A sötétség a stressz egyéni különbségein belül
Április 01, 2015
A szerkesztő megjegyzés: Számos tényező készteti a helyzeteket eltérő módon reagálni: életkor, nem, oktatás, kapcsolatok, társadalmi-gazdasági helyzet, környezet, kulturális háttér, élettapasztalat. De ahogy a szerzőnk leírja, a biológiai alapok, mint például a genetika és a neurokémiai hatások az agyunkra, betekintést nyújtanak a függőségbe, poszttraumás stressz rendellenességbe és más olyan stresszekbe, amelyeket „modern élet bensőséges részének” hívnak.
S tress mindenütt megtalálható. Ez a modern élet bensőséges része. De mi a stressz? Hogyan dolgozza fel az agy az érzést „stresszrendszerként”? Milyen agyainkban lévő vegyi anyagok közvetítik a stresszválaszot, és ami a legfontosabb, hogy ellenőrizzük? Sőt, mi ábrázolja a stressz iránti különbségeket, amelyek miatt valamennyien érzékenyek lehetünk a stressz rendellenességekre, mások rugalmasak? Mikor fordul elő a stressz és pszichopatológiát okoz És miért gondolom úgy, mint az agy jutalmazási útjának „sötét oldalát”.
Hipotézisem az, hogy a stressz-sebezhetőség és az ellenálló képesség egyéni különbségei kulcsfontosságú tényezõi a poszttraumás stressz rendellenesség (PTSD) és az addikció kialakulásának, és ezek a különbségek az érzelmi sötét oldalunk idegrendszerének következményei. Vigyelek erre a neurocirculery-ra, hogy elmagyarázzam, mire gondolok.
Mi a stressz?
A stresszt klasszikusan úgy lehet meghatározni, mint „a testre gyakorolt igény nem specifikus (általános) eredménye”1 vagy pszichológiai szempontból „bármi, ami a pszichológiai homeosztatikus folyamatok változását okozza”.2 A stressz állapotához leginkább kapcsolódó fiziológiás válasz a glükokortikoidoknak nevezett vegyi anyagok emelkedése, amelyek segítenek a gyulladás leküzdésében. A glükokortikoidok a mellékvesekéregből származnak, a vesék feletti mirigyből, és úgy gondolják, hogy a glükokortikoidszintek emelkedését az agy hipotalamus szabályozza, egy olyan régióban, amely érzelmekkel jár. Ezért a pszichológiai homeosztázis fenntartása az idegrendszeri, endokrin és immunrendszeri reakciókkal jár. Ezt a nexust hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelynek (HPA) nevezik.
A pszichológiai homeosztázis megzavarásával járó folyamatok azonosítására tett erőfeszítések akkor kezdődtek, amikor munkatársaként dolgoztam az Arthur Vining Davis Viselkedési Neurobiológiai Központban, a kaliforniai Salk Intézetben. Kollégáim, Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier és Joachim Spiess először bebizonyították, hogy a kortikotropint felszabadító faktornak (CRF) nevezett peptid iniciálja a HPA tengely neuroendokrin stresszválaszát. A kutatások kimutatták, hogy a CRF a hypothalamusnak a paraventricularis magnak nevezett részéből származik, amely a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének elsődleges szabályozója. Amikor a hipotalamusz CRF-et enged fel, az ér erein keresztül az agy lábánál elhelyezkedő hipofízisbe halad át. A CRF ezen a mirigy elülső részén található receptorokhoz kötődik, hogy felszabadítsák az adrenokortikotrop hormont (ACTH) a véráramba.3
Az ACTH viszont a mellékvesekéregbe halad, hogy felszabadítsa a glükokortikoidokat. A glükokortikoidok viszont szintetizálják a glükózt az agy által felhasznált energia növelése érdekében, és a glükokortikoidok szintén csökkentik az immunfunkciókat azáltal, hogy blokkolják a „gyulladásgátló” fehérjéket, amelyek rendszerint gyulladást okoznak. Ezek a válaszok együttesen megkönnyítik a test mozgósítását az akut stresszhatásokra adott válaszként. Valójában az akut és krónikus glükokortikoid válaszok az agy működését különféleképpen befolyásolják, az akut, nagy dózisú glükokortikoidok védőhatást mutatnak. 4
Küzdj vagy menekülj?
