Stressz és függőség: a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) rendszer hozzájárulása a neuroplasztikához (2012)

Első Mol Neurosci. 2012; 5: 91. Megjelent online 2012 szeptember 6. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00091

Carolina L. Haass-Koffler1,2 és a Selena E. Bartlett1,3,*

Absztrakt

Kimutatták, hogy a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) különböző, a stresszhez való alkalmazkodáshoz kapcsolódó viselkedési változásokat idéz elő. A CRF rendszer diszregulációja bármely ponton számos pszichiátriai zavarhoz vezethet, beleértve az anyaghasználati zavarokat is. A CRF-et stressz-indukált gyógyszererősítéssel társították. A széles körű irodalom a CRF-nek fontos szerepet játszott a molekuláris mechanizmusokban, amelyek az érzékenység növekedéséhez vezetnek, amely az SUD-k visszaesését eredményezi. A CRF-rendszer heterogén szerepet játszik az SUD-ekben. Ez fokozza a kábítószer-fogyasztás akut hatását, és felelős a gyógyszernek a kivonási periódus során kiváltott neuroplaszticitásának fokozásáért is. Ebben az áttekintésben bemutatjuk az agyi régiókat és áramköröket, ahol a CRF expresszálódik, és részt vehetnek a stressz által kiváltott kábítószer-visszaélésekben. Végül megpróbáljuk értékelni a CRF-rendszer modulálásának szerepét, mint lehetséges terápiás stratégiát az érzelmi viselkedés diszregulációjának kezelésére, amely a visszaélés által okozott anyagok akut pozitív megerősítéséből ered.

Kulcsszavak: neuroplasticitás, függőség, kortikotropin felszabadító faktorrendszer, etanol, szorongás, stressz által kiváltott \ t

Bevezetés

A kábítószer-függőség krónikus állapot, amelyet az absztinencia és a visszaesés időszakai jellemeznek. Az agyi funkciókkal való visszaélés elleni gyógyszerek hatásait széles körben értékelték azzal a szándékkal, hogy olyan terápiákat fejlesztenek ki, amelyek megakadályozhatják a visszaesést és megkönnyítik az anyaghasználati zavarok kezelését. Egy kiterjedt irodalom kimutatta, hogy a függőséget okozó gyógyszerek olyan rendszereket érintenek, amelyek a jutalmi utakat (mesolimbikus dopaminerg útvonal), a tanulási és memóriafolyamatokat (hippocampus), az érzelmeket (amygdala) és a kognitív funkciókat (prefrontális kéreg) szabályozzák. A visszaélés kábítószerének erősítő hatásait a limbikus rendszerben fellépő cselekményeknek tulajdonították, amelyek viszont befolyásolják a motivációs, érzelmi és affektív viselkedéseket (Rezayof et al., 2002; David és mtsai. 2008; Martin és mtsai. 2008; Nielsen és mtsai. 2011; Xue és mtsai. 2012) és a vélemények (Koob, 1992; Pierce és Kumaresan, 2006; Feltenstein és lásd: 2008). Pontosabban, a jutalom feldolgozásának módosítása (Wise, 1998, 2005) a kritikus tényező, amely a relapszus esélyének növekedéséhez vezet (Koob és Le Moal, \ t 1997; Everitt és mtsai. 1999; Koob és mtsai. 2004; Everitt és Robbins, 2005). Az SUD-ek fejlődése olyan progresszió, amely a gyógyszer első expozíciójával kezdődik és fiziológiai és pszichológiai függőséggel zárul.

Bár a bántalmazási anyagok különböző hatásmechanizmusokkal rendelkeznek, az ismételt expozíció hasonló neurális adaptációkhoz vezetett. A kábítószer-osztályoktól való függőséget tanulási folyamatként írták le. Az egyének megtanulják a gyógyszerek jutalmazó hatásai és a kábítószer-rendelkezésre állást előre jelző környezeti jelzések közötti összefüggéseket. A tanulás és a memória (hippocampus és amygdala) által érintett területeken a neuroadaptációk a kábítószer-használat egyetlen epizódja után befolyásolják a szinaptikus átvitelt. Fkrónikus kábítószer-használat mellett a kényszeres keresés és az ellenőrizetlen használat a szinaptikus plaszticitás hosszú távú megváltozásához vezet, például a szinaptikus erők változásaibanh.

Emberi tanulmányok (Gawin és Kleber, 1986; Wallace, 1989) és preklinikai modellekkel végzett kísérletek (Thatcher-Britton és Koob, \ t 1986; Piazza és mtsai. 1990; Goeders és Guerin, 1994; Kreibich és mtsai. 2009) azonosították a stresszt a kábítószer-függőségi folyamat kritikus tényezőjeként, beleértve a visszaesést is. Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) szerepet játszott a stressz neuroendokrin és viselkedési válaszaiban (Britton et al., 1982; Koob és Bloom, 1985). Kimutatták, hogy aktiválódik a stressz által kiváltott kábítószer-visszaállítás során, ahol az akut és krónikus visszavonás során elősegíti a visszaesést és fokozza a szorongást (Shaham et al., 1995; Ambrosio és munkatársai, 1997; Koab, 1999) és lásd (Sarnyai et al., 2001; George és mtsai. 2011) átfogó felülvizsgálatra.

A CRF által indukált neuroplasztikus változásokat mind a mezostimbikus agyi áramkörökben, mint a ventralis tegmentális területet (VTA) és a nucleus accumbens (NAcc) vizsgálták. (Ungless et al., 2003; Wang és mtsai. 2007a; Hahn és munkatársai, 2009), valamint az érzelmekkel kapcsolatos agyi régiókban, például az amygdala (Fudge és Emiliano, \ t 2003; Pollandt és munkatársai, 2006; Fu és mtsai. 2007; Kash és mtsai. 2008; Francesconi és munkatársai, 2009).

Annak ellenére, hogy a CRF szerepet játszik a kábítószer-függőségben, a CRF specifikus részvétele a kábítószer-okozta szinaptikus plaszticitásnál, amely a visszaeséshez vezet, még nem határozható meg.

Ez a felülvizsgálat megpróbálja megvizsgálni a CRF szerepét és annak kölcsönhatását a kábítószer-közvetített szinaptikus plaszticitással kapcsolatban. Leírjuk a VTA-t és az amygdaláris magokat, ahol a CRF kifejeződik. Megvitatjuk, hogy a CRF elősegíti vagy gátolja-e a szinaptikus erőt az alapállapotból. Végül megpróbáljuk integrálni a visszaélés megelőzésére és az SUD-k kezelésének megkönnyítésére irányuló, a kísérleti terápiákra vonatkozó alternatív gyógyszercélok értékelésére a visszaélésszerű anyagok kölcsönhatásából eredő neurobiológiai változásokat.

Anyaghasználati zavarok és stressz

Az SUD-k egy krónikus és relapszáló állapot, amelyre jellemző, hogy a megvonási időszak alatt a gyógyszer szedése intenzív. Ez a vágyítási folyamat a kezdeti impulzív fogyasztástól az azt követő kompulzív és szokásképző fogyasztáshoz vezet, amely az elveszítés csökkenését és az idő múlásával kialakult szokás megváltoztatásának megszűnését eredményezi. A preklinikai függőség-kutatás egyik fő kihívása az volt, hogy megmagyarázzuk a kábítószer-használat ellenőrzésének elvesztéséhez vezető utakat és az újrabeilleszkedés hajlamát.e (Koob és Le Moal, 1997). As a Ellenőrzési folyamatmodellaz addiktív anyagok ismétlődő használata megváltoztatja a jutalomköröket az intenzív örömállapot csökkentésével és a következő kellemetlen állapot növelésével. A függőséget okozó gyógyszerek ismételt expozíciójának megszüntetése után kompenzáló reakciók alakulnak ki, amelyek ellenzik a gyógyszer elsődleges hatásait - a megvonási tüneteket. Az elvonási tünetek csökkentése ezért negatív megerősítést jelentene. A megvonási tünetek kellemetlen állapotának csökkenése a droghasználat folyamatos folytatásának fő hajtóereje. Egyszerűsített nézetben a dopamin elmélet (Bölcs, 1978, 2008; Berridge és Robinson, 1998; Everitt és Robbins, 2005; Diana, 2011) az akut eufórikus folyamat, melyet a behatás-mérgezés eredményez, a dopaminerg rendszer aktiválását jelenti, míg a visszavonási időszakból eredő negatív komponens a dopamin funkció csökkentésével (Tomkins és Sellers, 2001). A. \ T funkcionális toxicitás (Weiss és Koob, 2001), amely a stressz neurotranszmitter, a CRF toborzásával járó kellemetlen kivonási állapothoz kapcsolódik, tovább bővítette a dopamin elmélet a függőségre.

Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) rendszer

Kimutatták, hogy a CRF, amelyet kortikotropin felszabadító hormonnak (CRH) is neveznek, különböző, a stresszhez való alkalmazkodáshoz kapcsolódó viselkedési változásokat indukál. A CRF rendszer diszregulációja bármely ponton számos pszichiátriai rendellenességhez, például depresszióhoz, rögeszmés kompulzív zavarhoz, poszt-traumás stressz-rendellenességhez és SUD-hez vezethet.s (Cole és mtsai. 1990; Sarnyai és mtsai. 1992, 2001; Cador és mtsai. 1993; Koob és Kreek, 2007; Koob és Le Moal, 2008a). Kimutatták, hogy a lábfejek által kiváltott stressz hatékonyan indukálja az alkohol visszaállítását (Le et al., 1998, 2000; Gass és olíva, 2007; Richards és mtsai. 2008), nikotin (Buczek et al., 1999), kokain (Erb et al., 1996), opiát és pszichostimulánsok (Lu és mtsai. 2003) és heroin (Shaham et al., 1997) keres. Konkrétan a CRF-et társították a gyógyszer újrakezdésével (Shaham et al., 1997; Le és mtsai. 2002; Liu és Weiss, 2002; Funk és mtsai. 2006). A CRF-ről kimutatták, hogy a krónikus etanolból való kivonás során szorongásos viselkedést is okoz (Baldwin et al., 1991; Overstreet és munkatársai, 2004), és felelősek a tartós sebezhetőségért és az esetleges visszaesésért.

A A CRF rendszer négy ligandumból áll: CRF, urokortin (UCN) (Vaughan et al., 1995) 1, 2 és 3, két G-protein-kapcsolt receptor (GPCR), CRF-receptor 1 (CRF-R1) és CRF-receptor 2 (CRF-R2), valamint egy szekretált CRF-kötő fehérje (CRF- BP); lásd a táblázatot Table11 és (Bale és Vale, 2004) a CRF rendszer felülvizsgálatához.

Kortikotropin felszabadító tényező (CRF) rendszer.

NévtípusReceptorkötésCNS expresszióPerifériás kifejezésA stressz-reakcióban való részvétel
CRFligandCRF-R1> CRF-R2széles körben elterjedt a PVN szintézisébenbél, bőr, mellékveseA HPA tengely: ACTH felszabadulást vált ki a HPA tengelyen kívül: szabályozza az autonóm és viselkedési válaszokat
CRF-R1vevő-CC, CB, MS, HIP, VTA, amygdala, hipofízisβ-sejtes hasnyálmirigyszorongáskiváltó
CRF-R2vevő-RN, LS, HY, CPszív, GI, tüdő, vázizom, érrendszerszorongáskeltő / szorongásoldó
CRF-BPkötő fehérje-CC, HY, amygdala, VTAPlazma, amnion folyadék, placenta, agyalapi mirigy, májPeriféria: semlegesíti a CRF CNS-t: nincs meghatározva
UCN 1ligandCRF-R1 / CRF-R2EWGI, herék, szívizomsejtek, csecsemőmirigy, bőr, lépPeriféria: megnövekedett szívelégtelenség (Wright et al., 2009) CNS: modulálja a gerjesztő glutamaterg szinaptikus transzmissziót (Liu et al., 2004)
UCN 2ligandCRF-R2HY, brainstem, gerincvelőszív, vérsejtek, mellékveseközponti autonóm és étvágy-kontroll (Reyes et al., 2001) a nemi különbség a depresszív viselkedésben (Chen et al., 2006)
UCN 3ligandCRF-R2HY, amygdalaGI, hasnyálmirigyenergia homeosztázis (Li et al., 2007) szorongásgátló hatások (Valdez et al., 2003)

CeA, az amygdala központi magja; CB, kisagy; CC, agykéreg; CP, choroid plexus; EW, az Edinger Westphal mag sejtjei; GI, emésztőrendszer; HIP, hippocampus; HY, hipotalamusz; LS, oldalfal; MS, mediális septum; OLF, szaglási terület; PVN, a hypothalamus paraventricularis magja; RN, raphe magok.

 

Kortikotropin felszabadító tényező (CRF) rendszer.

Eredetileg olyan hipotalamikus faktorként határozták meg, amely az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szekréciójának stimulálásáért felelős az agyalapi hipofízisből (Guillemin és Rosenberg, 1955; Saffran és mtsai. 1955) ahol stimulálja a glükokortikoid szintézist és a szekréciót a mellékvesekéregből (Turnbull és Rivier, \ t 1997). Nevét harminc évvel az 1980-as évek biokémiai azonosítása előtt hozták létre (Vale et al., 1981) míg génazonosítója a Nemzeti Biotechnológiai Információs Központban (NCBI) a CRH. Ez egy 4.7-kilo-Dalton (kDa) peptid, és 41-aminosavmaradékokból áll. A hipotalamusz paraventricularis magjának (PVN) neuroszekréciós neuronjai szintetizálják a CRF-et (Meloni et al., 2005). A CRF-t ezután az afferens portális vérerekbe szabadítják fel az agyalapi mirigy előtt ahol az ACTH felszabadulást indukálja a szisztémás keringésben. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyét a glükokortikoidok negatív visszacsatolása szabályozza, amelyek a glükokortikoid receptorokat specifikusan a PVN és a hippocampusban aktiválják. CAz RF a HPA tengelyen kívül is kifejeződik, hogy a stresszorokra adott autonóm és viselkedési válaszokat szabályozzuk [Palkovits és mtsai. 1983; Swanson és mtsai. 1983) beleértve a kábítószer-kereső stressz által kiváltott visszaállítását.

