Április 11, 2017 David Orenstein
A függőség szívveréses jelensége, hogy csak egy rövid stresszes epizód lehet kiváltó relapszus. Egy részletes, új patkánymodellekben végzett kokainfüggőségi vizsgálatban, amelyek szorosan párhuzamosan párhuzamosan hatottak az emberi addiktív viselkedésre, a tudósok azonosították, hogy mi történik az emlős agyban, hogy ez megtörténjen, és feltárja a molekuláris biológiát, amely lehetővé teszi számukra a stressz által kiváltott visszaesés vissza.
A folyóiratban közzétett eredmények eLife, javasoljon új módszert a gyógyszerek elleni küzdelemre visszaesésa stressz bekövetkezése után is, akár egy nap is.
"Ez annyira kritikus, mert nem akar állandóan gyógyszert szedni a stressz várakozásában" - mondta Julie Kauer vezető szerző, a Brown Egyetem molekuláris farmakológiai, fiziológiai és biotechnológiai professzora.
A visszaesés továbbra is fennáll
A vizsgálat középpontjában a legfontosabb agysejtek felszínén lévő kappa opioid receptorok (κOR) állnak. Az κOR-kat már az addikciós gyógyszerek fejlesztésének célpontjainak tekintik, de a hatékony terápiák elvégzéséhez a kutatóknak meg kell határozniuk a specifikus interakciókat. Az új tanulmányban Kauer Brown és a Wyomingi Egyetem tudóscsoportja megfigyeléseket tett mind viselkedő patkányokban, mind patkány agyszövetekben, hogy arra összpontosítson, hogy a stressz hogyan váltja ki ezeket a receptorokat a visszaesés előidézésében, hogy ez a visszaesés hogyan marad fenn és hogyan hat ez a hatás megzavarható.
A tanulmány a ventralis tegmentális területre (VTA) összpontosított, ahol az agy megerősíti az alapvető szükségletek kielégítésével kapcsolatos viselkedést. Néha az egészséges szükségletek, mint például az élelmiszer, de lehetnek a kábítószerek, az alkohol vagy a nikotin vágyai is. A VTA-n belül az igények kielégítéséért járó jutalmat a neurotranszmitter dopamint pumpáló neuronok közvetítik. Ezeket az idegsejteket azonban gátolja a GABA gátló neurotranszmitter, más szinapszisoknak nevezett neuronokkal való kapcsolatok révén.
Az idegtudósok tudták, hogy az emberekhez hasonlóan a stressz a patkányok relapszusát idézi elő. Az egyik mechanizmus a dinamorfin nevű fehérje felszabadulása, amely természetesen aktiválja a κOR-okat. Az új tanulmány bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a rövid akut stressz után a dynorphin a receptorok konformációjában tartós változást vált ki, különösen a GABA-mentes szinapszisokon, amelyek gátolják a dopamin felszabadító neuronokat a VTA-ban.
Az eredmények arra utalnak, hogy ez a specifikus változás megzavarja a GABA azon képességét, hogy visszatartsa a dopamin idegsejt aktivitását, amely vezethet kokain-keres. Amint a konformációs változás megtörtént a κOR-okban, a kutatók megállapították, hogy a relapszus-előmozdító változás napokon marad érvényben, anélkül, hogy további stressz vagy a dinamorfin további igénye lenne.
Az, hogy az κOR-ok továbbra is napokig ugyanúgy viselkednek, még csak egy rövid inger után is, új megállapítás az idegtudományban - írták a szerzők az eLife-ben: "A miénk az első demonstráció a tapasztalatok által kiváltott változásokra ezen receptorok konstitutív aktivitásában."
Visszatérés visszafordítása
Egy korábbi tanulmányban a kutatók kimutatták, hogy a norBNI vegyi anyag véget vethet a visszaesésnek. Az új papírban azt mutatták, hogy a patkányokban a patkányoknál még a teljes stressz utáni napon is vissza lehetett fordulni a visszaeséshez.
Most már többet tudnak a működéséről is. Az új tanulmány egyik kulcsfontosságú kísérletében kimutatták, hogy a norBNI aktiválja a JNK (ejtsd: „szemét”) nevű idegsejtekben egy molekuláris utat, hogy helyreállítsa a kOR-ok normális konformációját, amely nem mutat tartós jelátvitelt. Megmutatták azt is, hogy pusztán a dynorphin κOR-hoz való kötődésének blokkolása nem állította vissza a GABAerg neuronok aktivitását, és ezért nem lenne produktív gyógyszerfejlesztési stratégia.
Egy másik kísérletben kimutatták, hogy bár a relapszus megelőzhető a dynorfin felszabadulásának blokkolásával, mielőtt a stressz bekövetkezne, addig a dynorphin felszabadulásának blokkolása a stressz bekövetkezése után nem tesz jót. Dynorphin szerencsétlen munkája már megtörtént.
Bizonyítékaik alapján Kauer csapata elméletileg az áll, hogy a stressz a dinamorfinon keresztül bekapcsol egy κOR kapcsolót, amely napokig kikapcsolja a normál GABA jelzést a megfelelő szinapszisokban. A norBNI használata olyan, mint egy másik kapcsoló megfordítása a JNK-n keresztül, amely megmenti a normál GABA jelzést.
Az emberi farmakológiában Kauer elismerte, hogy a norBNI-t nem részesítik előnyben, mert hatása hetekig fennáll és nem kívánt mellékhatásokat okozhat, de ezért hasznos tudni, hogy a JNK útját kihasználja munkája elvégzéséhez.
"A JNK fontos jövőbeni út lesz a lefelé menéshez" - mondta Kauer. - Talán a norBNI-n kívül mást is használhatna a JNK vezetésére.
Ez viszont egy napon biztosítani tudja a kokainfüggőségből felépült embereket olyan gyógyszerekkel, amelyek megakadályozzák az éhség visszaadását feszültség.
Bővebben az alábbi címen: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;