus eloszlása ​​fontos a stressz gátlásában, mivel számos tanulmány kimutatta, hogy e régió károsodása meghosszabbítja a HPA tengely válaszát az akut pszichogén (de nem homeosztatikus) stresszorokra (Diorio et al. 1993; Figueiredo et al. 2003; Radley és munkatársai (2006), míg a stimuláció gátolja a stresszválaszokat (Jones és mtsai. 2011). Az mPFC úgy tűnik, hogy a HPA-válaszok glükokortikoid-visszacsatolásainak helyszíne, mivel a helyi glükokortikoid-implantátumok gátolják a stresszhatókra várható (de nem reflexes) válaszokat (Akana et al. 2001; Diorio et al. 1993). Ezzel szemben a ventrálisabb infralimbikus PFC-re (IL) irányuló léziók lényegesen eltérő fiziológiai hatással rendelkeznek. Az IL károsodása csökkenti a pszichogén stresszekre adott autonóm válaszokat (Tavares és mtsai. 2009), és enyhíti a PVN Fos aktiválását is a visszatartás hatására (Radley et al. 2006). Így úgy tűnik, hogy a PL és az IL ellentétes hatásokkal jár a stressz integrációjára.

Relé futtatása: Limbic – PVN hálózatok

A PVN stimulálása a hippokampusz, a prefrontalis kéreg és az amygdala által meglehetősen korlátozott. Ezért a HPA tengely kimenetének ezen struktúrákkal történő szabályozásához közbenső szinapszisokra van szükség (lásd az 2 ábrát). Az agy egyik részéről a másikra vetítést végző tanulmányok (azaz traktus-nyomkövetési vizsgálatok) feltárják a bisiszinaptikus limbikus – PVN kapcsolatok potenciálját, amelyek számos szubkortikális régiót átjárnak, beleértve a stria terminalis (BNST) ágymagját és a dorsomedialis hypothalamust. , mediális preoptikus terület és peri-PVN régió (beleértve az subparaventricularis magot) (Cullinan és mtsai. 1993; Prewitt és Herman 1998; Vertes 2004). A kettős nyomkövetési vizsgálatok azt mutatják, hogy a vSUB-tól, a MeA-tól és a CeA-tól impulzusokat hordozó idegek (azaz efferens idegek) közvetlenül érintkeznek a régióban lévő PVN-kivetítő neuronokkal, összhangban a funkcionális összekapcsolódásokkal (Cullinan et al. 1993; Prewitt és Herman 1998). .

A PL és IL eltérő hatása a stressz effektor rendszerekre tükrözheti azok szubkortikális célpontokban mutatott jelentős eltérését. A PL lényeges előrejelzései vannak a jutalom szempontjából releváns útvonalaknak, ideértve a nucleus accumbens-t és a basolateral amygdala-t, valamint a hátsó BNST-t, amely kapcsolódik a HPA tengely gátlásához. Ezzel szemben az IL gazdag összekapcsolódással rendelkezik az autonóm szabályozásban részt vevő régiókkal, beleértve a CeA-t, a magzati traktus magját (NTS), az anteroventrális BNST-t és a dorsomedialis hipotalamust (Vertes 2004). Így valószínű, hogy a PFC stressz aktiválásának nettó hatása megköveteli a PL és az IL kiáramlás subkortikális integrációját.

Érdemes megjegyezni, hogy az mPFC, a hippokampusz és az amygdalar efferensek általában olyan régiókban koncentrálódnak, amelyekben az γ-aminó-vajsavat (GABA) hordozó vetületeket hordozzák a PVN-be (lásd az 2 ábrát). Valójában a nagy részben beidegzett PVN-kivetítő idegsejtek fenotípusa GABAergikus. A vSUB vetületneuronjai (valamint az mPFC) glutamáterg természetűek, ami arra utal, hogy ezek a sejtek stressz általi aktiválás után a transzszinaptikus gátlásba lépnek. Ezzel szemben a MeA és a CeA vetületi idegsejtjei túlnyomórészt GABAergikusak, ami arra utal, hogy a PVN amygdalar gerjesztését disinhibitáció közvetíti, szekvenciális GABA szinapszisok bevonásával (Herman et al. 2003).