A CRF fiziológiai stresszválaszokat közvetít a CRF-R1 és a CRF-R2 aktiválásával, amelyek a periférián és az agyon oszlanak el (De Souza, 1995; Bale és Vale, 2004). Úgy gondoljuk, hogy a CRF-nek a CRF-R-hez való kötődése kétlépéses mechanizmus. A receptor N-terminálisa kezdetben a CRF C-terminálisához kötődik, ami a receptor átrendeződését kezdeményezi (Grace és mtsai., 2007). A CRF N-terminális érintkezik a receptor többi helyével a sejtjelzés kezdeményezésére (Vale és mtsai., 1981; Rivier és mtsai. 1984) és következésképpen aktiválja a G-fehérjét (Nielsen et al., \ t 2000; Grace és mtsai. 2004; Rijkers és mtsai. 2004; Yamada és mtsai. 2004; Hoare, 2005). A CRF rendszer más, a CRF-hez strukturális homológiával rendelkező peptideket tartalmaz. Az UCN 1 45% szekvenciaazonosságot mutat CRF-sel és nagy affinitással kötődik mindkét CRF receptor altípushoz (Perrin és mtsai., 1995), míg a CRF a legnagyobb affinitással kötődik a CRF-R1-hez (Vaughan et al., 1995; Burnett, 2005). Az UCN 2, más néven stresszcopinnal kapcsolatos peptid, és UCN 3, más néven stresscopin, specifikusan kötődik a CRF-R2-hoz (Hsu és Hsueh, 2001; Lewis és mtsai. 2001; Reyes és munkatársai: 2001).

A CRF-R1 415 aminosavmaradékokkal rendelkezik, és a perifériában és a központi idegrendszerben expresszálódik (Chang et al., 1993; Chen és munkatársai: 1993; Vita és mtsai. 1993; Potter és mtsai. 1994; Tsai-Morris és mtsai. 1996; Sanchez és mtsai. 1999; Van Pett és munkatársai, 2000). A CRF-R1 aktiválása által közvetített krónikus stressz a szorongásos rendellenességek kialakulásához kapcsolódik. (Arborelius et al., 1999); A CRF-R1 antagonisták kimutatták, hogy csökkentik a szorongásszerű viselkedést (Funk et al., 2007). A CRF-R1 (CRF-R1 knock out (KO) egerek) deléciójával rendelkező transzgenikus egerek csökkentett reakciót váltottak ki mind a stressz, mind a szorongás miatt, az átfogó felülvizsgálat során (Bale és Vale, 2004). Ez az anxiolitikus hatás azonban a cirkuláló glükokortikoidok preklinikai modellekben bekövetkezett csökkenésének tulajdonítható (Tronche et al., 1999). A feltételes KO egérvonalat generáltuk, hogy megkülönböztessük a viselkedést a neuroendokrin CRF-közvetített CRF-R1 jelátviteli útvonalaktól. A limbikus struktúrák szelektív inaktiválása, de nem a HPA-rendszer kimutatta, hogy a CRF-R1 modulálja a szorongásszerű viselkedést, és független a HPA-tól (Muller et al., 2003). Emellett a CRF-R1-ról úgy gondolják, hogy növeli az alkohol relapszus viselkedésére való hajlamot (Hansson et al., 2006; Heilig és Koob, 2007). Egy nemrégiben elvégzett vizsgálatban a CRF szerepét a HPA-n belül és azon kívül is kimutatták, hogy a CRF CRF-R1 jelzéssel ellentétes hatással lehet a stresszel kapcsolatos alkoholfogyasztásra (Molander et al., 2012).

A CRF-R2-nak három változata van: α, β és γ. Az α 411 aminosavmaradékokból áll, és a β 413 – 418 aminosavmaradékokból áll. Mindkettő az agyban és a perifériában található; azonban a CRF-R2β túlnyomórészt a szívben és az érrendszerben található (Lovenberg et al., 1995a,b; Kimura és mtsai. 2002; Burnett, 2005). A y variáns egy kisebb peptid, amely csak 397 aminosavmaradékot tartalmaz, és csak az emberi agyban található (Kostich et al., 1998). A CRF-R2 pontos szerepe a stresszválasz szabályozásában intenzív vizsgálat tárgya. A CRF-R2 (CRF-R2 KO egerek) deléciójával végzett genetikai egérmodell-vizsgálatok kimutatták, hogy a CRF-R2 CRF aktiválása a stresszorokra adott válasz növekedéséhez vagy csökkentéséhez vezethet (Bale et al., 2000, 2002; Coste és mtsai. 2000; Kishimoto és mtsai. 2000).

Az immunhisztokémiai kísérleteket támogató specifikus antiszérumok hiánya és a ligandumkötő megközelítések alacsony felbontása korlátozta a vizsgálatokat a CRF-R eloszlásának tisztázására és az analízis korlátozására az mRNS szintjén. Ezen akadály kiküszöbölésére sikeresen generáltunk egy olyan transzgénikus egeret, amely a CRF-R1 expresszióját jelzi zöld fluoreszcens fehérjével (GFP), amely új eszközt biztosít a CRF-R1 jelzés szerepének vizsgálatára a stressz adaptációban (Justice et al., 2008).

A CRF-BP vízoldható, 37 kD fehérje, és 322 aminosavmaradékokból (Bale és Vale, 2004). Ez egy szekretált glikoprotein, amely hatékonyan tárolódik a szekréciós granulátumba, és exocitózis útján szabadul fel az extracelluláris térbe (Blanco et al., 2011). Tartalmaz aszpargin N-kapcsolt típusú oligoszacharidokat, amelyek kritikusak a CRF-BP-hez való kötődés szempontjából (Suda és mtsai., 1989). Korábbi kísérletek a CRF-BP kis molekulájú inhibitorainak azonosítására korlátozott sikert eredményeztek, részben a CRF-nek a CRF-BP-hez való nagy affinitása (pikomoláris) következtében (Behan et al., 1995a) és azért is, mert a CRF-BP teljes hosszúsága (FL) érzékeny az autokatalitikus proteolízisre (Woods et al., 1999). A spontán proteolitikus hasítás az 27 kD, CRF-BP (27 kD) nagyobb N-terminális fragmensét eredményezi, amely megtartja a CRF kötőhelyét és egy kisebb, 9.6 kD C-terminális fragmenst, CRF-BP (10 kD) (Woods et al., 1999) nyilvánvaló fiziológiai vagy patológiai szerepe nélkül. A CRF-BP (FL) egyedi hasítási helyét a szerin 234 és az alanin 235 aminosav-maradékai között azonosították. Két fragmens létrehozása rendkívül nehézvé tette a CRF-BP (FL) elegendő mennyiségének sikeres tisztítását a natív fehérje fiziológiai tulajdonságainak tanulmányozására. A CRF-BP plazmában, amnionis és szinoviális folyadékban, a placentában, az agyalapi mirigyben, a májban és számos különböző agyrégióban, köztük az agykéregben, a hippocampusban (Behan et al., 1995a), az amygdala (Herringa et al., 2004) és a VTA (Wang és Morales, 2008). A kerületben a keringő CRF-BP semlegesíti a CRF fiziológiai hatásait (Kemp et al., 1998). A CRF-hez való nagy affinitás miatt úgy gondoljuk, hogy a CRF-BP puffer szerepet játszik a szabad CRF mennyiségének csökkentésével. Az agyban azonban a CRF-BP többnyire membránhoz kötött, és különböző mennyiségekben expresszálódik neuronokban és neuroglialis sejtekben (Behan et al., 1995b). A neuronális sejtekben a legújabb eredmények azt mutatták, hogy a VTA dopaminerg és γ-aminovajsav (GABAerg) neuronok diszkrét alpopulációi expresszálják a CRF-BP-t (Wang és Morales, 2008). A CRF-BP fiziológiai szerepe a központi idegrendszerben (CNS) még nem tisztázott. Ezen túlmenően az elméletek azt sugallják, hogy a CRF-BP elősegítheti a CRF tisztítását a testből, és megvédheti a CRF-et a lebomlástól (Seasholtz et al., 2002). A CRF-BP (CRF-BP KO egerek) deléciójával végzett genetikai egérmodell-vizsgálatok kimutatták, hogy a szorongásszerű viselkedés növekedett (Karolyi et al., 1999). Elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a CRF-jelek CRF-R2-en keresztül az N-Metil-D-aszpartát (NMDA) által közvetített excitációs posztszinaptikus áramokat (EPSC-k) erősítik a VTA-ban (Ungless et al., 2003). Továbbá, CRF (6 – 33) alkalmazásával, amely a CRF-BP-vel kötődik a CRF-sel, de nem kötődik a CRF-R2-hez, kimutatták, hogy blokkolta a CRF által indukált NMDAR által közvetített EPSC-k potencírozását (Ungless et al., 2003). Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CRF-BP változatos szerepet játszik a CRF-rendszer modulálásában. Amint azt a in vitro és a in vivo az emberi CRF-BP (FL) tisztítása elegendő mennyiségű vizsgálatban eddig nem volt sikeres (Woods et al., 1997). A CRF-BP szerepét a CNS-ben a CRF-BP sejtfelszínen történő expresszálásával nem lehetett vizsgálni. Ezért nem volt lehetséges meghatározni, hogy a CRF-BP kifejezetten részt vesz-e a CRF-R2 jelzésben. A CRF-kötődés addiktív viselkedésben való részvételének összefoglalását a 2. táblázat tartalmazza Table22.

A CRF-kötődés bekapcsolása addiktív viselkedésekbe.

CRF-R1 antagonistákCsökkentse a stressz által kiváltott visszaesést a kábítószer-keresésre és a visszavonással kapcsolatos viselkedési változásokat; kis molekulák és peptidek állnak rendelkezésre a vizsgálathoz
CRF-R2 antagonistákA stresszválasz és az addiktív viselkedés szabályozása nem világos; kis molekulák és peptidek állnak rendelkezésre a vizsgálathoz
CRF-BP antagonistákA neuronális aktivitás modulálása lehet a visszaélés és a stresszválasz mindkét gyógyszere célpontja; csak a peptidek állnak rendelkezésre a vizsgálathoz

 Táblázat 2

A CRF-kötődés bekapcsolása addiktív viselkedésekbe.

Stressz által kiváltott drogfüggőség: CRF által közvetített neurotranszmisszió és plaszticitás

Megerősítés: ventrális tegmentális terület (VTA) és nucleus accumbens (NAcc)

Az addiktív gyógyszerekről kimutatták, hogy növelik a dopamin koncentrációját a NAcc-ben. Továbbá, a dopamin növekedése összefüggésbe hozható a pozitív erősítők (Fibiger, hederon) hedonikus hatásának \ t 1978; Berridge és mtsai. 1989) és az addiktív viselkedés kialakulását (Yokel és Wise, 1975; Bonci és Malenka, 1999; Bölcs, 2008). Az NAcc a VTA-tól kap bemenetet, és úgy gondoljuk, hogy ez az út nemcsak a kábítószer-bevitel akut élvezetes hatásának, hanem a kábítószer-kereső viselkedésre gyakorolt ​​negatív megerősítésnek és hatásoknak is köszönhető (Koob és Nestler, 1997).

CRF sejtek bevonása a VTA-ba

A VTA többnyire CRF vetületeit kapja a hypothalamus limbikus előtéréből és PVN-ból (Rodaros et al., 2007) glutamatergikus szinapszisokat és szimmetrikus GABAerg szinapszisokat képeznek (Tagliaferro és Morales, 2008). A PVN a CRF szintézis helyszíne (Meloni és munkatársai, 2005) és az aszimmetrikus szinapszisok nagy része (glutamatergikus) CRF- és dopaminerg-tartalmú neuronokban expresszálódik. A VTA dopaminerg neuronok expresszálják a CRF-R1-et [Van Pett és munkatársai, 2000) és egy újabb tanulmány kimutatta, hogy tA CRF-BP-t expresszáló VTA neuronok többsége dopaminerg (Wang és Morales, 2008).

Ta CRF rendszer a dopaminerg neuronokat a CRF-R1 és a CRF-R2 aktiválásával modulálja; azonban a CRF nemcsak a dopaminerg rendszer neuroexcitabilitásában vesz részt. Ez is felelős a gerjesztő és gátló szinaptikus bemenetek modulálásáért, mivel a VTA mind CRF-glutamáterg és CRF-GABAerg tartalmú neuronokból fogad bemeneteket (Tagliaferro és Morales, 2008) és a felülvizsgálathoz lásd Borgland et al. (2010).

A CRF növeli a VTA dopaminerg neuronok tüzelési sebességét (Korotkova et al., 2006; Wanat és mtsai. 2008) CRF-R1-en keresztül, és magában foglalja a foszfolipáz C (PLC) -protein kináz C (PKC) jelátviteli útvonalat, \ t Ih (hiperpolarizáció-aktivált beáramú áram) (Wanat et al., 2008). A CRF az NMDA-közvetített szinaptikus transzmisszió CRF-R2-en keresztül történő átmeneti lassú kialakulását és a PLC-PKC jelátviteli útvonal aktiválását is indukálhatja. Kimutatták, hogy a CRF-R2 által közvetített potenciáció CRF-BP jelenlétét igényli (Ungless et al., 2003). A CRF-R2 és a CRF-BP hatásmechanizmusa még vizsgálat alatt áll, mivel a CRF-BP és a CRF-R2-re specifikus antiszérumok vizsgálatához szükséges kutatási eszközök nem állnak rendelkezésre.

Úgy tűnik, hogy a CRF-nek mind a gerjesztő, mind a gátló hatása van a VTA dopaminerg neuronjaira. A kokain és a metamfetamin használatával végzett vizsgálatok azt mutatták a CRF gerjesztő hatása a dopaminerg neuronokra gyors eseményeket tartalmaz, például akciós potenciál tüzelősebessége és NMDAR által közvetített szinaptikus átvitel, míg a CRF gátló hatásai lassú szinaptikus transzmissziós formákat tartalmaznak, ami hosszú távú plaszticitást eredményezne (Beckstead et al., 2009). Ezek a megfigyelések azt mutatták, hogy a CRF különböző hatást gyakorolhat a dopaminra ható szinaptikus hatást közvetítő receptorokra. Ez a sejtmechanizmus finomíthatja a stressz szerepét a CRF-műveletekkel a dopamin által közvetített viselkedésekre (Beckstead et al., 2009).

