A kompulzivitás sötét oldalának neurobiológiai szubsztrátumai a függőségben (2009)

Neuropharmacology. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Jan 1, 2010.

PMCID: PMC2637927

NIHMSID: NIHMS86836

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Neuropharmacology

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

A kábítószer-függőség meghatározható a kábítószer-keresési és -vételi kényszerben, a bevitel korlátozásában, valamint a negatív érzelmi állapot kialakulásában, amikor a gyógyszerhez való hozzáférés megakadályozható. A kábítószer-függőség több motivációs mechanizmust is befolyásol, és egy olyan rendellenességként fogalmazható meg, amely az impulzivitás (pozitív megerősítés) és a kényszer (negatív megerősítés) felé halad. A negatív megerősítés konstrukciója a negatív érzelmi állapotot enyhítő drogfogyasztás. Az a negatív érzelmi állapot, amely az ilyen negatív megerősítést hajtja végre, feltételezhető, hogy a ventrális striatumot és a kiterjesztett amygdalát magában foglaló bazális elülső struktúrákon belüli kulcsfontosságú neurokémiai elemek diszregulációjából származik. Ezeknek a szerkezeteknek a specifikus neurokémiai elemei nemcsak a jutalom neurotranszmisszió csökkenését jelentik, mint például a dopamin és opioid peptid funkció csökkenése a ventrális striatumban, hanem az agyi stressz rendszerek, például a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) felvétele a kiterjesztett amygdala-ban. . Az összes főbb kábítószer-visszaélésből származó akut kivonás növeli a jutalmi küszöbértékeket, növeli a szorongásszerű válaszokat, és növeli a CRF extracelluláris szintjét az amygdala központi magjában. A CRF receptor antagonisták szintén gátolják a függőség által okozott túlzott kábítószer-bevitelt. Az agyi stressz-válasz rendszer feltételezhető, hogy az akut túlzott kábítószer-bevitel aktiválódik, amelyet ismételt visszavonás során érzékenyítenek, hogy tartósan absztinencia maradjon, és hozzájáruljon a függőség kompulzivitásához. A CRF-vel kölcsönhatásban lévő, kiterjesztett amygdala-ban az agyi stresszrendszerek egyéb összetevői, amelyek hozzájárulhatnak a negatív motivációs állapothoz, a norepinefrin, a dinorfin és az Y neuropeptid. egy negatív érzelmi állapot alapja, amely a negatív megerősítésért felelős, legalábbis részben a függőség kompulzivitásáért.

Kulcsszavak: függőség, ellenfél folyamat, stressz, kiterjesztett amygdala, kortikotropin felszabadító faktor

1. Meghatározások és fogalmi keretek a függőség kompulzivitásában

A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség,i) kényszer a kábítószer keresésére és bevételére, (ii) az ellenőrzés elvesztése a bevitel korlátozásakor, és (\ tIII) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. dysphoria, szorongás, ingerlékenység), amely motivációs visszavonási szindrómát tükröz, amikor a kábítószer-hozzáférést megakadályozzák (ez itt függőségnek minősül) (Koob és Le Moal, 1997). Függőség feltételezzük, hogy azonos a. \ t Anyagfüggőség (amint azt a Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok; Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994). Klinikailag és állatmodellekben a hatóanyag alkalmi, de korlátozott használata potenciális a visszaélés vagy a függőség különbözik a fokozott kábítószer-beviteltől és a krónikus drogfüggő állapot megjelenésétől.

A kábítószer-függőséget olyan rendellenességként fogalmazták meg, amely magában foglalja mind az impulzivitás, mind a kompulzivitás elemeit impulzivitás viselkedésileg definiálható, mint „a belső és külső ingerekre adott gyors, nem tervezett reakciók hajlama, anélkül, hogy figyelembe vennénk ezeknek a reakcióknak a saját magukra vagy másokra gyakorolt ​​negatív következményeit” (Moeller és munkatársai, 2001). Az impulzivitást két tartományban mérik: a kisebb, azonnali jutalom választását egy nagyobb, késleltetett jutalom felett (Rachlin és zöld, 1972) vagy a viselkedés gátlásának elmulasztása az intézkedés megváltoztatásával, vagy a válasz megszakításával, miután megkezdődött (Logan és munkatársai, 1997). Az impulzivitás az anyagszegénység alapvető hiánya (Allen és munkatársai, 1998) és neuropszichiátriai rendellenességekben, például figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességben. Az impulzivitás mérésére mûködési, késleltetési feladatokat (késleltetett diszkontálási feladatok) (impulzív választás) és a stop-jel vagy a go / no-go feladatot (viselkedési impulzivitás) alkalmaztak.Fillmore és Rush, 2002; Green és munkatársai, 1994). Compulsivity olyan viselkedési elemekként definiálhatók, amelyek kitartást eredményeznek a választás helyzeteiben elkövetett helytelen válaszok esetén a nemkívánatos következményekkel vagy kitartással szemben. Ezek az elemek hasonlítanak az Amerikai Pszichiátriai Szövetség által az Anyagfüggőség tüneteihez: a folyamatos anyaghasználat annak ellenére, hogy fennáll a tartós vagy ismétlődő fizikai vagy pszichológiai probléma, és sok időt töltött az anyag megszerzéséhez szükséges tevékenységekben (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 2000).

Az impulzivitás és a kompulzivitás ciklusainak összeomlása háromfázisú összetett függőségi ciklust eredményez.gondja / várakozás, mértéktelen / mérgezésés visszavonás / negatív hatás- ahol az impulzivitás gyakran a korai szakaszban uralkodik, és a végső szakaszokban a kényszerképesség dominál. Ahogy az egyén mozog az impulzivitásról a kompulzivitásra, a pozitív megerősítéstől való eltolódás a motivált viselkedést a motivált magatartást okozó negatív megerősítéshez vezet (Koob, 2004). A negatív megerősítést úgy definiálhatjuk, mint egy folyamatot, amellyel az averzív inger eltávolítása (pl. A kábítószer-visszavonás negatív érzelmi állapota) növeli a válasz valószínűségét (pl. Függőség-indukált drogbevitel). Ezeket a három szakaszt egymással kölcsönhatásban tartják, intenzívebbé válnak, és végső soron a patológiás állapothoz vezetnek, amely függőségnek nevezhető.Koob és Le Moal, 1997) (Táblázat 1). A jelen felülvizsgálat a kompulzivitás állatmodelljének szerepére összpontosít, amely a negatív érzelmi állapotból származik visszavonás / negatív hatás függőségi ciklus szakaszában.

Táblázat 1 

A függőségi ciklus szakaszai.

A különböző gyógyszerek különböző függőségi mintákat hoznak létre, amelyek a függőségi ciklus különböző összetevőire helyezik a hangsúlyt. Az opioidok a függőség klasszikus gyógyszereinek tekinthetők, mivel az alanyok megfelelnek a klasszikus függőségi kritériumok többségének, beleértve a drámai toleranciát és a visszavonást. Az intravénás vagy füstölt kábítószer-felvétel mintázata, beleértve az intenzív mérgezést, a tolerancia kialakulását, a bevitel fokozódását, valamint az absztinencia során fellépő mély diszhoriát, fizikai kényelmetlenséget és szomatikus kivonási jeleket. Az opioidok (vágy) megszerzésével kapcsolatos intenzív foglalkozás, amely gyakran megelőzi a szomatikus elvonási jeleit, és nemcsak a gyógyszer beszerzésével kapcsolatos ingerekhez kapcsolódik, hanem a kivonással és az averzív motivációs állapothoz kapcsolódó ingerekkel is. Olyan minta alakul ki, ahol a gyógyszert meg kell szerezni, hogy elkerüljék a súlyos dysphoria és az absztinencia diszkomfortérzetét. Más bántalmazó szerek hasonló mintázatot követnek, de többet is magukban foglalhatnak mértéktelen / mérgezés (pszichostimulánsok és alkohol) vagy annál kevesebb mértéktelen / mérgezés több visszavonás / negatív hatás és a gondja / várakozás (nikotin és kannabinoidok).

Az alkohol-függőség, vagy az alkoholizmus hasonló pályát követhet, de a szóbeli drogfogyasztás mintázatát gyakran az alkoholfogyasztás bingéi jellemzik, amelyek napi epizódok vagy hosszadalmas alkoholfogyasztás napjai lehetnek. Sok alkoholisták hosszabb ideig folytatják az ilyen binge / visszavonási mintát, de egyesek opioid-szerű helyzetbe kerülhetnek, amelyben alkoholt kell biztosítani minden alkalommal, hogy elkerüljék az absztinencia negatív következményeit. A dohányfüggőség ellentétben áll a fenti mintákkal mértéktelen / mérgezés a nikotinfüggőség kisebb részét képezi. A nikotinbevitel mintája az egyik a magasan titrált bevitel, kivéve az alvási időszakokban. Az absztinencia idején azonban a felhasználók negatív érzelmi állapotokat tapasztalnak, beleértve a dysphoria-t, az ingerlékenységet és az intenzív vágyat. A marihuána-függőség az opioidokhoz és a dohányhoz hasonló mintázatot mutat, jelentős mérgezési stádiummal, de mivel a krónikus alkalmazás folytatódik, az alanyok a krónikus mérgezés során az ébrenlét és a diszforia, ingerlékenység és alvászavarok által jellemzett visszavonást mutatják. A pszichostimulánsok, mint például a kokain és az amfetaminok, egy olyan mintát mutatnak, amely a mértéktelen / mérgezés szakaszban, ahol a bingek lehetnek órák vagy napok, és gyakran egy visszavonás („összeomlás”) következik, amelyet szélsőséges dysphoria és inaktivitás jellemez.

1.1. Motiváció, visszavonás és ellenfél folyamat

A motiváció olyan állapot, amely úgy definiálható, mint az „egész állat hajlama a szervezett tevékenység termelésére” (Hebb, 1972), és az ilyen motivációs állapotok nem állandóak, hanem idővel változhatnak. Wikler korai munkája hangsúlyozta a függőséggel kapcsolatos hajtóállapot-változások szerepét. Az alanyok az éhínség vagy az elsődleges szükséglet, valamint a morfin ilyen állapotra gyakorolt ​​hatását „elsüllyedt” vagy az elsődleges szükséglet kielégítésének leírása (Wikler, 1952). Bár Wikler azzal érvelt, hogy a pozitív erősítés még a nagymértékben függő személyeknél is megmaradt (az intravénás opioid injekció izgalma), a függőség új kielégítő forrást eredményezett, a negatív megerősítést (lásd fent).