A BNST különös jelentőséggel bír, mivel az összes fő limbikus stressz-integráló struktúrától (CeA, MeA, vSUB, IL és PL) kap bemeneteket (Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes 2004) . Megjegyzendő, hogy a különböző BNST alrégiók felelősek a HPA tengely stresszválaszok gátlásáért és gerjesztéséért. Például a BNST hátsó medialis régiójának sérülései növelik az ACTH és a kortikoszteron felszabadulásának mértékét és a PVN Fos aktivációt (Choi és mtsai. 2007), jelezve, hogy szerepet játszanak a stresszgátlás központi integrációjában. A BNST anteroventrális komponensének sérülései szintén növelik a stresszválaszokat (Radley és mtsai. 2009). Ezzel szemben az elülső BNST nagyobb léziói csökkentik a HPA tengely stresszválaszát (Choi és munkatársai. 2007), összhangban azzal a szerepet játszik ebben a régióban a stressz gerjesztésében. Így a BNST szerepe a stressz gátlásában és az aktiválásban szétválasztva van, és összekapcsolható a BNST egyes alrégióinak limbikus célzásának különbségeivel. Például a hátsó medialis BNST erős beidegződést kap a vSUB-tól és a MeA-tól, míg az anteroventrális régió a CeA-tól és az IL effektorok többségétől érkezik (Canteras és Swanson 1992; Cullinan et al. 1993; Dong et al. 2001; Vertes) 2004).

A mediális preoptikus terület és a peri-PVN régiók erősen lakott GABAerg neuronokkal, és úgy tűnik

elsősorban a stresszgátlás modulálására (Herman és mtsai. 2003). Ezekben a régiókban a neuronok úgy gondolják, hogy tonikus gátlást biztosítanak a PVN számára, amelyet a vSUB (fokozott gátlás) vagy a GABAergic bemeneteknek megfelelően elsősorban a MeA-ból (disinhibíció) beállíthatunk. A mediális preoptikus mag károsodásai növelik a HPA tengely stresszválaszát és blokkolják a medial amygdalar stimuláció által kiváltott HPA tengely válaszokat, jelezve, hogy elsődleges szerepet játszanak a stressz gátlásában (az elsődleges referenciákat lásd Herman és mtsai., 2003). A glutamát jelátvitel lokális gátlása a peri-PVN régióban szintén fokozza a HPA tengely stresszválaszát (Ziegler és Herman 2000), arra utalva, hogy az ebben a régióban végződő limbikus axonok modulálhatják a PVN aktiválódását.

Bonyolultabb pontosan meghatározni a limbikus effektusokat és a PVN összekötő egyéb hipotalamusz régiók, például a dorsomedialis mag szerepét (Herman és mtsai. 2003). Például ellentmondásos eredményeket figyelhetünk meg ezen dorsomedialis hypothalamus lézióját, aktiválását vagy inaktiválását követően, valószínűleg a glutamát és a GABA idegpopulációk erősen keveredése miatt (Herman és mtsai. 2003).

További potenciális reléket még teljes körűen fel kell tárni. Például a raphe magok és az NTS beidegzik a PVN-t, limbikus struktúrák (például PL) célozzák meg (lásd az 2004 vertikumokat), és részt vesznek a szerotonin és norepinefrin által okozott stressz gerjesztésben (Herman et al. 2003). Mindeddig azonban nincs olyan anatómiai vizsgálat, amely leírná a bisinaptikus limbikus – PVN reléket ezen a régión keresztül.