Amint azt kimutatták, hogy a CRF-R2, de nem CRF-R1 erősítése, a jelzés a CRF-BP jelenlétét igényli (Ungless et al., 2003), azt javasoljuk, hogy a CRF-BP és a CRF-R2 mediálja a szinaptikus plaszticitás hosszabb ideig tartó formáit (Bonci és Malenka, 1999). Ba viselkedési szenzitizáció és a hosszú távú potencírozás (LTP) számos olyan tulajdonsággal rendelkezik, mint az NMDAR aktivációjának bevonása az LTP indukciójához VTA dopaminerg neuronokban (Bonci és Malenka, 1999; Ungless és mtsai. 2001). AEnnek következtében azt feltételezték, hogy a VTA dopaminerg neuronok excitációs szinapszisaiban a szinaptikus plaszticitás fő szerepet játszhat a viselkedési változások kiváltásában. Mivel az NMDAR aktiválása szükséges az LTP indukciójához VTA dopaminerg neuronokban, a CRF-R aktivációja módosíthatja a hosszabb ideig tartó plaszticitási formákat (Bonci és Malenka, 1999; Ungless és mtsai. 2001; Bonci és Borgland 2009).

CRF által közvetített neurotranszmisszió és plaszticitás

Kimutatták, hogy az addiktív gyógyszeres vizsgálatokban a neuronális áramkörök átalakításában megfigyelt szinaptikus adaptációk hatással vannak az SUD-kre jellemző viselkedésre és memóriajellemzőkre. A gyógyszer által kiváltott szenzitizáció alapjául szolgáló neuroplaszticitás egyre több bizonyítékot szolgáltatott, ami arra utal, hogy a molekuláris hatást a függőségi viselkedés modulálásában kritikusan befolyásolhatja, és hozzájárulna a függőségi stressz által kiváltott kényszeres viselkedéshez.

A CRF neuronok Axon termináljai szinapszisznak a VTA neuronális dendritekre (Tagliaferro és Morales, 2008), és úgy tűnik, hogy a stressz befolyásolja a CRF felszabadulását ebben a régióban [Wang és mtsai. 2006). Az elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a CRF-BP által a CRF-R2 által kifejezetten előidézett, lassan fejlődő, átmeneti NMDAR-transzmissziós transzmissziós potencírozáshoz CRF-BP szükséges (Ungless et al., 2003). Ezeket az eredményeket megerősítették a viselkedési vizsgálatok, amelyek meghatározzák a stressz hatásosságát a glutamát és a dopamin felszabadulásának kiváltásában a kokainkeresésben a gyógyszerrel tapasztalt patkányokban (Wang et al., 2007b). Ukrónikus kokainpreklinikai modelleket énekelnek, a vizsgálat kimutatta, hogy a CRF-rel, különösen a CRF / CRF-R2 / CRF-BP kölcsönhatás a dopaminerg rendszerrel pozitív pozitív erősítést mutat.. Ezek a megállapítások további kutatási erőfeszítéseket tesznek a CRF-BP-t a sejtfelszínen próbáló új megközelítések kifejlesztésére.

Összefoglalva, a CRF növeli a VTA glutamatergikus szinaptikus funkcióját, amely megkönnyítheti a VTA-robbantást vagy a szinaptikus plaszticitás indukálását, amely a visszaélésszerű gyógyszerek ismételt expozíciójából eredhet. Ez a folyamat hosszú távú neuroadaptációt eredményezhet, amely megváltoztatja a stresszválaszokat és fokozza a kábítószer-keresést. A viselkedési vizsgálatokkal kombinált elektrofiziológiai vizsgálatok azt sugallják, hogy a visszaélések gyógyszereivel kapcsolatos korábbi tapasztalatok megkönnyíthetik a stresszt a kábítószer-keresést és ezáltal a visszaesést. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CRF fontos lehet a kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás szempontjából a VTA dopaminerg neuronokban és képviselheti a molekuláris szubsztrátot, amely a visszaélésből származó anyagokból való kivonás során magyarázza a szorongást és a stresszválaszot.

A CRF sejtek bevonása az amygdala-ba

Úgy gondolják, hogy az amygdala az érzelmi válasz kulcsfontosságú agyi régiója, és kritikus fontosságú az érzékszervi információk affektív megjelenésének biztosításához (Adolphs et al., 1994; Ledoux 2003; Phelps és LeDoux, 2005). A negatív affektív válaszokat az amygdala specifikus magjaiban vizsgálták a feltételezett félelem válaszának tanulmányozásával (Davis, 1992a,b). Az amygdala széles körben kapcsolódik más limbikus régiókhoz, ahol részt vesz az érzékszervi és kognitív információk integrálásában (LeDoux, 1992, 1993). A kísérleti bizonyítékok határozottan arra utalnak, hogy a visszaélések hatással vannak a rendszerre, és módosíthatják a szinaptikus eseményeket, különösen a visszavonás során. Míg a VTA-t az etanol erősítő hatásával társították (Gatto et al., 1994), a GABAerg rendszer aktiválódását összefüggésbe hozták az alkohol szorongásoldó hatásával (Frye és Breese, 1982). Az NAcc héj jutalmazó áramkörei mellett a farmakológiai stressz által aktivált agyi régiók, mint például a yohimbin és a lábtábla specifikusak a bazolaterális és központi amygdaláris magokban, valamint a stria terminalis (BNST) ágymagjában. [Funk és mtsai. 2006). A preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az etanolból való expozíció és a visszavonás funkcionális és biokémiai változásokat idéz elő a patkányok amygdala-ban, ami azt mutatja, hogy ez az áramkör részt vesz a szorongásszerű viselkedés hosszú távú növekedésében a krónikus etanol expozíció után (Christian et al., 2012).

Az amygdala közvetíti a feltételezett és feltétel nélküli válaszokat az averzív ingerekre (Davis és Whalen, 2001), és azt a Pavlovian félelem kondicionálásával vizsgálták, ha egy kondicionált ingert párosított, feltétel nélküli ingerrel párosítottak. A feltétel nélküli inger újbóli expozíciója feltételezett félelem választ vált ki, amelyet a feltétel nélküli kondíciós társulás eredményez (Pitts et al., 2009). Az asszociációs jel a basolaterális amygdala-ban (BLA) történik, majd az amygdala (CeA) központi magjába (McDonald, 1998; Maren, 1999; Davis és Shi 2000; Pitkanen és mtsai. 2000; Pare és mtsai. 2004). Ez az átviteli folyamat pozitív és negatív egyesületeket is magában foglal.

A CRF rendszer, a CRF, a CRF-R és a CRF-BP összes komponense az amygdala-ban expresszálódik [Potter és mtsai. 1994). Fezenkívül az amygdala a CRF-tartalmú neuronok fő extrahyalamikus forrása [Palkovits és mtsai. 1983; Van Pett és munkatársai, 2000). Mind a BLA, mind a CeA magok szerepet játszanak a stresszválaszban (Richter et al., 1995; Merali és mtsai. 1998; Koob és Heinrichs, 1999). A kiterjedt tanulmányok kimutatták, hogy a A CRF rendszer részt vesz a BLA-CeA áramkört magában foglaló memóriakonszolidációban (Roozendaal et al., 2002; Hubbard és munkatársai, 2007). Megfigyelték, hogy az akut megvonás során a CRF felszabadulása az amygdala-ban megnő (Richter és Weiss, 1999); ebből adódóan, feltételezték, hogy a CRF modulálhatja a gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitást (Ungless és mtsai. 2001, 2003) és a közelmúltbeli felülvizsgálathoz lásd: Luscher és Malenka, 2011). A negatív megerősítés neuronális alapja kevésbé érthető; a közelmúltbeli viselkedési vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a CRF a CeA-ban a kokainból való kivétel után két héttel képes fokozni a CRF-R1 által kiváltott gerjesztő szinaptikus áramot (Pollandt et al., 2006).

Egy újabb tanulmány kimutatta, hogy a CRF-R1 kifejezetten kétirányú szerepet játszik a szorongásban (Refojo et al., 2011). Míg a CRF-R1 törlése az agy közepén lévő dopaminerg neuronokban növeli a szorongásszerű viselkedést és csökkenti a dopamin felszabadulását a prefrontális kéregben, a CRF-R1 törlése az előtér glutamanerg neuronális hálózatában csökkenti a szorongást és megzavarja az átvitelt az amygdala és a hippocampusban (Refojo et al., 2011).

A CRF szerepét is széles körben értékelték az önkéntes etanol-fogyasztás során, a gén expresszióját és a preklinikai modellek genetikai variációit használva (Bjork et al., 2010) átfogó felülvizsgálatra. Etanolban exponált állatokban az etanolbevitel csökkent a CRF-R1 antagonista beadásával, és a szorongásszerű viselkedést csökkentő farmakológiai beavatkozások alkalmazásával tesztelték (Logrip et al., 2011; Zorrilla és Koob, 2012). Az etanolbevitel csökkenését a CRF-R1 (CRF-R1 KO) deléciójával rendelkező transzgenikus egerekben is megfigyeltük (Chu et al., 2007). A CRF-R1 antagonisták csökkentik a kábítószer-megvonással kapcsolatos szorongást, és enyhítik az etanol hosszú távú expozíciójához kapcsolódó negatív erősítő hatásait (Ghitza et al., 2006; Marinelli és mtsai. 2007; Li és mtsai. 2007; Koob és Le Moal, 2008b; Richards és mtsai. 2008). A CRF-R1 inhibitorok kimutatták, hogy a képzett állatokban csillapítják a kokain és a heroin stressz által kiváltott visszaesését (Shaham et al., 1998) és a stressz által kiváltott visszaállítást és a stressz által kiváltott helyreállítást a függő hely preferenciájában számos addiktív gyógyszerben (Koob és Zorrilla, 2010).

A kiterjesztett amygdala

A CRF-et expresszáló neuronokat tartalmazó extrahypothalamikus struktúrák között van a „kiterjesztett amygdala”. A kiterjesztett amygdala a BNST, a központi mediális amygdala (CeA), a sublentikuláris sustantia innominata és az NAcc hátsó részét képező átmeneti zóna. (Heimer és Alheid, 1991). Az etanol visszavonása által előidézett averzív ingerek feldolgozásában részt vevő agyi áramkör (Koob és Le Moal) 2001), amelyben a GABA rendszert megváltoztatták és a szomszédos CeA-ban a CRF rendszert aktiválták (Roberts et al., 1996). Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a GABAerg aktivitás a kiterjesztett amygdala interneuronjaiban kiemelkedő szerepet játszhat az alkoholfüggőségben szenvedő kábítószer-kereső krónikus negatív érzelmi jellegű állapotában (Koob és Le Moal, 2001; Koab, 2003, 2009a,b). Emellett egy in situ a hibridizációs vizsgálat kimutatta, hogy a CRF-R1 jelzés felvétele a kiterjesztett amygdala komponenseiben felelős lehet a túlzott önkéntes alkoholfogyasztás megindításáért, és összefüggésben állhat a stresszaktivitás növelésével (Hansson et al., 2007).

A BNST-t (valamint a CeA különböző területeit) stresszel és szorongással társították (Walker és Davis, 2008) és specifikusan részt vesz a CRF jelzéssel (Davis et al., 1997). A CeA-nak és a BNST-nek sok agyterületre van közvetlen vetülete, amelyeket tanulmányoztak a félelem vagy szorongás tüneteinek tisztázására (Davis, 1992b). TA BNST-t a VTA dopaminerg neuron tüzelésének lehetséges szabályozójaként azonosították (Georges és Aston-Jones, 2002) és következésképpen részt vesz az alkohol, nikotin és kokain akut hatásainak szabályozásában (Watkins et al., \ t 1999; Carboni és mtsai. 2000; Eiler és mtsai. 2003).

A A BNST kiterjedt dopaminerg rostok hálózatával rendelkezik (Fudge és Emiliano, 2003) és a VTA-hoz való kiterjedt vetítésekkel kapcsolódik a jutalomútvonalhoz, és ezáltal befolyásolja az NMDA és a nem NMDA receptorok által kiváltott excitációs bemenetet. (Georges és Aston-Jones, 2001, 2002). Ez a dopaminerg excitációs átvitel a VTA-ban CRF jelenlétét igényli (Kash et al., 2008). Kimutatták, hogy az akut kokain-adagolás dopamin-jelátvitelt indukál egy specifikus CRF-R1-függő NMDA excitációs transzmisszió fokozásán keresztül (Kash et al., 2008). Ezt a mechanizmust a BNST rövid távú plaszticitásának formájává írták le, ami felelős az addiktív gyógyszerek akut hatásáért (Kash et al., 2008). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a BNST-ben a glutamatergikus neurotranszmisszió funkcionálisan részt vehet a kábítószer-gyógyszer akut megerősítő hatásával (Walker és Davis, 2008).

Basolaterális amygdala (BLA)

A az amygdala (BLA) basolaterális magja kritikusan érintett az érzelmi tanulásban (LeDoux, 2000), és jutalomban (Balleine és Killcross, 2006; Tye és munkatársai: 2008). A BLA-ból származó neuronok közvetlenül a CeA-hoz, valamint a BNST-hez. A BLA-t leginkább glutamatergikus piramis neuronok alkotják, és a CeA és más limbikus és kortikális struktúrák fő izgalmas bemenetét képezik (Sah et al., 2003); az ingerléses átvitelt azonban úgy véljük, hogy a GABAerg interneuronok viszonylag kis száma (Washburn és Moises) modulálódik. 1992). A GABAerg interneuronokat a stressz és a szorongás szabályozóként azonosították (Silberman et al., 2009).