A motiváció fogalma elválaszthatatlanul kapcsolódott a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapothoz a függőségben lévő időbeli dinamika összefüggésében a Salamon ellenfél folyamatának elméleti motivációjában. Salamon és Corbit (1974) feltételezték, hogy a hedonikus, affektív vagy érzelmi állapotok, amelyeket egyszer indítottak, a központi idegrendszer által automatikusan modulálódnak olyan mechanizmusokkal, amelyek csökkentik a hedonikus érzések intenzitását. A egy folyamat magában foglalja az affektív vagy hedonikus szokást (vagy toleranciát), valamint a b-eljárás magában foglalja az affektív vagy hedonikus visszavonást (absztinencia). A egy folyamat a kábítószer-használatban pozitív hedonikus válaszok állnak, amelyek röviddel az inger bemutatása után következnek be, szorosan korrelálnak a megerősítő intenzitással, minőségével és időtartamával, és toleranciát mutatnak. Ezzel szemben a b-eljárás a kábítószer-használatban jelenik meg egy folyamat megszűnt, negatív hedonikus válaszokból áll, és lassan kezd, lassan felépül egy aszimptóta, lassan lebomlik, és ismételt expozíció esetén nagyobb lesz. Az értekezés itt az, hogy az ellenfél folyamatok a drogfogyasztás korai szakaszában kezdődnek, tükrözik az agy jutalmi és stresszrendszereiben bekövetkezett változásokat, és később az egyik legfontosabb motivációja a kábítószer-bevitel kompulzivitásának.

Így a krónikus gyógyszeradagolás eltávolítása után a megvonási szindróma függősége vagy megnyilvánulása a következők szerint határozható meg: motivációs olyan függőségi szempontok, mint a negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. dysphoria, szorongás, ingerlékenység), amikor a gyógyszerhez való hozzáférés megakadályozható (Koob és Le Moal, 2001), nem pedig a fizikai függőség jelei. Néhányan azzal érveltek, hogy egy ilyen negatív affektív állam fejlődése függőséget határozhat meg a függőséggel kapcsolatban:

„A kábítószer, objektum, szerep, aktivitás vagy más ingerforrás-függőség fogalma megköveteli a távollétében tapasztalt negatív hatás lényeges jellemzőjét. A függőség mértéke egyenértékű lehet ennek a negatív hatásnak a mennyiségével, amely az enyhe kényelmetlenségtől a szélsőséges szorongásig terjedhet, vagy azzal egyenlő lehet a gyógyszer, tárgy stb.Russell, 1976).

A füstölt kokainpaszták humán tanulmányaiban a kokain hedonikus hatásaira adott válaszként gyors akut tolerancia és ellenfél-folyamatszerű hatásokról számoltak be.Van Dyke és Byck, 1982) (1A ábra). Egyetlen dohányzás után a „magas” kialakulása és intenzitása nagyon gyors a füstölt beadási úton keresztül, és gyors tolerancia nyilvánul meg. A „magas” gyorsan csökken, annak ellenére, hogy a kokain jelentős mennyisége van. Még intenzívebb az, hogy az emberi alanyok szintén jelentenek egy későbbi „dysphoriát”, méghozzá a magas kokaintartalom ellenére. Az intravénás kokain hasonló mintázatot mutatott a gyors „rohanás” után, amit a humán laboratóriumi vizsgálatokban megnövekedett „alacsony” követett.Breiter és munkatársai, 1997) (1B ábra). Az intravénás kokain önadagolásával állati modellekben az ilyen jutalom-küszöbértékek emelkedése gyorsan megkezdődik, és az önigazgatás egyetlen szakaszában megfigyelhető (Kenny és munkatársai, 2003) (ábra 2), feltűnő hasonlóságot mutatva az emberi szubjektív jelentésekkel. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az agyi jutalmak küszöbértékének emelkedése a kokainhoz való hosszan tartó hozzáférést követően nem lépett vissza a kiindulási szintre az ismételt, hosszan tartó kokain-önadagolás (azaz a maradék hiszterézis) között, ezáltal nagyobb és nagyobb emelkedést eredményezve az „alapvonal” ICSS-ben küszöbértékeket. Ezek az adatok meggyőző bizonyítékot szolgáltatnak az agy jutalmának diszfunkciójára a fokozott kokain önadagolásában, amely erősen támogatja a kábítószer-függőség hedonikus allosztázis modelljét.

ábra 1ábra 1 

(A) A diszforikus érzések a kísérleti alanyok kezdeti eufóriáját követték, akik kokainpasztát füstöltek, bár a kokain koncentrációja a vér plazmájában viszonylag magas maradt. A dysphoria szorongás, depresszió, ...
ábra 2 

Patkányok (n 11, 10, 20 és 40 injekciók beadása (80 mg injekciónként), és az intrakraniális önstimulációs jutalmi küszöbértékeket 0.25 min és 15, 2 és 24 h mérések után mértük. minden intravénás kokain önadagolása ...

Hasonló eredményeket tapasztaltak az akut opioid és etanol visszavonásával járó dysphoria-szerű válaszok kimutatására.Liu és Schulteis, 2004; Schulteis és Liu, 2006). Itt a naloxon beadása a morfin egyszeri injekciója után megnövelte az ICSS-rel mért jutalmi küszöbértékeket és a megnövekedett küszöbértékeket ismételt morfin és naloxon által kiváltott kivonási tapasztalattal (Liu és Schulteis, 2004). Hasonló eredményeket figyeltek meg az ismételt akut kivonás során az etanolból (Schulteis és Liu, 2006).

A bántalmazás krónikus alkalmazásából való kilépéssel összefüggő agyi jutalomfunkció diszregulációja az összes visszaélés kábítószerének közös eleme. A krónikus kokainból való kivonás (Markou és Koob, 1991), amfetamin (Paterson és munkatársai, 2000), opioidok (Schulteis és munkatársai, 1994), kannabinoidok (Gardner és Vorel, 1998), nikotin (Epping-Jordan és munkatársai, 1998) és etanol (Schulteis és munkatársai, 1995) az akut absztinencia idején a jutalomküszöb növekedéséhez vezet, és ezek közül a küszöbértékek egy része akár egy hétig is tarthat (ábra 3). Ezek a megfigyelések hitelességet támasztanak azzal a hipotézissel, hogy az ellenfél folyamatai beállíthatják a színpadot egy olyan kompulzivitási szempontra, ahol negatív megerősítő mechanizmusok vannak bekapcsolva.

ábra 3 

(A) Az etanol visszavonásának hatása CRF-szerű immunreaktivitásra (CRF-L-IR) a patkány amygdala-ban mikrodialízissel meghatározva. A dializátumot négy 2 h periódusban gyűjtöttük össze, amelyeket rendszeresen váltakoztak a nNmMXX h periódusokkal. A négy mintavételi időszak megfelelt ...

Újabban az ellenfél folyamatelméletét a neurocircuitry perspektívából a kábítószer-függőség neurobiológiájának területeire bővítették. Az agyi motivációs rendszerek allosztatikus modelljét javasolják, hogy megmagyarázzák a függőségben való függőséggel összefüggő, a motiváció folyamatos változásait.Koob és Le Moal 2001, 2008). Ebben a megfogalmazásban a függőség az agy-jutalom / jutalomellenes mechanizmusok növekvő diszregulációjának ciklusaként fogalmazódik meg, amely negatív érzelmi állapotot eredményez, amely hozzájárul a kábítószerek kényszeres használatához. A normál homeosztatikus korlátok között a normál homeosztatikus tartományon belül nem fordulnak elő az ellenadaptív folyamatok, amelyek a normál homeosztatikus korlátozás részét képezik. Ezeket az ellentétes folyamatokat feltételezik, hogy két mechanizmus közvetíti: a rendszeren belüli neuroadaptációk és a rendszeren belüli neuroadaptációk (Koob és Bloom, 1988).

A rendszeren belüli neuroadaptációban „a gyógyszer elsődleges celluláris válaszeleme önmagában alkalmazkodik a gyógyszer hatásainak semlegesítéséhez; az ellentétes hatások fennmaradása a gyógyszer eltűnése után a visszavonási választ eredményezné ”(Koob és Bloom, 1988). A rendszeren belüli neuroadaptáció tehát egy molekuláris vagy sejtváltozás egy adott jutalmi áramkörön belül a függőséggel összefüggő hedonikus feldolgozás túlaktivitásának befogadására, ami a jutalomfunkció csökkenését eredményezi.

Az emocionális diszreguláció a visszavonás / negatív hatás a stádiumban lehetnek olyan rendszerek közötti neuroadaptációk is, amelyekben a visszaélésszerű gyógyszerek pozitív jutalmú hatásaiban részt vevő neurokémiai rendszereket a jutalomrendszer krónikus aktiválása révén alkalmazzák vagy szabályozzák.Koob és Bloom, 1988). Így a rendszeren belüli neuroadaptáció egy olyan áramkörváltozás, amelyben egy másik különböző áramkör (jutalomellenes áramkör) aktiválódik a jutalmi áramkörrel, és ellentétes műveletei vannak, és ezáltal ismét korlátozzák a jutalom funkciót. Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy feltárja azokat a neuroadaptációs változásokat, amelyek az agyi érzelmi rendszerekben előfordulnak, hogy figyelembe vegyék az ellenállási folyamatokat előidéző ​​neurocircuit változásokat, és feltételezik, hogy kulcsfontosságú szerepet játszanak a függőség kompulzivitásában.

1.2. Az addiktív kompulzivitás állati modelljeit negatív érzelmi-szerű állapotok szerint mérjük: Helymegelõzõdés, állatmodellek a szorongás és a jutalmak küszöbértékei

Állatmodellek a visszavonás / negatív hatás A fokozat magában foglalja a feltételes helymegtérülést (inkább a preferencia helyett) a kiváltott visszavonáshoz vagy a gyógyszer krónikus beadásától való spontán visszavonáshoz, a jutalom küszöbértékek növekedését agyi stimulációs jutalommal (Markou és Koob, 1991; Schulteis és munkatársai, 1994, 1995; Epping-Jordan és munkatársai, 1998; Gardner és Vorel, 1998; Paterson és munkatársai, 2000), és fokozza a szorongásszerű válaszokat (áttekintésre lásd:. \ t Shippenberg és Koob, 2002; Sanchis-Segura és Spanagel, 2006).

