A dopamin-rendszer reakcióképességének szabályozása és a stresszre adott adaptív és kóros reakciója (2015)

Pauline Belujon Anthony A. Kegyelem

DOI: 10.1098 / rspb.2014.2516 Megjelent 18 március 2015

Absztrakt

Bár a norepinefrin rendszer történelmileg a stresszválasz vizsgálatában a figyelem nagy részét vonta maga után, a dopamin rendszer is következetesen érintett. Régóta megállapították, hogy a stressz döntő szerepet játszik a pszichiátriai rendellenességek patogenezisében. Azonban a stresszválasz és a pszichiátriai betegségekre gyakorolt ​​hatását közvetítő neurobiológiai mechanizmusok nem jól ismertek. A dopamin rendszer különböző szerepet játszhat a stresszben és a pszichiátriai rendellenességekben. Feltételezhető, hogy annak ellenére, hogy a dopamin (DA) rendszer számos pszichiátriai rendellenesség alapját képezi, a patológia valószínűleg az afferens struktúrákból származik, amelyek a DA-rendszer diszregulációját indukálják. Ez a felülvizsgálat feltárja a stressz / DA áramkör afferens modulációjának jelenlegi ismereteit, és friss adatokat közöl a DA rendszerre gyakorolt ​​stressz hatására és annak pszichiátriai rendellenességekre gyakorolt ​​hatására.

1. Bevezetés

A stresszt általában olyan ingerként definiáljuk, amely kihívást jelenthet egy szervezet homeosztázisára (felülvizsgálatra lásd:1]). Így a stresszes ingerek sok fiziológiai agyi választ váltanak ki, amelyek a lehetséges veszélyekre reagálnak. Valójában a hipotalamusz-hipofízis – mellékvese (HPA) tengely aktiválása, amely a „harc-vagy repülés” választ kiváltja, a legnagyobb neuroendokrin és fiziológiai stresszválasz a veszélyes helyzet veszélyeire [2]. A HPA tengely az agy és a perifériás rendszerek hálózata; tartalmazza a hipotalamuszot, amely a kortikotropin felszabadító faktorot (CRF) szabadítja fel, és az elülső agyalapi mirigybe, amely az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekretálódik. A HPA tengely aktiválásának végterméke (azaz a mellékvese által kibocsátott glükokortikoidok felszabadulása) arra szolgál, hogy figyelmeztesse a szervezetet a környezeti és élettani változásokra, valamint a homeosztázis fenntartására [3]. Ezért a szervezetnek szüksége van erre a stresszválaszra az ilyen helyzetek túléléséhez; azonban a stressz és a nem megfelelő mellékvese-kóros aktivitás káros lehet, mert számos kóros állapotot okozhat, mint például a kábítószerrel való visszaélés [4] és nagy depresszív [5] vagy pszichotikus [6] rendellenességek. A HPA-tengelyt az afferensek sokasága szabályozza, és különösen a limbikus rendszerrel társított régiók, mint például a prefrontális kéreg (PFC), az accumbens (NAc), az amygdala és a hippocampus [7]. A stressz-ingerekre adott újabb neuroendokrin válasz az autonóm idegrendszer aktiválása, ami a noradrenalin gyors felszabadulását eredményezi az agyban a lokusz coeruleus (LC) neuronok aktiválásával. A HPA tengely és az LC – norepinefrin (NE) rendszer a két fő agyhálózat, amelyek szisztematikusan kapcsolódnak a stresszhez. Mindazonáltal egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a dopamin (DA) rendszer kulcsszerepet játszik a stresszre adott válaszban, különösen a számos pszichiátriai rendellenességben megfigyelt kóros válaszban. A DA rendszer fontos szerepet játszik a természetes és mesterséges jutalmak feldolgozásában. Valójában azt javasoljuk, hogy a mesolimbikus DA közvetítse a jutalmazó ingerek hedonikus aspektusait [8], és a viselkedési megerősítés tanulási jeleként működik [9]. Számos tanulmány is beszámolt arról, hogy a DA felszabadulása fokozódik az állatokban az averzív ingerekre adott válaszként, ami arra enged következtetni, hogy a DA valószínűleg részt vesz a motivációs és figyelem folyamatában, amely a releváns ingerekre adott viselkedési választ alapozza meg, függetlenül attól, hogy az averzív vagy jutalmazó [10,11]. A DA-rendszer megzavarása számos pszichiátriai és neurológiai rendellenességben szerepet játszik, beleértve a skizofrénia, a Parkinson-kór, a kábítószerrel való visszaélés és a súlyos depressziós rendellenességek (MDD). Bár számos tanulmány meghatározta a DA rendszer alapvető és kóros funkcióját az agyban, a DA idegsejt-aktivitás komplex afferens modulációjának kibontása elengedhetetlen a megfelelő és hatékony terápiás megközelítések megtalálásához több rendellenesség kezelésére. Valójában sok rendellenesség nagyobb valószínűséggel afferens struktúrákból származik, amelyek részt vesznek a DA rendszer irányításában. Ez az áttekintés összefoglalja a stressz / DA áramkör afferens modulációjának jelenlegi ismereteit, és a legfrissebb adatokat mutatja be, amelyek a stressz DA rendszerre gyakorolt ​​hatására és annak pszichiátriai rendellenességekre gyakorolt ​​relevanciájára összpontosítanak.

2. Stressz és norepinefrin rendszer

A katekolaminerg rendszer többször kapcsolódik a stresszválaszokhoz. Az LC – NE rendszer kritikus szerepet játszik a viselkedési állapotok szabályozásában, beleértve a stresszválaszokat is, és segíthet az izgalom állapotának növelésében a kihívásokkal küzdő helyzetekhez való alkalmazkodás érdekében (felülvizsgálat céljából lásd:3]). Az LC-NE rendszert számos stresszhatás aktiválja, beleértve a visszafogást [12], footshocks [13] és a társadalmi stressz [14]. Különösen a stressz-expozíció után nő az LC neuronok aktivitása [15], valamint az NE-forgalom növekedése olyan régiókban, amelyekhez az LC neuronok projektje [16]. Az LC sérülése nem képes megakadályozni a HPA tengely hiperaktivitását a krónikus stresszre adott válaszként, de enyhíti a neuroendokrin hormonális válaszokat az akut korlátozó stresszre [17], ami arra utal, hogy az LC-NE rendszer elősegíti a stresszre adott fiziológiai válaszokat. Továbbá az LC neuronok aktiválása CRF-sel ugyanolyan viselkedési hatást mutat, mint az akut stressz [18]. Az LC azonban nem közvetlenül a HPA tengelyre irányul, hanem különböző stresszfüggő struktúrákra is, mint például az amygdala és a hippocampus, amelyek viszont a HPA tengelyre vetítenek [19]. A hippocampus (vSub) ventrális alcsoportja, a hippocampus elsődleges kimenete, sűrű beidegzést kap az LC-NE rendszerből [20] és részt vesz a kontextusinformációk feldolgozásában [21]. Mint ilyen, a vSub kulcsfontosságú szerkezete a stresszválasznak, mivel a stresszhatás bekövetkeztének lényege a szervezet adaptív válaszának hatékony irányításához [22]. Ez összhangban van a Fos expressziójának növekedésével a hippokampuszban különböző patkányoknak kitett patkányokban, ideértve a visszafogást, az úszást és az újdonságokat is.23]. Tanulmányok kimutatták, hogy az LC-NE rendszer a vSub neuronok aktivitásának erős modulátora, amely a vSub neuronok gátlását vagy aktiválását indukálja, ami hozzájárulhat a stressz adaptálásához [24]. Ezenkívül a fotshocks aktiválja a vSub neuronjainak többségét, amely korrelál a vSub neuronokban az LC stimulációra adott válaszokkal [25]. A vSub több limbikus előtti struktúrát, például a PFC-t és az amygdala-t innerválja, amelyek a hipotalamusz paraventricularis neuronokra vetülnek ki, ami arra utal, hogy a vSub felfelé befolyásolja a limbikus stresszintegrációt [26], amely hatással lehet a homeosztázisra. Az amygdala, és különösen a bazolaterális mag (BLA), amely szintén erős LC vetítést kap [19], hasonlóan aktiválódik a stressz alatt [27] és a vSub és a BLA bemenetek közötti kölcsönös aktiválás [25]. A stressz-expozíció alatt a BLA-ban a NE növekedésének szintje28] és a BLA neuronok maguk válaszolnak olyan stresszes ingerekre, amelyekről kimutatták, hogy az LC neuronokat is aktiválják [29]. A fenntartott vagy ismételt stresszorok morfológiai hatást fejtenek ki a hippocampusra és a BLA-ra, mint például a dendritikus atrófia a hippocampusban, és a dendritek és a gerincsűrűség növekedése a BLA-ban [30]. Erős összefüggés van a szinaptikus plaszticitás és a gerinc morfológiai változásai között [31]. Például az akut stressz az adrenerg-függő hosszú távú potencírozás növekedését okozza a BLA-ban [32], ami arra utal, hogy a pszichiátriai rendellenességekben megfigyelhető diszfunkcionális stresszintegráció ebben az áramkörben diszregulációval járhat. Amint már említettük, az mPFC a stresszes ingerekre adott válaszokban is döntő szerepet játszik. Ezt pszichológiai és szociális stressz szelektív módon aktiválja [33], és ismert, hogy a stressz során a neuroendokrin funkciót modulálja az LC – NE rendszerből [34]. Ezenkívül a BLA-PFC útvonal hosszú távú potenciálját gátolja az elkerülhetetlen stressz előzetes expozíciója [35], valamint a PFC – BLA útvonal szinaptikus plaszticitásának megzavarása [36], ami arra utal, hogy ezek a kölcsönös kölcsönhatások is jelentős szerepet játszhatnak a stresszválaszban.