A krónikus stresszválaszokat visszaszorító áramkörök

A stressz hosszan tartó vagy hosszabb ideig tartó kitettsége a HPA tengelyének hosszú távú upregulációját okozza, amelyet csökkentett thymus súly jellemez (a GC kumulatív emelkedésének tulajdonítható); megnövekedett mellékveseméret (az ACTH megnövekedett felszabadulásának tulajdonítható); fokozott mellékvese-érzékenység az ACTH-val szemben; elősegítette a HPA tengely válaszát az új stresszorokra; és néhányban (de

nem minden) paradigma / körülmények, megnövekedett bazális GC-szekréció (lásd Herman és mtsai. 1995; Ulrich-Lai et al. 2006). A perifériás hormon felszabadulásának megváltozásait megnövekedett PVN CRF és vazopresszin mRNS (Herman és mtsai. 1995) kíséri, ami arra utal, hogy a HPA-szabályozás központilag közvetített. Ezenkívül a krónikus stressz fokozza a glutamáterg és noradrenerg terminálisokat, amelyek befolyásolják a PVN CRF idegrendszeri szomatákat és dendriteket, összhangban a fokozott gerjesztő szinaptikus hajtással (Flak et al. 2009).

A krónikus HPA tengely aktiválásának központi mechanizmusát még meg kell határozni. A limbikus elülső agy stresszkezelésben játszott szerepe azt sugallja, hogy a PFC, a hippokampusz és az amygdala eltérő bevonása felelős a hosszan tartó meghajtásért. Megjegyzendő, hogy minden régióban jelentős krónikus stressz-indukált neuroplasztikus változások mutatkoznak: A dendritikus visszahúzódás a hippokampusz és az mPFC piramis idegsejtekben észlelhető, míg a dendritikus kiterjesztés az amygdalaban figyelhető meg (elsődleges referenciák: Ulrich-Lai és Herman 2009). Ezek a vizsgálatok összhangban állnak a limbikus bemenetek újraelosztásával a HPA gerjesztő áramkörökbe, előnyben részesítve a gerjesztést a gátlás felett.

A fokozott amygdalaris meghajtás javasolt fő szerepet játszani a krónikus stressz patológiában. Például a krónikus stressz aktiválja a CeA CRF rendszert, amelyet krónikus stressz-toborzott útvonalként javasoltak (Dallman et al. 2003). Úgy tűnik azonban, hogy a CeA-ra nincs szükség a krónikus stressz tünetek kialakulásához vagy fenntartásához (Solomon et al. 2010). Ezenkívül a MeA sérülései sem akadályozzák meg a HPA tengely krónikus stresszhatását (Solomon et al. 2010). Így az amygdalar hiperaktivitás és a krónikus stressz által kiváltott HPA tengely diszfunkció közötti összeköttetést még meg kell határozni.

A hipotalamusz (PVT) paraventrikuláris sejtmagja a krónikus stressz útvonal egyik elemét tartalmazza. A PVT sérülései blokkolják a HPA tengely válaszának krónikus stressz-szenzibilizációját az új stresszhatókkal szemben (Bhatnagar és Dallman 1998), jelezve az elsődleges szerepet az elősegítő folyamatban.

Ezen túlmenően a PVT-károsodások megszakítják a HPA tengelyének megszokott folyamatait ismételt stresszorokké (Bhatnagar et al. 2002). Az adatok együttesen arra utalnak, hogy a PVT nagy szerepet játszik a HPA tengely hajtásának meghosszabbításában az elhúzódó stressz expozíció esetén. Érdemes megjegyezni, hogy az akut stresszválaszokat szabályozó PVT és a limbikus elülső agyi helyek össze vannak kapcsolva (lásd Vertes és Hoover 2008), lehetővé téve a kortikolimpiás stressz kimenetek lehetséges koordinálását ebben a régióban. A PVT arra is alkalmas, hogy feldolgozza a folyamatban lévő fiziológiai állapotra vonatkozó információkat, valamint a dorsolateralis hypothalamus orexinerg neuronjaiból (amelyek az acetilkolin, szerotonin és noradrenalin felszabadulását szabályozza) felszabadulását (amely az izgalmi folyamatok szabályozásában alapvető szerepet játszik) és az emelkedő agytörzseket. az autonóm irányításban részt vevő rendszerek.