1.3. Az addiktív kompulzivitás állatmodelljei a megnövekedett drogfogyasztás által definiáltak szerint: A hatóanyag önadagolásának fokozott hozzáférése

A kábítószer-használat gyakoriságának és intenzitásának fokozatos növekedése az egyik legfontosabb viselkedési jelenség, amely a függőség kialakulását jellemzi, és az érvényesítési kritériumoknak megfelel. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok: „Az anyagot gyakran nagyobb mennyiségben és hosszabb ideig szedik, mint amennyit terveztek” (American Psychological Association, 1994). Az intravénás kokain önadagoláshoz való tartós hozzáférést biztosító legújabb állatmodellekben megtalálható a kábítószer-használattól a kábítószer-függőséghez való átmenet modellezésének kerete. Történelmileg a kokain-önigazgatás állatmodelljei napról napra stabil viselkedést hoztak létre, hogy lehetővé tegyék a belső objektumok által nyújtott adatok megbízható értelmezését, amelyek célja az akut kokain erősítő hatásainak neurofarmakológiai és neurobiológiai alapjainak feltárása. Az 1998-ig, az önadagolás megszerzése után a patkányok általában naponta megengedték a kokainhoz való hozzáférést, hogy a napi bevitel és a napi szekciók közötti válaszminták rendkívül stabilak legyenek. Ez egy hasznos paradigma a neurobiológiai szubsztrátok feltárására a kábítószerek kábítószer-használatának akut erősítő hatására.

Annak érdekében, hogy felfedezzük azt a lehetőséget, hogy a patkányokban az intravénás kokain önadagoláshoz való különbség különböző kábítószer-beviteli mintákat eredményezne, a patkányok számára lehetővé tették az intravénás önadagolású kokain használatát 1 vagy 6 h naponta.Ahmed és Koob, 1998). Az intravénás kokain egy óránkénti hozzáférése (rövid hozzáférés vagy ShA) egy szekcióban alacsony és stabil bevitelt eredményezett, amint azt korábban megfigyeltük. Ezzel ellentétben az 6 h hozzáférés (hosszú hozzáférés vagy LgA) a kokainhoz kábítószer-bevitelre vezethető vissza, amely fokozatosan fokozódott a napok alatt (ábra 4). Megnövekedett bevételt figyeltek meg a kiterjesztett hozzáférési csoportban a szekció első órája alatt, a teljes szekcióban tartós bevitel és a dózis-hatás függvény felfelé történő elmozdulása, ami arra utal, hogy a hedonikus beállítási pont nő. Amikor az állatoknak különböző kokaindózisokhoz jutottak, mind az LgA, mind a ShA állatok titrálták a kokain-bevitelt, de az LgA patkányok minden vizsgált dózisban következetesen önmagukban szinte kétszer annyi kokainot adagoltak, ami azt sugallja, hogy a beállított érték felfelé változik a kokain jutalom a fokozott állatokban (Ahmed és Koob, 1999; Deroche-Gamonet és munkatársai, 2004; Mantsch és munkatársai, 2004). Az eszkaláció a kokain töréspontjának növekedésével is jár a megerősítés fokozatos arányú ütemezésében, ami arra utal, hogy a kokain fokozott motivációja vagy a kokain jutalom fokozott hatékonysága (Paterson és Markou, 2003; Wee és munkatársai, 2008). Ezt a fokozott önfogyasztást függő állatokban most már megfigyelték a kokain, a metamfetamin, a nikotin, a heroin és az alkohol esetében.Ahmed és munkatársai, 2000; Ahmed és Koob, 1998; Kitamura és munkatársai, 2006; O'Dell és munkatársai, 2004; George és munkatársai, 2007) (ábra 4). Ez a modell kulcsfontosságú tényező az ellenfél folyamat motivációs jelentőségének értékelésében az agyi jutalom és a stresszrendszerek függőségében, amelyek addiktivitáshoz vezetnek. Hasonló változásokat figyeltek meg a kokain erősítő és ösztönző hatásaiban a kábítószer-bevitel után a kiterjesztett hozzáférés után, és a megnövekedett kokain által kiváltott újbóli bekövetkezés a kihalás után, és a célidő csökkenése a kifutópálya modellben a kokain jutalmak esetében (Deroche és munkatársai, 1999). Összességében ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező drogfogyasztás megváltoztatja a kábítószer-keresést. Arról van szó, hogy ez a fokozott drogfogyasztás tükrözi-e a jutalom vagy a jutalmi hiány állapotának érzékenyítését (Vezina, 2004), de az alábbiakban vázolt agyi jutalmak és neurofarmakológiai tanulmányok a megnövekedett kábítószer-bevételt a meghosszabbított hozzáférés alatt történő jutalomhiányos állapotra alapozzák.

ábra 4 

(A) A gyógyszer rendelkezésre állásának hatása a kokain-bevitelre (átlag ± SEM). 6 h hosszú hozzáférési (LgA) patkányokban (n = 12), de nem 1 h rövid hozzáférési (ShA) patkányokban (n = 12), az átlagos kokainbevitel jelentősen növekedett a 5 munkamenetből (p <0.05; ...

Az a hipotézis, hogy a kényszeres kokainhasználatot kíséri az agyi jutalmak homeosztázisában bekövetkező krónikus perturbáció, tesztelték a kábítószer-bevitel eszkalációjának hosszabb hozzáféréssel kombinált állatmodelljében, az agyi stimulációs jutalom küszöbértékekkel kombinálva. Az intravénás katéterekkel beültetett állatok és a kokain intravénás önadagolásának különbözõ hozzáférése lehetővé tette a kokain önadagolásának növekedését napról napra a hosszú hozzáférési csoportban (6 h; LgA), de nem a rövid hozzáférési csoportban (1 h ; ShA). A kokain önadagolásának differenciális expozíciója drámai hatással volt a jutalmi küszöbértékekre, amelyek fokozatosan nőttek az LgA patkányokban, de nem ShA-ban vagy kontroll patkányokban egymást követő önadagolási szekciókban (Ahmed és munkatársai, 2002). Az alapszintű jutalmi küszöbértékek emelkedése idővel megelőzte és erősen korrelált a kokainbevitel fokozódásával (ábra 5). A jutalmazási küszöbök utáni ülést követő emelkedések nem tudták visszatérni az alapvonal szintjeihez minden egyes későbbi önadminisztrációs ülés kezdete előtt, ezáltal egyre inkább eltérve a kontroll szintektől. A jutalmi küszöbértékek fokozatos emelkedése a korábban megfigyelt kokainfogyasztás drasztikus emelkedésével függ össze. Miután az eszkaláció megtörtént, az akut kokainprobléma megkönnyítette az agyi jutalomérzékenységet ugyanolyan mértékben, mint korábban, de magasabb abszolút agyi jutalmi küszöbértékeket eredményezett az LgA-ban a ShA patkányokhoz képest.Ahmed és munkatársai, 2002). Hasonló eredményeket figyeltek meg a heroinhoz való kiterjesztett hozzáféréssel (Kenny és munkatársai, 2006). Azok a patkányok, amelyek 23 h hozzáférést kaptak a heroinhoz, szintén időbeli függést mutatnak a jutalmazási küszöbértékekben, amelyek párhuzamosak a heroinbevitel növekedésével (ábra 5).

ábra 5ábra 5 

(A) Az intrakraniális önstimulációs jutalom küszöbértékek és a kokain bevitel fokozódása közötti kapcsolat. (Balra) Az alapszintű ICSS küszöbértékek százalékos változása. (Jobbra) Az egyes munkamenetek első órájában szerzett kokaininjekciók száma. ...

2. A függőséggel kapcsolatos negatív érzelmi állapothoz tartozó idegi szubsztrátok

2.1. A rendszeren belüli neuroadaptációk, amelyek hozzájárulnak a kényszer negatív érzelmi állapot komponenséhez

Az elektromos agyi stimuláció jutalmának vagy az intrakraniális önstimulációnak hosszú a történelme, mint az agy jutalomrendszer aktivitásának és a kábítószer-fogyasztás akut erősítő hatásának mértéke. Minden visszaélés kábítószer, ha akut módon történik, csökkenti az agyi stimulációs jutalmak küszöbértékeit (Kornetsky és Esposito, 1979) és ha krónikusan adják be, a visszavonás során növeljék a jutalom küszöbértékeket (lásd fent). Agyi stimulációs jutalom magában foglalja az agyban elterjedt neurocircuitry-t, de a legalacsonyabb küszöbértékek által definiált legérzékenyebb helyek magukban foglalják a mediális előtér-köteg pályáját, amely összeköti a ventrális tegmentális területet a bazális előtérrel (Olds és Milner, 1954; Koob és munkatársai, 1977). Bár nagy hangsúlyt fektettünk kezdetben a növekvő monoamin rendszerek szerepére a mediális előtérkötegben, a mediális előtérkötegben lévő más nemopaminerg rendszerek nyilvánvalóan kulcsszerepet játszanak (Hernandez és munkatársai, 2006).

A rendszeren belüli neuroadaptációk a krónikus hatóanyag-expozícióra magukban foglalják ugyanazon neurotranszmitter rendszerek működésének csökkenését ugyanazon neurocircuitsben, amelyek a kábítószerek kábítószer-akut erősítő hatásaihoz kapcsolódnak. Egy kiemelkedő hipotézis az, hogy a dopamin-rendszerek veszélyeztetik a függőségi ciklus kulcsfontosságú fázisaiban, mint például a visszavonás, és csökkenti a nem kábítószerrel kapcsolatos ingerek motivációját és fokozott érzékenységet a bántalmazott kábítószerrel szemben.Melis és munkatársai, 2005). A mesolimbikus dopamin rendszer aktiválódása régóta ismert, hogy kritikus a pszichostimuláns gyógyszerek akut előnyös tulajdonságai szempontjából, és az egyéb visszaélésszerű gyógyszerek akut megerősítő hatásaihoz kapcsolódik.Koob, 1992; Di Chiara és Észak, 1992; Nestler, 2005). Az állatkísérletek során a kábítószer-visszavonás során csökken a mesolimbikus dopamin-rendszer aktivitása és csökken a szerotonerg neurotranszmisszió a magban.Rossetti és munkatársai, 1992; Weiss és munkatársai, 1992, 1996). A kábítószerfüggő emberekkel végzett képalkotó vizsgálatok következetesen a dopamin D számának tartós csökkenését mutatják2 a kábítószer-bántalmazók receptoraihoz képest a \ tVolkow és munkatársai, 2002). Ezen túlmenően a kokain-bántalmazók csökkentett dopamin-felszabadulást váltanak ki egy stimuláns gyógyszerrel való farmakológiai kihívás hatására.Volkow és munkatársai, 1997; Martinez és munkatársai, 2007). A dopamin D számának csökkenése2 a kokain, nikotin és alkoholfogyasztók dopaminerg aktivitásának csökkenésével párhuzamosan a receptorok csökkenése következtében a jutalmi áramkörök érzékenysége csökken a természetes erősítőkkel szemben.Martin-Solch és munkatársai, 2001; Volkow és Fowler, 2000). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a dopamin komponens érzékenysége általánosan csökken a természetes erősítőkhöz és más drogokhoz a drogfüggő egyénekben.

