Neurobiológiai mechanizmusok az ellenfél motivációs folyamatainak függőségében (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Megjelent online Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

A kábítószer-függőség, mint a túlzott kábítószer-bevitel és a bevitel ellenőrzésének elvesztése, mint kompulzív zavar fogalmának megalkotása motivációs mechanizmusokat igényel. Az ellenzéki folyamat, mint a kábítószer-függőség negatív megerősítésének motivációs elmélete, régóta szükség van neurobiológiai magyarázatra. A ventrális striatumot és a kiterjesztett amygdalát magában foglaló bazális elülső struktúrákban a jutalomban és a stresszben szerepet játszó legfontosabb neurokémiai elemeket feltételezik, hogy függőségben diszreguláltak, hogy az ellenállást motiváló folyamatokat közvetítsék. Ezeknek a struktúráknak a specifikus neurokémiai elemei nemcsak a jutalom neurotranszmisszió, mint a dopamin és az opioid peptidek csökkentése a ventrális striatumban, hanem az agyi stressz rendszerek, mint a kortikotropin felszabadító faktor (CRF), a noradrenalin és a dinamorfin felvétele a kiterjesztett amygdala-ban. Az összes főbb kábítószer-visszaélésből származó akut kivonás növeli a jutalmi küszöbértékeket, a szorongásszerű reakciókat és a CRF extracelluláris szintjét az amygdala központi magjában. A CRF receptor antagonisták blokkolják a függőség által termelt túlzott kábítószer-bevitelt. Az agyi stressz-válasz rendszer feltételezhető, hogy az akut túlzott kábítószer-bevitel aktiválódik, amelyet ismételt visszavonás során érzékenyítenek, hogy hosszan tartó absztinenciába kerüljenek és hozzájáruljanak a stressz által kiváltott visszaeséshez. A jutalomfüggvény elvesztésének és az agyi stresszrendszerek toborzásának kombinációja erőteljes neurokémiai alapot biztosít a negatív megerősítő vezetési függőségért felelős hosszú hipotézisű ellenzéki motivációs folyamatoknak.

Kulcsszavak: függőség, ellenfél folyamat, stressz, kiterjesztett amygdala, kortikotropin felszabadító faktor

1. Fogalommeghatározások és fogalmi keret

A kábítószer-függőség, más néven anyagfüggőség, egy krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet a következők jellemeznek: (i) kényszer a gyógyszer keresésére és bevételére, (ii) kontrollvesztés a bevitel korlátozásában, és (iii) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. dysphoria, szorongás, ingerlékenység), amely motivációs visszavonási szindrómát tükröz, amikor a kábítószer-hozzáférést megakadályozzák (ez itt függőség; Koob & Le Moal 1997). Függőség feltételezzük, hogy azonos a. \ t anyagfüggőség (amint azt a Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve4th edn., American Psychiatric Association 1994). Klinikailag a gyógyszer alkalmi, de korlátozott használata a potenciális a visszaélés vagy a függőség különbözik a fokozott kábítószer-beviteltől és a krónikus drogfüggő állapot megjelenésétől.

A kábítószer-függőséget olyan rendellenességként fogalmazták meg, amely magában foglalja mind az impulzivitás, mind a kompulzivitás elemeit (Koob & Le Moal 2008). Az impulzivitás és a kényszerelemek összetett függőségi ciklust alkotnak, amely három szakaszból áll:gondja / várakozás; mértéktelen / mérgezés, És visszavonás / negatív hatás (Ábra 1) - melyben az impulzivitás gyakran a korai szakaszban uralkodik, és a végső szakaszokban a kényszeresség dominál. Ahogy az egyén mozog az impulzivitásról a kompulzivitásra, a pozitív megerősítéstől való eltolódás a motivált viselkedést a motivált magatartást okozó negatív megerősítéshez vezet (Koob 2004). Ezeket a három fázist egymással kölcsönhatásba foglalják, intenzívebbé válnak, és végső soron a patológiás állapothoz vezetnek.Koob & Le Moal 1997). A különböző gyógyszerek különböző függőségi mintákat hoznak létre, amelyek a függőségi ciklus különböző összetevőire helyezik a hangsúlyt.Koab et al. 2008). A közös elemek közé tartozik a binge / mérgezés (drámai pszichostimulánsokkal és etanollal, de nincs nikotinnal), visszavonás / negatív hatás (drámai az opioidokkal és az alkohollal, de mindegyik kábítószer-ellenes gyógyszer) és az aggodalom / várakozás (minden kábítószer-ellenes gyógyszer esetében). Ez a felülvizsgálat az agy jutalmának és a stresszrendszereknek a függőség egyik kulcsfontosságú és közös elemére gyakorolt ​​szerepére összpontosít: a függőségi ciklus visszavonása / negatív hatása.

ábra 1 

A függőségi ciklust leíró diagram - az aggodalomra ad okot / elvárást („vágyat”), a binge / mérgezést és a visszavonást / negatív hatást - az anyagfüggőség különböző kritériumaival együtt a Diagnosztikai és ...

2. Ellenzéki folyamat és függőség

(a) Motiváció és ellenfél folyamat

A motiváció olyan állapot, amely úgy definiálható, mint az „egész állat hajlama a szervezett tevékenység termelésére” (Hebb 1972), és az ilyen motivációs állapotok nem állandóak, hanem idővel változnak. A motiváció koncepcióját elválaszthatatlanul összekapcsolta a függőségben a hedonikus, az affektív vagy az érzelmi állapotokkal az időbeli dinamika összefüggésében Salamon ellenfelei motivációelmélete. Salamon és Corbit (1974) feltételezték, hogy a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotok, amint megkezdődtek, automatikusan a központi idegrendszer által modulálódnak olyan mechanizmusokkal, amelyek csökkentik a hedonikus érzések intenzitását. Az ellenfél folyamatelméletét két folyamat határozza meg. A egy folyamat magában foglalja az affektív vagy hedonikus szokást (vagy toleranciát) és a b-eljárás magában foglalja az affektív vagy hedonikus visszavonást (absztinencia). Az a-folyamat pozitív vagy negatív hedonikus válaszokból áll, ami röviddel az inger bemutatása után következik be, szoros összefüggésben áll a megerősítő intenzitásával, minőségével és időtartamával, és toleranciát mutat. Ezzel ellentétben a b-folyamat az a-folyamat befejezése után jelenik meg, és lassan kezd, lassan felépül egy aszimptóttal, lassan lebomlik és ismétlődő expozíció esetén nagyobb lesz. Így az ellenfél folyamatelméletének affektív dinamikája új motívumokat és új lehetőségeket teremt a viselkedés megerősítésére és energizálására (Solomon 1980).