A BNST arra is alkalmas, hogy a krónikus stresszre vonatkozó információkat integrálja. Az anteroventrális BNST károsodásai csökkentik az akut stresszre adott válaszokat, de elősegítik a HPA tengelyének krónikus stressz általi megkönnyítését (Choi és mtsai. 2008). Ezek az adatok azt sugallják, hogy ez a régió krónikusságtól függõ szerepet játszik a HPA tengelyének szabályozásában, feltehetõleg különbözõ idegi populációkat toboroznak annak érdekében, hogy reagáljanak a hosszabb ideig tartó stresszhatásra. Tekintettel az elülső BNST és az mPFC, a hippokampusz és az amygdala közötti szoros összekapcsolódásra, lehetséges, hogy a BNST idegsejteket „átprogramozhatják” a limbikus aktivitás vagy a beidegzési minták krónikus stressz által kiváltott változásai.

Stressz áramkör és alkohol

Az alkohol-szakirodalomból ismert olvasók kétségkívül jelentős átfedéseket találnak a fent leírt stressz áramkör és az alkohol beviteléhez kapcsolódó agy körzetek között. Például jelentős adatok alátámasztják a CeA, a BNST és a noradrenerg rendszerek szerepét az alkoholfüggőség fenntartásában (lásd Koob 2009), ami arra utal, hogy az addikció folyamata kapcsolódik a stressz (és a HPA tengely) aktivációs útvonalainak aktiválásához. A fokozott CeA / BNST CRF expresszió valóban hasonlít arra, ami várható lenne a krónikus stressz után, és arra a hipotézisre vezet, hogy a negatív addiktív állapotok (pl. Az abbahagyás elkerülése) az alkohol okozta krónikus stresszáramlás toborzásához kapcsolódnak (Koob 2009). Ezzel szemben a jutalmazási útvonalak aktiválásáról ismert, hogy az amygdaloid komplexen keresztül jelentősen pufferolja a stressz reakcióképességét, ami olyan mechanizmust sugall, amelyben az alkohol jutalmazó hatásai csökkenthetik az észlelt stresszt (Ulrich-Lai et al. 2010).

Az alkoholnak súlyos hatása van a mediális prefrontalis corticalis idegi aktivitásra is, és a krónikus használat az emberek prefrontalis hipofunkciójával (rossz impulzusszabályozással) jár (lásd Abernathy et al. 2010). Az mPFC mind a CeA, mind a BNST felé terjed, és - legalábbis az prebikus régió esetében - kiemelkedő szerepet játszik a HPA gátlásában. Az amygdalar – BNST körökben megfigyelt funkciónövekedéssel együtt ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a krónikus alkoholfogyasztás jelentős változásokat idéz elő a limbikus stressz-szabályozó hálózatban, elferdítve a szervezetet a stressz hiperreaktivitása miatt.

Összességében a HPA tengely megfelelő ellenőrzése mind a rövid, mind a hosszú távú túlélés feltétele. Tekintettel arra, hogy a HPA tengely aktivitásának kulcsfontosságú kontroll csomópontjait az alkohol célozza meg, és hogy az alkohol maga is veszélyt jelent, nem meglepő, hogy a kortikoszteroidok, a tengely „üzleti vége”, mély kölcsönhatásban vannak mind a bevitel viselkedésbeli, mind élettani szabályozásával. A HPA szabályozási és függőségi körök átfedése azonosítja azokat a kulcsfontosságú pontokat, amelyek mind az alkoholfogyasztás hosszú távú káros hatásainak, mind maga a függőségnek a céljai lehetnek. Az áramkör átfedésének fontosságát tovább hangsúlyozza az életstressz és az ivás közötti erős kölcsönös kapcsolat, amely bonyolítja az absztinencia kialakításának és fenntartásának erőfeszítéseit.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az MH – 049698, MH – 069680 és MH – 069725 támogatások támogatták.