A pszichostimuláns kivonás az emberben fáradtság, csökkent hangulat, és a pszichomotoros retardáció és az állatokban a természetes jutalmakkal való munka csökkent motivációjához kapcsolódik.Barr és Phillips, 1999) és csökkent mozgásszervi aktivitás (Pulvirenti és Koob, 1993) olyan viselkedési hatások, amelyek csökkent dopaminerg funkcióval járhatnak. Az amfetamin-visszavonás során az állatok egy édes oldat progresszív arányú ütemezésével csökkentek, és a dopamin parciális agonista tergurideje megfordította ezt a csökkent választ (Orsini és munkatársai, 2001), ami arra utal, hogy az alacsony dopamin tónus hozzájárul a pszichostimuláns kivonással kapcsolatos motivációs hiányhoz.

E fogalmi keretrendszerben a rendszeren belüli neuroadaptációk közé tartozik a receptor transzdukciós mechanizmusok fokozott érzékenysége a sejtmagban. A bántalmazás kábítószerei olyan akut receptoraktivitással rendelkeznek, amelyek intracelluláris jelátviteli utakhoz kapcsolódnak, amelyek krónikus kezeléssel adaptálhatók. Az adenilát-cikláz, a protein-kináz A, a ciklikus adenozin-monofoszfát-válasz elem-kötő fehérje (CREB) és a ΔFosB aktiválódását az opioid visszavonás során figyelték meg.Self és munkatársai, 1995; Shaw-Lutchman és munkatársai, 2002; Nye és Nestler, 1996; Nestler, 2004). Az ΔFosB válasz feltételezhető, hogy olyan neuroadaptív változást képvisel, amely hosszú ideig tart az elhúzódó absztinenciában (Nestler és Malenka, 2004).

2.2. A rendszer neuroadaptációi, amelyek hozzájárulnak a kényszer negatív érzelmi állapot komponenséhez

Az arousal-stressz modulációban részt vevő agyi neurokémiai rendszerek szintén részt vehetnek az agyi stresszrendszerek neurocircuitry-jében, hogy megpróbálják leküzdeni a zavaró gyógyszer krónikus jelenlétét és helyreállítani a normális funkciót a gyógyszer jelenléte ellenére. Mind a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely, mind a kortikotropin-felszabadító faktor által közvetített agyi stresszrendszer szabályozza a függő vagy visszaélési potenciállal rendelkező összes főbb gyógyszer krónikus adagolását, a megnövekedett adrenokortikotrop hormon, a kortikoszteron és az amygdala közös válaszával. CRF akut megvonás során (Rivier és munkatársai, 1984; Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Koob és munkatársai, 1994; Rasmussen és munkatársai, 2000; Olive és munkatársai, 2002; Delfs és munkatársai, 2000). Az összes kábítószerrel való akut kivonás ugyancsak averzív vagy szorongásszerű állapotot eredményez, amelyet a CRF antagonisták megfordíthatnak (lásd alább).

A neuroanatómiai entitás a kiterjesztett amygdala (Heimer és Alheid, 1991) egy közös anatómiai szubsztrátot képviselhet, amely integrálja az agyi izgalom-stressz rendszereket a hedonikus feldolgozó rendszerekkel, hogy előállítsák a fentiekben kidolgozott rendszerközi ellenfél folyamatot. A kiterjesztett amygdala az amygdala központi magja, a stria terminalis ágymagja és az atom accumbens mediális (shell) alrégiójának átmeneti zónája. Ezen régiók mindegyike cytoarchitekturális és áramkörbeli hasonlóságokkal rendelkezik (Heimer és Alheid, 1991). A kiterjesztett amygdala számos afferentet kap a limbikus struktúráktól, mint például a bazolaterális amygdala és a hippocampus, és az efferenteket a ventrális pallidum mediális részébe küldi, és egy nagy vetületet az oldalsó hipotalamuszba, ezáltal tovább határozza meg azokat a specifikus agyterületeket, amelyek a klasszikus limbikus (érzelmi) felületet érintik szerkezetek az extrapiramidális motorrendszerrel (Alheid és munkatársai, 1995). A kiterjesztett amygdala már régóta feltételezi, hogy kulcsszerepet játszik nemcsak a félelem kondicionálásában (Le Doux, 2000), hanem a fájdalomfeldolgozás érzelmi összetevőjében is (Neugebauer és munkatársai, 2004).

2.3. Neurofarmakológiai vizsgálatok a kábítószer-kivonás averzív stimuláló hatásairól

A helymegtérülést arra használták, hogy mérjék a visszavonás elrettentő hatását, főként az opioidok összefüggésében (Hand és munkatársai, 1988; Stinus és munkatársai, 1990). Ellentétben a kondicionált hely preferenciával, az adott környezetben az opioidok kiváltása során kitett patkányok kevesebb időt töltenek a visszavonás-párosított környezetben, ha ezt később választják a környezet és a páratlan környezet között. Ezek az averzív ingerhatások 24 h-ről 16 héttel később mérhetők (Hand és munkatársai, 1988; Stinus és munkatársai, 1990, 2000). A helymegtérülés nem követeli meg az opioidfüggőség fenntartását annak megnyilvánulása esetén. Egy ilyen társulás továbbra is hetekben nyilvánul meg, miután az állatokat „méregtelenítették” (pl. A morfin pellet eltávolítása után) Baldwin és Koob, 1993; Stinus és munkatársai, 2000). Ezenkívül az opioidfüggő patkányok helyellenőrzése megfigyelhető naloxon dózisokkal, amelyek alatt a szomatikus elvonási jelei megfigyelhetők (Schulteis és munkatársai, 1994). Bár a naloxon önmagában is helymegtérülést eredményez a nem független patkányokban, a helyérintkezéshez szükséges küszöbérték jelentősen csökken a függő patkányokban (Hand és munkatársai, 1988). Ennek a megközelítésnek egy változata az, hogy felfedezzük a naloxon injekciót követően kialakult, a morfin egyetlen akut injekcióját követően kialakult légkört.

Az akut opioidfüggőséget úgy határozták meg, hogy az opioid antagonisták egy opioid agonista egyszeri vagy rövid idejű beadását követően visszavonásszerű jeleket csapnak ki (Martin és Eades, 1964). A patkányok megbízható, kondicionált helymegtérülést mutatnak, amelyet egy kis morfin injekció után alacsony naloxon dózis vált ki, ami az akut megvonás motivációs komponensét tükrözi (Azar és munkatársai, 2003). Az akut opioid visszavonás szintén növeli a jutalmi küszöbértékeket (Liu és Schulteis, 2004), az operáns válaszadás elnyomása (Schulteis és munkatársai, 2003) és fokozott szorongásszerű viselkedés a megemelt plusz labirintusban (Zhang és Schulteis, 2008). A feltételes helymegtérülési paradigmával az opioid részleges agonista buprenorfin dózisfüggően csökkentette a kiváltott opioid visszavonás által okozott helymegtérülést. CRF szisztémás alkalmazása1 receptor antagonista és egy CRF peptid közvetlen intracerebrális beadása1/ CRF2 Az antagonista szintén csökkentette az opioid kivonás által kiváltott \ tStinus és munkatársai, 2005; Heinrichs és munkatársai, 1995). A funkcionális noradrenerg antagonisták blokkolták az opioid kivonás által kiváltott helymegtérülést (Delfs és munkatársai, 2000).

A kábítószer-megvonás averzív hatásának másik jelöltje a dynorphin. Sok bizonyíték arra utal, hogy a dopaminerg aktivációra adott válaszként a doramin koncentrációja megemelkedik a magban. A dinamorfin rendszerek túlaktivitása csökkentheti a dopaminerg funkciót. κ opioid agonisták averszívek (Land és mtsai., 2008; Pfeiffer és munkatársai, 1986), és a kokain, az opioid és az etanol visszavonása a accumbens és / vagy az amygdala magban a fokozott dinorfinnal (Spangler és munkatársai, 1993; Lindholm és munkatársai, 2000; Rattan és munkatársai, 1992).

2.4. Neurofarmakológiai vizsgálatok a kábítószer-kivonás szorongásos hatásairól

Egy másik gyakori válasz az akut megvonásra és az elhúzódó absztinenciára az összes visszaélés főbb gyógyszeréből a szorongásszerű válaszok megnyilvánulása. Az állatmodellek szorongásszerű reakciót mutattak ki az összes főbb kábítószerrel szembeni visszaélés során az akut megvonás során. A függő változó gyakran egy új és / vagy averzív ingerre, például nyílt terepre vagy emelkedett plusz labirintusra, vagy egy averzív ingerre adott aktív válaszra, mint például egy villamosított fémszonda védekező temetésére. A kokain ismételt adagolásából való kivonás anxiogénszerű reakciót eredményez a megemelt plusz labirintus és a védekező temetkezési vizsgálat során, mindkettőt CRF antagonisták alkalmazásával megfordítják (Sarnyai és munkatársai, 1995; Basso és munkatársai, 1999). Az opioidfüggőségben lévő csapadékkivonás szorongásos hatásokat is okoz (Schulteis és munkatársai, 1998; Harris és Aston-Jones, 1993). Az etanol visszavonása szorongásszerű viselkedést eredményez, amit a CRF intracerebroventrikuláris beadása megfordít1/ CRF2 peptiderg antagonisták (Baldwin és munkatársai, 1991), kis molekulatömegű CRF1 antagonista (Knapp és munkatársai, 2004; Overstreet és munkatársai, 2004; Funk és munkatársai, 2007) és egy peptiderg CRF intracerebrális beadása1/ CRF2 antagonista az amygdala-ba (Rassnick és munkatársai, 1993). A CRF-antagonisták intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan injekcióztatják a krónikus etanol elhúzódó absztinenciája során megfigyelt stresszhatásokra gyakorolt ​​potenciális szorongásos reakciókat is (Breese és munkatársai, 2005; Valdez és munkatársai, 2003). A CRF antagonisták hatása az amygdala központi magjába került.Rassnick és munkatársai, 1993). A nikotinból történő kivonás szorongásszerű reakciókat eredményez, amelyeket a CRF antagonisták is megfordítanak (Tucci és munkatársai, 2003; George és munkatársai, 2007).