Az agyi motivációs rendszerek drogfüggő szemszögéből a gyógyszer kezdeti akut hatása (az a-folyamat vagy a pozitív hedonikus válasz) feltételezhető, hogy a b-folyamat ellentétes vagy ellensúlyozza az agyrendszerek homeosztatikus változásait (Ábra 2). Ezt a befolyásoló vezérlőrendszert egyetlen negatív visszacsatolásként vagy ellentétes hurokként fogalmazta meg, amely ellenzi az ingerlést okozó affektív állapotot, és elnyomja vagy csökkenti az összes eltérést a hedonikus semlegességtől (Salamon és Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Az affektív állapotok, kellemes vagy averzív, feltételezhető, hogy a központilag közvetített mechanizmusok automatikusan ellentétesek, amelyek csökkentik ezen affektív állapotok intenzitását. Ebben az ellenfélben a folyamatelmélet, a tolerancia és a függőség elválaszthatatlanul összefügg (Salamon és Corbit 1974). A kábítószer-függőség összefüggésében Solomon azzal érvelt, hogy az opiát-gyógyszer első néhány önigazgatása az a-folyamathoz vagy az eufóriához hasonló motivációs változások mintáját követi, amit az intenzitás csökkenése követ. Miután a hatóanyag hatásai leálltak, egy ellentétes, averzív negatív érzelmi állapot alakul ki, azaz a b-folyamat.

ábra 2 

A függőséggel kapcsolatos affektív dinamika ellenzéki folyamatelmélete. (a) A viszonylag új, feltétel nélküli inger (első néhány stimuláció) által generált affektív dinamika szokásos mintája. (b) Az affektív dinamika standard mintája ...

Újabban az ellenfél folyamatelméletét kiterjesztették a kábítószer-függőség neurobiológiájának területeire neurokeringési szempontból. Az agyi motivációs rendszerek allosztatikus modelljét javasolták a motiváció tartós változásainak magyarázatára, amelyek a függőség függőségéhez kapcsolódnak (Koob & Le Moal 2001, 2008). Ebben a megfogalmazásban a függőséget az agy jutalom / jutalomellenes mechanizmusok növekvő diszregulációjának ciklusaként fogalmazzák meg, ami negatív érzelmi állapotot eredményez, amely hozzájárul a kábítószerek kényszeres használatához. Az ellenadaptív folyamatok, mint például az ellenfél b-folyamat, amely a jutalomfunkció normál homeosztatikus korlátozásának része, nem térnek vissza a normál homeosztatikus tartományba.

Ezeket az ellentétes folyamatokat feltételezik, hogy két folyamat közvetíti: a rendszeren belüli és a rendszeren belüli neuroadaptációk (Koob & Bloom 1988). A rendszeren belüli neuroadaptációban „a gyógyszer elsődleges sejtes válaszeleme önmagában alkalmazkodik a gyógyszer hatásainak semlegesítéséhez; az ellentétes hatások tartós fennmaradása a gyógyszer eltűnése után kivonási választ eredményezne ”(Koob & Bloom 1988, p. 720). A rendszeren belüli neuroadaptáció tehát egy molekuláris vagy sejtváltozás egy adott jutalmi áramkörön belül a függőséggel összefüggő hedonikus feldolgozás túlaktivitására, ami a jutalomfunkció csökkenését eredményezi.

A rendszeren belüli neuroadaptációban a visszaélésszerű gyógyszerek pozitív jutalmú hatásaiban részt vevőektől eltérő neurokémiai rendszereket alkalmaznak vagy szabályozzák a jutalomrendszer krónikus aktiválása révén.Koob & Bloom 1988). Így a rendszeren belüli neuroadaptáció egy olyan áramkörváltozás, amelyben egy másik különböző áramkör (anti-jutalmi áramkör) aktiválódik a jutalmi áramkörrel, és ellentétes műveletei vannak, amelyek ismét korlátozzák a jutalom funkciót. Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy feltárja azokat a neuroadaptációs változásokat, amelyek az agyi érzelmi rendszerekben előfordulnak, hogy figyelembe vegyék azokat a neurocirkuláris változásokat, amelyek ellenállási folyamatokat hoznak létre, amelyek hipotézisünk szerint kulcsszerepet játszanak a függőség kompulzivitásában.

(b) Az ellenzéki folyamathoz kapcsolódó függőségi állatmodellek

A függőség állatmodelljei bizonyos gyógyszerek, például stimulánsok, opioidok, alkohol, nikotin és Δ9-tetrahidrokannabinolt a függőségi ciklus különböző szakaszaihoz tartozó modellek határozhatják meg. A jutalom és megerősítés állatmodelljei (binge / mérgezés stádium) kiterjedtek és jól validáltak, és magukban foglalják az intravénás gyógyszer önadagolását, a kondicionált hely preferenciát és az agyi stimulációs jutalmat (Shippenberg & Koob 2002; 1 táblázat). A visszavonási / negatív hatás stádiumának állatmodelljei közé tartoznak a feltételezett helymegtérülés (inkább a preferencia), mint a gyógyszer krónikus beadása által kiváltott vagy spontán visszavonás mérése, a jutalom küszöbértékek növelése agyi stimulációs jutalommal és a függőség által kiváltott drogfogyasztással és drogfüggéssel. - kereső magatartások (1 táblázat). Ez a fokozott önadagolás függő állatokban most már megfigyelhető a kokain, a metamfetamin, a nikotin, a heroin és az alkohol esetében.Ahmed & Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; katamura et al. 2006; György et al. 2007; Ábra 3). Ez a modell kulcsfontosságú eleme lesz az ellenfél folyamat motivációs jelentőségének az agyi jutalom- és stresszrendszerekben az alábbiakban ismertetett függőségének értékelésében. Az aggodalomra okot adó / várakozási („vágy”) szakasz állatmodelljei magukban a gyógyszerekben kiváltott kipusztulás utáni gyógyszermegújítások, a kábítószerrel összefüggő jelek és stresszhatásoknak köszönhetően (Fehér et al. 2001; Shaham et al. 2003) és az elhúzódó tartózkodás mértéke (1 táblázat). A stressz által kiváltott visszaállítás esetén az akut stresszorok újra elindíthatják a kábítószer-kereső viselkedést az eloltott állatokban. A kábítószerfüggőséggel rendelkező patkányok esetében az elhúzódó absztinencia meghatározható az akut megvonást követő időszakban, általában két-nyolc hetes időszakban.