Pénzügyi beszámoló

A szerző kijelenti, hogy nincs konkurens pénzügyi érdeke.

Referenciák

Abernathy, K .; Chandler, LJ; és Woodward, JJ Alkohol és a prefrontalis kéreg. A neurobiológia nemzetközi áttekintése 91: 289 – 320, 2010. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A .; Soriano, L .; és Dallman, az MF Corticosterone helyspecifikus és állapotfüggő hatást gyakorol a prefrontalis kéregben és az amygdalaban az adrenokortikotropikus hormon, inzulin és zsírlerakók szabályozására. Journal of Neuroendocrinology 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allen, CD; Lee, S .; Koob, GF; és Rivier, C. Az alkohol expozíció azonnali és elhúzódó hatásai a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének aktivitására felnőtt és serdülő patkányokban. Agy, viselkedés és immunitás 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. és Dallman, M. Neuroanatómiai alapok a hypothalamus-hipofízis-mellékvese válaszainak megkönnyítésére egy új stresszorral szemben krónikus stressz után. Neuroscience 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S .; Huber, R .; Nowak, N .; és Trotter, P. A hátsó paraventrikuláris talamusz elváltozásai megakadályozzák a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese válaszok hozzászokását az ismételt visszatartáshoz. Journal of Neuroendocrinology 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Brewer, JA; Funatsu, M .; et al. Az elülső agy glükokortikoid receptorának hiánya depresszióhoz hasonló változásokat idéz elő a mellékvese tengelyének szabályozásában és viselkedésében. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémia folyóiratai 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS és Swanson, LW. A ventrális subculum előrejelzése az amygdala, a septum és a hypothalamus felé: PHAL anterográd traktus-nyomkövetési vizsgálat patkányon. Journal of Comparative Neurology 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, DC; Evanson, NK; Furay, AR; et al. A stria terminalis anteroventrális ágymagja differenciáltan szabályozza a hypothalamic-hypophysis-adrenocorticalis tengely válaszokat akut és krónikus stresszre. Endokrinológia 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, DC; Furay, AR; Evanson, NK; et al. A stria terminalis alrégiók ágymaga különbözõen szabályozza a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely aktivitását: A limbikus bemenetek integrációjának következményei. Journal of Neuroscience 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, WE; Herman, JP; és Watson, SJ. Ventrális szub szubularis kölcsönhatás a hipotalamusz paraventrikuláris magjával: Bizonyítékok a stria terminalis ágymagjában fellépő relé számára. Journal of Comparative Neurology 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr és Sawchenko, PE A patkány hypothalamus paraventricularis és supraoptikus magjaiba történő noradrenerg bemenetek anatómiai specifitása. Journal of Comparative Neurology 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N .; Akana, SF; et al. Krónikus stressz és elhízás: A „kényelmes ételek” új nézete. Proceedings of the National Academy of Sciences, az Egyesült Államok 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, önéletrajz; Buller, KM; Crane, JW; et al. Stresszor kategorizálás: Az akut fizikai és pszichológiai stresszorok jellegzetes toborzási mintázatot idéznek elő az amygdala és a medullary noradrenerg sejtcsoportokban. European Journal of Neuroscience 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, önéletrajz; Buller, KM; és Day, TA Neuroendokrin válaszok egy érzelmi stresszorra: Bizonyítékok a mediális, de nem a központi amygdala bevonásáról. European Journal of Neuroscience 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karst, H .; és Joels, M. Kortikoszteroid hormonok a központi stresszválaszban: Gyors és lassú. Határok a neuroendokrinológiában 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E .; Oitzl, MS; és Joels, M. Agy kortikoszteroid receptor egyensúlya az egészségben és a betegségben. Endokrin felülvizsgálatok 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D .; Viau, V.; és Meaney, MJ. A medialis prefrontalis cortex (cinguláló gyrus) szerepe a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese stresszreakciók szabályozásában. Journal of Neuroscience 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dong, HW; Petrovics, GD; és Swanson, LW, a vetület topográfiája az amygdala-ról a stria terminalis ágymagjaira. Agykutatás. Brain Research Reviews 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A .; Arias, C .; és Sawchenko, PE Az intrameduláris prosztaglandin-függő mechanizmus bizonyítéka a stresszhez kapcsolódó neuroendokrin áramkör aktiválásában intravénás interleukin-1 segítségével. Journal of Neuroscience 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldman, S .; Conforti, N .; Itzik, A .; és Weidenfeld, J. A CRF-41, ACTH és kortikoszteron válaszok amigdaloid elváltozásainak differenciális hatása idegi ingereket követően. Agykutatás 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A .; Bodie, B .; et al. A mediális prefrontalis kéreg különféleképpen szabályozza a stressz által kiváltott c-fos expressziót az agyban, a stresszor típusától függően. European Journal of Neuroscience 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flak, JN; Ostrander, MM; Tasker, JG; és Herman, JP Krónikus stressz-indukált neurotranszmitter plaszticitás a PVN-ben. Journal of Comparative Neurology 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furay, AR; Bruestle, AE; és Herman, JP. Az előagy glükokortikoid receptor szerepe az akut és krónikus stresszben. Endokrinológia 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. és Koob, GF. A kortikotropint felszabadító faktor kulcsszerepe az alkoholfüggőségben. Az idegtudomány trendei 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Herman, JP; Adams, D .; és Prewitt, C. A neuroendokrin stressz-integráló áramkörök szabályozási változásai, amelyeket egy változó stressz paradigma okoz. Neuroendokrinológia 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Herman, JP; Dolgas, CM; és Carlson, SL. A Ventral szubkulum szabályozza a kognitív stresszorok hypotalamo-hypophysis-adrenokortikális és viselkedési reakcióit. Neuroscience 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Herman, JP; Figueiredo, H .; Mueller, NK; et al. A stresszintegráció központi mechanizmusai: A hypothalamo-hypophysis-adrenocorticalis reagálást szabályozó hierarchikus áramkörök. Határok a neuroendokrinológiában 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. és Sapolsky, R. A hippokampusz szerepe a hipotalamusz-hipofízis-adrenokortikális tengely visszacsatolás szabályozásában. Endokrin felülvizsgálatok 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Jones, KR; Myers, B .; és Herman, JP. Az prebiciás kéreg stimulálása differenciáltan modulálja a neuroendokrin válaszokat a pszichogén és szisztémás stresszekre. Élettan és viselkedés 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME és Dallman, MF. Az ACTH szekréció gátlása. Endokrin felülvizsgálatok 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Agyfeszültség-rendszerek az amygdalaban és függőség. Agykutatás 1293: 61 – 75, 2009. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; és Herkenham, M. A postrema eltávolítása megszünteti az intravénás interleukin-1beta stimuláló hatásait a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely aktivitására és a c-fos mRNS-re a hipotalamusz paraventrikuláris magjában. Brain Research Bulletin 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G .; és De Nicola, AF glükokortikoid negatív visszacsatolás és glükokortikoid receptorok hippocampectomia után patkányokban. Hormon- és anyagcsere-kutatás 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. és Piazza, PV A glükokortikoid hormonok, a stressz és a pszichostimuláns gyógyszerek kölcsönhatása. European Journal of Neuroscience 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munck, A .; Guyre, PM; és Holbrook, NJ A glükokortikoidok fiziológiai funkciói stresszben és azok összefüggései a farmakológiai hatásokkal. Endokrin felülvizsgálatok 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. és Zaborszky, L. A központi kardiovaszkuláris kontroll neuroanatómiája. Nucleustraktus solitarii: Aferens és efferent neuron kapcsolatok a baroreceptor reflex ívéhez viszonyítva. A Brain Research előrehaladása 47: 9 – 34, 1977. PMID: 928763