Bár történelmileg a NE-rendszer a stresszválaszokhoz kapcsolódik, a stresszválasz során számos tanulmány is részt vett a DA-rendszerben.

3. A dopamin rendszer

A neurokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy a DA-rendszert aktivált stresszes ingerek aktiválják [37]. Az ismételt korlátozó stressz megváltoztatja a mezolimbikus DA-rendszer válaszát egy stresszorra, és az ismétlődő stresszorok, mint például a farokcsípés megkönnyítik a pszichostimulánsok, például a kokain és az amfetamin önadagolásának megszerzését (lásd:37]). A ventrális tegmentális terület (VTA) újszülöttkori sérülése megváltoztatja a felnőttek stresszre gyakorolt ​​normális válaszát, jelezve, hogy a DA rendszer befolyásolhatja a HPA tengelyt [38]. A VTA DA rendszerének elektrofiziológiai állapotát alaposan tanulmányozták (felülvizsgálat céljából lásd:39,40]). És így, in vivo tanulmányok azt mutatják, hogy a VTA-ban található DA neuronok fele inaktív, és nem spontán tüzet [41]. Ezeket a neuronokat állandó hiperpolarizált, inaktív állapotban tartják a ventrális pallidum (VP) gátló GABAerg hatása révén. Valójában a pallides afferensek inaktiválása a neuronokat a GABAerg gátlásból szabadítja fel, lehetővé téve a spontán tüzet [42]. A spontán tüzelésűek közül kétféle mintát figyeltek meg és szabályoztak különböző rendszerek. Így a DA neuronok szabálytalan, egyetlen tüske tüzelési mintázatot (vagy „tonikus” aktivitást) mutatnak, valamint egy robbanó tüzelési mintázatot (vagy „phasic” aktivitást) [43,44]. A fázisos minta függ a glutamatergikus afferens bemenetétől [44], különösen a pedunculopontine tegmentum (PPTg) [45]. A phasic burst tüzelésről úgy vélik, hogy a DA rendszer viselkedési szempontból kiemelkedő kimenete, amely modulálja a célirányos viselkedést (áttekintésre lásd:39]), és fázikus változások következnek be a feltörés során egy kondicionált ingerre, vagy egy elsődleges jutalom után, és kimutatták, hogy közvetítik a predikciós hiba választ a tudatos főemlősökben [46] és patkányok [47]. Bár a spontán motoros viselkedés hiányzik, és az érzéstelenített állatokban érzékszervi feldolgozást csillapítanak, és az ingerre adott válaszok hiánya nem létezik, amint azt a macskák mély alvási fázisában mutatják [48], a repedési tulajdonságok és a tonikus kisülés, valamint azok szabályozása hasonló az állatok viselkedésében megfigyelt tulajdonságokkal [49,50]. Meg kell jegyeznünk, hogy az érzéstelenített patkányokban a kiváló kolliculus meggátlása után a vizuális ingerre adott válaszként felrobbantott felszabadulást figyeltek meg [51]. Továbbá, az állatok ébren viselkedése esetén a spontán törések ugyanazokkal a tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ingerre adott válaszok [49]. Ezen túlmenően olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják a robbanást, például a VTA-ba injektált NMDA antagonisták [52] is zavarja a tanult válaszokat [53]. Ezért az érzéstelenített állatokban vizsgált spontán felszakadások formában és szabályozásban analógok az állatok ébren viselkedését kiváltó ingerre adott törésekkel.

Ezzel ellentétben a pacemaker tonikus tüzelő tevékenysége alapszintű DA aktivitási állapotot biztosít [42] amely meghatározza az extrasynaptikus DA koncentrációkat. A vSub aktiválása növeli a spontán aktív DA neuronok számát (azaz a populációs aktivitást), de nincs hatással az égési sebességre vagy a felszakítási aktivitásra [54]. Kimutatták, hogy ez a NAc-n és a VP-n keresztüli poliszinaptikus úton történik [55]. A DA neuronokban a burst tüzelésének fázikus aktiválása csak olyan neuronokban fordulhat elő, amelyek depolarizálódnak és spontán tüzelnek; ezzel szemben a hiperpolarizált DA-neuron az NMDA-csatorna magnéziumblokkját mutatja, és az NMDA-val történő stimuláláskor nem tud tüzet robbantani [56]. Következésképpen a vSub szabályozza a DA neuronok számát, amelyeket a PPTg fázisosan aktiválhat a DA neuronok tonikus kisülésének beállításával. Ezért a PPTg biztosítja a „jelet”, és a vSub a jel „erősítése”. A vSub szerepet játszik a kontextusfüggő feldolgozásban, és befolyása a környezettől függ. Tehát jóindulatú kontextusban a releváns ingerek aktiválják a PPTg-t, lehetővé téve, hogy a DA-neuronok mérsékelt aránya, hogy a vSub által aktívvá váljanak, hogy törjenek (Ábra 1a).

1.ábra. 

A dopamin (DA) neuron populációs aktivitását két szerkezet, a hippocampus (vSub) ventralis aliculum és a basolaterális amygdala (BLA) szabályozza. (a) Egy egyensúly az áramkörök között, amelyek jelen vannak, ha a tárgy jóindulatú kontextusban van, a DA neuronok csak kis hányadát spontán módon tüzelhet (balra); ebben a helyzetben a pedunculopontine tegmentumot (PPTg) aktiváló viselkedési szempontból releváns inger csak a neuronok kis hányadában zajlik, ami kis dopamin jelet eredményez. (b) A stresszhelyzetben a vSub megnöveli a spontán égő DA neuronok számának növekedését, lehetővé téve egy nagyobb viselkedés szempontjából releváns inger dopamin-válaszát. (c) A stressz visszavonása után a hiperaktív BLA a DA rendszer gátlását indukálja, ezáltal a jutalmazó ingerekre való reagálás elmulasztásához vezet.

4. Stressz és környezet

A stresszre adott válaszok a kontextustól függenek. Például, ha egy patkányt stresszornak tesszük ki, mint például a kontextusbeli félelem kondicionálásakor, akkor a szorongásszerű viselkedés akkor jelenik meg, amikor ugyanabba a környezetbe kerül vissza [57]. A stresszhatás hatása a DA rendszerre jelentősen változik attól függően, hogy fiziológiai, pszichológiai vagy káros inger. Például egy káros inger, mint például az érzéstelenített állatokba bejuttatott lábak, kimutatták, hogy átmeneti csökkenést idéz elő a DA neuron tüzelési sebességében [58-60], és egyes esetekben a növekedés [59,61]. Később kimutatták, hogy a DA neuronok tüzelési sebességének átmeneti csökkenése a VTA mediális részében többségben helyezkedik el, de egy átmeneti gerjesztés található az oldalsó részben [62]. Ezzel ellentétben, ha egy meghatározott időtartam alatt ismételten mérgező ingert adnak be, olyan állapot, amelyről kimutatták, hogy növeli a DA szintet poszt-szinaptikus helyeken a patkányok viselkedésében [63], a DA neuron populáció aktivitásának átmeneti növekedését indukáljuk. Az akut ártalmas ingerekkel ellentétben ez a növekedés megelőzhető a korábbi vSub inaktiválással [62]. Amikor fizikai feszültséget alkalmaznak az ébrenlétes patkányokra, mint például az akut vagy visszafogott stressz, a DA neuronok aktivitásának növekedése megfordul a vSub inaktiválásával [62]. A mikrodialízis vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a DA a striatumban felszabadul a káros stresszorok, például az áramütés és a farokcsípés hatására [64]. Kimutatták, hogy a stressz az amfetaminnal keresztérzékenységet mutat, mert az akut amfetamin által kiváltott mozgásszervi válasz, amely korrelál a megnövekedett VTA aktivitással [65] és fokozott DA kiadás az NAc-ben,66] egy vSub-függő módon [62]. Ezért a stressz által indukált hyperdopaminerg állapotot a hippocampus vezérli, amely jól ismert a kontextusfüggőségben betöltött szerepéről [21]. Ez azt eredményezi, hogy a DA-rendszert egy nagy reagálású állapotba helyezzük, hogy az aktiválási kontextusban az ingerre adott választ fokozzuk. Ezért, ha egy nagy fokú éberséget igénylő fenyegetés vagy különleges helyzet van jelen, a vSub a DA-rendszert a spontán aktivitás magasabb szintjére fogja állítani, ami sokkal reaktívabbá teszi a megfelelő választ a jelentős ingerre (Ábra 1b).

Amikor egy olyan stresszor, amely DA rendszer aktiválását okozza, ezután eltávolításra kerül, a rendszer ellentétes választ mutat, egy homeosztatikus eseményt, amelyet ellenfél folyamatnak nevezünk. E elmélet szerint először R. Solomon írta le 1974 [67], az érzelmek ellentétek párjai. Amikor egy érzelem, mint például a félelem, tapasztalt, ellentétes érzelmeket vált ki, mint például a megkönnyebbülés (vagy visszavonás) a szokásos időszak után, hogy elkerülje a szélsőséges érzelmeket vagy kilépjen a fenyegető helyzetből. Ismétlődő stimulációval az ellenfél érzelme erősebbé válik, gyengítve az első érzelmek tapasztalatait. Bár azt feltételezték, hogy az akut stressz a DA felszabadulás folyamatos növekedését idézi elő a NAc-ben, a közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az 24 h akut korlátozó stressz után a DA neuron populáció aktivitása a VTA-ban jelentősen csökkent [68]. Ezért a DA neuronok kezdeti aktiválódása a stressz alatt a DA aktivitás depresszióját követi, párhuzamosan egy enyhített amfetamin által indukált lokomotoros válasz [68]. Az ilyen eseménysorozat várhatóan gyengíti az érzelmi reakciót. Ezt a hatást a krónikus hideg stressz után is leírták, ami a DA populáció aktivitásának csökkenését indukálja a VTA-ban [69], jelezve, hogy a krónikus stressz hosszú távú változásokat idéz elő a mesolimbikus DA neuronok neuronális aktivitásának szabályozásában. Ezért a kezdeti DA-aktivitás növekedése a stressz során a visszavonás utáni depresszió kialakulását teszi lehetővé. Például, ha a stresszor félelmet indukál, a DA aktivitás növekedése megkönnyítené a menekülést, és a késleltetett csillapítás gyengítené az elsődleges érzelmek tapasztalatait, ha a stresszor újra bekövetkezik. Annak ellenére, hogy az ellenfél folyamatelméletét már régóta leírták, a DA aktivitáscsökkenés mögött álló neuronális áramkör csak nemrégiben kezdődött meg.