ábra 3 

A kiterjesztett hozzáféréssel és függőséggel kapcsolatos drogbevitel növekedése. (a) A gyógyszer rendelkezésre állásának hatása a kokain-bevitelre (átlag ± sem). Hosszú hozzáférési (LgA) patkányokban (n= 12; töltött körök), de nem a rövid hozzáférési (ShA) patkányokban (n= 12; nyitott körök), ...
Táblázat 1 

A függőségi ciklus szakaszai.

3. A rendszeren belüli neuroadaptációk függőségben

Az elektromos agyi stimuláció jutalmának vagy az intrakraniális önstimulációnak hosszú a történelme, mint az agy jutalomrendszer aktivitásának és a kábítószer-fogyasztás akut erősítő hatásának mértéke. Minden visszaélés kábítószer, ha akut módon történik, csökkenti az agyi stimulációs jutalmak küszöbértékeit (Kornetsky & Esposito 1979). Agyi stimulációs jutalom magában foglalja az agyban elterjedt neurocircuitry-t, de a legalacsonyabb küszöbértékek által definiált legérzékenyebb helyek magában foglalják a ventrális tegmentális területet (VTA) összekötő mediális előtér-köteg trajektorját (Olds & Milner 1954). Bár nagy hangsúlyt fektettünk kezdetben a növekvő monoamin rendszerek szerepére a mediális előtérkötegben, más, nem dopaminerg rendszerek a mediális előtér kötegben egyértelműen kulcsszerepet játszanak (Hernandez et al. 2006).

Az agyi jutalomfüggvények, amelyek az összes függő potenciállal rendelkező főbb hatóanyag akut absztinenciája során mutatkoztak, az agyi jutalmak küszöbértékének növekedését mutatták ki, amelyet a közvetlen agyi stimulációs jutalommal mértek (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner és Vorel 1998; Paterson et al. 2000). A jutalomküszöbök ilyen növekedése tükrözi a közepes agyi jutalmú neurotranszmitter rendszerek aktivitásának csökkenését és a drogok pozitív erősítő hatásaiban szerepet játszó előtéreket.

A visszaélések gyógyszereinek akut erősítő hatását a dopamin (DA), a szerotonin, az opioid peptidek és a γ-amino-vajsav (GABA) rendszerek aktiválása közvetíti, akár a bazális előtérben lévő közvetlen hatással (nevezetesen a sejtmaggal és a központi maggal). amygdala) vagy közvetett cselekvések a VTA-ban (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Sok bizonyíték létezik annak alátámasztására, hogy a mesolimbikus DA rendszer drámai módon aktiválódik a pszichostimuláns gyógyszerekkel a korlátozott hozzáférésű önigazgatás során, és bizonyos mértékben a visszaélés minden kábítószerével. Serotonin rendszerek, különösen azok, amelyek szerotonin 5-HT-t tartalmaznak1B A receptorok aktiválódása a sejtmagban is szerepet játszott a pszichostimuláns gyógyszerek akut erősítő hatásában. A ventrális striatumban lévő opioid peptidek feltételezték, hogy közvetítik az etanol önadagolásának akut erősítő hatásait, nagyrészt az opioid antagonisták hatásain alapulnak. A μ-Opioid receptorok mind az atom accumbensben, mind a VTA-ban közvetítik az opioid gyógyszerek erősítő hatásait. A GABAerg rendszereket a szinaptikusan és a szinaptikusan aktiválják az amygdala-ban etanollal a mérgező dózisokban, és a GABA antagonisták blokkolják az etanol önadagolását (véleményekért lásd: Nestler 2005; Koob 2006).

A rendszeren belüli neuroadaptációk a krónikus hatóanyag-expozícióra magukban foglalják ugyanazon neurotranszmitter rendszerek működésének csökkenését ugyanazon neurocircuitsben, amelyek a kábítószerek kábítószer-akut erősítő hatásaihoz kapcsolódnak. Az állatkísérletek során a kábítószer-visszavonás során a mesolimbikus DA-rendszer aktivitásának csökkenése és a nukleinsavban a szerotonerg neurotranszmisszió csökkenése következik be (Weiss et al. 1992, 1996). A kábítószerfüggő emberekkel végzett képalkotó vizsgálatok következetesen a DA D számának tartós csökkenését mutatják2 a kábítószer-bántalmazók receptoraihoz képest a \ tVolkow et al. 2002). Ezen túlmenően a kokain-visszaélők csökkentették a DA felszabadulást a stimuláns gyógyszerrel való farmakológiai kihívás hatására (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). A DA D számának csökkenése2 a kokain, nikotin és alkoholfogyasztók esetében a dopaminerg aktivitás csökkenésével párosulva a receptorok csökkentik a jutalomkörök érzékenységét a természetes erősítők stimulálásával (Volkow & Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a DA-komponens érzékenységének csökkenése a drogfüggő egyénekben a természetes erősítőkre és más gyógyszerekre csökken.