A CRF a BLA-ban a CRF-R1 és a CRF-BP mellett bőségesen jelen van (Sakanaka et al., 1986; Potter és mtsai. 1992; Van Pett és munkatársai, 2000); azonban a CRF hatásait a BLA-ban sokkal kevésbé vizsgálták, mint az amygdala többi magját. Kimutatták, hogy a BLA kritikus magja a félelem és a memória megszilárdulásának, és ezért lehetséges célpont az érzelmi emlékek csillapítására. Kimutatták, hogy a CRF intra-BLA-infúziója növeli a szorongásszerű viselkedést (anorexia és ápolás), amelyeket egy CRF-R1 antagonista beadása blokkol (Jochman et al., 2005). Egy másik BLA mikroinfúziós vizsgálat kimutatta, hogy a CRF-R1 aktiválja a memóriakonszolidációt, és ezt a hatást egy másik CRF-R1 antagonista beadása blokkolja. A félelemmemória-konszolidációs folyamat úgy tűnik, hogy a CRF-R1 aktiválása specifikusan szabályozott, mivel a BLA-ban lévő CRF-R2-antagonista sem a kontextusbeli félelem kondicionálását, sem a kontextusos fagyasztást nem befolyásolta a gyógyszermentes kondicionált félelem tesztben (Hubbard et al., 2007). A BLA CRF-R1 aktivációt indukált szinaptikus plaszticitásnak írták le, és annak bizonyítása, hogy a BLA CRF-R1 aktiválódását a kis molekulák farmakológiailag blokkolhatják, a félelem memória megszilárdulásának lehetősége potenciális terápiás lehetőséget jelent az intenzív érzelmi fejlődés elősegítésére. emlékek.

Központi mag amygdala (CeA)

A CeA-t úgy azonosították, mint az etanol önadagolásának akut pozitív megerősítését és az etanol visszavonásával kapcsolatos negatív megerősítést (Baldwin et al., 1991; Heinrichs és munkatársai: 1992, 1995; Koob és Le Moal, 1997, 2001; Zorrilla és mtsai. 2001). A CeA-t kritikus helyszínként azonosították az etanol mérgezéssel kapcsolatos számos viselkedési hatás megfordítására (Hyytia és Koob, 1995).

A CeA-ban a legtöbb neuron GABAergic (Sun és Cassell, 1993), és a CRF erősen együtt expresszálódik GABAerg neuronokkal (Veinante et al., 1997; Day és mtsai. 1999). A CeA bőségesen expresszál CRF-et, CRF-R1-ot és CRF-BP-t (Sakanaka et al., 1986; Potter és mtsai. 1992; Van Pett és munkatársai, 2000). Ezenkívül a CeA-ban a CRF és az etanol hatása növelte a GABA felszabadulását (Nie és mtsai., 2004) és az etanol-függőség preklinikai modelljeiben megnövekedett a CRF felszabadulás mennyisége (Merlo Pich et al., 1995). Kimutatták, hogy a protein kináz C epsilon (PKCε) modulálja a CRF-R1 jelátvitelt a CeA-ban (Choi et al., 2002) és a PKCε (PKCε KO egerek) deléciójával rendelkező transzgenikus egerek csökkent szorongásszerű viselkedést mutatnak (Hodge et al., 2002). Az elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az etanol által indukált GABA felszabadulást az amygdala-ban a CRF-R1 szabályozza (Nie et al., 2004) és hogy az etanol által stimulált vezikuláris GABA felszabadulás a PKCε modellektől függ (Bajo et al., 2008). A CeA-ban lévő PKCε jelátviteli útvonalat a CRF-R1 aktiválás aktiválja, és modulálja a GABAerg neurotranszmissziót, amely hozzájárulhat az etanol anxiogén hatásaihoz (Smith et al., 1998; Timpl és mtsai. 1998). Ez a funkcionális kapcsolat az etanol, a CRF és a PKCε között, amely modulálja a GABAerg neurotranszmissziót a CeA-ban, hozzájárulhat az etanol-fogyasztás akut pozitív erősítését szabályozó érzelmi viselkedés szabályozásához és az etanol visszavonásából származó negatív megerősítéshez.

Kimutatták, hogy kritikus különbség van a CRF-hatások között az alacsony / közepes etanol-expozíciós állatok (binge-szerű etanol-fogyasztás) és az etanol-függő állatok között (krónikusan hasonló etanol-expozíció). Amíg az etanolt használják (Lowery-Gionta et al., 2012) átmeneti zavarokat okozhat a CRF rendszerben, amelyek képesek lehetnek visszatérni homeosztatikus állapot, a krónikusan hasonló etanol expozíció (Roberto et al., 2003, 2004) felelős lehet a CRF neuroadaptációért, amely befolyásolná a allostatikus állapot. Egy allostatikus állapot a szabályozási hálózat krónikus eltérésének állapota a normál folyamatuktól és a „látszólagos stabilitás” eltérő beállítási pontjának létrehozása (Koob és Le Moal, 2001). Ta jutalom alapértékének krónikus eltérése kritikusan megváltozik a kábítószer-visszavonás során, és hozzájárulhat a későbbi neuroadaptációhoz, amely sebezhetőséget okoz a függőség és a visszaesések ellen (Koob és Le Moal, 2001). Az akut stressz nem növeli a CRF rendszer bármely komponensének mRNS expresszióját a CeA-ban (Herringa et al., 2004) azonban a Az etanollal kezelt állatok CeA-ja, a CRF mRNS szignifikáns növekedése volt tapasztalható expresszió (Lack et al., 2005), valamint a visszavonás során etanolfüggő állatokban (Sommer et al., 2008).

A CRF felvétele a CeA-ba a korai iváskori epizódok során, a függés előtt, a neuroplasztikus változásokat kezdeményezheti a rendszerben, amelyek további etanol-expozícióval fokozódhatnak (Lowery-Gionta et al., 2012). Javasolták, hogy ez a CRF-függő változás hozzájáruljon az ivóvízből az etanol-függőséghez való átmenethez (Lowery-Gionta et al., 2012). A szerzők azt is megállapították, hogy az etanol fokozza a GABAerg transzmissziót az amygdala-ban, mind a pre-szinaptikus helyeken, mind az etanolban nem kezelt állatokban, míg az etanol fogyasztás a CRF által közvetített GABAerg transzmissziót (Lowery-Gionta et al. 2012). Ez a tanulmány kimutatta, hogy az ivás csökkentette a CRF hatását a GABAerg transzmisszióra. Ezzel szemben mások azt találták, hogy az etanoltól függő állatok fokozott GABAerg transzmissziót mutattak a CeA-ban (Roberto et al., 2004).

A CRF és a norepinefrin kimutatták, hogy növelik a GABAerg GABA által mért aktivitástA posztinaptikus potenciál (IPSC) a CeA-ból származó teljes sejtes felvételben. Ezt a hatást a CRF-R1 antagonisták blokkolták és a CRF-R1 knockout egerekben blokkolták (Nie és mtsai., 2004; Kash és Winder, 2006). A CeA-ban az addíciós állatokban az etanol által termelt kibővített GABA-felszabadulást mind elektrofiziológiai, mind elektrofiziológiai szempontból megfigyeltük in vivo mikrodialízis kísérletek (Roberto et al., 2003). Később az etanolfüggő patkányokon végzett vizsgálatok megerősítették, hogy a CeA-ban a GABAerg transzmisszió CRF-alkohol kölcsönhatása kifejezettebb az alkoholfüggőség alatt (Roberto et al., 2004).

Következtetések

Ez a felülvizsgálat összefoglalja azokat a többszörös mechanizmusokat, amelyek a függő hatású gyógyszerek beadását követő szinaptikus hatékonyság állandó változásait támasztják alá. ént nyilvánvaló, hogy a CRF rendszer jelentősen megkönnyíti a plaszticitás indukcióját és fenntartását a VTA-ban és az amygdala-ban, aminek következtében a glutamát által közvetített gerjesztés és a GABA-közvetített gátlás csökken, ezáltal hozzájárulva a kábítószer-függőség molekuláris alapjához.

Kimutatták, hogy az agyi jutalmi áramkörben az etanol-függőség történetét követő neuroplasticitás (Hansson et al. 2008). Az ebben a vizsgálatban bemutatott kísérleti adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a stressz a VTA és az amygdala magokban a plaszticitást indukálja, és részt vehet egy krónikus szorongásos állapot kialakulásában, amely az SUD-k kialakulásához vezethet. Ezek a változások a limbikus neuronális hálózatban az a trigger, amely a kábítószer-használat ellenőrzésének elvesztéséhez vezethet. Kimutatták, hogy a függőséget okozó gyógyszerek viselkedési érzékenységet váltanak ki, és számos olyan irodalom létezik, amely a stressz és az addiktív viselkedés szerepét értékeli. A hosszú távú neuroadaptációs vizsgálatok az alkoholfüggőségben kimutatták, hogy az agyi stressz és a félelem rendszerek aktiválódnak (Heilig et al., 2010); hazonban még mindig sok mindent meg kell tisztázni a CRF rendszerrel szembeni kábítószer-cselekvésekkel kapcsolatban, mind a szinaptikus plaszticitás, mind a viselkedési reakciók tekintetében. Számos vér-agy gátat áthatoló CRF-R1 antagonistát fejlesztettek ki, ugyanakkor egyes vegyületek hatékonyságát állati modellekben mutatták be az alkoholizmus kezelésére (Gehlert et al., 2007, 2012), A CRF-R1 antagonisták még mindig nem sikerült a klinikai vizsgálatokban (Koob és Zorrilla, \ t 2012).

A visszaélés anyagokkal szembeni expozíció megakadályozása szinte lehetetlen, mivel sok pszichoaktív anyag (alkohol, nikotin, koffein és vényköteles gyógyszerek) a társadalmunkban általánosan elfogadott. Számos olyan gyógyszer van, amely az FDA által jóváhagyott vagy használt alkoholmentes függőség, amely a tünetek csökkentésének kezelésére (disulfuram, naltrexon), a megvonás (benzodiazepinek, valporinsav, vareniklin) és a visszaesés megelőzésére összpontosít (acamprosate, ondansetron, baclofen, topiramát, vareniklin, metadon) és más FDA által jóváhagyott gyógyszerek más indikációk esetében a preklinikai stádiumban (mifepriston) (Simms et al., 2011) azonban a kábítószerrel való visszaélés visszaesése még mindig jelentős probléma az SUD-k számára. Bár a visszaélésszerű anyagok különböző osztályai különböző hatásmechanizmusokkal rendelkeznek, az ismételt kábítószer-használat a HPA-tengely stimulációjához vezet, és a krónikus kábítószer-használat hirtelen megszűnése növeli a CRF aktiválódását. A stressz-válaszokat módosító gyógyszerek új farmakoterápiás megközelítést kínálhatnak az SUD-k számára. A stressz kimenetelének szabályozása a CRF-rendszerre való reagálás révén lehetőséget ad arra, hogy kifejlessze azt a terápiás irányítást, amely a CRF hatását csökkenti a szinaptikus adásokban. A stressz által kiváltott kábítószerkeresés megkönnyítésével lehetséges lehet a visszaesés csökkentése és a kevésbé káros viselkedési következményekkel rendelkező emlékek kialakulásának elősegítése.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük J. Simms, S. Srinivasan és L. Daitch közreműködését a kézirat szerkesztésében. Ezt a munkát a Kaliforniai Állami Alkohol és Anyaghasználat UCSF-en keresztüli orvosi kutatásának támogatásával Selena E. Bartlett, az Országos Egészségügyi Intézet: 1R21DA029966-01 és az NIH Fast Track díja az MLSMR-gyűjtemény átvilágítására Selena E. Bartlett számára. , Az UCSF Gyógyszerészeti Iskola (Dékáni Hivatal és Klinikai Gyógyszertár) és az Orvostudományi Kar (Klinikai Farmakológia és Kísérleti Terápiák) Carolina L. Haass-Kofflerhez.