5. A bazolaterális amygdala

A BLA egy olyan limbikus szerkezet, amelyről úgy vélik, hogy érzelmi jelentést tulajdonít a környezeti ingereknek, az érzékszervi feldolgozással összefüggő kortikális régiók összekapcsolásával az érzelmi válaszok előállításával foglalkozó területekkel [70]. A BLA fontossága a stresszválasz érzelmi összetevőjében most egyértelmű (áttekintésre lásd:71]). A stresszes ingerek, mint például a lábszár vagy a farokcsípő, az amygdala aktiválódását okozzák [72,73] és a krónikus és akut stresszorok növelik a BLA neuronok aktivitását [74]. Továbbá a szinaptikus plaszticitás az amygdala-ban [75] vagy az amygdala – nucleus accumbens pályán [76] különböző stresszorok is befolyásolják. Morfológiailag, krónikus [77] és akut [78] a stressz a gerincsűrűség és a DLA tüskés neuronok dendritikus arborizációjának erőteljes növekedését eredményezi. Emellett a stressz csökkentheti a GABAerg interneuronok aktivitását a BLA-ban, ami arra utal, hogy a stressz által kiváltott fokozott érzelmi ingerekre való reagálás [79]. A BLA sűrű noradrenerg afferenseket kap az LC neuronokból, amelyeket stresszes ingerek aktiválnak [80,81]. Továbbá, az ismétlődő stresszhatásokkal az amygdala NE-akciói izgatottabbak a természetben [29].

Ezért a BLA erős jelölt a DA-rendszer és a stressz-visszavonási válasz közötti kölcsönhatások közvetítésére. Valójában a BLA noradrenerg modulációjának gátlása a béta-adrenerg antagonista propranolol infúziójával megakadályozza a VTA DA neuronok aktivitásának csökkenését és a stressz által kiváltott amfetamin lokomotoros válasz gyengülését, amit a stresszhatás követ.68]. A BLA neuronok több olyan szerkezetet küldenek, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a VTA DA neuron aktivitását. Valóban kimutatták, hogy a BLA projektek a VP-nek [82] és a rostromedialis tegmentális mag [83]. Ezért az amygdala komplex hálózaton keresztül befolyásolhatja a VTA aktivitást. A VP a fő kimeneti mag, amely összeköti az előtétet a középső agyi jutalom áramkörrel. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a BLA manipuláció hatása a DA aktivitásra a krónikus enyhe stressz (CMS) után elnyomható a VP [inaktiválásával].84], ami arra enged következtetni, hogy a DA aktivitás csökkenése a stressz visszavonásakor az amygdala – pallidiai úton történik. Ezért a tartós stressz visszavonásakor a BLA hiperaktivitása gátolja a DA neuronokat a VP-en keresztül, csökkentve ezzel a későbbi viselkedés szempontjából releváns ingerek hatását (Ábra 1c).

Ezért a ventrális hippocampus és a BLA egyenértékű, de ellentétes modulációs hatást fejt ki a VTA DA neuron tüzelésére és az amfetaminra adott viselkedési válaszra. A DA rendszert erősen szabályozza a különböző kontextusos, érzelmi és viselkedési szempontból kiemelkedő ingerek integrálása, és a DA neuronok kimenete kritikus visszajelzést ad ezeknek a rendszereknek (különösen az NAc-nek), amelyek szabályozzák a célirányos viselkedést. Érdekes, hogy a közelmúltban kimutatták, hogy az infralimbic prefrontális kéreg kétirányú kontrollt gyakorol a DA neuron populáció aktivitására a VTA-ban [85] a BLA és a ventrális hippocampus révén, ami a DA-aktivitás stressz által kiváltott változásainak kortikális szabályozására utal. Ezért ezen áramkör egyensúlya lehetővé teszi, hogy a szervezet alkalmazkodjon a környezetéhez (Ábra 1), és ellenkezőleg, ennek az egyensúlynak a megzavarása rosszul alkalmazkodó válaszhoz vezethet.

6. Patológiai stresszválasz és pszichiátriai rendellenességek

Ahogyan azt korábban vizsgáltuk, a stresszorok a DA-rendszer akut aktiválódását okozhatják a ventrális hippokampális áramkör által közvetített, majd az amygdala által vezérelt DA-rendszer aktivitásának csökkenésével járó visszavonási választ. Ha azonban ez a normális akut stresszválasz hosszabb, kóros következményekkel járhat. Valójában a krónikus stressz káros következményei valószínűleg számos pszichiátriai körülményt támasztanak alá.

a) Stressz és depresszió

Az anhedonia, vagy az érdeklődés vagy az öröm elvesztése a normálisan jutalmazó események számára számos neuropszichiátriai rendellenesség, köztük az MDD egyik fő tünete. Bár a depresszió történelmileg a szerotoninnal összefüggésben állt az antidepresszáns gyógyszerek hatásai alapján, az alaptudományi vizsgálatok következetesen összekapcsolták az anhedóniát a DA-rendszerben bekövetkező zavarokkal [86]. Valójában a rágcsálókban a DA-rendszer sérülése az agyi stimuláció jutalmazási viselkedésének károsodásához vezet [87] és a dopamin D2 receptor antagonisták DA blokádja megzavarja a kondicionált jutalmi szövetséget [88], mindkettő anhedónikus állapotokhoz vezet. Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a farmakológiai adatok arra utalnak, hogy a nigrostriatalis DA-rendszer elvesztése mellett a mezolimbikus DA-rendszer degenerációja is előfordul [89], ami anhedóniához vezethet [90]. Sőt, a Parkinson-kór kezelése DA receptor agonistákkal, például pramipexollal vagy l-DOPA-val enyhíti az anhedonia tüneteit [87]. Ez összhangban áll az állatmodellekkel, amelyek alátámasztják, hogy az anhedonia a Parkinson-kór szövődménye [87]. A DA rendszerhez jutalom-előrejelzés kapcsolódik [9] és motiváció [91], és feltételezhető, hogy a DA a motivációs ösztönzők ösztönzéséhez szükséges, és a jutalom észlelését kívánatos ösztönzővé alakítja [10]. Ez megegyezik az MDD-vel diagnosztizált egyéneknél tapasztalt élvezetes élmények felkutatására irányuló motivációs zavarokkal [92].

A kiszámíthatatlan CMS-modell, amelyet Paul Willner és az 1980-ek munkatársai fejlesztettek ki [93], az emberi depresszió validált állatmodellje [94]. Ez a modell a különböző és előre nem látható enyhe stresszhatások ismételt expozícióját jelenti tartós idő alatt, szorongás, kétségbeesés és anhedonia kiváltása rágcsálókban (felülvizsgálat céljából lásd:95]). A VTA DA neuronok aktiválása a CMS-ben szenvedő patkányokban ezzel a stressz által kiváltott depressziószerű fenotípussal megmentheti a patkányokat [96], különösen a szacharóz-preferencia alapján, amely az anhedonia elismert mutatója a rágcsálókban [97]. Továbbá, a VTA DA neuronok gátlása akut módon indukálhat többszörös depressziószerű viselkedést [96]. Ugyanezen modell alkalmazásával laboratóriumunk kimutatta, hogy a CMS-nek kitett patkányok a viselkedésbeli kétségbeesés kényszerített úszási vizsgálatában fokozódnak a mozdulatlanság, és a DA neuron populáció aktivitásának jelentős csökkenése [84]. Ez a csökkenés visszaállítható a BLA vagy a VP inaktiválásával. Továbbá, a BLA aktiválása nem stresszes patkányokban csökkenti a DA neuron populáció aktivitását, hasonlóan a CMS patkányokban leírtakhoz - ez az állapot is megfordul, ha blokkolja a VP-t [84]. Ez arra utal, hogy a depresszióban a DA aktivitás csökkenését a BLA-VP út közvetíti. Meg kell jegyezni, hogy a VP neuronok mono- és poliszinaptikus vetületeket kapnak a BLA-tól [98], és ezért a DA neuronokra gyakorolt ​​hatás lehet közvetlen vagy közvetítő glutamáterg régiók. A BLA az infralimbic PFC (ilPFC) sűrű vetületeit kapja. Az ilPFC a Brodmann-terület (BA) 25 rágcsáló homológja, egy olyan régió, amelyről ismert, hogy akut szomorúság által az emberben aktiválódik [99] és depresszióban hiperaktív [99]. Valójában a terápiás beavatkozások, amelyek hatékonyak az MDD kezelésében az emberekben a BA25-ban [100]. Megállapítottuk, hogy a CMS patkányok esetében az ilPFC farmakológiai inaktivációja a DA rendszer gátlását eredményezi, helyreállítva a VTA DA neuron populációs aktivitását a nem stresszes állatokkal összehasonlítható szintre [101]. Általában úgy vélik, hogy az MDD egy olyan rendszerszintű rendellenesség, amely befolyásolja az integrált útvonalakat, amelyek összekapcsolják a kiválasztott kortikális, szubkortikális és limbikus szerkezeteket [102,103]. Ezért az ilPFC / BA25 hiperaktivitása, amely bizonyítottan hiperaktív az MDD-ben az emberekben [104] és a CMS rágcsálókban a VLA DA neuronok aktivitásának gátlását indukálja a BLA-VP útvonalon keresztül.Ábra 2).