Jelentős bizonyítékot figyeltek meg a receptor transzdukciós mechanizmusok fokozott érzékenységére a magban, beleértve az adenilát-cikláz, a protein kináz A, a ciklikus adenozin-monofoszfát-válasz elem-kötő fehérje (CREB) és a ΔFosB aktiválását is.Self et al. 1995; Nye & Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; lát Nestler 2008), és az ΔFosB válasz feltételezhető, hogy olyan neuroadaptív változást jelent, amely hosszú ideig tart az elhúzódó absztinenciában (Nestler & Malenka 2004).

Az alkoholfüggőség régóta összefügg a GABAerg neurotranszmisszió változásával. A krónikus etanol csökkenti a GABA-tA receptor funkció (Holnap et al. 1988) és a GABA felszabadulása az interneuronokban az amygdala központi magjában (Roberto et al. 2004). A megfigyelés, hogy a GABA nagyon alacsony dózisai voltakA Az amygdala központi magjába injektált agonista muscimol blokkolja az akut megvonással járó megnövekedett etanolbevitel azt sugallja, hogy a GABAerg funkciónak az amygdala központi magjában bekövetkező változásai bizonyos motivációs jelentőséggel bírhatnak az etanol-függőségben (Roberts et al. 1996).

Így a jutalom neurotranszmisszió csökkenése feltételezhető, hogy a rendszeren belüli neuroadaptációt tükrözi, és jelentősen hozzájárul az akut gyógyszer absztinenciához kapcsolódó negatív motivációs állapothoz. A visszafogott jutalékrendszer működése hosszú távú biokémiai változások formájában is fennállhat, amelyek hozzájárulnak az elhúzódó absztinencia klinikai szindrómájához és a visszaeséshez való sebezhetőséghez. Például, míg a CREB és a c-fos A DA rendszerek aktiválása által kiváltott viszonylag rövid élettartamú, a többi transzkripciós tényező, például az ΔFosB hosszabb távú változása hetekig tarthat (Nestler et al. 2001).

4. A rendszer közötti neuroadaptációk függőségben

A neuroanatómiai entitás a kiterjesztett amygdala (Heimer és Alheid 1991) egy közös anatómiai szubsztrátot jelenthet, amely integrálja az agyi ingerlés-stressz rendszereket a hedonikus feldolgozó rendszerekkel, hogy előállítsa a fentiekben kidolgozott rendszerközi ellenfél folyamatot. A kiterjesztett amygdala az amygdala központi magja, a stria terminalis ágymagja és az atom accumbens mediális (shell) alrégiójának átmeneti zónája. Ezen régiók mindegyike cytoarchitekturális és áramkörbeli hasonlóságokkal rendelkezik (Heimer és Alheid 1991). A kiterjesztett amygdala számos afferentet kap a limbikus struktúráktól, mint például a bazolaterális amygdala és a hippocampus, és az efferenteket a ventrális pallidum mediális részébe küldi, és egy nagy vetületet az oldalsó hipotalamuszba, ezáltal tovább határozza meg azokat a specifikus agyterületeket, amelyek a klasszikus limbikus (érzelmi) felületet érintik szerkezetek az extrapiramidális motorrendszerrel (Alheid et al. 1995). A kiterjesztett amygdala már régóta feltételezi, hogy kulcsszerepet játszik nemcsak a félelem kondicionálásában (Le Doux 2000), hanem a fájdalomfeldolgozás érzelmi összetevőjében is (Neugebauer et al. 2004).

Az arousal-stressz modulációban részt vevő agyi neurokémiai rendszerek szintén részt vehetnek az agyi stresszrendszerek neurocircuitry-jében, hogy megpróbálják leküzdeni a zavaró gyógyszer krónikus jelenlétét és helyreállítani a normális funkciót a gyógyszer jelenléte ellenére. Mind a hipotalamusz-agyalapi-mellékvese-tengely, mind a kortikotropin-felszabadító faktor által közvetített agyi stressz-rendszer az összes nagyobb gyógyszerfüggőség vagy visszaélési potenciállal rendelkező krónikus beadása által szabályozott, a megnövekedett adrenokortikotrop hormon, a kortikoszteron és az amygdala közös válaszával. CRF akut megvonás során (Rivier et al. 1984; Koab et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Oliva et al. 2002). A visszaélés minden hatóanyagából történő akut kivonás szorongásszerű állapotot eredményez, amelyet a CRF antagonisták megfordíthatnak, és a CRF antagonisták is blokkolják a függőséggel összefüggő gyógyszerek megnövekedett bevitelét (2 táblázat).

Táblázat 2 

A CRF szerepe függésben (nt, nem tesztelt; CeA, az amygdala központi magja).

Különösen drámai példa a CRF motivációs hatásaira a függőségben levő állatokban az etanol önadagolásának állati modelljeiben megfigyelhető. Az etanol visszavonásakor az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedése a függő patkányok striatermisének amygdala és ágymagjának központi magjában.Merlo-Pich et al. 1995; Oliva et al. 2002; Be van gyulladva et al. 2006; 2 táblázat). Az agyi CRF rendszerek diszregulációját feltételezzük, hogy mind a fokozott szorongásszerű viselkedés, mind az etanol visszavonásával járó fokozott etanol önadagolás alapul. Ezt a hipotézist támogatva a nem szelektív altípusú CRF receptor antagonisták α-helikális CRF9-41 és d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikuláris adagolás) csökkenti mind az etanol visszavonás által indukált szorongásszerű viselkedést, mind az etanol önadagolását függő állatokban (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). A CRF receptor antagonisták közvetlenül az amygdala központi magjába történő beadásakor szintén csökkentik a szorongásszerű viselkedést (Rassnick et al. 1993) és az etanol önálló beadása etanol-függő patkányokban (Funk et al. 2006, 2007; Ábra 4). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CRF fontos szerepet játszik, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel kapcsolatos fokozott önadagolás közvetítésében.

ábra 4 

(a) A CRF hatásai1 R121919 receptor kis molekulatömegű antagonista az etanol önadagolásánál függő (töltött sávokban) és nem-függő (nyitott bárokban) patkányokban. Az etanol-függőséget az etanolgőzök négy hétig tartó szakaszos expozíciója váltotta ki. állatok ...

Kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói1 Az antagonisták egyaránt blokkolják a szorongásos reakciókat és az akut megvonással járó megnövekedett etanolbevitelt (csaknem et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Be van gyulladva et al. 2007). Hasonló interakciókat figyeltek meg a CRF-sel való összefüggésben azzal a függőséggel, hogy a kokain kiterjesztett hozzáférése az intravénás önadagoláshoz (Specio et al. 2008), nikotin (György et al. 2007) és heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, publikálatlan eredmények).

Bár kevésbé fejlettek, a funkcionális noradrenalin (NA) antagonisták, amelyek blokkolják az opiát kivonás anxiogénszerű és averzív hatását, szintén blokkolják az etanol-függőséggel kapcsolatos túlzott kábítószer-bevitelt (Járóka et al. 2008), kokain (Pici et al. 2008) és opioidok (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, publikálatlan eredmények). Ezen hatások sokaként szintén a kiterjesztett amygdala áll, de a stria terminalis ágymagjának szintjén.

Az agyi stressz-rendszerre adott válaszok dinamikus jellegét a központi idegrendszer – CRF rendszerek és a központi idegrendszer – NA rendszerek kifejezett kölcsönhatása szemlélteti. A CRF aktiválja az NA-t és az NA aktiválja a CRF-et (pl. A pónok és a bazális előtérben).Koob 1999). Az ilyen előremenő rendszerek feltételezése szerint további funkcionális jelentőségük van a szervezet környezeti kihívásokra adott válaszának mobilizálásában, de egy ilyen mechanizmus különösen érzékeny lehet a patológiára (Koob 1999).

Sok bizonyíték arra utal, hogy a dopaminerg aktivációra adott válaszként a doramin koncentrációja megemelkedik a magban. A dinamorfin rendszerek túlaktivitása csökkentheti a dopaminerg funkciót. κ-opioid agonisták averszívek (Pfeiffer et al. 1986; Telek et al. 2008), és a kokainból történő kivonás, az opioidok és az etanol a fokozott dinorfinnal társul az accumbens és / vagy az amygdala sejtmagban.rattan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). Az κ-antagonista blokkolja az etanol visszavonásával és függőségével kapcsolatos túlzott alkoholfogyasztást (Walker & Koob 2008). A bizonyítékok azt mutatják, hogy a κ-receptor aktiválás CRF felszabadulást eredményezhet (Song & Takemori 1992), de a közelmúltban néhányan azzal érveltek, hogy a dinamorfin negatív érzelmi állapotok előállítására gyakorolt ​​hatását a CRF rendszerek aktiválása közvetíti (Telek et al. 2008).

Jelentős bizonyítékok arra is utalnak, hogy az Y (NPY) neuropeptid aktiválása az amygdala központi magjában blokkolhatja a krónikus etanol beadásával kapcsolatos függőség motivációs aspektusait. Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY blokkolja az etanolból történő kivonás anxiogénszerű hatásait (NG Gilpin 2008, személyes kommunikáció), és megakadályozza az etanol-függőséggel összefüggő fokozott drogbevitelt (Thorsell et al. 2005a,b). NPY injektálása közvetlenül az amygdala központi magjába (Gilpin et al. 2008) és az NPY vírus vektorral fokozott expressziója az amygdala központi magjában is blokkolja az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (Thorsell et al. 2007).

Így a gyógyszerekből történő akut megvonás növeli a CRF-t az amygdala központi magjában, amely motiváló jelentőséggel bír az akut megvonás szorongás-szerű hatásai és a függőséggel összefüggő fokozott drogbevitel tekintetében.Ábra 5). Az akut megvonás növelheti az NA felszabadulását a stria terminalis és a dinorphin ágyak magjában az accumbensben, amelyek mindkettő hozzájárulhat a függőséghez kapcsolódó negatív érzelmi állapothoz (Ábra 5). Az NPY aktivitásának csökkenése az amygdala központi magjában szintén hozzájárulhat a szorongásos állapothoz, amely az etanol-függőséghez kapcsolódik. Az agyi stressz rendszerek (CRF, NA, dynorphin) aktiválása az agy anti-stressz-rendszerének (NPY) inaktiválásával a kiterjesztett amygdala-ban a függőséggel összefüggő erős érzelmi diszregulációt okozhatja. Az emocionális feldolgozás ilyen szabályozása jelentősen hozzájárulhat a rendszerközi ellenfél folyamatokhoz, amelyek segítenek fenntartani a függőséget, és a hosszabb ideig tartó érzelmi állapotváltozások, mint például az elhúzódó absztinencia állapotát is meghatározzák.

ábra 5 

Neurocircuitry a kábítószer-visszaélések akut pozitív erősítő hatásával és a függőség negatív megerősítésével és azzal, hogyan változik a (a) nem függő drogfogyasztás (b) függő kábítószer-bevétel. A. \ T ...

A fentiekben vázolt neuroadaptációk szintén hozzájárulhatnak a kábítószer-függőség kritikus problémájához, a krónikus relapszushoz, ahol az egyének, akik függőségben szenvednek, az akut megvonást követően hosszabb ideig visszatérnek a kényszeres gyógyszerhez. A függőségi ciklus aggodalom-előkészítő (vágy) stádiumát már régóta feltételezik, hogy az emberben a relapszus kulcseleme, és a függőséget krónikus relapszus rendellenességként határozza meg. A vágyat úgy definiálhatjuk, mint egy negatív érzelmi állapotra helyezett gyógyszer jótékony hatásainak emlékét.

A rendszeren belüli keretek között feltételezhető, hogy a dopaminerg rendszer olyan változásai, amelyek a múlt akut megvonását továbbra is fennállják, hozzájárulnak a vágyhoz, és magukban foglalják a pszichomotoros szenzitizációt és az ösztönző serkentés növekedését (Robinson és Berridge 1993), a DA D csökkenése2 receptorok (Volkow et al. 2002) és a jelátviteli tényezők állandó változásai, amelyek hozzájárulhatnak mind a krónikus dysphoria (CREB aktiválás), mind a vágy szenzibilizációjához (ΔFosB; Nestler 2005). Bizonyíték arra, hogy a fejlesztés alatt társadalmilag elkülönített főemlősök nagyobb fokú sebezhetőséget mutattak az intravénásan önmagukban a kokain beadására és jelentősen csökkentették a DA D-t2 a receptorok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a dopaminerg tónus szabályozhatja a hedonikus beállítási pontot a kábítószerekből származó akut megvonáson kívül (Morgan et al. 2002).