Plotsky, PM; Cunningham, ET, Jr .; és Widmaier, EP Catecholaminerg moduláció a kortikotropint felszabadító faktor és az adrenokortikotropin szekréció szempontjából. Endokrin felülvizsgálatok 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotsky, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; és Ferguson, AV. Az angiotenzin II szerepének elemzése az adrenokortikotropin szekréció mediációjában. Endokrinológia 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM., És Herman, JP. Hypothalamo-hypophysis-adrenocorticalis szabályozás az amygdala központi magjának sérüléseit követően. feszültség 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM és Herman, JP Anatómiai kölcsönhatások a patkány központi amygdaloid magja és a hipotalamusz paraventricularis magja között: Kettős traktus-nyomkövetési elemzés. Journal of Chemical Neuroanatomy 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; és Sawchenko, PE A mediális prefrontalis kéreg regionális differenciálódása az akut érzelmi stressz adaptív reakcióinak szabályozásában. Journal of Neuroscience 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; és Sawchenko, PE A diszkrét GABAerg relé a neuroendokrin stresszválasz mediális prefrontalis kortikális gátlását közvetíti. Journal of Neuroscience 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Alkoholtartalmú tápláléknak kitett felnőtt hím patkányok tompa adrenokortikotrop hormonválaszt mutatnak immuni- vagy fizikai stresszre: A salétrom-oxid lehetséges szerepe. Alkoholizmus: Klinikai és Kísérleti Kutató 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; és Ericsson, A. A hipotalamusz stresszreakcióit szabályozó áramkörök és mechanizmusok: Két paradigma története. A Brain Research előrehaladása 122: 61 – 78, 2000. PMID: 10737051