2.ábra. 

A dopamin rendszer Afferens szabályozása. (a) Normális helyzetben az ilPFC → BLA → VP és a vSub → NAc → VP áramkör közötti egyensúly a DA neuronok mintegy fele spontán tüzelést eredményez. (b) Az ilPFC hiperaktivitása a súlyos depressziós rendellenességekben (MDD) a BLA aktiválódásához vezet, fokozva a VP gátló hatását a ventrális tegmentális területen, ami egyensúlytalanságot okoz a két áramkör között, az eredmény pedig nagy, nem szándékos csökkenés. A DA népesség aktivitása, amelyet az anhedonia alapjainak javasolnak.

Ezért van egy egyensúly a két különálló áramkör között, amelyek aktiválják vagy gyengítik a DA neuron válaszreakciót: az ilPFC → BLA → VP gátolja a DA rendszert [84,101], míg a vSub → NAc → VP aktiválja a DA rendszert [54,55]. Kimutatták, hogy az akut (footshocks) és az ismételt / tartós (korlátozó) stressz aktiválja a vSub [24,25,62], amely fokozza a DA neuron populációs aktivitását [62]. A DA-rendszerre gyakorolt ​​stressz következménye tehát a kiszámítható vagy kiszámíthatatlan természettel függ össze [105,106]. A CMS egy kiszámíthatatlan eljárás, amely mindig depressziós és szorongásszerű viselkedéshez vezet [107], de a megjósolható CMS-ek, mint például a hosszabb ideig tartó ismételt korlátozó stressz hippokampális aktiváláshoz vezetnek, esetleg NE-n keresztül [68], amely aktiválja a DA neuron tüzelését. Ezenkívül az állatok feltételezett hely preferenciát mutatnak a korábban előre megjósolható sokkokkal párosított kontextushoz az azonos intenzív kiszámíthatatlan párokkal párosítva [108]. Az embereknél a stresszhatás elleni küzdelem képtelenségét javasolják a depresszióhoz. Állatokban az elkerülhetetlen stressz ismert, hogy tanult tehetetlenséghez vezet, és a viselkedési depresszió jól bevált modellje. Az ellenőrizetlen stressznek kitett állatok mintegy fele tanult tehetetlenséget fejlesztett ki (azaz csökkent a hajlam a későbbi stresszorok elkerülésére) [109]. A másik fele, amely nem bizonyítja a tanult tehetetlenséget, ezért alternatív kiigazításokon ment keresztül, amelyek megvédik őket az elkerülhetetlen stressz káros hatásaitól. A közelmúltban kimutatták, hogy a tehetetlenséget mutató patkányok csökkentik a VTA DA populációs aktivitását, különösen a mediális régiókban, míg a nem tehetetlen állatok DA-aktivitást hasonlítanak össze a kontrollállatokkal, annak ellenére, hogy ugyanolyan sokkot kaptak [110]. Ez összhangban van egy korábbi vizsgálatsal, amely szerint a krónikus stressz szelektíven csökkenti a DA neuron populációs aktivitását a VTA mediális és központi pályáiban [111]. Továbbá a tehetetlenségi viselkedést mutató állatok dopamin-kimerülést mutatnak a caudate-magban és a nucleus accumbens-ben, összhangban ezzel a modellben a mezolimbikus útvonal megváltozott dopamin működésével [112]. A megtanult tehetetlenségi modellben a vSub – NAc útvonalon a szinaptikus plaszticitás megszakadása, amely DA-függő [113,114], azt sugallja, hogy kiszámíthatatlan stresszorokkal a vSub → NAc → VP áramkör gyengül, míg a kiszámítható stresszorokkal aktiválódik. Továbbá a ketamin, egy NMDA antagonista és egy új, gyorsan ható antidepresszáns [115], kimutatták, hogy megfordítja a DA rendszer működésének csökkenését és helyreállítja az LTP-t a vSub – NAc útvonalon [110] állítólag a hippokampusz szinaptikus fehérjék gyors indukcióján [116] és megfordítja a gerincsűrűség stressz által kiváltott csökkenését [117].

(b) Stressz és függőség

Jelentős bizonyíték van arra, hogy jelentős összefüggés van az akut vagy krónikus stressz és az addiktív anyagok bántalmazásának motivációja között (felülvizsgálat céljából lásd:4,118]). A pszichostimulánsok, mint például a kokain, krónikus alkalmazása során a HPA tengelyfüggvény tartós növekedését jelentették [119], amely aktiválja a mesolimbikus DA rendszert. Valójában a pszichostimulánsok, például a kokain vagy az amfetamin akut beadása növeli a mesolimbikus DA-t [120], de a krónikus alkalmazás és az akut visszavonás csökkenti a mesolimbikus DA útvonalat, ami a DA alapszintek csökkenéséhez vezet [121]. Embereknél a képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a krónikus kokainhasználóknál a ventrális striatumban és a frontális kéregben a DA-transzmisszió csökken az akut és hosszan tartó kivonás során [122] és a VTA és a NAc szinaptikus plaszticitásának megzavarása akut és krónikus kokain-adagolás után történt [123,124]. A pszichostimulánsok akut beadása szintén aktiválja az agyi stressz rendszereket, mint például a HPA tengely, ami a plazma ACTH és a kortikoszteron növekedését eredményezi [125]. A pszichostimulánsok korai tartózkodása során gyakori az irritáció, a szorongás és az érzelmi stressz [126]. Ezt a negatív affektív állapotot a krónikus használat után leírták, és párhuzamosan zavarja a stresszválasz és a DA-rendszerek (felülvizsgálat céljából lásd:127]). Az ellenfél folyamatának megfelelően a motiváció elmélete [128], a gyógyszer erősítő tulajdonságai által okozott pozitív érzelmeket másodlagos kompenzációs anhedonikus folyamatok követik, amelyek természetükben ellentétesek és hosszabbak a kezdeti érzelmekhez képest. Ezért a krónikus alkalmazás után a negatív affektív állapot dominál a visszavonás során, így a függő személy negatív affektív állapotban van (felülvizsgálat céljából lásd:129]), az elhúzódás kockázatának növelése még hosszabb idő után is. Ezt a negatív állapotot csak a krónikus droghasználat után figyelték meg; Néhány tanulmány az akut gyógyszer-injekciót követő megvonás-negatív fázisra összpontosított. A közelmúltban azonban bebizonyosodott, hogy az amfetamin akut injekciója az injekció beadása után a DA neuron populáció aktivitásának 18 héttel történő csökkenését idézi elő, ez a csökkenés legfeljebb 72 h-ig tart [130]. Továbbá, a ketamin beadása vagy a BLA inaktiválás visszaállítja a DA neuron aktivitás csökkenését [130], ami arra utal, hogy az ilPFC → BLA → VP áramkör hiperaktivitása, amint az MDD modellekben megfigyelhető, felelős lehet a negatív kivonási állapotért, amely a pszichostimuláns akut injekciója után is növeli a visszaesés kockázatát. Ezért a visszavonás során a negatív affektív állapot időtartama valószínűleg a DA rendszer aktiválásának időtartamához kapcsolódik. Valójában ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a krónikus droghasználatnak hosszan tartó visszaesési kockázatát kell okoznia, valószínűleg a DA neuronok aktivitásának visszavonását követő hosszabb ideig tartó csökkenése miatt, míg az akut droghasználat, amely szintén a DA neuronok aktivitásának csökkenését okozza, felelős lehet egy rövidebb visszavonás, de valószínűleg egy drog-naiv egyénre vezet, hogy további adagokat szedjen.

Ahhoz, hogy jobban megértsük, hogy a kábítószer-adagolás negatív affektív állapotot indukálhat, és növelheti a kábítószer-visszaesés és a kábítószer-kereső magatartás kockázatát, döntő fontosságú, hogy megértsük a DA rendszert, a stressz-BLA útvonalakat és a stresszt befolyásoló különböző áramkörök patofiziológiai zavarát –VSub rendszer áramkör.

7. Következtetés

A DA rendszer különböző szerepet játszhat a stresszben és a pszichiátriai rendellenességekben. Valójában a ventrális hippocampusban a stressz által kiváltott hiperaktivitás a VP vSub → NAc gátlásával aktiválhatja a VTA DA neuron aktivitását, ami a VTA DA neuronok gátlásához vezet. A stressz visszavonását követően azonban a VP neuronok aktivitása hosszú távon kompenzáló csökkenést mutat a DA neuronok aktivitása révén, ami a DA neuronok aktivitásának gyengüléséhez vezet. Ezért, bár a DA rendszer számos pszichiátriai rendellenesség alapját képezheti, a patológia nagyobb valószínűséggel származik az afferens struktúrákból, amelyek a DA neuronokat szabályozzák. Ezért a terápiás fókusz a normális funkció helyreállítására ezekben a régiókban valószínűleg hatékonyabb lesz, mint a DA rendszer közvetlen kezelése.

Finanszírozási nyilatkozat

Ezt a munkát támogatta a NARSAD Young Investigator-díja - a Brain and Behavior Research Foundation (PB) és az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának támogatása. MH057440, MH101180 és DA036328 (AAG)

Versenyképes érdeklődés

Dr. Belujon nem jelent versengő érdekeket. Dr. Grace a Johnson és Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche és Asubio támogatásait kapott.