3. Neuralis szubsztrátok a fokozott kábítószer-bevitelhez a kiterjesztett hozzáféréssel

3.1. A rendszeren belüli neuroadaptációk

Egy sor vizsgálatban a dopamin részleges agonisták nemcsak a pszichostimuláns visszavonást fordították vissza, hanem megakadályozzák a kiterjesztett hozzáféréssel kapcsolatos pszichostimuláns önigazgatás növekedését. A dopamin részleges agonisták csökkentik a pszichostimuláns gyógyszerek megerősítő hatását a nem független korlátozott hozzáférési paradigmákban (Izzo és munkatársai, 2001; Pulvirenti és munkatársai, 1998). A kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező állatok azonban fokozott érzékenységet mutatnak a dopamin részleges agonista ellen (Wee és munkatársai, 2007). A hosszú hozzáférést biztosító patkányok dopamin D-t adtak be2 a részleges agonista a dopamin antagonistáknál megfigyelt eredményekhez hasonlóan a dózis-válasz függvény balra történő eltolódását mutatta.Ahmed és Koob, 2004). Ezek az eredmények, azzal a megfigyeléssel együtt, hogy a dopamin részleges agonisták is képesek visszafogni a pszichostimuláns visszavonást, arra utalnak, hogy a dopamin tónus szabályozása befolyásolhatja a gyógyszer visszavonásának motivációs hatásait.

Hasonló eredményeket figyeltek meg az opioid részleges agonista buprenorfinnal való opioidfüggőségében. A buprenorfin dózisfüggően csökkentette a heroin önadagolását az opioidfüggő patkányokban (Chen és munkatársai, 2006).

3.2. A rendszer neuroadaptációja

A CRF-antagonisták azon képessége, hogy blokkolják a kábítószer-megvonás anxiogénszerű és averzívszerű motivációs hatásait, előre jeleznék a CRF antagonisták motivációs hatásait a kábítószerekhez való szélesebb körű hozzáférést biztosító állatmodellekben. A CRF-antagonisták szelektíven gátolják a fokozott önkiszolgálást, amely a kokain kiterjesztett intravénás önadagolásához kapcsolódik.Specio és munkatársai, 2008), nikotin (George és munkatársai, 2007) és heroin (Greenwell és munkatársai, 2008a). A CRF antagonisták szintén blokkolták az etanol fokozott önadagolását a függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2007) (Táblázat 2).

Táblázat 2 

A kortikotropin felszabadító tényező szerepe a függőségben.

CRF beadása1 Az antagonisták szisztematikusan megfordították a megnövekedett hozzáféréssel járó kokain fokozott önadagolását, és ez a megfordulás antagonista dózisoknál volt alacsonyabb, mint azok, amelyek csökkentették a rövid hozzáférést biztosító önadagolást (Specio és munkatársai, 2008). Itt a patkányok megengedték a kokain-bevitel növekedését az 6 h idő alatt, míg az 1 h patkányok stabilak maradtak. Két különböző CRF1 Az antagonisták blokkolták a kokain önadagolását a hosszú hozzáférést biztosító patkányoknál alacsonyabb dózisnál, mint azoknál, amelyek a kokain önadagolását rövid távú patkányokban blokkolták (Specio és munkatársai, 2008).

Amint azt a fentiekben említettük, a CRF a kiterjesztett amygdala egy részén részt vesz az opioid visszavonás averzív stimuláló hatásában. A szelektív CRF1 az antagonista antalarmin blokkolta a naloxon által a morfinfüggő patkányok által előidézett helymegtérülést (Stinus és munkatársai, 2005). CRF1 a kiütéses egerek nem mutatták ki az opioid visszavonásától függő helymegtérülést, és nem mutattak ki opioid-indukálta dinorfin-mRNS-növekedést a magban.Contarino és Papaleo, 2005). CRF1 az antagonisták szelektíven blokkolták a heroin-önadagolás növekedését, amelyet heroin-függő patkányokban figyeltek meg, kiterjesztett hozzáféréssel (Greenwell és munkatársai, 2008a).

Továbbá, amint azt fentebb említettük, a krónikus nikotin kivonása kiváltotta anxiogénszerű hatásokat, amelyeket egy CRF blokkolt.1 receptor antagonista (George és munkatársai, 2007) és a CRF-antagonista által megfordított jutalmi küszöbértékek növekedése (Bruijnzeel és munkatársai, 2007). Kimutatták, hogy a krónikus nikotin kivonása során az amygdala-ban az extracelluláris CRF fokozódik (George és munkatársai, 2007). Fejlődési szempontból a felnőttkori nikotinnal kezelt felnőtt patkányokban fokozott CRF-szerű immunreaktivitást figyeltek meg, és szorongásszerű fenotípushoz kapcsolódtak (Slawecki és munkatársai, 2005). CRF szisztémás alkalmazása1 antagonista blokkolta a megnövekedett hozzáférésű (23 h) állatok kivonásával járó nikotin fokozott önadagolását (George és munkatársai, 2007). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CRF a bazális előtérben szintén fontos szerepet játszhat a kokain, a heroin és a nikotin függőséggel összefüggő megnövekedett kábítószer-keresést okozó averzív motivációs hatások kialakulásában.

Különösen drámai példa a CRF motivációs hatásaira a függőségben levő állatokban az etanol önadagolásának állati modelljeiben megfigyelhető. Az etanol visszavonásakor az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedése a függő patkányok striatermisének amygdala és ágymagjának központi magjában.Funk és munkatársai, 2006; Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Olive és munkatársai, 2002). Az agyi CRF rendszerek diszregulációját feltételezzük, hogy nemcsak a fokozott szorongásszerű viselkedés, hanem az etanol visszavonásával járó fokozott etanol önadagolás is alapul. Ezt a hipotézist támogatva a -helikus CRF9-41 és D-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikuláris adagolás) csökkenti az etanol önadagolását függő állatokban (Valdez és munkatársai, 2004). A krónikus etanolgőz ismétlődő ciklusai jelentősen megnövelték az etanol bevitelét patkányokban mind az akut megvonás, mind az elhúzódó absztinencia alatt (2 hetek az akut megvonást követően).O'Dell és munkatársai, 2004; Rimondini és munkatársai, 2002). CRF intracerebroventrikuláris beadása1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolásának függőség-indukálta növekedését az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során (Valdez és munkatársai, 2004). Amikor közvetlenül az amygdala központi magjába adjuk be, egy CRF1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2006, 2007). Kis molekulatömegű CRF szisztémás injekciói1 Az antagonisták szintén blokkolták az akut megvonással járó megnövekedett etanolbevitelKnapp és munkatársai, 2004; Overstreet és munkatársai, 2004; Funk és munkatársai, 2007). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CRF fontos szerepet játszik, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel kapcsolatos fokozott önadagolás közvetítésében.

Annak ellenére, hogy kevésbé fejlett, bizonyíték van a norepinefrin rendszerek szerepére a kiterjesztett amygdala-ban a negatív motivációs állapotban és a függőséghez kapcsolódó fokozott önigazgatásban. Norepinefrin funkcionális antagonisták (β1 antagonista és α2 az agonista) a stria terminalis oldalsó ágymagjába befecskendezett, blokkolt, opiát kivonás által kiváltottDelfs és munkatársai, 2000). A norepinefrin hatása az opioid visszavonás motivációs hatásainak közvetítésében a ventrális noradrenerg rendszerre vonatkozik. A ventrális noradrenerg kötegelváltozások gyengítették az opioid kivonás által kiváltott helyzavarokat (Delfs és munkatársai, 2000), de a dusalis noradrenerg kötegnek a neurotoxin 6-hidroxidopaminnal való lokális co-torulusából való gyakorlatilag teljes károsodása nem gátolta az opioid visszavonás által előidézett helymegtérülést (Caille és munkatársai, 1999). A funkcionális norepinefrin antagonisták megakadályozzák az etanolos függőséghez kapcsolódó túlzott kábítószer-bevitelt (Walker és munkatársai, 2008), kokain (Wee és munkatársai, 2008) és opioidok (Greenwell és munkatársai, 2008b). Ezeknek a hatásoknak a fókuszpontja a kiterjesztett amygdala, de a stria terminalis ágymagjának szintje. κ Dynorphin, az opioid receptorokhoz kötődő opioid peptid már régóta ismert, hogy aktiválódik a pszichostimulánsok és opioidok krónikus alkalmazásával (Nestler, 2004; Koob, 2008), és a κ opioid agonisták az állatokban és az emberekben averzív hatást \ tMucha és Herz, 1985; Pfeiffer és munkatársai, 1986). A κ opioid antagonista blokkolja az etanol visszavonásával és függőségével kapcsolatos túlzott alkoholfogyasztást (Walker és Koob, 2008). A bizonyítékok azt mutatják, hogy a κ receptor aktiválás CRF felszabadulást eredményezhet (Song és Takemori, 1992), de a közelmúltban néhányan azzal érveltek, hogy a dinamorfin negatív érzelmi állapotok termelésére gyakorolt ​​hatását a CRF rendszerek aktiválása közvetíti (Land és mtsai., 2008).