Sinha, R. A stressz szerepe a függőség visszaesésében. Jelenlegi pszichiátriai jelentések 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Salamon, MB; Jones, K .; Packard, BA; és Herman, JP. A medialis amygdala a testtömegét modulálja, de nem a neuroendokrin válaszokat a krónikus stresszre. Journal of Neuroendocrinology 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. és Akiyama, K. Az egerek neurokémiai változásai fizikai vagy pszichológiai stressz-expozíciót követően. Viselkedési agykutatás 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavares, RF; Correa, FM; és Resstel, LB Az infralimbikus és a prebiciás kéreg ellentétes szerepe a patkányok akut visszatartási stressz által kiváltott tachycardiac válaszában. Journal of Neuroscience Research 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; et al. A krónikus stressz a mellékvese hiperpláziát és hipertrófiát vált ki alrégió-specifikus módon. American Journal of Physiology. Endokrinológia és anyagcsere 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM, és Herman, JP Az endokrin és autonóm stresszválaszok neurális szabályozása. Természetjelentések. Neuroscience 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; et al. A kellemes viselkedés az agy jutalmazási útvonalain keresztül csökkenti a stresszt. Proceedings of the National Academy of Sciences, az Egyesült Államok 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertikumok, RP Az infralimbikus és az prebikus kéreg differenciált vetülete patkányban. Szinapszis 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertikumok, RP és Hoover, WB patkányban a hátsó középvonalú thalamus paraventricularis és paratenialis atommagjainak vetülete. Journal of Comparative Neurology 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC, és Cidlowski, JA. A génexpresszió glükokortikoid-receptor által közvetített elnyomásának mechanizmusai. Az endokrinológia és az anyagcsere alakulása 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. és Dunn, AJ. A szubdiafragmatikus vagotomia hatása a noradrenerg és a HPA tengely aktiválására, amelyet patkányokon belüli intraperitoneális interleukin-1 adagolás indukál. Agykutatás 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y .; Day, TA; és Buller, KM A központi amygdala a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely válaszát modulálja a szisztémás interleukin-1beta beadással. Neuroscience 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. és Tiihonen, J. Az etanol modulálja a kiváltott dopamin felszabadulást az egérmag-magjaiban: Függőség a társadalmi stressztől és az adagotól. European Journal of Pharmacology 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR és Herman, JP. A glutamát jelátvitel helyi integrációja a hypothalamic paraventricularis régióban: A glükokortikoid stresszválaszok szabályozása. Endokrinológia 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297