  • Kapott október 13, 2014.
  • Elfogadott február 23, 2015.

Referenciák

  1. ↵
    1. Pacak K,
    2. Palkovits M

    . 2001 A központi neuroendokrin válaszok stresszspecifikus jellemzői: a stresszel kapcsolatos rendellenességekre gyakorolt ​​hatás. Endocr. Fordulat. 22, 502 – 548. (doi: 10.1210 / edrv.22.4.0436)

  2. ↵
    1. Cullinan WE,
    2. Herman JP,
    3. Battaglia DF,
    4. Akil H,
    5. Watson SJ

    . 1995 Azonnali korai génexpresszió mintázata és időbeli lefutása patkány agyban akut stressz után. Neuroscience 64, 477 – 505. (doi:10.1016/0306-4522(94)00355-9)

  3. ↵
    1. Chrousos GP

    . 2009 A stresszrendszer stressz és rendellenességei. Nat. Endocrinol. 5, 374 – 381. (doi: 10.1038 / nrendo.2009.106)

  4. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2011 Hippocampus, amygdala és stressz: kölcsönhatásba lépő rendszerek, amelyek befolyásolják a függőséget. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 114 – 121. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05896.x)

  5. ↵
    1. Hammen C

    . 2005 Stressz és depresszió. Annu. Clin. Psychol. 1, 293 – 319. (doi: 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143938)

  6. ↵
    1. DJ Lodge
    2. Grace AA

    . 2011 Fejlődési patológia, dopamin, stressz és skizofrénia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 207 – 213. (doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2010.08.002)

  7. ↵
    1. Lowry CA

    . 2002 A szerotonerg neuronok funkcionális részhalmazai: a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének szabályozására gyakorolt ​​hatások. J. Neuroendocrinol. 14, 911 – 923. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.2002.00861.x)

  8. ↵
    1. Bölcs RA
    2. Rompre PP

    . 1989 Agy dopamin és jutalom. Annu. Rev. Psychol. 40, 191 – 225. (doi: 10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203)

  9. ↵
    1. Schultz W

    . 1997 Dopamin neuronok és szerepük a jutalmazási mechanizmusokban. Akt. Opin. Neurobiol. 7, 191 – 197. (doi:10.1016/S0959-4388(97)80007-4)

  10. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    . 1998 Milyen szerepet játszik a dopamin a jutalomban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res. Brain Res. Fordulat. 28, 309 – 369. (doi:10.1016/S0165-0173(98)00019-8)

  11. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Cousins ​​MS,
    3. Snyder BJ

    . 1997 A nukleáris accumbens viselkedési funkciói: dopamin: empirikus és fogalmi problémák az anhedonia hipotézisével kapcsolatban. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 21, 341 – 359. (doi:10.1016/S0149-7634(96)00017-6)

  12. ↵
    1. Makino S
    2. Smith MA,
    3. Arany PW

    . 2002 A glükokortikoidok és a glükokortikoid receptor mRNS szintjének szabályozó szerepe a tirozin-hidroxiláz gén expressziójában a locus coeruleusban ismételt immobilizációs stressz során. Brain Res. 943, 216 – 223. (doi:10.1016/S0006-8993(02)02647-1)

  13. ↵
    1. Chang MS,
    2. Sved AF,
    3. Zigmond MJ
    4. Austin MC

    . 2000 A tirozin-hidroxiláz gén fokozott transzkripciója az egyes lokusz coeruleus neuronokban a lábszár stressz után. Neuroscience 101, 131 – 139. (doi:10.1016/S0306-4522(00)00352-3)

  14. ↵
    1. Kollack-Walker S
    2. Watson SJ,
    3. Akil H

    . 1997 A hörcsögök szociális stresszje: a vereség aktiválja az agyon belüli specifikus neurocircuit. J. Neurosci. 17, 8842-8855.

  15. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Keefe KA,
    3. DiFrischia DS,
    4. Zigmond MJ

    . 1989 A stressz differenciált hatása in vivo dopamin felszabadulása striatumban, nukleinságban és mediális frontális kéregben. J. Neurochem. 52, 1655 – 1658. (doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09224.x)

  16. ↵
    1. Korf J,
    2. Aghajanian GK,
    3. Roth RH

    . 1973 A norepinefrin megnövekedett forgalma a patkány agykéregében stressz alatt: a locus coeruleus szerepe. Neuropharmacology 12, 933 – 938. (doi:10.1016/0028-3908(73)90024-5)

  17. ↵
    1. Ziegler DR,
    2. Cass WA,
    3. Herman JP

    . 1999 A locus coeruleus izgalmas hatása a hypothalamus – hipofízis – mellékvese-kóros tengelyre adott válaszokra a stresszre. J. Neuroendocrinol. 11, 361 – 369. (doi: 10.1046 / j.1365-2826.1999.00337.x)

  18. ↵
    1. Butler PD,
    2. Weiss JM,
    3. Stout JC,
    4. Nemeroff CB

    . 1990 A kortikosztrin-felszabadító faktor a locus coeruleusba történő infúzió után félelmet fokozó és viselkedési aktiváló hatásokat eredményez. J. Neurosci. 10, 176-183.

  19. ↵
    1. Herman JP,
    2. Cullinan WE

    . 1997 A stressz neurocircuitry: a hypothalamo – agyalapi mirigy-mellékvese-centrum központi irányítása. Trendek Neurosci. 20, 78 – 84. (doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2)

  20. ↵
    1. Oleskevich S,
    2. L, L
    3. Lacaille JC

    . 1989 A noradrenalin beidegzés számszerűsített eloszlása ​​a felnőtt patkány hippocampusában. J. Neurosci. 9, 3803-3815.

  21. ↵
    1. Jarrard LE

    . 1995 Mit csinál a hippocampus? Behav. Brain Res. 71, 1 – 10. (doi:10.1016/0166-4328(95)00034-8)

  22. ↵
    1. Bouton ME
    2. Bolles RC

    . 1979 A feltételezett kontextusos ingerek szerepe az eloltott félelem visszaállításában. J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Folyamat. 5, 368 – 378. (doi: 10.1037 / 0097 7403.5.4.368-)

  23. ↵
    1. Figueiredo HF,
    2. Bodie BL,
    3. Tauchi M,
    4. Dolgas CM,
    5. Herman JP

    . 2003 Stresszintegráció akut és krónikus ragadozó stressz után: a központi feszültség áramkör differenciált aktiválása és a hypothalamo – hipofízis – mellékvese-kóros tengely érzékenyítése. Endokrinológia 144, 5249 – 5258. (doi: 10.1210 / en.2003-0713)

  24. ↵
    1. Lipski WJ
    2. Grace AA

    . 2013 Neuronok aktiválása és gátlása a hippocampális ventrális szubiculumban norepinefrin és locus coeruleus stimuláció segítségével. Neuropsychop 38, 285 – 292. (doi: 10.1038 / npp.2012.157)

  25. ↵
    1. Lipski WJ
    2. Grace AA

    . Az 2013 Footshock által indukált válaszok a ventrális szubiculum neuronokban a locus coeruleus noradrenerg afferensek által közvetítettek. Eur. Neuropsychopharmacoi. 23, 1320 – 1328. (doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.007)

  26. ↵
    1. Herman JP,
    2. Mueller NK

    . 2006 A ventrális szubiculum szerepe a stresszintegrációban. Behav. Brain Res. 174, 215 – 224. (doi: 10.1016 / j.bbr.2006.05.035)

  27. ↵
    1. Rosen JB,
    2. Fanselow MS,
    3. Fiatal SL,
    4. Sitcoske M,
    5. Maren S

    . 1998 Azonnali-korai génexpresszió az amygdala-ban a lábszár stressz és a kontextusbeli félelem kondicionálása után. Brain Res. 796, 132 – 142. (doi:10.1016/S0006-8993(98)00294-7)

  28. ↵
    1. Galvez R
    2. Mesches MH,
    3. McGaugh JL

    . 1996 norepinefrin felszabadulása az amygdala-ban a lábkockás ingerlés hatására. Neurobiol. Tanul. Mem. 66, 253 – 257. (doi: 10.1006 / nlme.1996.0067)

  29. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2007 A basolaterális amygdala neuronális aktivitás noradrenerg modulációja: az alfa-2 és a béta receptor aktiváció ellentétes hatása. J. Neurosci. 27, 12 358 – 12 366. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2007-07.2007)

  30. ↵
    1. Lakshminarasimhan H
    2. Chattarji S

    . Az 2012 stressz ellentétes hatásokat eredményez az agyi eredetű neurotróf faktor szintjén a hippocampusban és az amygdala-ban. PLoS ONE 7, e30481. (doi: 10.1371 / journal.pone.0030481)

  31. ↵
    1. Yuste R
    2. Bonhoeffer T

    . 2001 A hosszú távú szinaptikus plaszticitással összefüggő dendritikus tüskék morfológiai változásai. Annu. Rev. Neurosci. 24, 1071 – 1089. (doi: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.1071)

  32. ↵
    1. Sarabdjitsingh RA
    2. Kofink D,
    3. Karst H,
    4. de Kloet ER,
    5. Joels M

    . 2012 A stressz által kiváltott egér amygdalar szinaptikus plaszticitás a glükokortikoid és az ss-adrenerg aktivitás függvénye. PLoS ONE 7, e42143. (doi: 10.1371 / journal.pone.0042143)

  33. ↵
    1. Thierry AM
    2. Tassin JP,
    3. Blanc G
    4. Glowinski J

    . 1976 A mezokortikális DA rendszer szelektív aktiválása stresszel. Természet 263, 242 – 244. (doi: 10.1038 / 263242a0)

  34. ↵
    1. Radley JJ,
    2. Williams B,
    3. Sawchenko PE

    . 2008 A dorzális mediális prefrontális kéreg normadrenerg beidegzése modulálja az akut érzelmi stresszre adott hypothalamo – hipofízis – mellékvese válaszokat. J. Neurosci. 28, 5806 – 5816. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0552-08.2008)

  35. ↵
    1. Maroun M
    2. Richter-Levin G

    . 2003 Az akut stressz hatása megakadályozza az amygdala – prefrontális kéreg hosszú távú potenciáljának indukálását in vivo. J. Neurosci. 23, 4406-4409.