Referenciák

  • R. Adolph, Tranel D., Damasio H., Damasio A. (1994). Az emberi kifejezések kétoldalú károsodása után az arckifejezésekben az érzelmek károsodott felismerése. Természet 372, 669 – 672. doi: 10.1038 / 372669a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambrosio E., Sharpe LG, Pilotte NS (1997). Regionális kötődés a kortikotropin felszabadító faktor receptorokhoz krónikus kokain- és kokainkivonásnak kitett patkányok agyában. Szinapszis 25, 272–276. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199703)25:3<272::AID-SYN6>3.0.CO;2-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Arborelius L., Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB (1999). A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a depresszióban és a szorongásos zavarokban. J. Endocrinol. 160, 1 – 12. doi: 10.1677 / joe.0.1600001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bajo M., Cruz MT, Siggins GR, Messing R., Roberto M. (2008). A CRF- és etanol-indukált GABA-felszabadulás fehérje-kináz C-epsilon-közvetítése központi amygdala-ban. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 105, 8410 – 8415. doi: 10.1073 / pnas.0802302105. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Baldwin HA, Rassnick S., Rivier J., Koob GF, Britton KT (1991). A CRF antagonista megfordítja az etanol visszavonására adott „anxiogenikus” választ a patkányban. Pszichofarmakológia (Berl.) 103, 227-232. [PubMed]
  • Bale TL, Contarino A., Smith GW, Chan R., Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF (2000). A kortikotropin-felszabadító hormon receptor-2 hiányos egerek szorongásos viselkedést mutatnak, és túlérzékenyek a stresszre.. Nat. Közönséges petymeg. 24, 410 – 414. doi: 10.1038 / 74263. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bale TL, Lee KF, Vale WW (2002). A kortikotropin felszabadító faktor receptorok szerepe a stresszben és a szorongásban. Integr. Comp. Biol. 42, 552 – 555. doi: 10.1093 / icb / 42.3.552. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bale TL, Vale WW (2004). CRF és CRF receptorok: szerepe a stresszérzékenységben és más viselkedésekben. Annu. Pharmacol. Toxikol. 44, 525 – 557. doi: 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121410. [PubMed] [Cross Ref]
  • Balleine BW, Killcross S. (2006). Párhuzamos ösztönző feldolgozás: az amygdala funkció integrált nézete. Trendek Neurosci. 29, 272 – 279. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beckstead MJ, Gantz SC, Ford CP, Stenzel-Poore MP, Phillips PE, Mark GP, Williams JT (2009). A GIRK csatorna által közvetített transzmisszió CRF fokozása dopamin neuronokban. Neuropsychop 34, 1926 – 1935. doi: 10.1038 / npp.2009.25. [PubMed] [Cross Ref]
  • Behan DP, De Souza EB, Lowry PJ, Potter E., Sawchenko P., Vale WW (1995a). Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) kötő fehérje: a CRF és a kapcsolódó peptidek új szabályozója. Elülső. Neuroendocrinol. 16: 362-382. doi: 10.1006 / frne.1995.1013. [PubMed] [Cross Ref]
  • Behan DP, Maciejewski D., Chalmers D., De Souza EB (1995b). A kortikotropin felszabadító faktor kötő fehérjét (CRF-BP) neuronális és asztrocitikus sejtekben expresszálják. Brain Res. 698, 259–264. doi: 10.1016/0006-8993(95)01014-M. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Robinson TE (1998). Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res. Brain Res. Fordulat. 28, 309–369. doi: 10.1016/S0165-0173(98)00019-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Venier IL, Robinson TE (1989). Az 6-hidroxidopamin által kiváltott aphágia ízreaktivitásanalízise: a dopamin funkció arousal és anhedonia hipotéziseire gyakorolt ​​hatásai. Behav. Neurosci. 103, 36-45. [PubMed]
  • Bjork K., Hansson AC, Sommer WH (2010). Genetikai variáció és agyi gén expresszió az alkoholizmus rágcsáló modelljeiben a gyógyszerfejlesztés szempontjából. Int. Rev. Neurobiol. 91, 129–171. doi: 10.1016/S0074-7742(10)91005-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanco EH, Zuniga JP, Andres ME, Alvarez AR, Gysling K. (2011). Kortikotropin felszabadító faktor kötő fehérje lép be a szabályozott szekréciós útvonalba neuroendokrin sejtekben és a kortikális neuronokban. neuropeptidek 45, 273 – 279. doi: 10.1016 / j.npep.2011.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bonci A., Borgland S. (2009). Az orexin / hypocretin és a CRF szerepe a gyógyszerfüggő szinaptikus plaszticitás kialakulásában a mezolimbikus rendszerben. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 107 – 111. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). A dopaminerg és GABAerg sejtek gerjesztő szinapszisainak tulajdonságai és plaszticitása a ventrális tegmentális területen. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Ungless MA, Bonci A. (2010). Az orexin / hypocretin és a CRF konvergens hatásai a dopamin neuronokra: a feltörekvő szereplők függőségben. Brain Res. 1314, 139 – 144. doi: 10.1016 / j.brainres.2009.10.068. [PubMed] [Cross Ref]
  • Britton DR, Koob GF, Rivier J., Vale W. (1982). Az intraventrikuláris kortikotropin felszabadító faktor fokozza az újdonság viselkedési hatásait. Life Sci. 31, 363-367. [PubMed]
  • Buczek Y., Le AD, Wang A., Stewart J., Shaham Y. (1999). A stressz visszaállítja a nikotint kereső, de nem szacharózoldatot patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 144, 183 – 188. doi: 10.1007 / s002130050992. [PubMed] [Cross Ref]
  • Burnett JC, Jr. (2005). Urokortin: a szívelégtelenség neurohumorális hipotézisének előmozdítása. Keringés 112, 3544 – 3546. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.584441. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cador M., Cole BJ, Koob GF, Stinus L., Le Moal M. (1993). A kortikotropin felszabadító faktor központi adagolása a D-amfetamin hosszú távú szenzibilizálódását idézi elő. Brain Res. 606, 181–186. doi: 10.1016/0006-8993(93)90982-S. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carboni E., Silvagni A., Rolando MT, Di Chiara G. (2000). A in vivo dopaminátvitel a stria terminalis ágyas magjában a gyógyszerek megerősítésével. J. Neurosci. 20, RC102. [PubMed]
  • Chang CP, Pearse RV, 2., O'Connell S., Rosenfeld MG (1993). Hét transzmembrán helix receptor azonosítása kortikotropin felszabadító faktorra és sauvaginra emlős agyban. Neuron 11, 1187–1195. doi: 10.1016/0896-6273(93)90230-O. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen A., Zorrilla E., Smith S., Rousso D., Levy C., Vaughan J., Donaldson C., Roberts A., Lee KF, Vale W. (2006). Az urocortin 2-hiányos egerek nemi specifikus változásokat mutatnak a cirkadián hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely és a depresszív viselkedés tekintetében.. J. Neurosci. 26, 5500 – 5510. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3955-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen R., Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (1993). A humán kortikotropin-felszabadító faktor faktor expressziós klónozása. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 90, 8967-8971. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Choi DS, Wang D., Dadgar J., Chang WS, Messing RO (2002). A protein kináz C epsilon feltételes mentése szabályozza az etanol preferenciát és a hipnotikus érzékenységet felnőtt egerekben. J. Neurosci. 22, 9905-9911. [PubMed]
  • Christian DT, Alexander NJ, Diaz MR, Robinson S., McCool BA (2012). A krónikus szakaszos etanol és a kivonás differenciálisan modulálja a bazolaterális amygdala AMPA-típusú glutamát receptor funkciót és az emberkereskedelmet. Neuropharmacology 62, 2429 – 2438. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.017. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chu K., Koob GF, Cole M., Zorrilla EP, Roberts AJ (2007). A CRF1 receptor antagonista antalarmin és a CRF1 receptor knockout blokkolja az etanol önadagolásának függését indukált növekedését egerekben.. Pharmacol. Biochem. Behav. 86, 813 – 821. doi: 10.1016 / j.pbb.2007.03.009. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cole BJ, Cador M., Stinus L., Rivier J., Vale W., Koob GF, Le Moal M. (1990). A CRF antagonista központi adagolása gátolja a stressz által kiváltott magatartásérzékenység kialakulását. Brain Res. 512, 343–346. doi: 10.1016/0006-8993(90)90646-S. [PubMed] [Cross Ref]
  • Coste SC, Kesterson RA, Heldwein KA, Stevens SL, Heard AD, Hollis JH, Murray SE, JK hegy, Pantely GA, Hohimer AR, Hatton DC, Phillips TJ, Finn DA, Low MJ, Rittenberg MB, Stenzel P., Stenzel -Poore MP (2000). A stressz és a szív- és érrendszeri funkciók rendellenes alkalmazkodása egerekben, amelyekben nincs kortikosztrin-felszabadító hormon receptor-2. Nat. Közönséges petymeg. 24, 403 – 409. doi: 10.1038 / 74255. [PubMed] [Cross Ref]
  • David V., Matifas A., Gavello-Baudy S., Decorte L., Kieffer BL, Cazala P. (2008). A ventrális tegmentális terület mu- tán, de nem delta-opioid receptorainak aktiválódása által kiváltott agyi regionális Fos-expresszió: bizonyíték a ventrális thalamusnak az opiát-jutalomban való részvételére. Neuropsychop 33, 1746 – 1759. doi: 10.1038 / sj.npp.1301529. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis LL, Trivedi M., Choate A., Kramer GL, Petty F. (1997). Növekedési hormon válasz a GABAB agonista baclofenre a depresszió súlyos rendellenességében. Psychoneuroendocrinology 22, 129–140. doi: 10.1016/S0306-4530(96)00048-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis M. (1992a). Az amygdala szerepe a félelem-potenciált meglepetésben: a szorongás állati modelljeire gyakorolt ​​hatás. Trends Pharmacol. Sci. 13, 35-41. [PubMed]
  • Davis M. (1992b). Az amygdala szerepe a félelemben és a szorongásban. Annu. Rev. Neurosci. 15, 353 – 375. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.002033. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis M., Shi C. (2000). Az amygdala. Akt. Biol. 10, R131. doi: 10.1016/S0960-9822(00)00345-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Davis M., Whalen PJ (2001). Az amygdala: éberség és érzelem. Mol. Pszichiátria 6, 13-34. [PubMed]
  • HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr., Akil H. (1999). Különleges neurokémiai populációk a stria terminalis amygdala és ágymagjának patkány központi magjában: bizonyíték az interleukin-1beta szelektív aktiválására. J. Comp. Neurol. 413, 113–128. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19991011)413:1<113::AID-CNE8>3.0.CO;2-B. [PubMed] [Cross Ref]
  • De Souza EB (1995). Kortikotropin felszabadító faktor receptorok: fiziológia, farmakológia, biokémia és szerepe a központi idegrendszerben és az immunrendszeri rendellenességekben. Psychoneuroendocrinology 20, 789–819. doi: 10.1016/0306-4530(95)00011-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Diana M. (2011). A drogfüggőség dopamin hipotézise és lehetséges terápiás értéke. Elülső. Pszichiátria 2:64. doi: 10.3389 / fpsyt.2011.00064. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eiler WJ, 2nd., Seyoum R., Foster KL, Mailey C., HL HL (2003). A D1 dopamin receptor szabályozza az alkohol-motivált viselkedést a stria terminalis ágyas magjában alkohol-preferáló (P) patkányokban. Szinapszis 48, 45 – 56. doi: 10.1002 / syn.10181. [PubMed] [Cross Ref]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). A stressz megújítja a kokain-kereső viselkedést a hosszan tartó kipusztulás és a gyógyszermentes időszak után. Pszichofarmakológia (Berl.) 128, 408 – 412. doi: 10.1007 / s002130050150. [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M., Robledo P., Robbins TW (1999). Asszociatív folyamatok a függőségben és jutalomban. Az amygdala-ventrális striatum alrendszerek szerepe. Ann. NY Acad. Sci. 877, 412 – 438. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09280.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Everitt BJ, Robbins TW (2005). A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig. Nat. Neurosci. 8, 1481 – 1489. doi: 10.1038 / nn1579. [PubMed] [Cross Ref]
  • Feltenstein MW, lásd RE (2008). A függőség neurocircuitry: áttekintése. Br. J. Pharmacol. 154, 261 – 274. doi: 10.1038 / bjp.2008.51. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fibiger HC (1978). Kábítószerek és megerősítő mechanizmusok: a katekolamin elmélet kritikus felülvizsgálata. Annu. Pharmacol. Toxikol. 18, 37 – 56. doi: 10.1146 / annurev.pa.18.040178.000345. [PubMed] [Cross Ref]
  • Francesconi W., Berton F., Repunte-Canonigo V., Hagihara K., Thurbon D., Lekic D., Specio SE, Greenwell TN, Chen SA, Rice KC, Richardson HN, O'Dell LE, Zorrilla EP, Morales M., Koob GF, Sanna PP (2009). Az alkoholtól és a kábítószerektől való elhúzódás elhúzódása rontja a belső ingerlékenység hosszú távú erősödését a stria terminalis alsó kerületében.. J. Neurosci. 29, 5389 – 5401. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-08.2009. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Frye GD, Breese GR (1982). Az etanol által indukált motoros károsodás GABAergikus modulációja. J. Pharmacol. Exp. ther. 223, 750-756. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., Gallagher JP, Shinnick-Gallagher P. (2007). Hosszú távú potencírozás (LTP) a központi amygdala-ban (CeA) a krónikus kokainból való hosszú távú kivonás után fokozódik, és CRF1 receptorokat igényel.. J. Neurophysiol. 97, 937 – 941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Fudge JL, Emiliano AB (2003). A kiterjesztett amygdala és a dopamin rendszer: egy másik darab a dopamin puzzle. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 15, 306 – 316. doi: 10.1176 / appi.neuropsych.15.3.306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF (2007). A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanol-függő patkányokban. Biol. Pszichiátria 61, 78 – 86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Funk D., Li Z., Le AD (2006). Környezeti és farmakológiai stresszhatások hatása a c-fosra és a kortikotropin felszabadító faktor mRNS-re patkány agyban: kapcsolat az alkoholfogyasztás visszaállításával. Neuroscience 138, 235 – 243. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.062. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gass JT, Olive MF (2007). Az etanol-kereső viselkedés visszaállítása a Wistar patkányok intravénás önadagolása után. Alkohol. Clin. Exp. res. 31, 1441 – 1445. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00480.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gatto GJ, McBride WJ, Murphy JM, Lumeng L., Li TK (1994). Az alkohol-preferáló patkányok önmagában infúzióban részesülnek a ventrális tegmentális területen. Alkohol 11, 557–564. doi: 10.1016/0741-8329(94)90083-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gawin FH, Kleber HD (1986). A kokainbántalmazók absztinencia tünetei és pszichiátriai diagnózisa. Klinikai megfigyelések. Boltív. Pszichiátria 43, 107-113. [PubMed]