Az agyi stressz-rendszerre adott válaszok dinamikus jellegét a központi idegrendszer CRF-rendszereinek és a központi idegrendszer norepinefrin-rendszereinek kifejezett kölcsönhatása szemlélteti. A CRF aktiválja a norepinefrint, és a norepinefrin aktiválja a CRF-et, és az előremutató rendszerként a ponsok és a bazális elülső rész több szintjén alapul.Koob, 1999). Sok farmakológiai, fiziológiai és anatómiai bizonyíték támasztja alá a CRF-norepinefrin kölcsönhatás fontos szerepét a locus coeruleus régiójában a stresszorok hatására (Valentino és munkatársai, 1991, 1993; Van Bockstaele és munkatársai, 1998). Azonban a norepinefrin szintén stimulálja a CRF felszabadulását a hypothalamus paraventricularis magjában (Alonso és munkatársai, 1986), a stria terminalis ágymagja és az amygdala központi magja. Az ilyen előremenő rendszereket feltételezték továbbá, hogy erőteljes funkcionális jelentőséggel bírnak a szervezet környezeti kihívásokra adott válaszának mozgósítására, de az ilyen mechanizmus különösen érzékeny lehet a patológiára (Koob, 1999).

Az Y neuropeptid (NPY) egy olyan neuropeptid, amely drámai szorongásgátló jellegű tulajdonságokkal rendelkezik, amiből az amygdala lokalizálódik, és feltételezhető, hogy ellentétes hatással van a CRF-re a negatív motivációs állapotban, ha visszaélnek a kábítószerrel való visszaélésből (Heilig és Koob, 2007). Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy az NPY aktiválása az amygdala központi magjában blokkolhatja a krónikus etanolos adagoláshoz kapcsolódó függőség motivációs aspektusait. Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY blokkolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (Thorsell és munkatársai, 2005a, b). NPY injektálása közvetlenül az amygdala központi magjába (Gilpin és munkatársai, 2008) és az NPY vírus vektorral fokozott expressziója az amygdala központi magjában is megakadályozta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (Thorsell és munkatársai, 2007).

Így a gyógyszerekből történő akut megvonás növeli a CRF-t az amygdala központi magjában, amely motiváló jelentőséggel bír az akut megvonás szorongás-szerű hatásai és a függőséggel összefüggő fokozott drogbevitel tekintetében.ábra 6). Az akut megvonás növelheti a norepinefrin felszabadulását a stria terminalis és a dinorfin ágymagjában az accumbensben, és mindkettő hozzájárulhat a függőséghez kapcsolódó negatív érzelmi állapothoz. Az NPY aktivitásának csökkenése az amygdala központi magjában szintén hozzájárulhat a szorongásos állapothoz, amely az etanol-függőséghez kapcsolódik. Az agyi stressz rendszerek (CRF, norepinefrin, dynorphin) aktiválása az agy anti-stressz rendszerének inaktiválásával kombinálva erős érzelmi szabályozást vált ki a kiterjesztett amygdala-ban. Az emocionális feldolgozás ilyen szabályozása jelentősen hozzájárulhat a rendszerközi ellenfél folyamatokhoz, amelyek segítenek fenntartani a függőséget, és a hosszabb ideig tartó érzelmi állapotváltozások, mint például az elhúzódó absztinencia állapotát is meghatározzák.

ábra 6 

Neurocircuitry a kábítószer-visszaélés akut pozitív erősítő hatásával és a függőség negatív megerősítésével, valamint a nem függő drogfogyasztástól a függő drogfogyasztáshoz való átmenet változásával. A jutalom legfontosabb elemei ...

4. Kompresszivitás függőségben: Allostatikus nézet

A függőség kompulzivitása több forrásból is származhat, beleértve a fokozott ösztönzőkérzetet, a szokásfüggvény elkötelezettségét és a végrehajtó funkciók károsodását. Mindazonáltal ezeknek a forrásoknak az alapja egy negatív érzelmi állapot, amely erősen befolyásolhatja a kompulzivitást. A függőség negatív megerősítését ösztönző negatív érzelmi állapot kialakulását a függőség „sötét oldalaként” definiálták.Koob és Le Moal, 2005, 2008) és feltételezhető, hogy az b-eljárás az ellentétes folyamatnak nevezett hedonikus dinamika, amikor a egy folyamat eufória. A negatív érzelmi állapot, amely a visszavonás / negatív hatás A színpad a legfontosabb motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, az érzelmi fájdalom, a rossz közérzet, a dysphoria, az alexithymia és a természeti jutalmak motivációjának elvesztése, és az állatokban a nyereség küszöbértékének növekedésével jellemezhetőek a visszaélés minden főbb gyógyszeréből való kivonás során. Két folyamatot feltételezünk a neurobiológiai alap kialakításához b-eljárás: a funkciók elvesztése a jutalmazási rendszerekben (a rendszeren belüli neuroadaptáció) és az agyi stressz vagy a jutalomellenes rendszerek felvétele (a rendszer neuroadaptációja) (Koob és Bloom, 1988; Koob és Le Moal, 1997). A jutalomellenes konstrukció azon a hipotézisen alapuló konstrukció, amely szerint az agyrendszerek a jutalom korlátozására szolgálnak.Koob és Le Moal, 2008). Mivel a függőség és a kivonás fejlődik, az agyi stressz rendszereket, mint például a CRF, a norepinefrin és a dynorphin alkalmazzák, averzív vagy stresszszerű állapotokat képezve (Koob, 2003; Nestler, 2001; Aston-Jones és munkatársai, 1999). Ugyanakkor a ventrális striatum-kiterjesztett amygdala motivációs áramkörében csökken a jutalomfunkció. A jutalom-neurotranszmitter funkciók csökkenésének és a jutalomellenes rendszerek toborzásának kombinációja erőteljes negatív megerősítő forrást jelent, amely hozzájárul a kényszeres kábítószer-kereső viselkedéshez és függőséghez (ábra 6).

Egy általános fogalmi téma azzal érvelt, hogy a kábítószer-függőség a homeosztatikus agyszabályozó mechanizmusok szünetét jelenti, amelyek szabályozzák az állat érzelmi állapotát. Az érzelmek szabályozatlansága a binge és az ezt követő akut visszavonással kezdődik, de a maradék neuroadaptív nyomot hagyja, amely lehetővé teszi a gyors „újbóli függőséget” még a méregtelenítés és az absztinencia után is. Így a drogfüggőség érzelmi diszregulációja több, mint egyszerűen a hedonikus funkció homeosztatikus szabályozása; ez dinamikus törést jelent az allosztázisnak nevezett rendszer homeosztázisával.

Az allosztázist, amely eredetileg az arousal és autonóm funkció folyamatos morbiditásának magyarázatára fogalmazódott meg, a „változáson át tartó stabilitásnak” nevezzük. Az allosztázis sokkal összetettebb, mint a homeosztázis, és számos egyedi jellemzője van.Sterling és Eyer, 1988). Az allosztázis a homeosztázis negatív visszacsatolási mechanizmusa helyett előremutató mechanizmust foglal magában, a szükséglet folyamatos újraértékelésével és az összes paraméter folyamatos új beállításával az új beállítási pontok felé. egy allostatikus állapot meghatározható a szabályozórendszer normál (homeosztatikus) működési szintjének krónikus eltérésének állapota. Allosztatikus terhelés „az allosztázis hosszú távú költsége, amely az idő múlásával halmozódik fel és tükrözi a károsodások felhalmozódását, amely patológiás állapothoz vezethet” (McEwen, 2000).

Az allosztatikus mechanizmusokat feltételezték, hogy részt vesznek a funkcionális agyi jutalmazási rendszer fenntartásában, amely releváns a függőségi patológiában (Koob és Le Moal, 2001). Két összetevőt feltételezünk, hogy alkalmazkodjanak a kábítószerek által előidézett agyi kihívásokhoz: az agy jutalmú transzmitterek és áramkörök túlaktiválása, és az agyi jutalmak vagy agyi stressz rendszerek felvétele. Így a nagyon fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a gyors kihívást a környezeti kihívásokra, a patológia forrása lesz, ha nincs elegendő idő vagy erőforrás a válasz leállítására (pl. A CRF és a norepinefrin kölcsönhatása az agyszemben és a bazális előtérben, ami a következőket eredményezheti: kóros szorongás) (Koob, 1999).

Az ismételt kihívások, mint például a visszaélések gyógyszerei, az agy kísérleteihez vezetnek a molekuláris, sejtes és neurocircuitry változásokon, hogy fenntartsák a stabilitást, de költséggel. Az itt kidolgozott kábítószer-függőségi keretrendszer esetében a normális agyi jutalmi küszöbérték-szabályozástól való maradandó eltérést „ allostatikus állapot. Ez az állapot a jutalmazási pont krónikus emelkedésének kombinációját jelenti, amelyet a jutalomkörök csökkent funkciója és a jutalomellenes rendszerek toborzása táplál, amelyek mindkettő a kábítószer-kereső és a kábítószer-fogyasztás kényszerét eredményezi. Hogyan hatnak ezekre a rendszerekre más ismert agyi érzelmi rendszerek, amelyek a bazális előtérbe helyezkednek el, ahol a ventrális striatum és a kiterjesztett amygdala-projekt érzelmi valenciát közvetít, hogyan hat az agyi érzelmi rendszerek diszregulációja a végrehajtó funkció károsodásával kapcsolatos kognitív doménre, és hogyan változik az egyének molekuláris-genetikai szintjén az ilyen áramkörök terhelésének továbbvitele, továbbra is kihívást jelentenek a jövőbeni kutatások számára.