A rendszeren belüli neuroadaptációk szemszögéből feltételezzük, hogy a fentiekben vázolt agyi stressz rendszerek közvetlenül hozzájárulnak az elhúzódó absztinencián keresztül a figyelemfelkeltő / elváró (vágy) szakaszhoz. Az elhúzódó absztinencia a negatív érzelmi állapot hosszú távú akut visszavonásának tartóssága. Ezt az állapotot az emberekben alacsony szintű dysphoria, alvászavarok és a stresszre és fájdalomra való fokozott érzékenység jellemzi. Állatokban az elhúzódó absztinenciát a stresszorokra és az akut megvonást követően hosszú ideig tartó megnövekedett kábítószer-keresésre fokozott érzékenység jellemzi.Valdez & Koob 2004). A CRF, mint példa a hosszú távú absztinenciában, feltételezhető, hogy hozzájárul a maradék negatív érzelmi állapothoz, amely alapot nyújt a kábítószer-keresésre (Valdez et al. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. Ellenőrzési folyamat, jutalom beállítási pont és allosztázis

A függőség negatív megerősödését előidéző ​​averzív érzelmi állapot kialakulását a függőség „sötét oldalaként” határozták meg (Koob & Le Moal 2005, 2008), és feltételezhető, hogy az ellentétes folyamatként ismert hedonikus dinamika b-folyamata, amikor az a-folyamat eufória. A negatív érzelmi állapot, amely magában foglalja a fentiekben meghatározott visszavonási / negatív hatásfokot, kulcsfontosságú motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, az érzelmi fájdalom, a rossz közérzet, a dysphoria, alexithymia és a természetes jutalmak motivációjának elvesztése, és az állatokban a jutalom növekedésével jellemezhető küszöbértékek az összes főbb kábítószer-visszaélés során. Két folyamatot feltételezünk a b-folyamat neurobiológiai alapjának megteremtésére: a funkciók elvesztése a jutalmazási rendszerekben (a rendszeren belüli neuroadaptáció) és az agyi stressz vagy a jutalmak elleni rendszerek felvétele (a rendszer neuroadaptációja; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). A jutalomellenes konstrukció azon a hipotézisen alapuló konstrukció, amely szerint az agyrendszerek a jutalom korlátozására szolgálnak.Koob & Le Moal 2008). Mivel a függőség és az elvonás kialakul, az agyi stressz rendszerek, mint például a CRF, NA és a dynorphin, kerülnek felvételre (Ábra 5), averzív vagy stresszszerű állapotokat (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Ugyanakkor a ventrális striatum-kiterjesztett amygdala motivációs áramkörében csökken a jutalomfunkció. A jutalom-neurotranszmitter funkciók csökkenésének és a jutalomellenes rendszerek toborzásának kombinációja erőteljes negatív megerősítő forrást jelent, amely hozzájárul a kényszeres kábítószer-kereső viselkedéshez és függőséghez (Ábra 5).

Az általános fogalmi téma szerint az a tény, hogy a kábítószer-függőség az otthoni érzelmi állapotot szabályozó homeosztatikus agyi szabályozó mechanizmusokat jelenti. Azonban az a nézet, hogy a kábítószer-függőség egy egyszerű törés a homeosztázissal, nem elegendő a függőség számos fontos elemének megmagyarázásához. A kábítószer-függőség, más krónikus fiziológiai rendellenességekhez hasonlóan, mint például az idővel súlyosbodó magas vérnyomás, jelentős környezeti hatásoknak van kitéve, és a maradék neuroadaptív nyomot hagyja el, amely lehetővé teszi a gyors újbóli függőséget még a méregtelenítés és az absztinencia után is. Ezek a kábítószer-függőség jellemzői többet jelentenek a hedonikus funkció és a végrehajtó funkció homeosztatikus diszregulációjának, hanem ezeknek a rendszereknek a homeosztázissal való dinamikus törésére, melyet allosztázisnak neveztek.

Az allosztázist, amely eredetileg az arousal és autonóm függvény tartós morbiditásának magyarázata volt, úgy definiáljuk, mint a „stabilitás a változáson keresztül”, és az összes paraméter folyamatos új beállítását egy új beállítási pont felé (Sterling és Eyer 1988). Mint ilyen, egy allostatikus állapot meghatározható a szabályozórendszer normál (homeosztatikus) működési szintjének krónikus eltérésének állapota. Így a nagyon fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a környezeti kihívások gyors reagálását, a patológia motorjává válik, ha nincs elegendő idő vagy erőforrás a válasz leállításához.

Két komponens feltételezhető, hogy alkalmazkodnak a kábítószerek által előidézett agyi kihívásokhoz, hogy allostatikus állapotba kerüljenek: (i) az agy jutalmú transzmitterek és áramkörök túlaktiválása és (ii) az agyi jutalmak vagy agyi stressz rendszerek felvétele (Ábra 5). Az ismételt kihívások, mint például a visszaélések gyógyszerei, az agy kísérleteihez vezetnek a molekuláris, celluláris és neurocircuitry változásokon, hogy fenntartsák a stabilitást, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében a normális agyi jutalmi küszöbértékről való maradandó eltérést allosztatikus állapotnak nevezzük. Ez az állapot a jutalom beállítási pontjának krónikus emelkedésének kombinációját jelenti, amely az ellenfél folyamatából táplálkozik, a motivációs perspektíva a jutalomkörök csökkent funkciója és a jutalomellenes rendszerek toborzásával, amelyek mindkettő a kábítószer-keresés és a kábítószer-bevitel kompulzivitásához vezet. Hogyan hatnak ezekre a rendszerekre a kiterjesztett amygdala-ra lokalizált más ismert agyi érzelmi rendszerek (pl. Vazopresszin, orexin, nociceptin), ahol a kiterjesztett amygdala projektek érzelmi valenciát közvetítenek, és hogy az egyének molekuláris-genetikai szinten különböznek a terhelés közvetítésében ezeken az áramkörökön továbbra is kihívást jelentenek a jövőbeli kutatások számára.