  • Gehlert DR, Cippitelli A., Thorsell A., Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C., Lu J., Hembre EJ, Cramer J., Song M., McKinzie D., Morin M., Ciccocioppo R., Heilig M . (2007). 3- (4-klór-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2, 6-dimetil-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin: új agy - orálisan beszerezhető, kortikosztrin-felszabadító faktor receptor 1 antagonista, hatásos az alkoholizmus állatmodelljeiben. J. Neurosci. 27, 2718 – 2726. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4985-06.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gehlert DR, Cramer J., Morin SM (2012). A kortikotropin felszabadító faktor 1 receptor antagonizmus hatása a rágcsálók hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyére \ t. J. Pharmacol. Exp. ther. 341, 672 – 680. doi: 10.1124 / jpet.111.189753. [PubMed] [Cross Ref]
  • George O., Le Moal M., Koob GF (2011). Allosztázis és függőség: a dopamin és a kortikotropin felszabadító faktorok szerepe. Physiol. Behav. 106, 58 – 64. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.11.004. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Georges F., Aston-Jones G. (2001). A középső agyi dopamin neuronok erős szabályozása a stria terminalis ágymagjával. J. Neurosci. 21, RC160. [PubMed]
  • Georges F., Aston-Jones G. (2002). A ventrális tegmentális terület sejtjeinek aktiválása a stria terminalis ágymagjával: egy új excitáló aminosav bemenet a középső dopamin neuronokba. J. Neurosci. 22, 5173-5187. [PubMed]
  • Ghitza UE, Grey SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. (2006). A yohimbine anxiogenikus gyógyszer visszaállítja az ízletes ételeket a patkányok relapszus modelljében: a CRF1 receptorok szerepe. Neuropsychop 31, 2188 – 2196. doi: 10.1038 / sj.npp.1300964. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Goeders NE, Guerin GF (1994). A nem kontingens elektromos lábnyílás megkönnyíti az intravénás kokain önadagolását patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 114, 63-70. [PubMed]
  • Grace CR, Perrin MH, DiGruccio MR, Miller CL, Rivier JE, Vale WW, Riek R. (2004). B1 G típusú fehérje-kapcsolt receptor első extracelluláris doménjének NMR-szerkezete és peptidhormon-kötőhelye. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 101, 12836 – 12841. doi: 10.1073 / pnas.0404702101. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace CR, Perrin MH, Gulyas J., Digruccio MR, Cantle JP, Rivier JE, Vale WW, Riek R. (2007). A B1 G típusú fehérje-kapcsolt receptor N-terminális doménjének szerkezete peptid ligandummal \ t. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 104, 4858 – 4863. doi: 10.1073 / pnas.0700682104. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guillemin R., Rosenberg B. (1955). Az agyalapi hipofízis humorális hipotalamusz kontrollja: kombinált szövetkultúrákkal végzett vizsgálat. Endokrinológia 57, 599 – 607. doi: 10.1210 / endo-57-5-599. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hahn J., Hopf FW, Bonci A. (2009). A krónikus kokain fokozza a kortikotropin-felszabadító faktorfüggő ingerlő transzmisszió erősödését a ventrális tegmentális területen a dopamin neuronokban. J. Neurosci. 29, 6535 – 6544. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4773-08.2009. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hansson AC, Cippitelli A., Sommer WH, Ciccocioppo R., Heilig M. (2007). A Crhr1 gén expressziójának régióspecifikus lefelé történő szabályozása alkohol-preferáló MSP patkányokban az alkoholhoz való hozzáférést követően. Rabja. Biol. 12, 30 – 34. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2007.00050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hansson AC, Cippitelli A., Sommer WH, Fedeli A., Bjork K., Soverchia L., Terasmaa A., Massi M., Heilig M., Ciccocioppo R. (2006). A patkány Crhr1 lókusz variációja és a relapszus érzékenysége a környezeti stressz által kiváltott alkoholkeresésben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 103, 15236 – 15241. doi: 10.1073 / pnas.0604419103. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hansson AC, Rimondini R., Neznanova O., Sommer WH, Heilig M. (2008). Neuroplaszticitás az agyi jutalmakban az etanol-függőség történetét követően. Eur. J. Neurosci. 27, 1912 – 1922. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06159.x. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heilig M., Koob GF (2007). A kortikotropin felszabadító tényező kulcsfontosságú szerepet játszik az alkoholfüggőségben. Trendek Neurosci. 30, 399 – 406. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.006. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heilig M., Thorsell A., Sommer WH, Hansson AC, Ramchandani VA, George DT, Hommer D., Barr CS (2010). Az alkoholizmus idegtudományának fordítása klinikai kezelésekre: a zümmögéstől a blues gyógyításáig. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 35, 334 – 344. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.018. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heimer L., Alheid GF (1991). A bazális elülső anatómia rejtvényének összeállítása. Adv. Exp. Med. Biol. 295, 1-42. [PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F., Schulteis G., Koob GF, Stinus L. (1995). A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin elvonásának következményeit. Behav. Pharmacol. 6, 74-80. [PubMed]
  • Heinrichs SC, Pich EM, Miczek KA, Britton KT, Koob GF (1992). A kortikotropin felszabadító faktor antagonista csökkenti az érzékenységet a szociálisan legyőzött patkányokban közvetlen neurotróp hatással. Brain Res. 581, 190–197. doi: 10.1016/0006-8993(92)90708-H. [PubMed] [Cross Ref]
  • Herringa RJ, Nanda SA, Hsu DT, Roseboom PH, Kalin NH (2004). Az akut stressz hatása a központi és a bazolaterális amigdala CRF-kötő fehérje gén expresszió szabályozására. Brain Res. Mol. Brain Res. 131, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.08.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hoare SR (2005). A peptid és a nem-peptid ligandumok B osztályú G-fehérjéhez kapcsolt receptoraihoz kötődő mechanizmusok. Drov Discov. Ma 10, 417–427. doi: 10.1016/S1359-6446(05)03370-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hodge CW, Raber J., McMahon T., Walter H., Sanchez-Perez AM, Olive MF, Mehmert K., Morrow AL, Messing RO (2002). Csökkent szorongásszerű viselkedés, csökkent stresszhormonok és neuroszteroid túlérzékenység egerekben, amelyekben nincs Cepsilon protein kináz. J. Clin. befektet. 110, 1003 – 1010. doi: 10.1172 / JCI15903. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hsu SY, Hsueh AJ (2001). A humán stresszkopin és a stresszkopinhoz kapcsolódó peptid szelektív ligandumok az 2 típusú kortikotropin felszabadító hormon receptorhoz.. Nat. Med. 7, 605 – 611. doi: 10.1038 / 87936. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hubbard DT, Nakashima BR, Lee I., Takahashi LK (2007). A bazolaterális amygdala kortikotropin felszabadító faktor aktiválása Az 1 receptorok modulálják a kontextusbeli félelem megszilárdulását. Neuroscience 150, 818 – 828. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.001. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyytia P., Koob GF (1995). A GABAA receptor antagonizmus a kiterjesztett amygdala-ban csökkenti az etanol önadagolását patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 283, 151-159. [PubMed]
  • Jochman KA, Newman SM, Kalin NH, Bakshi VP (2005). A kortikosztrin-felszabadító faktor-1 receptorok a bazolaterális amygdala-ban közvetítik a stressz által kiváltott anorexiát. Behav. Neurosci. 119, 1448 – 1458. doi: 10.1037 / 0735-7044.119.6.1448. [PubMed] [Cross Ref]
  • Igazságügyi NJ, Yuan ZF, Sawchenko PE, Vale W. (2008). 1 típusú kortikotropin felszabadító faktor receptor expresszió a BAC transzgenikus egerekben: a központi kortikotropin-felszabadító faktorrendszerben a ligandum-receptor nem egyeztethetőség következményei. J. Comp. Neurol. 511, 479 – 496. doi: 10.1002 / cne.21848. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Karolyi IJ, Burrows HL, Ramesh TM, Nakajima M., Lesh JS, Seong E., Camper SA, Seasholtz AF (1999). Változott szorongás és súlygyarapodás a kortikotropin felszabadító hormonkötő fehérje-hiányos egerekben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 96, 11595 – 11600. doi: 10.1073 / pnas.96.20.11595. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kash TL, Nobis WP, Matthews RT, Winder DG (2008). A dopamin CRF-R1-függő folyamat révén fokozza a gyors excitációs szinaptikus átvitelet a kiterjesztett amygdala-ban. J. Neurosci. 28, 13856 – 13865. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4715-08.2008. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kash TL, Winder DG (2006). Az Y neuropeptid és a kortikotropin felszabadító faktor két irányban modulálja a gátló szinaptikus transzmissziót a stria terminalis ágymagjában.. Neuropharmacology 51, 1013 – 1022. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.06.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kemp CF, Woods RJ, Lowry PJ (1998). A kortikotropin-felszabadító faktor-kötő fehérje: több részből álló aktus. Peptidek 19, 1119–1128. doi: 10.1016/S0196-9781(98)00057-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kimura Y., Takahashi K., Totsune K., Muramatsu Y., Kaneko C., Darnel AD, Suzuki T., Ebina M., Nukiwa T., Sasano H. (2002). Az urokortin és a kortikotropin felszabadító faktor receptor altípusok expressziója az emberi szívben. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 340 – 346. doi: 10.1210 / jc.87.1.340. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kishimoto T., Radulovic J., Radulovic M., Lin CR, Schrick C., Hooshmand F., Hermanson O., Rosenfeld MG, Spiess J. (2000). A crhr2 törlése anxiolitikus szerepet tölt be a kortikotropin felszabadító hormon receptor-2 \ t. Nat. Közönséges petymeg. 24, 415 – 419. doi: 10.1038 / 74271. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob G., Kreek MJ (2007). A stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozása és a kábítószer-függőségre való áttérés. Am. J. Pszichiátria 164, 1149 – 1159. doi: 10.1176 / appi.ajp.2007.05030503. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (1992). A visszaélés kábítószerei: a jutalmazási útvonalak anatómiája, farmakológiája és funkciója. Trends Pharmacol. Sci. 13, 177-184. [PubMed]
  • Koob GF (1999). Stressz, kortikotropin felszabadító faktor és drogfüggőség. Ann. NY Acad. Sci. 897, 27 – 45. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb07876.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (2003). A függőség neuroadaptív mechanizmusai: a kiterjesztett amygdala vizsgálata. Eur. Neuropsychopharmacoi. 13, 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (2009a). A neuronális áramkörök függőségi dinamikája: jutalom, ellenséges és érzelmi memória. Pharmacopsychiatry 42 (Suppl. 1), S32 – S41. doi: 10.1055 / s-0029-1216356. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF (2009b). Neurobiológiai szubsztrátumok a függőség sötét oldalához. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 18 – 31. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.043. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A., O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP (2004). Neurobiológiai mechanizmusok a kábítószer-használatról a kábítószer-függőségre való áttérés során. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 27, 739 – 749. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Bloom FE (1985). Kortikotropin felszabadító faktor és viselkedés. Fed. proc. 44 (1 Pt 2), 259-263. [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC (1999). A kortikotropin felszabadító faktor és urokortin szerepe a stresszorokra gyakorolt ​​viselkedési válaszokban. Brain Res. 848, 141–152. doi: 10.1016/S0006-8993(99)01991-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (1997). Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány 278, 52 – 58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2001). Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop 24, 97–129. doi: 10.1016/S0893-133X(00)00195-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2008a). A függőség és az agy antireward rendszer. Annu. Rev. Psychol. 59, 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548. [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Le Moal M. (2008b). Felülvizsgálat. Neurobiológiai mechanizmusok az ellenfél motivációs folyamatainak függőségében. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3113 – 3123. doi: 10.1098 / rstb.2008.0094. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Koob GF, Nestler EJ (1997). A drogfüggőség neurobiológiája. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 9, 482-497. [PubMed]
  • Koob GF, Zorrilla EP (2010). A függőség neurobiológiai mechanizmusai: a kortikotropin felszabadító faktorra összpontosítanak. Akt. Opin. Investig. Kábítószer 11, 63-71. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Koob GF, Zorrilla EP (2012). A pszichiátriai rendellenességek esetében a kortikotropin felszabadító faktor gyógyszeres terápia frissítése: revizionista nézet. Neuropsychop 37, 308 – 309. doi: 10.1038 / npp.2011.213. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Korotkova TM, Brown RE, Sergeeva OA, Ponomarenko AA, Haas HL (2006). Az arousal és táplálkozással kapcsolatos neuropeptidek hatása a dopaminerg és GABAerg neuronokra a patkány ventralis tegmentális területén \ t. Eur. J. Neurosci. 23, 2677 – 2685. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2006.04792.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kostich WA, Chen A., Sperle K., Largent BL (1998). Egy új humán kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) receptor - a CRF2gamma receptor - molekuláris azonosítása és elemzése. Mol. Endocrinol. 12, 1077 – 1085. doi: 10.1210 / me.12.8.1077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kreibich AS, Briand L., Cleck JN, Ecke L., Rice KC, Blendy JA (2009). A stressz által kiváltott kokain jutalom erősítése: a CRF R1 és a CREB szerepe. Neuropsychop 34, 2609 – 2617. doi: 10.1038 / npp.2009.91. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nincs AK, Floyd DW, McCool BA (2005). A krónikus etanol lenyelés modulálja a patkány központi amygdala-ban kifejezett proanxiety tényezőket. Alkohol 36, 83 – 90. doi: 10.1016 / j.alcohol.2005.07.004. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Le AD, Harding S., Juzytsch W., Fletcher PJ, Shaham Y. (2002). A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a medián raphe magban az alkohol visszaesésében. J. Neurosci. 22, 7844-7849. [PubMed]
  • Le AD, Harding S., Juzytsch W., Watchus J., Shalev U., Shaham Y. (2000). A corticotropin felszabadító tényező szerepe a stressz által kiváltott relapszusban az alkohol-kereső viselkedésre patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 150, 317 – 324. doi: 10.1007 / s002130000411. [PubMed] [Cross Ref]
  • Le AD, Quan B., Juzytch W., Fletcher PJ, Joharchi N., Shaham Y. (1998). Az alkohol-keresés visszaállítása az alkohol beinjektálásával és a patkányok stressz-expozíciójával. Pszichofarmakológia (Berl.) 135, 169 – 174. doi: 10.1007 / s002130050498. [PubMed] [Cross Ref]