Köszönetnyilvánítás

A szerző szeretné megköszönni Michael Arends-nek és Mellany Santosnak a kézirat elkészítésében nyújtott kiemelkedő segítségüket. A kutatást az Országos Egészségügyi Intézet, az DA06420, a DA08459 és a DA10072 az Országos Kábítószer-visszaélési Intézet és az Országos Cukorbetegség és Emésztési Intézet DK04043. A kutatást a Pearson Center for Alkoholizmus és Addiktív Kutatás is támogatta. Ez az 04398 kiadvány a The Scripps Research Institute-tól.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiológiai bizonyítékok a fokozódó kokainhasználattal összefüggő hedonikus allosztázisra. Nature Neuroscience. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
  2. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  3. Ahmed SH, Koob GF. A kokain önadagolásának alapértékének tartós növekedése patkányokban történt eszkaláció után. Psychopharmacology. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
  4. Ahmed SH, Koob GF. Változások a dopamin antagonistára adott válaszban patkányokban, akik fokozódtak a kokain-bevitel. Psychopharmacology. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
  5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Folyamatosan növekvő motiváció a heroin bevételére patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
  6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala és kiterjesztett amygdala. In: Paxinos G, szerkesztő. A patkány idegrendszer. Academic Press; San Diego: 1995. 495 – 578.
  7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulzivitás és drogfüggőség története. Kábítószer és alkoholfüggőség. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
  8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Immunocitokémiai bizonyíték a paraventricularis atommag parvocelluláris neuronjainak ventrális noradrenerg kötegének stimulálására, amely patkányokban kortikotropin felszabadító hormonot és vasopressint szekretál. Agykutatás. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
  9. Amerikai Pszichiátriai Szövetség. Mentális Betegségek Diagnosztikai és Statisztikai kézikönyve. 4. American Psychiatric Press; Washington DC: 2000.
  10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. A stria terminalis ágymagja: az opiát kivonásában a noradrenerg hatások célpontja. In: McGinty JF, szerkesztő. Előrehaladás a Ventral Striatumtól a kiterjesztett Amygdala-hoz: a neuropszichiátria és a kábítószer-visszaélés következményei. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 1999. 486 – 498. (sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia, vol. 877) [PubMed]
  11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. A kondicionált hely ellenérzése rendkívül érzékeny index az akut opioidfüggőség és a kivonás szempontjából. Psychopharmacology. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
  12. Baldwin HA, Koob GF. A kondicionált opiát visszavonás gyors indukálása patkányokban. Neuropsychop. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
  13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol visszavonására adott „anxiogenikus” választ a patkányban. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  14. Barr AM, Phillips AG. A d-amfetamin ismételt expozícióját követő kivonás csökkenti a szacharózoldatra adott válaszreakciót, amelyet a megerősítés fokozatos arányú ütemezésével mérünk. Psychopharmacology. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
  15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonista gyengíti a "anxiogénszerű" hatást a védekező temetkezési paradigmában, de nem a patkányok krónikus kokainját követő emelkedett plusz labirintusban. Psychopharmacology. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Az előzetesen több etanolos kivonás fokozza a stressz által kiváltott szorongásszerű viselkedést: a CRF gátlása1- és benzodiazepin-receptor antagonisták és egy 5-HT1a-receptor agonista. Neuropsychop. 2005; 30: 1662-1669. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Barátnő DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. A kokain akut hatásai az emberi agyi aktivitásra és az érzelmekre. Idegsejt. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
  18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. A buprenorfin fentanil visszavonására gyakorolt ​​hatása patkányokon. Psychopharmacology. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
  19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. A locus coeruleus noradrenerg neuronjainak teljes neurokémiai sérülése nem befolyásolja sem a naloxon-kicsapódott, sem a spontán opiát visszavonást, és nem befolyásolja a klonidin azon képességét, hogy az opiát visszavonja . Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
  20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Korlátlan hozzáférés a heroin önadagolásához: az opiátfüggőség független motivációs markerei. Neuropsychop. 2006; 31: 2692-2707. [helyesbítés: 31, 2802] [PubMed]
  21. Contarino A, Papaleo F. A kortikotropin felszabadító faktor receptor-1 útvonal közvetíti az opiát elvonás negatív affektív állapotát. Az Országos Tudományos Akadémia közleményei. 2005; 102: 18649-18654. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Természet. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. A kokain önadagolása növeli a gyógyszer ösztönző motivációs tulajdonságait patkányokban. European Journal of Neuroscience. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
  24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyíték a függőség-szerű viselkedésről a patkányokban. Tudomány. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  25. Di Chiara G, Észak-RA. Az opiátok visszaélésének neurobiológiája. A farmakológiai tudományok trendjei. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
  26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Agyi jutalom funkció drámai csökkenése a nikotin visszavonásakor. Természet. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
  27. Fillmore MT, Rush CR. A krónikus kokainhasználók viselkedésének gátló gátlása. Kábítószer és alkoholfüggőség. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
  28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő kortikotropin-felszabadító faktor közvetített, etanol-függő patkányokon keresztül fokozza az etanol önmagát. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biológiai pszichiátria. 2007; 61: 78-86. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  30. Gardner EL, Vorel SR. Kannabinoid transzmisszió és jutalmakkal kapcsolatos események. A betegség neurobiológiája. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
  31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Az Országos Tudományos Akadémia közleményei. 2007; 104: 17198-17203. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Az alkohol-preferáló (P) patkányok és a tenyésztett Wistar-patkányok által kiváltott alkoholfogyasztás. Alkoholizmus: klinikai és kísérleti kutatás; 2008. (a sajtóban) [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  33. Zöld L, Fristoe N, Myerson J. Időbeli diszkontálás és preferenciák megfordítása a késleltetett eredmények között. Pszichonómiai közlemény és felülvizsgálat. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
  34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor-1 receptor antagonisták csökkentik a heroin önadagolását hosszú, de nem rövid patkányokon. Függőségbiológia. 2008a a sajtóban. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Az α1 az adrenerg receptor antagonista prazozin csökkenti a heroin önadagolását patkányokban, akiknek kiterjesztett hozzáférése van a heroin beadásához. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2008b a sajtóban. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  36. Kézi TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Az opiát receptor blokád elriasztó tulajdonságai: Bizonyítékok kizárólag naiv és morfinfüggő patkányok központi mediációjáról. Agykutatás. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
  37. Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerg antagonisták gyengítik a kokain- és morfinfüggő patkányoknál az elvonási szorongást. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  38. Hebb DO. Pszichológiai tankönyv. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
  39. Heilig M, Koob GF. A kortikotropin felszabadító tényező kulcsfontosságú szerepet játszik az alkoholfüggőségben. A neurológiai tudományok trendjei. 2007; 30: 399-406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  40. Heimer L, Alheid G. Összefoglalva a bazális elülső anatómia puzzle-ját. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, szerkesztők. A Basal Forebrain: Anatómia a funkcióhoz. Plenum Press; New York: 1991. 1 – 42. (sorozat címe: Advances in Experimental Medicine and Biology, 295. kötet)
  41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Viselkedési farmakológia. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. A patkányi mediális előtér köteg hosszantartó jutalmazása: neurokémiai és viselkedési következmények. Viselkedési idegtudomány. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
  43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. A dopamin részleges agonista és antagonista blokkolja az amfetamin önadagolását progresszív arányú ütemterv szerint. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
  44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. A kondicionált kivonás a heroin-fogyasztást és csökkenti a jutalomérzékenységet. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
  45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Alacsony dózisú kokain önadagolás átmenetileg megnő, de a magas dózisú kokain folyamatosan csökkenti az agy jutalom funkcióját patkányokban. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
  46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. A metamfetamin önadagolása a patkányokban: dózis-hatás funkció. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
  47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. Az SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol visszavonás által kiváltott szorongást a patkányokban. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  48. Koob GF. A visszaélés kábítószerei: anatómia, farmakológia és a jutalmazási útvonalak funkciója. A farmakológiai tudományok trendjei. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
  49. Koob GF. Kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin és stressz. Biológiai pszichiátria. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  50. Koob GF. A függőség neuroadaptív mechanizmusai: a kiterjesztett amygdala vizsgálata. Európai neuropszichofarmakológia. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
  51. Koob GF. A motiváció allosztatikus nézete: a pszichopatológiai hatások. In: Bevins RA, Bardo MT, szerkesztők. Motivációs tényezők a kábítószer-visszaélés etiológiájában. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. 1 – 18. (sorozat címe: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50)
  52. Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Idegsejt. 2008; 59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  53. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropin felszabadító faktor, stressz és viselkedés. Szemináriumok a neurológiai tudományokban. 1994; 6: 221-229.
  55. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  56. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a drogfüggőség „sötét oldalának” plaszticitása. Nature Neuroscience. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  58. Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. A pszichológia éves felülvizsgálata. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. A d-amfetamin hatásai az előtér és az agyszárak egyidejű ön stimulálására. Agykutatás. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
  60. Kornetsky C, Esposito RU. Eufórikus gyógyszerek: az agy jutalmi útjaira gyakorolt ​​hatás. Szövetségi eljárás. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  61. BB tartomány, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. A stressz diszforikus összetevőjét a dinamorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 407-414. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  62. Le Doux JE. Érzelmi áramkörök az agyban. Az idegtudomány éves felülvizsgálata. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
  63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Ismételt etanol-adagolás rövid és hosszú távú változásokat idéz elő az enkefalin és a dinamorfin szöveti koncentrációban patkány agyban. Alkohol. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
  64. Liu J, Schulteis G. Agyi jutalomhiány a naloxon-kiváltott akut opioidfüggőségből való kivonulással jár. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
  65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulzivitás és gátló kontroll. Pszichológiai tudomány. 1997; 8: 60-64.
  66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. A magas és alacsony kokaindózisokhoz való kiterjesztett hozzáférés hatása az önadagolásra, a kokain által kiváltott visszaállításra és agyi mRNS-szintekre patkányokban. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  67. Markou A, Koob GF. A kokain-anhedonia: a kokain visszavonásának állatmodellje. Neuropsychop. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  68. Markou A, Koob GF. Az intrakraniális önstimulációs küszöbök a jutalom mértéke. In: Sahgal A, szerkesztő. Viselkedési idegtudomány: gyakorlati megközelítés. Vol. 2. IRL Sajtó; Oxford: 1993. 93 – 115.
  69. Martin WR, Eades CG. A krónikus gerincvelő akut és krónikus fizikai függőségének összehasonlítása. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
  70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: a kokainfüggőség jelentősen elhomályosodott a kokain önadagolása. American Journal of Psychiatry. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
  71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. A dohányosok és a nemdohányzók jutalmának feldolgozásához kapcsolódó agyi aktiváció változásai: a pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. Kísérleti agykutatás. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
  72. McEwen BS. Allosztázis és allosztatikus terhelés: következményei a neuropszichofarmakológiára. Neuropsychop. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
  73. Melis M, Spiga S, Diana M. A drogfüggőség dopamin hipotézise: hipodopaminerg állapot. A neurobiológia nemzetközi áttekintése. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