Köszönetnyilvánítás

A szerző szeretné megköszönni Mike Arendsnek a kézirat elkészítésében nyújtott kiemelkedő segítségét. A kutatást az Országos Egészségügyi Intézet, az DA06420, DA08459 és DA10072 az Országos Kábítószer-visszaélési Intézet és az Országos Cukorbetegség és Emésztési Intézet DK04043. A kutatást a Pearson Center for Alkoholizmus és Addiktív Kutatás is támogatta. Ez a kiadvány. 04398 a The Scripps Research Institute-tól.

Lábjegyzetek

Az 17 egyik hozzájárulása a vitafórumhoz: „A függőség neurobiológiája: új kilátások”.

Referenciák

  1. Ahmed SH, Koob GF Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Folyamatos növekedés a heroin szedésére a patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala és kiterjesztett amygdala. In: Paxinos G, szerkesztő. A patkány idegrendszere. Academic Press; San Diego, CA: 1995. 495 – 578.
  4. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. 4th edn. American Psychiatric Press; Washington, DC: 1994. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999. A stria terminalis ágymagja: a noradrenerg akciók célhelye az opiát-megvonásban. Ban ben A ventrális striatumról a kiterjesztett amygdala felé történő elmozdulás: a neuropszichiátria és a kábítószer-visszaélés következményei, vol. 877 (szerk. JF McGinty). A New York-i Tudományos Akadémia Annals, 486 – 498. New York, NY: New York Tudományos Akadémia. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonista megfordítja az „etoxién” választ az etanol visszavonására a patkányban. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Természet. 2000; 403: 430-434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Agyi jutalom funkció drámai csökkenése a nikotin visszavonásakor. Természet. 1998; 393: 76-79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Az amygdala központi magán belüli kortikotropin-felszabadító faktor közvetett, etanol-függő patkányokban fokozott etanol-önadagolást közvetít. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biol. Pszichiátria. 2007; 61: 78-86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Kannabinoid transzmisszió és jutalmakkal kapcsolatos események. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007; 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 A függőség okozta alkoholfogyasztás P-patkányokban, szelektíven tenyésztve magas alkoholpreferenciára és kinőtt Wistar-patkányokra. Alkoholban. Clin. Exp. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. A pszichológia tankönyve.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Összeszedve az alapagyi anatómia rejtvényét. Ban ben A bazális előtér: a működéshez szükséges anatómia, vol. 295. (szerk. TC Napier, PW Kalivas és I. Hanin). A kísérleti orvoslás és biológia fejlődése, 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. A patkányi mediális előtér köteg hosszú távú jutalmazása: neurokémiai és viselkedési következmények. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. doi: 10.1037 / 0735 7044.120.4.888- [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. A metamfetamin önadagolása a patkányokban: dózis-hatás funkció. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. A Knapp DJ, a Overstreet DH, a Moy SS, a Breese GR SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol visszavonás által kiváltott szorongást a patkányokban. Alkohol. 2004; 32: 101-111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin és stressz. Biol. Pszichiátria. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF A függőség neuroadaptív mechanizmusai: a kiterjesztett amygdala vizsgálata. Eur. Neuropsychop. 2003; 13: 442-452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 A motiváció allosztatikus nézete: a pszichopatológiai hatások. Ban ben Motivációs tényezők a kábítószerrel való visszaélés etiológiájában, vol. 50 (szerk. RA Bevins és MT Bardo). Nebraska szimpózium a motivációról, 1–18. Lincoln, NE: University of Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF A függőség neurobiológiája: a diagnózis szempontjából releváns neuroadaptációs nézet. Függőség. 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 A függőség neurobiológiája. Ban ben Az anyaghasználat kezelésének tankönyve (szerk. M. Galanter és HD Kleber), 3–16. oldal, 4. kiadás. American Psychiatric Press.
  24. Koob GF, Bloom FE A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a kábítószer-függőség „sötét oldala”. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. Annu. Rev. Psychol. 2008; 59: 29-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Kortikotropin felszabadító faktor, stressz és viselkedés. Semin. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 A függőség kórélettana In Pszichiátria (szerk. A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), 354–378., 3. kiadás. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Eufórikus gyógyszerek: hatások az agy jutalmazási útjaira. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. BB földje, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus összetevőjét a dinamorfin-opioid rendszer aktiválása kódolja. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  33. Le Doux JE Emotion áramkörök az agyban. Annu. Rev. Neurosci. 2000; 23: 155-184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Ismételt etanol-adagolás rövid és hosszú távú változásokat idéz elő az enkefalin és a dinamorfin szöveti koncentrációban patkány agyban. Alkohol. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF A kokain-anhedonia: a kokain visszavonásának állatmodellje. Neuropsychop. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: a kokainfüggőség jelentősen elhomályosodott, és előrejelzi a kokain önadagolását. Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL A dohányosok és a nemdohányzók jutalmának feldolgozásához kapcsolódó agyi aktiváció változásai: pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. Exp. Brain Res. 2001; 139: 278-286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitás növekedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során mikrodialízissel. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D et al. Szociális dominancia a majmoknál: Dopamin D2 receptorok és a kokain önadagolása. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Krónikus etanol adagolása megváltoztatja a γ-amino-vajsavat, a pentobarbitalt és az etanol-mediált 36Cl- az agykérgi szinaptoneuroszómákban való felvétel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat. Rev. Neurosci. 2001; 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Történelmi áttekintés: az opiát és a kokainfüggőség molekuláris és celluláris mechanizmusai. Trends Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Van egy közös molekuláris út a függőséghez? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008: 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC A függő agy. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: tartós molekuláris kapcsoló a függőséghez. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001; 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Az amygdala és a tartós fájdalom. Neurológus. 2004; 10: 221-234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének indukálása patkány agyban krónikus morfin adagolással. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Az alkohol fokozott önadagolása időszakos vagy folyamatos alkoholgőz-expozíció után. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a szeptális terület és a patkány agy más területeinek elektromos stimulációja okoz. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954; 47: 419-427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Emelkedett extracelluláris CRF-szintek a stria terminalis ágymagjában az etanol visszavonásakor és az ezt követő etanolbevitel csökkentésével. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR A többszörös etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés módosítása CRF és CRF által1 receptorokhoz. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. A folyamatos amfetamin-adagolás ismételt visszavonásának hatása a patkányok agyi jutalmi funkciójára. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis, amelyet κ opiát receptorok közvetítenek. Tudomány. 1986; 233: 774-776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. A gyógyszer toleranciájának homeosztatikus elmélete: a fiziológiai adaptáció általános modellje. Psychol. 1991: 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Krónikus napi etanol és kivonás: 1. Hosszú távú változások a hypothalamo – hipofízis – mellékvese tengelyében. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Kortikotropin felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába fordítja az etanol visszavonás anxiogénszerű hatásait. Brain Res. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN A morfin tolerancia és az absztinencia hatása az immunreaktív dinamorfinra (1 – 13) különálló agyrégiókban, gerincvelőben, agyalapi mirigyben és a patkány perifériás szövetében. Brain Res. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás tartós növekedése a patkány agyban az időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Az etanol hatása a patkány hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyére: a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) szerepe J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Megnövekedett GABA felszabadulás az etanol-függő patkányok központi amygdala-ban. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol csökkenti az operáns etanol önadagolását függő patkányokban. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res. 1993: 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Az opiát-visszavonás több indexének naloxonra gyakorolt ​​relatív érzékenysége: mennyiségi dózis-válasz elemzés. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Az etanol visszavonásából származó csökkent agyi jutalom. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995; 92: 5880-5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ Biokémiai adaptációk a mezolimbikus dopamin rendszerben a heroin önadagolására válaszul. Szinapszis. 1995; 21: 312-318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. A kábítószer-visszaesés visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb megállapítások. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-X [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Dorm D, Nestler EJ A cAMP válaszelem-közvetített transzkripció regionális és sejtes feltérképezése naltrexon-kicsapott morfin visszavonás során. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF A közelmúltban elért eredmények a kábítószer-függőség és az alkoholizmus állatmodelljeiben. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, szerkesztők. Neuropszichofarmakológia: a fejlődés ötödik generációja. Lippincott Williams és Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Bizonyíték a patkányoktól, hogy a morfin tolerancia tanult válasz. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975; 89: 498-506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL A szerzett motiváció ellen-folyamat elmélete: az öröm és a fájdalom előnyei. Am. Psychol. 1980; 35: 691-712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Az ellenfél folyamatának elmélete motiváció: 1. A hatás időbeli dinamikája. Psychol. 1974: 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Az immunreaktív dinamorfin A felszabadulása egér gerincvelői kortikoszropin felszabadító tényezővel stimulálva in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ „Binge” kokain beadása a prodinorphin mRNS tartós növekedését indukálja patkány-caudatában. Mol. Brain Res. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP és Koob, GF 2008 CRF1 a receptor antagonisták gyengítik a fokozott kokain önadagolását patkányokban. Psychopharmacology196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: egy új paradigma az arousal patológia megmagyarázására. In: Fisher S, Reason J, szerkesztők. Az életstressz, a megismerés és az egészségügyi kézikönyv. Wiley; Chichester, Egyesült Királyság: 1988. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL A neuropeptid Y és a kortikotropin felszabadító faktor hatása a Wistar patkányok etanolbevitelére: kölcsönhatás a krónikus etanol expozícióval. Behav. Brain Res. 2005a; 161: 133-140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL A Y neuropeptid hatásai az alkoholfogyasztással kapcsolatos étvágyas és fogyasztó viselkedésre wistar patkányokban, akiknek az előzményei etanol expozíciós előzmények voltak. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP A vírus vektor által kiváltott amygdala NPY túlexpressziója megfordítja a megnövekedett alkoholfogyasztást, amelyet a Wistar patkányok ismételt nélkülözése okoz. Agy. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / agy / awm033 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis és a kortikotropin-felszabadító faktor és a neuropeptid Y rendszerek szabályozása: az alkoholizmus fejlődésére gyakorolt ​​hatás. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Fokozott etanol önadagolás és szorongásszerű viselkedés az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során: kortikotropin felszabadító faktor szabályozása. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF A szorongásszerű viselkedés és az etanol önadagolása a függő patkányokban: a kortikotropin felszabadító faktor-2 receptor aktiválásával megfordult. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben. Természet. 1997; 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ A dopamin szerepe a kábítószer-megerősítésben és az emberfüggőségben: képalkotó vizsgálatok eredményei. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakológiai bizonyíték az κ-opioid rendszerek motiváló szerepére az etanol-függőségben. Neuropsychop. 2008; 33: 643-652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerg receptor antagonizmus blokkolja az etanolra adott válaszok által okozott növekedést. Alkohol. 2008; 42: 91-97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerg rendszer szerepe a kokain bevitelének megnövekedett motivációjában a patkányoknál hosszabb hozzáféréssel. Eur. Neuropsychopharmacoi. 2008; 18: 303-311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF A bazális extracelluláris dopamin szintek a magban az akumbolban csökkentik a kokain visszavonását követően korlátlan hozzáférést biztosító önadagolás után. Brain Res. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Az etanol önmagában történő beadása helyreállítja az elzáródással kapcsolatos hiányosságokat az accumbal dopamin és az 5-hidroxitriptamin felszabadulásában a függő patkányokban. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés: neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. Ban ben A kokainfüggőség biológiai alapja, vol. 937 (szerk. V. Quinones-Jenab). A New York-i Tudományos Akadémia Annals, 1 – 26. New York, NY: New York Tudományos Akadémia. [PubMed]
A Royal Society B filozófiai tranzakciói: Biológiai tudományok itt találhatók A Royal Society