  • LeDoux J. (2003). Az érzelmi agy, a félelem és az amygdala. Sejt. Mol. Neurobiol. 23, 727 – 738. doi: 10.1023 / A: 1025048802629. [PubMed] [Cross Ref]
  • LeDoux JE (1992). Az érzelmek és az érzelmi tanulás agyi mechanizmusai. Akt. Opin. Neurobiol. 2, 191–197. doi: 10.1016/0959-4388(92)90011-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • LeDoux JE (1993). Érzelmi memória rendszerek az agyban. Behav. Brain Res. 58, 69-79. [PubMed]
  • LeDoux JE (2000). Érzelmi áramkörök az agyban. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lewis K., Li C., Perrin MH, Blount A., Kunitake K., Donaldson C., Vaughan J., Reyes TM, Gulyas J., Fischer W., Bilezikjian L., Rivier J., Sawchenko PE, Vale WW (2001). Az urocortin III azonosítása, amely a CRF2 receptorra nagy affinitással bíró kortikotropin felszabadító faktor (CRF) család további tagja.. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 98, 7570 – 7575. doi: 10.1073 / pnas.121165198. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li C., Chen P., Vaughan J., Lee KF, Vale W. (2007). Az urocortin 3 szabályozza a glükóz által stimulált inzulinszekréciót és az energia homeosztázist. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 104, 4206 – 4211. doi: 10.1073 / pnas.0611641104. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu J., Yu B., Neugebauer V., Grigoriadis DE, Rivier J., Vale WW, Shinnick-Gallagher P., Gallagher JP (2004). Kortikotropin felszabadító faktor és Urocortin I modulálja a gerjesztő glutamaterg szinaptikus transzmissziót. J. Neurosci. 24, 4020 – 4029. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5531-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu X., Weiss F. (2002). A stressz és a kábítószer-jelzések additív hatása az etanol-keresés visszaállítására: a kortikosztrin-felszabadító faktor és az opioid mechanizmusok egyidejű aktiválásának függősége és súlyosbodása. J. Neurosci. 22, 7856-7861. [PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP (2011). A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a kábítószer-függőségben: a farmakológiai beavatkozás lehetősége. CNS drogok 25, 271 – 287. doi: 10.2165 / 11587790-000000000-00000. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lovenberg TW, Chalmers DT, Liu C., De Souza EB (1995a). A CRF2 alfa és CRF2 béta receptor mRNS-ek differenciálisan eloszlanak a patkány központi idegrendszere és a perifériás szövetek között.. Endokrinológia 136, 4139 – 4142. doi: 10.1210 / en.136.9.4139. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lovenberg TW, Liaw CW, Grigoriadis DE, Clevenger W., Chalmers DT, De Souza EB, Oltersdorf T. (1995b). A patkány agyból származó funkcionálisan elkülönülő kortikotropin-felszabadító faktor receptor altípus klónozása és jellemzése. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 92, 836-840. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Lowery-Gionta EG, Navarro M., Li C., Pleil KE, Rinker JA, Cox BR, Sprow GM, Kash TL, Thiele TE (2012). A központi amygdala-ban a kortikotropin felszabadító faktor jelátvitelét a C57BL / 6J egereken a binge-szerű etanol-fogyasztás során alkalmazzák. J. Neurosci. 32, 3405 – 3413. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6256-11.2012. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lu L., Shepard JD, FS Hall, Shaham Y. (2003). A környezeti stresszorok hatása az ópiátra és a pszichostimuláns megerősítésre, a patkányok helyreállítására és diszkriminációjára: felülvizsgálat. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 27, 457–491. doi: 10.1016/S0149-7634(03)00073-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). A kábítószer-kiváltott szinaptikus plaszticitás függőségben: a molekuláris változásoktól az áramkör remodelingig. Neuron 69, 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Maren S. (1999). Hosszú távú erősítés az amygdala-ban: az érzelmi tanulás és a memória mechanizmusa. Trendek Neurosci. 22, 561–567. doi: 10.1016/S0166-2236(99)01465-43. [PubMed] [Cross Ref]
  • Marinelli PW, Funk D., Juzytsch W., Harding S., Rice KC, Shaham Y., Le AD (2007). A CRF1 receptor antagonista antalarmin gyengíti az yohimbin által kiváltott operáns alkohol önadagolásának növekedését és a patkányok alkoholfogyasztásának visszaállítását. Pszichofarmakológia (Berl.) 195, 345 – 355. doi: 10.1007 / s00213-007-0905-x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin TJ, Coller M., Co C., Smith JE (2008). Mikro-opioid receptor-alkilezés a ventrális pallidumban és a ventrális tegmentalis területen, de nem a magban accumbensben, csökkenti a heroin hatását a kokain önadagolására patkányokban. Neuropsychop 33, 1171 – 1178. doi: 10.1038 / sj.npp.1301490. [PubMed] [Cross Ref]
  • McDonald AJ (1998). Kortikális utak az emlős amygdala felé. Prog. Neurobiol. 55, 257–332. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00003-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Meloni EG, Jackson AV, Cohen BM, Carlezon WA, Jr. (2005). A patkány agyból származó kortikotropin felszabadító faktor fehérje immunoblot mérésével. Peptidek 26, 2252 – 2256. doi: 10.1016 / j.peptides.2005.04.011. [PubMed] [Cross Ref]
  • Merali Z., McIntosh J., Kent P., Michaud D., Anisman H. (1998). Aversív és étvágyas események a kortikotropin-felszabadító hormon és a bombesin-szerű peptidek felszabadulását okozzák az amygdala központi magjában.. J. Neurosci. 18, 4758-4766. [PubMed]
  • Merlo Pich E., Lorang M., Yeganeh M., Rodriguez de Fonseca F., Raber J., Koob GF, Weiss F. (1995). Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitás szintjének növekedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során, mikrodialízissel mérve. J. Neurosci. 15, 5439-5447. [PubMed]
  • Molander A., ​​Vengeliene V., Heilig M., Wurst W., Deussing JM, Spanagel R. (2012). A Crhr1 gén agyspecifikus inaktivációja gátolja a posztfüggő és stressz által kiváltott alkoholfogyasztást, de nem befolyásolja a relapszusszerű alkoholfogyasztást. Neuropsychop 37, 1047 – 1056. doi: 10.1038 / npp.2011.297. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Muller MB, Zimmermann S., Sillaber I., Hagemeyer TP, Deussing JM, Timpl P., Kormann MS, Droste SK, Kuhn R., Reul JM, Holsboer F., Wurst W. (2003). Az 1 limfikus kortikotropin-felszabadító hormon receptor közvetíti a szorongással kapcsolatos viselkedést és a stresszhez való hormonális alkalmazkodást. Nat. Neurosci. 6, 1100 – 1107. doi: 10.1038 / nn1123. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nie Z., Schweitzer P., Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR (2004). Az etanol fokozza a GABAerg transzmissziót a központi amygdala-ban CRF1 receptorokon keresztül. Tudomány 303, 1512 – 1514. doi: 10.1126 / science.1092550. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nielsen CK, Simms JA, Bito-Onon JJ, Li R., Ananthan S., Bartlett SE (2011). A delta opioid receptor antagonista, a SoRI-9409 csökkenti a yohimbin stressz által indukált etanol-kereső visszaállítását. Rabja. Biol. 17, 224 – 234. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2010.00295.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nielsen SM, Nielsen LZ, Hjorth SA, Perrin MH, Vale WW (2000). A kötődött peptid / kortikotropin felszabadító faktor receptorok konstitutív aktiválása. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 97, 10277 – 10281. doi: 10.1073 / pnas.97.18.10277. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR (2004). A CRF és CRF1 receptorok többszörös etanol visszavonás által indukált szorongásszerű viselkedésének modulálása. Pharmacol. Biochem. Behav. 77, 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Palkovits M., Brownstein MJ, Vale W. (1983). Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) immunreaktivitás a juh agyi hypothalamus és extrahypothalamicus magokban \ t. Neuroendokrinológia 37, 302-305. [PubMed]
  • Pare D., Quirk GJ, Ledoux JE (2004). Új látások az amygdala hálózatokról a kondicionált félelemben. J. Neurophysiol. 92, 1 – 9. doi: 10.1152 / jn.00153.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrin M., Donaldson C., Chen R., Blount A., Berggren T., Bilezikjian L., Sawchenko P., Vale W. (1995). A második kortikotropin felszabadító faktor receptor gén azonosítása és a szívben expresszált cDNS jellemzése. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 92, 2969-2973. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Phelps EA, LeDoux JE (2005). Az amygdala hozzájárulása az érzelem feldolgozásához: az állati modellektől az emberi viselkedésig. Neuron 48, 175 – 187. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M., Simon H. (1990). A stressz- és farmakológiailag indukált viselkedési érzékenység fokozza az amfetamin önigazgatás megszerzésének sebezhetőségét. Brain Res. 514, 22–26. doi: 10.1016/0006-8993(90)90431-A. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pierce RC, Kumaresan V. (2006). A mezolimbikus dopamin rendszer: a végső közös út a kábítószerek erősítő hatásának megerősítésére? Neurosci. Biobehav. Fordulat. 30, 215 – 238. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2005.04.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pitkanen A., Jolkkonen E., Kemppainen S. (2000). A patkány amygdaloid komplex anatómiai heterogenitása. Folia. Morphol. (Warsz.) 59, 1-23. [PubMed]
  • Pitts MW, Todorovic C., Blank T., Takahashi LK (2009). Az amygdala és a kortikotropin felszabadító tényező központi magja: betekintés a kontextusbeli félelem memóriájába. J. Neurosci. 29, 7379 – 7388. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0740-09.2009. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pollandt S., Liu J., Orozco-Cabal L., Grigoriadis DE, Vale WW, Gallagher JP, Shinnick-Gallagher P. (2006). A kokain visszavonása fokozza a kortikosztrin-felszabadító faktor által a központi amygdala glutamatergikus szinapszisokban a CRF, az NMDA receptorokon és a PKA-n keresztül indukált hosszú távú potencírozást.. Eur. J. Neurosci. 24, 1733 – 1743. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2006.05049.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Potter E., Behan DP, Linton EA, Lowry PJ, Sawchenko PE, Vale WW (1992). A kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) -kötő fehérje központi eloszlása ​​több helyet és interakciós módot feltételez a CRF-szel.. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 89, 4192-4196. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Potter E., Sutton S., Donaldson C., Chen R., Perrin M., Lewis K., Sawchenko PE, Vale W. (1994). A kortikotropin felszabadító faktor receptor mRNS expressziójának megoszlása ​​a patkány agyában és az agyalapi mirigyben. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 91, 8777-8781. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Refojo D., Schweizer M., Kuehne C., Ehrenberg S., Thoeringer C., Vogl AM, Dedic N., Schumacher M., von Wolff G., Avrabos C., Touma C., Engblom D., Schutz G, Engblom D., Schutz G Nave KA, Eder M., Wotjak CT, Sillaber I., Holsboer F., Wurst W., Deussing JM (2011). A glutamaterg és dopaminerg neuronok közvetítik a CRHR1 anxiogén és anxiolitikus hatásait. Tudomány 333, 1903 – 1907. doi: 10.1126 / science.1202107. [PubMed] [Cross Ref]
  • Reyes TM, Lewis K., Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J., Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J., Rivier J., Vale WW, Sawchenko PE (2001). Urokortin II: a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) neuropeptid család tagja, amely szelektíven kötődik az 2 CRF receptorokhoz.. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 98, 2843 – 2848. doi: 10.1073 / pnas.051626398. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Zarrindast MR, Sahraei H., Haeri-Rohani AH (2002). A központi amygdala dopamin D2 receptorainak bevonása a morfin által indukált hely preferencia megszerzéséhez és expressziójához patkányokon. Pharmacol. Biochem. Behav. 74, 187–197. doi: 10.1016/S0091-3057(02)00989-9. [PubMed] [Cross Ref]
  • Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., Bartlett SE (2008). Az orexin-1 / hypocretin-1 receptorok gátlása gátolja a yoimbin által indukált etanol és szacharóz keresést a Long-Evans patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 199, 109–117. doi: 10.1007/s00213-008-1136-5. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richter RM, Pich EM, Koob GF, Weiss F. (1995). A kokain által stimulált kortikosztrin-felszabadító faktor extracelluláris szintjének fokozott érzékenysége a patkány amygdala-ból ismételt beadás után, intracranialis mikrodialízissel meghatározva. Neurosci. Lett. 187, 169–172. doi: 10.1016/0304-3940(95)11365-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Richter RM, Weiss F. (1999). In vivo A patkány amygdala CRF felszabadulása nőtt a kokain visszavonásakor önadagoló patkányokban. Szinapszis 32, 254–261. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(19990615)32:4<254::AID-SYN2>3.0.CO;2-H. [PubMed] [Cross Ref]
  • Rijkers DT, Kruijtzer JA, van Oostenbrugge M., Ronken E., den Hartog JA, Liskamp RM (2004). Strukturális-aktivitási vizsgálatok a kortikotropin felszabadító faktor antagonista astressinnel, ami minimális szekvenciát eredményez, ami szükséges az antagonista aktivitáshoz. Chembiochem 5, 340 – 348. doi: 10.1002 / cbic.200300769. [PubMed] [Cross Ref]
  • Rivier J., Rivier C., Vale W. (1984). A kortikotropin-felszabadító faktor szintetikus kompetitív antagonistái: a patkány ACTH szekréciójára gyakorolt ​​hatás. Tudomány 224, 889 – 891. doi: 10.1126 / science.6326264. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberto M., Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR (2003). Az etanol növeli a GABAerg transzmissziót mind a pre-, mind a posztszinaptikus helyeken patkány központi amygdala neuronokban. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 100, 2053 – 2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberto M., Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR (2004). Megnövekedett GABA felszabadulás az etanol-függő patkányok központi amygdala-ban. J. Neurosci. 24, 10159 – 10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts AJ, Cole M., Koob GF (1996). Az intra-amygdala muscimol csökkenti az operáns etanol önadagolását függő patkányokban. Alkohol. Clin. Exp. res. 20, 1289 – 1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Rodaros D., Caruana DA, Amir S., Stewart J. (2007). Kortikotropin-felszabadító faktor előrejelzések a hipotalamusz limbikus előtéréből és paraventricularis magjából a ventrális tegmentális területre. Neuroscience 150, 8 – 13. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.09.043. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roozendaal B., Brunson KL, Holloway BL, McGaugh JL, Baram TZ (2002). A stressz által kibocsátott kortikotropin felszabadító hormon bevonása a bazolaterális amygdala-ba a memóriakonszolidáció szabályozásában. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 99, 13908 – 13913. doi: 10.1073 / pnas.212504599. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Saffran M., Schally AV, Benfey BG (1955). A corticotropin felszabadulásának stimulálása az adenohypofízisből neurohypofizikai faktor segítségével. Endokrinológia 57, 439 – 444. doi: 10.1210 / endo-57-4-439. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sah P., Faber ES, Lopez De Armentia M., Power J. (2003). Az amygdaloid komplex: anatómia és fiziológia. Physiol. Fordulat. 83, 803 – 834. doi: 10.1152 / physrev.00002.2003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakanaka M., Shibasaki T., Lederis K. (1986). Kortikotropin felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás eloszlása ​​és efferens vetületei a patkány amygdaloid komplexben. Brain Res. 382, 213–238. doi: 10.1016/0006-8993(86)91332-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR (1999). Autoradiográfiai és in situ 1 és 2 receptorok kortikotropin felszabadító faktorának hibridizációs lokalizációja nem humán főemlős agyban. J. Comp. Neurol. 408, 365–377. doi: 10.1002/(SICI)1096-9861(19990607)408:3<365::AID-CNE5>3.0.CO;2-N. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sarnyai Z., Hohn J., Szabo G., Penke B. (1992). Az endogén kortikotropin felszabadító faktor (CRF) kritikus szerepe a kokain viselkedési hatásának a patkányokban történő közvetítésében. Life Sci. 51, 2019-2024. [PubMed]
  • Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs SC (2001). A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a kábítószer-függőségben. Pharmacol. Fordulat. 53, 209-243. [PubMed]
  • Seasholtz AF, Valverde RA, Denver RJ (2002). Kortikotropin felszabadító hormon kötő fehérje: biokémia és a halaktól az emlősökig való működés. J. Endocrinol. 175, 89 – 97. doi: 10.1677 / joe.0.1750089. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Erb S., Leung S., Buczek Y., Stewart J. (1998). A CP-154 526, a kortikotropin felszabadító faktor1 receptor szelektív, nem peptid antagonistája gyengíti a stressz által kiváltott relapszust a kokain- és heroin által képzett patkányok számára.. Pszichofarmakológia (Berl.) 137, 184 – 190. doi: 10.1007 / s002130050608. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Funk D., Erb S., Brown TJ, Walker CD, Stewart J. (1997). A kortikotropin felszabadító faktor, de nem kortikoszteron, részt vesz a heroin-kereső stressz által kiváltott visszaesésben. J. Neurosci. 17, 2605-2614. [PubMed]
  • Shaham Y., Kelsey JE, Stewart J. (1995). Időbeli tényezők a patkányok morfin által kiváltott viselkedésérzékenységre gyakorolt ​​korlátozó hatásának hatásában. Pszichofarmakológia (Berl.) 117, 102-109. [PubMed]
  • Silberman Y., Bajo M., Chappell AM, Christian DT, Cruz M., Diaz MR, Kash T., Lack AK, Messing RO, Siggins GR, Winder D., Roberto M., McCool BA, Weiner JL (2009) . Az alkohol-stressz-szorongás kölcsönhatásokhoz hozzájáruló neurobiológiai mechanizmusok. Alkohol 43, 509 – 519. doi: 10.1016 / j.alcohol.2009.01.002. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simms JA, Haass-Koffler CL, Bito-Onon J., Li R., Bartlett SE (2011). A mifepriston az amygdala központi magjában csökkenti a yohimbin stressz által indukált etanol-kereső visszaállítását. Neuropsychop 37, 906 – 918. doi: 10.1038 / npp.2011.268. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Smith GW, Aubry JM, Dellu F., Contarino A., Bilezikjian LM, Gold LH, Chen R., Marchuk Y., Hauser C., Bentley CA, Sawchenko PE, Koob GF, Vale W., Lee KF (1998) . A kortikotropin felszabadító faktor receptor 1-hiányos egerekben a szorongás, a stresszváltozás és az aberráns neuroendokrin kialakulás csökkent.. Neuron 20, 1093–1102. doi: 10.1016/S0896-6273(00)80491-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sommer WH, Rimondini R., Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA (2008). Az önkéntes alkoholfogyasztás, a stressz viselkedésérzékenységének és az amygdala crhr1 kifejezésnek a függőség történetét követő uralkodása. Biol. Pszichiátria 63, 139 – 145. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.01.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Suda T., Sumitomo T., Tozawa F., Ushiyama T., Demura H. (1989). A kortikotropin felszabadító faktor kötő fehérje egy glikoprotein. Biochem. Biophys. Res. közös. 165, 703–707. doi: 10.1016/S0006-291X(89)80023-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • V. N., Cassell MD (1993). Intrinsic GABAerg neuronok a patkány központi kiterjesztett amygdala-ban. J. Comp. Neurol. 330, 381 – 404. doi: 10.1002 / cne.903300308. [PubMed] [Cross Ref]
  • Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J., Vale WW (1983). A patkány agyban a juh-kortikotropin felszabadító faktor immunreaktív sejtek és szálak szervezése: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendokrinológia 36, 165 – 186. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.09.043. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tagliaferro P., Morales M. (2008). A kortikotropin-felszabadító faktor-tartalmú axon terminálok és a ventrális tegmentális területen lévő dopaminerg neuronok közötti szinapszisok elsősorban glutamatergikusak.. J. Comp. Neurol. 506, 616 – 626. doi: 10.1002 / cne.21576. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Thatcher-Britton K., Koob GF (1986). Az alkohol megfordítja a kortikotropin felszabadító tényező pronflektus hatását. Regul. Pept. 16, 315-320. [PubMed]
  • Timpl P., Spanagel R., Sillaber I., Kresse A., Reul JM, Stalla GK, Blanquet V., Steckler T., Holsboer F., Wurst W. (1998). Csökkent stresszválasz és csökkent szorongás az olyan egerekben, amelyekben nincs működő 1 kortikotropin felszabadító hormon receptor. Nat. Közönséges petymeg. 19, 162 – 166. doi: 10.1038 / 520. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tomkins DM, Sellers EM (2001). Függőség és az agy: a neurotranszmitterek szerepe a kábítószerfüggőség okában és kezelésében. CMAJ 164, 817-821. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Tronche F., Kellendonk C., Kretz O., Gass P., Anlag K., Orban PC, Bock R., Klein R., Schutz G. (1999). A glükokortikoid receptor gén megzavarása az idegrendszerben csökkenti a szorongást. Nat. Közönséges petymeg. 23, 99 – 103. doi: 10.1038 / 12703. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tsai-Morris CH, Buczko E., Geng Y., Gamboa-Pinto A., Dufau ML (1996). A patkány kortikotropin felszabadító faktor receptor genom szerkezete. A II. Osztályú G-fehérjéhez kapcsolt receptorok tagja. J. Biol. Chem. 271, 14519 – 14525. doi: 10.1074 / jbc.271.24.14519. [PubMed] [Cross Ref]
  • Turnbull AV, Rivier C. (1997). Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és az endokrin válaszok a stresszre: CRF receptorok, kötő fehérje és kapcsolódó peptidek. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 215, 1-10. [PubMed]
  • Tye KM, Stuber GD, de Ridder B., Bonci A., Janak PH (2008). A thalamo-amygdala szinapszisok gyors erősítése közvetíti a cue-jutalmat. Természet 453, 1253 – 1257. doi: 10.1038 / nature06963. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ungless MA, Singh V., Crowder TL, Yaka R., Ron D., Bonci A. (2003). A kortikotropin felszabadító faktor CRF-kötő fehérjét igényel, hogy dopamin neuronokban fokozza az NMDA receptorokat az 2 CRF receptoron keresztül. Neuron 39, 401–407. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00461-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hajléktalan MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Egyetlen kokain-expozíció in vivo a dopamin neuronok hosszú távú potenciálját idézi elő. Természet 411, 583 – 587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Valdez GR, Zorrilla EP, Rivier J., Vale WW, Koob GF (2003). Az urocortin 3, egy rendkívül szelektív 2 típusú kortikotropin felszabadító faktor agonista lokomotoros szuppresszív és anxiolitikus hatásai. Brain Res. 980, 206–212. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02971-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vale W., Spiess J., Rivier C., Rivier J. (1981). Egy 41-maradék juh-hipotalamikus peptid jellemzése, amely stimulálja a kortikotropin és a béta-endorfin szekrécióját. Tudomány 213, 1394 – 1397. doi: 10.1126 / science.6267699. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Pett K., Viau V., Bittencourt JC, Chan RK, Li HY, Arias C., Prins GS, Perrin M., Vale W., Sawchenko PE (2000). CRF receptorokat kódoló mRNS-ek eloszlása ​​patkány és egér agyában és agyalapi mirigyében. J. Comp. Neurol. 428, 191–212. doi: 10.1002/1096-9861(20001211)428:2<191::AID-CNE1>3.0.CO;2-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vaughan J., Donaldson C., Bittencourt J., Perrin MH, Lewis K., Sutton S., Chan R., Turnbull AV, Lovejoy D., Rivier C., Rivier J., Sawchenko PE, Vale W. (1995 ). Urokortin, egy emlős neuropeptid, amely a hal urotenzin I-hez kapcsolódik, és a kortikotropin felszabadító faktorhoz. Természet 378, 287 – 292. doi: 10.1038 / 378287a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Veinante P., Stoeckel ME, Freund-Mercier MJ (1997). A GABA- és peptid-immunreaktivitások együttesen lokalizálódnak a patkány központi kiterjesztett amygdala-ban. Neuroreport 8, 2985-2989. [PubMed]
  • Vita N., Laurent P., Lefort S., Chalon P., Lelias JM, Kaghad M., Le Fur G., Caput D., Ferrara P. (1993). Az egér hipofízis és az emberi agyi kortikosztrin felszabadító faktor receptorok elsődleges szerkezete és funkcionális expressziója. FEBS Lett. 335, 1–5. doi: 10.1016/0014-5793(93)80427-V. [PubMed] [Cross Ref]
  • Walker DL, Davis M. (2008). A meghosszabbított amygdala szerepe a rövid távú és a tartós félelem között: Dr. Lennart Heimer tisztelgése. Agy struktúra. funct. 213, 29–42. doi: 10.1007/s00429-008-0183-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace BC (1989). Pszichológiai és környezeti determinánsok a replikációban a crack-kokain dohányosokban. J. Subst. Bántalmazás. 6, 95-106. [PubMed]
  • Wanat MJ, Hopf FW, Stuber GD, Phillips PE, Bonci A. (2008). A kortikotropin-felszabadító faktor növeli az egér ventrális tegmentális területének dopamin neuronját, amely a protein kináz C-függő javulását eredményezi.. J. Physiol. 586, 2157 – 2170. doi: 10.1113 / jphysiol.2007.150078. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang B., Ön ZB, Rice KC, Wise RA (2007a). Stressz által kiváltott relapszus a kokainkereséshez: a CRF (2) receptor és a CRF-kötő fehérje szerepe a patkány ventrális tegmentális területén. Pszichofarmakológia (Berl.) 193, 283–294. doi: 10.1007/s00213-007-0782-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang H., Aodon g, Shu Y., Momotani Y., Wang X., Mori Y., Momotani E. (2007b). Kortikotropin-felszabadító hormon és urokortin expresszió a kísérletesen fertőzött szarvasmarhák perifériás vérsejtjeiben \ t Mycobacterium avium subsp. paratuberkulózist. Mikrobák fertőzik. 9, 1061 – 1069. doi: 10.1016 / j.micinf.2007.04.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang HL, Morales M. (2008). A kortikotropin felszabadító faktor kötő fehérjét a ventrális tegmentális területen belül a dopaminerg neuronok egy részhalmazában fejezik ki.. J. Comp. Neurol. 509, 302 – 318. doi: 10.1002 / cne.21751. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Az agyi kortikotropin-felszabadító faktor receptor 1 blokk régiójának specifikus hatásai a patkány-feszültség vagy a gyógyszer-priming által indukált morfin-kondicionált helypreferencia helyreállítására patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Washburn MS, Moises HC (1992). A patkány bazolaterális amygdaloid neuronok elektrofiziológiai és morfológiai tulajdonságai in vitro. J. Neurosci. 12, 4066-4079. [PubMed]
  • Watkins SS, Epping-Jordan MP, Koob GF, Markou A. (1999). A nikotin önmagában történő beadásának blokkolása nikotin antagonistákkal patkányokban. Pharmacol. Biochem. Behav. 62, 743–751. doi: 10.1016/S0091-3057(98)00226-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Koob GF (2001). Kábítószer-függőség: az agy-jutalmazási rendszerek funkcionális neurotoxicitása. Neurotox. res. 3, 145-156. [PubMed]
  • Bölcs RA (1978). A jutalom katekolamin elmélete: kritikus felülvizsgálat. Brain Res. 152, 215–247. doi: 10.1016/0006-8993(78)90253-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bölcs RA (1998). Az agy jutalmazási útjának drogaktiválása. A kábítószer-alkohol függ. 51, 13–22. doi: 10.1016/S0376-8716(98)00063-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bölcs RA (2005). A jutalom és a motiváció előtti szubsztrátjai. J. Comp. Neurol. 493, 115 – 121. doi: 10.1002 / cne.20689. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bölcs RA (2008). Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox. res. 14, 169 – 183. doi: 10.1007 / BF03033808. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Woods RJ, Kemp CF, David J., Lowry PJ (1997). A humán kortikotropin felszabadító faktor kötő fehérje heterogenitása. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 1566 – 1571. doi: 10.1210 / jc.82.5.1566. [PubMed] [Cross Ref]
  • Woods RJ, Kemp CF, David J., Sumner IG, Lowry PJ (1999). A rekombináns humán kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) -kötő fehérje hasítása egy 27-kilodalton fragmenst hoz létre, amely képes CRF-et kötni. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84, 2788 – 2794. doi: 10.1210 / jc.84.8.2788. [PubMed] [Cross Ref]
  • Wright SP, Doughty RN, Frampton CM, Gamble GD, Yandle TG, Richards AM (2009). A plazma urocortin 1 az emberi szívelégtelenségben. Circ. Heart Fail. 2, 465 – 471. doi: 10.1161 / CIRCHEARTFAILURE.108.840207. [PubMed] [Cross Ref]
  • Xue Y., Steketee JD, Sun W. (2012). Az amygdala központi magjának inaktiválása csökkenti a büntetés hatását a kokain önadagolására patkányokban. Eur. J. Neurosci. 35, 775 – 783. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08000.x. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yamada Y., Mizutani K., Mizusawa Y., Hantani Y., Tanaka M., Tanaka Y., Tomimoto M., Sugawara M., Imai N., Yamada H., Okajima N., Haruta J. (2004) . Kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) antagonisták új osztálya: kis peptidek, amelyek magas kötési affinitással rendelkeznek a CRF receptorhoz. J. Med. Chem. 47, 1075 – 1078. doi: 10.1021 / jm034180 +. [PubMed] [Cross Ref]
  • Yokel RA, Wise RA (1975). A patkányok pimozidja után az amfetamin megnövekedett megnyomása: a dopamin jutalomelméleti következményei. Tudomány 187, 547 – 549. doi: 10.1126 / science.1114313. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zorrilla EP, Koob GF (2012). A kortikotropin felszabadító faktor-1 antagonista fejlődése. Drov Discov. Ma 15, 371 – 383. doi: 10.1016 / j.drudis.2010.02.011. [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. (2001). A regionális CRF-szerű immunreaktivitás és a plazma kortikoszteron szintjének változása az elhúzódó gyógyszerfelvétel során függő patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 158, 374 – 381. doi: 10.1007 / s002130100773. [PubMed] [Cross Ref]