  74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitás növekedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során mikrodialízissel. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Az impulzivitás pszichiátriai szempontjai. American Journal of Psychiatry. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
  76. Mucha RF, Herz A. A kappa és mu opioid receptor agonisták motivációs tulajdonságait vizsgálták hely- és íz preferencia-kondicionálással. Psychopharmacology. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
  77. Nestler EJ. A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Természet vélemények Neurotudomány. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  78. Nestler EJ. Történelmi áttekintés: az opiát és a kokainfüggőség molekuláris és celluláris mechanizmusai. A farmakológiai tudományok trendjei. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
  79. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nature Neuroscience. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  80. Nestler EJ, Malenka RC. A függő agy. Tudományos amerikai. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Az amygdala és a tartós fájdalom. Neurológus. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
  82. Nye HE, Nestler EJ. Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének indukálása patkány agyban krónikus morfin adagolással. Molekuláris farmakológia. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Fokozott alkoholfogyasztás az időszakos és a folyamatos alkoholgőz-expozíció után. Alkoholizmus: klinikai és kísérleti kutatás. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  84. Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a szeptális terület és a patkány agy más területeinek elektromos stimulációja okoz. Journal of Comparative and Fysiological Psychology. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
  85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Emelkedett extracelluláris CRF-szintek a stria terminalis ágymagjában az etanol visszavonásakor és az ezt követő etanolbevitel csökkentésével. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamin részleges agonista megfordítja az amfetamin visszavonását patkányokban. Neuropsychop. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
  87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A több etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés modulálása a CRF és a CRF által1 receptorokhoz. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2004; 77: 405-413. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  88. Paterson NE, Markou A. Az önadagolt kokain fokozott motivációja a megnövekedett kokainbevitel után. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  89. Paterson NE, Myers C, Markou A. A folyamatos amfetamin-adagolás ismételt visszavonásának hatása a patkányok agyi jutalmi funkciójára. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
  90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Κ opiát receptorok által közvetített pszichotomimesis. Tudomány. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
  91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. A részleges dopamin agonista tergurid hatásának jellemzése a kokain önadagolására patkányokon. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
  92. Pulvirenti L, Koob GF. A Lisuride csökkenti a pszichomotoros retardációt a krónikus intravénás amfetamin önadagolás során patkányokban. Neuropsychop. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
  93. Rachlin H, Green L. Elkötelezettség, választás és önkontroll. A viselkedés kísérleti elemzése. 1972; 17: 15-22. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krónikus napi etanol és visszavonás: 1. Hosszú távú változások a hypothalamo-hipofízis-mellékvese tengelyében. Alkoholizmus: klinikai és kísérleti kutatás. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába megfordítja az etanol visszavonásának anxiogénszerű hatásait. Agykutatás. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. A morfin tolerancia és absztinencia hatása az immunreaktív dinamorfinra (1 – 13) a diszkrét agyrégiókban, gerincvelőben, agyalapi mirigyben és a patkány perifériás szövetében. Agykutatás. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
  97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF felszabadulás patkány amygdala-ban fokozódik a kokain visszavonásakor önadagoló patkányokban. Szinapszis. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás tartós növekedése a patkány agyban az időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB Journal. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
  99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Az etanol hatása a patkány hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyére: a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics szerepe. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Tudomány. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. A mesolimbikus dopamin felszabadulás markáns gátlása: az etanol, a morfin, a kokain és az amfetamin absztinencia közös jellemzője patkányokban. European Journal of Pharmacology. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
  102. Russell MAH. Mi a függőség? In: Edwards G, szerkesztő. Kábítószerek és kábítószerfüggőség. Lexington Könyvek; Lexington MA: 1976. 182 – 187.
  103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. A kábítószer-megerősítés és a rágcsálók addiktív tulajdonságainak viselkedési értékelése: áttekintés. Függőségbiológia. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
  104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Agykortikotropin felszabadító faktor közvetíti a kokain visszavonása által kiváltott „szorongásos” viselkedést patkányokban. Agykutatás. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Az etanol visszavonásából származó csökkent agyi jutalom. Az Országos Tudományos Akadémia közleményei. 1995; 92: 5880-5884. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Az opiátvonás többszörös mutatóinak naloxonra gyakorolt ​​relatív érzékenysége: mennyiségi dózis-válasz elemzés. Journal of Pharmacology és Experimental Therapeutics. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. A naloxon ismétlődő tapasztalata megkönnyíti az akut morfin visszavonást: potenciális szerepe az akut opioidfüggőség kondicionáló folyamatainak. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
  108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. A spontán és naloxon kicsapódott opiátkivonás anxiogénszerű hatásai a megemelt plusz labirintusban. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
  109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Biokémiai adaptációk a mezolimbikus dopamin rendszerben a heroin önadagolására adott válaszként. Szinapszis. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
  110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Dorm D, Nestler EJ. A cAMP válaszelem-közvetített transzkripció regionális és celluláris feltérképezése naltrexon-kicsapott morfin visszavonás során. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  111. Shippenberg TS, Koob GF. A kábítószer-függőség és alkoholizmus állatmodelljeiben a közelmúltban elért eredmények. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, szerkesztők. Neuropszichofarmakológia: a haladás ötödik generációja. Lippincott Williams és Wilkins; Philadelphia: 2002. 1381 – 1397. 2002.
  112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Megnövekedett CRF-szerű és NPY-szerű immunreaktivitás nikotinnal kitett felnőtt patkányokban a serdülőkorban: szorongásos és depresszív viselkedéshez viszonyítva. Neuropeptidek. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
  113. Solomon RL, Corbit JD. Az ellenfél folyamatának elmélete: 1. A hatás időbeli dinamikája. Pszichológiai áttekintés. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
  114. Song ZH, Takemori AE. Az immunreaktív dinamorfin A felszabadulása egér gerincvelői in vitro stimulálása kortikotropin felszabadító tényezővel. European Journal of Pharmacology. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
  115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. A Binge kokain beadása a prodinorphin mRNS tartós növekedését indukálja patkány-caudate-putamenben. Molekuláris agykutatás. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
  116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 a receptor antagonisták gyengítik a fokozott kokain önadagolását patkányokban. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: egy új paradigma az arousal patológia megmagyarázására. In: Fisher S, Reason J, szerkesztők. Az életstressz, a megismerés és az egészségügyi kézikönyv. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
  118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. A buprenorfin és egy CRF1 antagonista blokkolja az opiát kivonás által indukált kondicionált helymegtérülést patkányokban. Neuropsychop. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Az opiát visszavonás által kiváltott helymegtérülés legfeljebb 16 hétig tart. Psychopharmacology. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
  120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. A nucleus accumbens és az amygdala a szubsztrátok az opiát kivonás averzív stimuláló hatásának. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
  121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. A vírus vektor által indukált amygdala NPY túlzott expressziója megfordítja a Wistar patkányok ismételt deprivációi által okozott megnövekedett alkoholfogyasztást. Agy. 2007; 130: 1330-1337. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. A neuropeptid Y és a kortikotropin felszabadító faktor hatása a Wistar patkányok etanolbevitelére: kölcsönhatás a krónikus etanol expozícióval. Viselkedési agykutatás. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
  123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. A neuropeptid Y hatása az alkoholfogyasztással kapcsolatos étvágyas és fogyasztó viselkedésre wistar patkányokban, akiknek előzményei etanol-expozíció volt. Alkoholizmus: klinikai és kísérleti kutatás. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
  124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropin felszabadító faktor antagonista, a-spirális CRF9-41, megfordítja a nikotin által indukált kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Psychopharmacology. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Megnövekedett szorongásszerű viselkedés és etanol önadagolás függő patkányokban: a kortikotropin felszabadító faktor-2 receptor aktiválásával megfordult. Alkoholizmus: klinikai és kísérleti kutatás. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonizmusa lelassítja az elhúzódó etanol-absztinencia során tapasztalt stresszre adott fokozott reakciót. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  127. Valentino RJ, Foote SL, Oldal ME. A locus coeruleus mint a corticotropin felszabadító faktor és a stresszválaszok noradrenerg közvetítésének integrálásának helye. In: Tache Y, Rivier C, szerkesztők. Kortikotropin felszabadító faktor és citokinek: szerepe a stresszválaszban. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 1993. 173 – 188. (sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia, vol. 697) [PubMed]
  128. Valentino RJ, Oldal ME, Curtis AL. A noradrenerg lokusz coeruleus neuronok aktiválása hemodinamikai stressz hatására a kortikotropin felszabadító faktor helyi felszabadulásának köszönhető. Agykutatás. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
  129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amygdaloid corticotropin felszabadító faktor célpontok locus coeruleus dendrites: szubsztrát a stresszválasz érzelmi és kognitív végeinek koordinációjához. Journal of Neuroendocrinology. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
  130. Van Dyke C, Byck R. Kokain. Tudományos amerikai. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
  131. Vezina P. A középső agyi dopamin neuronok reaktivitásának és a pszichomotoros stimulánsok önadagolásának érzékenyítése. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
  132. Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Agykérget. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. A dopamin szerepe a kábítószer-megerősítésben és az emberfüggőségben: képalkotó vizsgálatok eredményei. Viselkedési farmakológia. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben. Természet. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  135. Walker BM, Koob GF. Farmakológiai bizonyítékok az κ-opioid rendszerek motiváló szerepére az etanol-függőségben. Neuropsychop. 2008; 33: 643-652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α1-Noradrenerg receptor antagonizmus blokkolja az etanolra adott válaszok által okozott növekedést. Alkohol. 2008; 42: 91-97. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α1-Noradrenerg rendszer szerepe a kokain bevitelének megnövekedett motivációjában a patkányoknál hosszabb hozzáféréssel. Európai neuropszichofarmakológia. 2008; 18: 303-311. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Az aripiprazol részleges D hatása2 receptor-agonista, a megnövekedett hozzáféréssel rendelkező patkányok esetében a metamfetamin önadagolásának megnövekedett \ t Neuropsychop. 2007; 32: 2238-2247. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. A korpuszban levő dopaminszintek a nukleáris accumbensben csökkentik a kokain visszavonását követően korlátlan hozzáférésű önadagolás után. Agykutatás. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
  140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés: neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. In: Quinones-Jenab V, szerkesztő. A kokainfüggőség biológiai alapja. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 2001. 1 – 26. (sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia, vol. 937) [PubMed]
  141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Az etanol önadagolásával a függő patkányokban az akumbális dopamin és az 5-hidroxitriptamin felszabadulásával kapcsolatos hiányosságok helyreállnak. Journal of Neuroscience. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  142. Wikler A. Egy pszichodinamikai vizsgálat a betegnek a kísérleti önszabályozott morfinnal való függés során. Pszichiátriai negyedév. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
  143. Zhang Z, Schulteis G. Az akut morfinfüggőségből való kilépést fokozott szorongásos viselkedés kíséri a megemelt plusz labirintusban. Farmakológia Biokémia és viselkedés. 2008; 89: 392-403. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]