  36. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lipski WJ
    3. Grace AA

    . 2005 A mediális prefrontális kéreg idegsejtjeinek alpopulációja egy dopamin D4 receptor-függő basolaterális amygdala bemeneten keresztül kódolási és frekvencia kódokkal történő érzelmi tanulást kódol. J. Neurosci. 25, 6066 – 6075. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1168-05.2005)

  37. ↵
    1. Piazza PV,
    2. Le Moal M

    . 1998 A stressz szerepe a gyógyszer önadagolásában. Trends Pharmacol. Sci. 19, 67 – 74. (doi:10.1016/S0165-6147(97)01115-2)

  38. ↵
    1. Feenstra MG,
    2. Kalsbeek A
    3. van Galen H

    . 1992 A ventrális tegmentális terület újszülöttkori sérülései befolyásolják a mediális prefrontális kéreg és más dopamin vetítési területeken a stresszre gyakorolt ​​monoaminerg válaszokat felnőttkorban. Brain Res. 596, 169 – 182. (doi:10.1016/0006-8993(92)91545-P)

  39. ↵
    1. Grace AA

    . 1991 Phasic és tónusos dopamin felszabadulás és a dopamin rendszer reakcióképességének módosítása: hipotézis a skizofrénia etiológiájára. Neuroscience 41, 1 – 24. (doi:10.1016/0306-4522(91)90196-U)

  40. ↵
    1. Grace AA,
    2. Floresco SB
    3. Goto Y
    4. DJ Lodge

    . 2007 A dopaminerg neuronok égetésének szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Trendek Neurosci. 30, 220 – 227. (doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.003)

  41. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 A nigrális dopamin neuronok tüzelési mintázatának ellenőrzése: egyetlen tüske tüzelés. J. Neurosci. 4, 2866-2876.

  42. ↵
    1. Floresco SB
    2. West AR,
    3. Ash B,
    4. Moore H
    5. Grace AA

    . 2003 A dopamin neuron tüzelésének többszöri módosítása szabályozza a tonikus és a fázisos dopaminátvitelt. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. (doi: 10.1038 / nn1103)

  43. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1983 Nigrális dopaminerg neuronok intracelluláris és extracelluláris elektrofiziológiája. 1. Azonosítás és jellemzés. Neuroscience 10, 301 – 315. (doi:10.1016/0306-4522(83)90135-5)

  44. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . 1984 A nigrális dopamin neuronok tüzelési mintájának ellenőrzése: robbanás tüzelés. J. Neurosci. 4, 2877-2890.

  45. ↵
    1. DJ Lodge
    2. Grace AA

    . 2006 A laterodorsalis tegmentum elengedhetetlen a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjainak tüzeléséhez. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5167 – 5172. (doi: 10.1073 / pnas.0510715103)

  46. ↵
    1. Schultz W

    . 1998 A dopamin neuronok prediktív jutalomjelzése. J. Neurophysiol. 80, 1-27.

  47. ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R
    3. Wickens JR
    4. Hyland BI

    . Az 2005 Dopamin sejtek a klasszikus kondicionálás során reagálnak a várható eseményekre: bizonyíték a jogosultsági nyomokra a jutalom-tanulási hálózatban. J. Neurosci. 25, 6235 – 6242. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1478-05.2005)

  48. ↵
    1. Steinfels GF,
    2. Heym J,
    3. Strecker RE
    4. Jacobs BL

    . 1983 A dopaminerg neuronok a macskaban az alvás-ébrenléti ciklusban megjelenő hallási ingerekre adott válasz. Brain Res. 277, 150 – 154. (doi:10.1016/0006-8993(83)90917-4)

  49. ↵
    1. Hyland BI,
    2. Reynolds JN,
    3. Hay J,
    4. Perk CG,
    5. Miller R

    . 2002 A középső agyi dopamin sejtek tüzelési módjai a szabadon mozgó patkányban. Neuroscience 114, 475 – 492. (doi:10.1016/S0306-4522(02)00267-1)

  50. ↵
    1. Kelland MD,
    2. Chiodo LA
    3. Freeman AS

    . 1990 Az anesztetikus hatások a nigrostriatális dopamin neuronok bazális aktivitására és farmakológiai érzékenységére. Szinapszis 6, 207 – 209. (doi: 10.1002 / syn.890060213)

  51. ↵
    1. Dommett E,
    2. Coizet V
    3. Blaha CD,
    4. Martindale J,
    5. Lefebvre V
    6. Walton N,
    7. Jhew Maye
    8. Overton PG,
    9. Redgrave P

    . 2005 Hogyan viselkedik a vizuális ingerek a dopaminerg neuronok rövid késéssel. Tudomány 307, 1476 – 1479. (doi: 10.1126 / science.1107026)

  52. ↵
    1. Overton P,
    2. Clark D

    . 1992 Az N-metil-D-aszpartát receptorra ható iontoforikusan beadott gyógyszerek a patkány A9 dopamin neuronjaiban robbantják a robbantást. Szinapszis 10, 131 – 140. (doi: 10.1002 / syn.890100208)

  53. ↵
    1. Zellner MR
    2. Kest K,
    3. Ranaldi R

    . Az 2009 NMDA receptor antagonizmus a ventrális tegmentalis területen rontja a jutalomhoz kapcsolódó tanulás megszerzését. Behav. Brain Res. 197, 442 – 449. (doi: 10.1016 / j.bbr.2008.10.013)

  54. ↵
    1. DJ Lodge
    2. Grace AA

    . 2006 A hippokampusz a fázisos neuronok aktiválásának intenzitásának szabályozásával modulálja a dopamin neuron válaszreakcióját. Neuropsychop 31, 1356 – 1361. (doi: 10.1038 / sj.npp.1300963)

  55. ↵
    1. Floresco SB
    2. Todd CL
    3. Grace AA

    . Az 2001 glutamatergikus afferensek a hippocampusból a magsejtbe szabályozzák a ventrális tegmentális terület dopamin neuronjainak aktivitását. J. Neurosci. 21, 4915-4922.

  56. ↵
    1. Mayer ML
    2. Westbrook GL
    3. Guthrie PB

    . 1984 Mg feszültségfüggő blokk2+ NMDA-válaszok a gerincvelői neuronokban. Természet 309, 261 – 263. (doi: 10.1038 / 309261a0)

  57. ↵
    1. Fanselow MS

    . 2000 Kontextusbeli félelem, gesztalt emlékei és a hippocampus. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. (doi:10.1016/S0166-4328(99)00186-2)

  58. ↵
    1. Grace AA,
    2. Bunney BS

    . A nigrális dopaminerg sejtek 1979 paradox GABA gerjesztése: közvetett közvetítés reticulata gátló neuronokon keresztül. Eur. J. Pharmacol. 59, 211 – 218. (doi:10.1016/0014-2999(79)90283-8)

  59. ↵
    1. Schultz W
    2. Romo R

    . 1987 A nigrostriatális dopamin neuronok válaszai a magas intenzitású szomatoszenzoros stimulációra az érzéstelenített majomban. J. Neurophysiol. 57, 201-217.

  60. ↵
    1. Féltelen MA,
    2. Magill PJ,
    3. Bolam JP

    . 2004 A dopamin neuronok egyenletes gátlása a ventrális tegmentalis területen averzív ingerekkel. Tudomány 303, 2040 – 2042. (doi: 10.1126 / science.1093360)

  61. ↵
    1. Brischoux F
    2. Chakraborty S,
    3. Brierley DI,
    4. Féltelen MA

    . 2009 A dopamin neuronok fázikus gerjesztése ventrális VTA-ban mérgező ingerekkel. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 4894 – 4899. (doi: 10.1073 / pnas.0811507106)

  62. ↵
    1. Valenti O
    2. DJ Lodge
    3. Grace AA

    . 2011 Az averzív ingerek megváltoztatják a ventrális tegmentális terület dopamin neuron aktivitását a ventrális hippocampusban fellépő közös hatás révén. J. Neurosci. 31, 4280 – 4289. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5310-10.2011)

  63. ↵
    1. Saulskaya N
    2. Marsden CA

    . 1995 kondicionált dopamin felszabadulás: az N-metil-D-aszpartát receptoroktól való függés. Neuroscience 67, 57 – 63. (doi:10.1016/0306-4522(95)00007-6)

  64. ↵
    1. Rouge-Pont F
    2. Piazza PV,
    3. Kharouby M,
    4. Le Moal M,
    5. Simon H

    . 1993 Az amfetamin önadagolására hajlamos állatok dopamin koncentrációjának magasabb és hosszabb stressz által kiváltott növekedése: mikrodialízis vizsgálat. Brain Res. 602, 169 – 174. (doi:10.1016/0006-8993(93)90260-T)

  65. ↵
    1. DJ Lodge
    2. Grace AA

    . 2008 A mezolimbikus dopamin neuronok hippocampális hajtásának amfetamin aktiválása: a viselkedési érzékenység mechanizmusa. J. Neurosci. 28, 7876 – 7882. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1582-08.2008)

  66. ↵
    1. Pacchioni AM,
    2. Cador M,
    3. Bregonzio C
    4. Cancela LM

    . 2007 A glutamát-dopamin kölcsönhatás az amfetaminnal szemben fennálló tartósan fokozott válaszban a magban, de nem a héj egyetlen korlátozó stressz után. Neuropsychop 32, 682 – 692. (doi: 10.1038 / sj.npp.1301080)

  67. ↵
    1. Solomon RL
    2. Corbit JD

    . 1974 Az ellenfél folyamatának elméleti motivációja. I. A hatás időbeli dinamikája. Psychol. Fordulat. 81, 119 – 145. (doi: 10.1037 / h0036128)

  68. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . Az 2013 Amygdala béta-noradrenerg receptorok modulálják a dopamin aktivitás késleltetett visszaszorítását a korlátozás után. J. Neurosci. 33, 1441 – 1450. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2420-12.2013)

  69. ↵
    1. Moore H
    2. Rose HJ
    3. Grace AA

    . 2001 A krónikus hideg stressz csökkenti a ventrális tegmentális dopamin neuronok spontán aktivitását. Neuropsychop 24, 410 – 419. (doi:10.1016/S0893-133X(00)00188-3)

  70. ↵
    1. Aggleton JP

    . 1993 Az amygdala hozzájárulása a normális és abnormális érzelmi állapotokhoz. Trendek Neurosci. 16, 328 – 333. (doi:10.1016/0166-2236(93)90110-8)

  71. ↵
    1. Roozendaal B,
    2. McEwen BS,
    3. Chattarji S

    . 2009 Stressz, memória és az amygdala. Nat. Rev. Neurosci. 10, 423 – 433. (doi: 10.1038 / nrn2651)

  72. ↵
    1. Bunney BS,
    2. Grace AA

    . 1978 Akut és krónikus haloperidol kezelés: a nigrális dopaminerg sejtekre gyakorolt ​​hatások összehasonlítása. Life Sci. 23, 1715 – 1727. (doi:10.1016/0024-3205(78)90471-X)

  73. ↵
    1. Rosenkranz JA,
    2. Buffalari DM,
    3. Grace AA

    . 2006 A basolaterális amygdala és a lábnyak-stimuláció ellenállása a központi amygdala neuronjain. Biol. Pszichiátria 59, 801 – 811. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.013)

  74. ↵
    1. Buffalari DM,
    2. Grace AA

    . 2009 A spontán és kiváltott neuronális aktivitás anxiogén modulációja a bazolaterális amygdala-ban. Neuroscience 163, 1069 – 1077. (doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.07.003)

  75. ↵
    1. Vouimba RM
    2. Yaniv D,
    3. Gyémánt D,
    4. Richter-Levin G

    . 2004 Az elkerülhetetlen stressz hatása az LTP-re az amygdala-ban, szemben a szabadon viselkedő patkányok fogpótlásával. Eur. J. Neurosci. 19, 1887 – 1894. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03294.x)

  76. ↵
    1. Gill KM,
    2. Grace AA

    . 2011 Az amygdala és a hippokampális bemenetek heterogén feldolgozása a magszemek rostrális és caudalis részrégióiban. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1301 – 1314. (doi: 10.1017 / S1461145710001586)

  77. ↵
    1. Mitra R,
    2. Jadhav S
    3. McEwen BS,
    4. Vyas A
    5. Chattarji S

    . 2005 A stressz időtartama a gerincképződés spatiotemporális mintáit modulálja a bazolaterális amygdala-ban. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9371 – 9376. (doi: 10.1073 / pnas.0504011102)

  78. ↵
    1. Maroun M
    2. Ioannides PJ,
    3. Bergman KL,
    4. Kavushansky A
    5. Holmes A,
    6. Wellman CL

    . 2013 A félelem extinkcióhiánya az akut stresszhez kapcsolódóan fokozott gerincsűrűséggel és dendritikus visszahúzódással jár a bazolaterális amygdala neuronokban. Eur. J. Neurosci. 38, 2611 – 2620. (doi: 10.1111 / ejn.12259)

  79. ↵
    1. Braga MF,
    2. Aroniadou-Anderjaska V
    3. Postai RM,
    4. Li H

    . 2002 A lamotrigin csökkenti a spontán és kiváltott GABAA-receptor által közvetített szinaptikus transzmissziót a bazolaterális amygdala-ban: következményei a rohamok és az affektív zavarok hatására. Neuropharmacology 42, 522 – 529. (doi:10.1016/S0028-3908(01)00198-8)

  80. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Chiang C,
    3. Alexinsky T

    . 1991 A noradrenerg lokusz coeruleus neuronok kisütése a patkányok és majmok viselkedésében egy éberségre utal. Prog. Brain Res. 88, 501 – 520. (doi:10.1016/S0079-6123(08)63830-3)

  81. ↵
    1. Morilak DA
    2. Barrera G
    3. Echevarria DJ,
    4. Garcia AS,
    5. Hernandez A
    6. Ma S,
    7. Petre CO

    . 2005 Az agy norepinefrin szerepe a stressz viselkedési válaszában. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Pszichiátria 29, 1214 – 1224. (doi: 10.1016 / j.pnpbp.2005.08.007)

  82. ↵
    1. Yim CY,
    2. Mogenson GJ

    . 1983 A ventrális pallidás neuronok reakciója az amygdala stimulációra és annak modulációjára a dopamin kivetítésekor a nukleáris accumbensbe. J. Neurophysiol. 50, 148-161.

  83. ↵
    1. Lavezzi HN
    2. Zahm DS

    . 2011 A mezopontin rostromedialis tegmentális magja: a jutalomrendszer integráló modulátora. Alapi idegsejtek 1, 191 – 200. (doi: 10.1016 / j.baga.2011.08.003)

  84. ↵
    1. Chang CH,
    2. Grace AA

    . Az 2013 Amygdala – ventrális pallidum útvonal csökkenti a dopamin aktivitását a patkányok krónikus enyhe stresszje után. Biol. Pszichiátria 76, 223 – 230. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.09.020)

  85. ↵
    1. Patton MH
    2. Bizup BT,
    3. Grace AA

    . 2013 Az infralimbikus kéreg kétirányúan modulálja a mesolimbikus dopamin neuronok aktivitását különféle neurális útvonalakon keresztül. J. Neurosci. 33, 16 865 – 16 873. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2449-13.2013)

  86. ↵
    1. Bölcs RA

    . 2008 Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox. Res. 14, 169 – 183. (doi: 10.1007 / BF03033808)

  87. ↵
    1. Carey RJ

    . 1986 A dopamin-diszfunkció által indukált önstimulációs károsodások parkinson és anhedonia hozzájárulásának vizsgálata. Behav. Brain Res. 22, 117 – 125. (doi:10.1016/0166-4328(86)90033-1)

  88. ↵
    1. Huang AC
    2. Hsiao S

    . Az 2002 Haloperidol gyengíti a szacharinoldat bevitelének nyereséges és enyhén kondicionált elnyomását: a dopamin blokkolás anhedonia hipotézisének újraértékelése. Behav. Neurosci. 116, 646 – 650. (doi: 10.1037 / 0735 7044.116.4.646-)

  89. ↵
    1. Javoy-Agid F,
    2. Agid Y

    . 1980 A mesocorticalis dopaminerg rendszer részt vesz a Parkinson-kórban? Ideggyógyászat 30, 1326 – 1330. (doi: 10.1212 / WNL.30.12.1326)

  90. ↵
    1. Fibiger HC

    . 1984 A depresszió neurobiológiai szubsztrátjai Parkinson-kórban: hipotézis. Tud. J. Neurol. Sci. 11 (1 Suppl.), 105 – 107.

  91. ↵
    1. Salamone JD,
    2. Correa M,
    3. Mingote S
    4. Weber SM

    . 2003 Nucleus accumbens dopamin és az élelmiszer-kereső magatartás erőfeszítésének szabályozása: a természetes motiváció, a pszichiátria és a kábítószerrel való visszaélés tanulmányozásának következményei. J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 1 – 8. (doi: 10.1124 / jpet.102.035063)

  92. ↵
    1. Der-Avakian A,
    2. Markou A

    . 2012 Az anhedonia neurobiológiája és egyéb jutalmi hiányok. Trendek Neurosci. 35, 68 – 77. (doi: 10.1016 / j.tins.2011.11.005)

  93. ↵
    1. Willner P
    2. Towell A,
    3. Sampson D
    4. Sophokleous S
    5. Muscat R

    . 1987 A szacharózpreferencia csökkentése krónikus, kiszámíthatatlan enyhe stresszel és annak triciklikus antidepresszáns által történő helyreállításával. Psychopharmacology 93, 358 – 364. (doi: 10.1007 / BF00187257)

  94. ↵
    1. Hill MN,
    2. Hellemans KG,
    3. Verma P,
    4. Gorzalka BB,
    5. Weinberg J

    . 2012 A krónikus enyhe stressz neurobiológiája: párhuzamos a súlyos depresszióval. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 36, 2085 – 2117. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001)

  95. ↵
    1. Willner P

    . 1997 A depresszió krónikus enyhe stressz modelljének érvényessége, megbízhatósága és hasznossága: 10-év felülvizsgálat és értékelés. Psychopharmacology 134, 319 – 329. (doi: 10.1007 / s002130050456)

  96. ↵
    1. Tye KM,
    2. és mtsai.

    2013 A dopamin neuronok modulálják a neurális kódolást és a depresszióval kapcsolatos viselkedés expresszióját. Természet 493, 537 – 541. (doi: 10.1038 / nature11740)

  97. ↵
    1. Katz RJ

    . 1982 A depresszió állati modellje: a hedonikus deficiens farmakológiai érzékenysége. Pharmacol. Biochem. Behav. 16, 965 – 968. (doi:10.1016/0091-3057(82)90053-3)

  98. ↵
    1. Maslowski-Cobuzzi RJ
    2. Napier TC

    . 1994 A dopaminerg neuronok aktiválása modulálja az amygdala stimuláció által kiváltott ventrális pallides válaszokat. Neuroscience 62, 1103 – 1119. (doi:10.1016/0306-4522(94)90347-6)

  99. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. és mtsai.

    1999 Reciprokális limbikus-kortikális funkció és negatív hangulat: a PET-találatok konvergenciája a depresszióban és a normális szomorúságban. Am. J. Pszichiátria 156, 675-682.

  100. ↵
    1. Mayberg HS,
    2. Lozano AM
    3. Voon V,
    4. McNeely HE
    5. Seminowicz D
    6. Hamani C,
    7. Schwalb JM,
    8. Kennedy SH

    . 2005 Mély agyi stimuláció a kezelés ellenálló depresszióhoz. Neuron 45, 651 – 660. (doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014)

  101. ↵
    1. Moreines JL,
    2. Owrutsky WL,
    3. Grace AA

    . 2014 Infralimbic prefrontális cortex moduláció a dopaminerg rendszer működésében a depresszió krónikus enyhe stressz modelljében. Washington, DC: Neurotudományi Társaság.

  102. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Barrot M,
    3. DiLeone RJ,
    4. Eisch AJ,
    5. Arany SJ,
    6. Monteggia LM

    . 2002 A depresszió neurobiológiája. Neuron 34, 13 – 25. (doi:10.1016/S0896-6273(02)00653-0)

  103. ↵
    1. Vaidya VA
    2. Duman RS

    . 2001 depresszió: a neurobiológia feltárása. Br. Med. Bika. 57, 61 – 79. (doi: 10.1093 / BMB / 57.1.61)

  104. ↵
    1. Mayberg HS

    . 2003 A diszfunkcionális limbikus-kortikális áramkörök modulálása a depresszióban: az agy alapú algoritmusok diagnosztizálása és optimalizált kezelése felé. Br. Med. Bika. 65, 193 – 207. (doi: 10.1093 / BMB / 65.1.193)

  105. ↵
    1. Abbott BB,
    2. Schoen LS
    3. Badia P

    . 1984 Előre jelezhető és kiszámíthatatlan sokk: viselkedési intézkedések az ellenállás és a stressz fiziológiai mérései alapján. Psychol. Bika. 96, 45 – 71. (doi: 10.1037 / 0033 2909.96.1.45-)

  106. ↵
    1. Anisman H
    2. Matheson K

    . 2005 Stressz, depresszió és anhedonia: állatmodellekre vonatkozó figyelmeztetések. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 29, 525 – 546. (doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.007)

  107. ↵
    1. Willner P
    2. Mitchell PJ

    . 2002 A depresszióra hajlamos állati modellek érvényessége. Behav. Pharmacol. 13, 169 – 188. (doi: 10.1097 / 00008877-200205000 00001-)

  108. ↵
    1. Gliner JA

    . 1972 Előrejelezhető versus. megjósolhatatlan sokk: preferencia viselkedés és gyomorfekély. Physiol. Behav. 9, 693 – 698. (doi:10.1016/0031-9384(72)90036-4)

  109. ↵
    1. Petty F,
    2. Kramer GL,
    3. Wu J

    . 1997 A tanult tehetetlenség szerotonerg modulációja. Ann. NY Acad. Sci. 821, 538 – 541. (doi: 10.1111 / j.1749-6632.1997.tb48324.x)

  110. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 A hangulati egyensúly helyreállítása a depresszióban: a ketamin megfordítja a dopamin-függő szinaptikus plaszticitás hiányát. Biol. Pszichiátria 76, 927 – 936. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.04.014)

  111. ↵
    1. Valenti O
    2. Gill KM,
    3. Grace AA

    . 2012 A különböző stresszorok gerjesztést vagy gátlást eredményeznek a mezolimbikus dopamin neuronok aktivitásában: válasz megváltozása stressz előtti expozícióval. Eur. J. Neurosci. 35, 1312 – 1321. (doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08038.x)

  112. ↵
    1. Dunlop BW,
    2. Nemeroff CB

    . 2007 A dopamin szerepe a depresszió patofiziológiájában. Boltív. Pszichiátria 64, 327 – 337. (doi: 10.1001 / archpsyc.64.3.327)

  113. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2008 A prefrontális kéreg kritikus szerepe a hippocampus – accumbens információáramlás szabályozásában. J. Neurosci. 28, 9797 – 9805. (doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2200-08.2008)

  114. ↵
    1. Floresco SB
    2. Blaha CD,
    3. Yang CR,
    4. Phillips AG

    . 2001 A nukleáris accumbens neuronok hippocampális és amygdalárisan kiváltott aktivitásának módosítása dopamin által: a bemeneti kiválasztás sejtmechanizmusai. J. Neurosci. 21, 2851-2860.

  115. ↵
    1. Zarate CA Jr.
    2. Singh JB,
    3. Carlson PJ,
    4. Brutsche NE,
    5. Ameli R
    6. Luckenbaugh DA,
    7. Charney DS
    8. Manji HK

    . 2006 Egy N-metil-D-aszpartát antagonista randomizált vizsgálata a kezelésre rezisztens súlyos depresszióban. Boltív. Pszichiátria 63, 856 – 864. (doi: 10.1001 / archpsyc.63.8.856)

  116. ↵
    1. A Garcia LS,
    2. és mtsai.

    2008 A ketamin krónikus alkalmazása antidepresszáns jellegű hatásokat vált ki a patkányokban anélkül, hogy befolyásolná a hippokampális agy-eredetű neurotrofikus faktor fehérje szinteket. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 103, 502 – 506. (doi: 10.1111 / j.1742-7843.2008.00210.x)

  117. ↵
    1. Li N,
    2. Liu RJ
    3. Dwyer JM,
    4. Banasr M,
    5. Lee B,
    6. Son H,
    7. Li XY,
    8. Aghajanian G,
    9. Duman RS

    . 2011 A glutamát N-metil-d-aszpartát receptor antagonisták gyorsan megváltoztatják a krónikus stressz által okozott viselkedési és szinaptikus hiányosságokat. Biol. Pszichiátria 69, 754 – 761. (doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.12.015)

  118. ↵
    1. Sinha R

    . 2001 Hogyan növeli a stressz a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés kockázatát? Psychopharmacology 158, 343 – 359. (doi: 10.1007 / s002130100917)

  119. ↵
    1. Borowsky B,
    2. Kuhn CM

    . 1991 Monoamin mediáció a kokain által kiváltott hypothalamo – agyalapi mirigy-mellékvese aktiváció. J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 204-210.

  120. ↵
    1. Di Chiara G
    2. és mtsai.

    2004 Dopamin és kábítószer-függőség: a mag-akumbens héj kapcsolat. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 227 – 241. (doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.032)

  121. ↵
    1. Parsons LH,
    2. Smith AD,
    3. JB Jr.

    . 1991 A bazális extracelluláris dopamin csökken a patkánymagokban a krónikus kokainból való absztinencia során. Szinapszis 9, 60 – 65. (doi: 10.1002 / syn.890090109)

  122. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ
    6. Hitzemann R
    7. Chen AD
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    . 1997 Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő betegekben. Természet 386, 830 – 833. (doi: 10.1038 / 386830a0)

  123. ↵
    1. Mameli M,
    2. B-félúton,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. A Parkitna JR,
    6. Spanagel R,
    7. Luscher C

    . 2009 A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás: a VTA-ban fennálló kitartás az NAc-ben alkalmazkodik. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. (doi: 10.1038 / nn.2367)

  124. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

    . 1993 Kábítószer-függőség: a neurális plaszticitás molekuláris alapja. Neuron 11, 995 – 1006. (doi:10.1016/0896-6273(93)90213-B)

  125. ↵
    1. Baumann MH
    2. Gendron TM,
    3. Becketts KM,
    4. Henningfield JE,
    5. Gorelick DA,
    6. Rothman RB

    . 1995 Az intravénás kokain hatása a plazma kortizolra és prolaktinra a humán kokainbántalmazókban. Biol. Pszichiátria 38, 751 – 755. (doi:10.1016/0006-3223(95)00083-6)

  126. ↵
    1. Mulvaney FD,
    2. Alterman AI,
    3. Boardman CR,
    4. Kampman K

    . 1999 A kokain absztinencia tünetei és a kezelési törés. J. Subst. Bántalmazás. 16, 129 – 135. (doi:10.1016/S0740-5472(98)00017-8)

  127. ↵
    1. Koob G
    2. Kreek MJ

    . 2007 Stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozása és a kábítószer-függőségre való áttérés. Am. J. Pszichiátria 164, 1149 – 1159. (doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503)

  128. ↵
    1. Solomon RL

    . 1980 A szerzett motiváció ellen-folyamat elmélete: az öröm és a fájdalom előnyei. Am. Psychol. 35, 691 – 712. (doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691)

  129. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    . 2008 felülvizsgálat. Neurobiológiai mechanizmusok az ellenfél motivációs folyamatainak függőségében. Phil. Trans. R. Soc. B 363, 3113 – 3123. (doi: 10.1098 / rstb.2008.0094)

  130. ↵
    1. Belujon P,
    2. Grace AA

    . 2014 A dopamin neuronok aktivitásának csökkenése az akut amfetamin visszavonást követően a BLA közvetíti, és a ketaminnal megfordul. Washington, DC: Neurotudományi Társaság.