A stresszhatókkal szemben mi határozza meg, hogy harcoljunk, vagy meneküljünk? Az emberi agy „kiterjesztett amygdala” félelmet, fenyegetéseket és szorongást dolgoz fel (amelyek harcot vagy repülési reakciót okoznak az állatokban)5,6 és negatív érzelmi állapotokat kódol. Az agy alsó területén, az úgynevezett bazális elülső agyban, a meghosszabbított amygdala több részből áll, beleértve az amygdala-t és a nucleus carrén-eket. 7 Ez a rendszer jeleket fogad az érzelmekben részt vevő agyrészekről, ideértve a hipotalamust és a vizsgálat szempontjából a legfontosabb, a prefrontalis cortexet. A kiterjesztett amygdala neuronok axonokat vagy kapcsolódásokat erősen küldenek a hypothalamushoz és más agyi középső struktúrákhoz, amelyek részt vesznek az érzelmi válaszok kifejezésében.7,8
A pszichopatológiában a meghosszabbított amygdala rendellenességét fontosnak ítélték a stresszhez és a negatív érzelmi állapotokhoz kapcsolódó rendellenességekben. Ezek a rendellenességek magukban foglalják a PTSD-t, az általános szorongásos rendellenességeket, fóbiákat, érzelmi rendellenességeket és függőséget.9,10 Például a stresszornak kitett állatok fokozott fagyasztási reakciót mutatnak egy kondicionált félelem stimulációra, fokozott megdöbbentő választ egy meglepő ingerre, és elkerülik a nyílt területeket - ezek mindegyike egy félelmetes stimulusra adott válasz, és részben közvetíti őket. a kiterjesztett amygdala által.
A neurokémiai mediátorok
Miért különböznek az egyéni stresszválaszok? Két fontos idegkémiai rendszer vesz részt ebben a kérdésben. Az első a CRF, a fent említett neurokémiai rendszer. Kiderült, hogy a CRF a kiterjesztett amygdala fő alkotóeleme is, és viselkedésbeli változásokat vált ki.
Míg a glükokortikoid válasz mobilizálja a testet a stresszekre gyakorolt fiziológiás válaszokra, addig a CRF a hypothalamuson kívüli agyi áramkörökön keresztül mozgósítja a test viselkedési válaszát a stresszekkel szemben. Az egyik első eureka-pillanatom az volt, amikor laboratóriumom kezdetben bebizonyította, hogy a CRF nemcsak a stresszkeltők fiziológiás és hormonális válaszát közvetíti, hanem viselkedési válaszokat is.
Első vizsgálatunkban az újonnan felfedezett CRF peptidet injektáltam az agyba patkányokban, és nagyon sajátos viselkedési hiperaktivitást figyeltem meg. A patkányok végigmászták a dróthálós tesztketreceket, beleértve a falakat is. Felhívtam Wylie Valet, hogy megfigyelje az állatokat, mert úgy tűnt, hogy lebegnek. Ezt követően kimutattuk, hogy a patkányok agyába adott CRF injekcióval kifejezett hyperarousal keletkezik egy megszokott környezetben, de kifejezett fagyaszerű válasz egy új stresszes környezetben.11 A későbbi munkák azt mutatták, hogy a meghosszabbított amygdala ilyen válaszokat közvetít a CRF, valamint általában a félelem és szorongás miatt. Amikor ágenseket használtak a CRF receptorok blokkolására a CRF kötődéséből, akkor anti-stressz hatások jelentkeztek, megerősítve, hogy a természetes módon termelt CRF felszabadulása központi szerepet játszik a stresszorokkal kapcsolatos viselkedési válaszokban.12 Ugyanígy érdekes, hogy a krónikus elhúzódó stressz során a glükokortikoidok stimulálják az amygdala CRF-termelését, miközben gátolják azt a hipotalamuszban, és egy módszert javasolnak arra, hogy megvédjék a testet a glükokortikoidok krónikus expozíciójától a HPA tengelyének leállításával, de az extrahidrotalamás CRF stresszrendszer vezetésével.
A stresszreaktivitás egyéni különbségeiben részt vevő másik kulcsfontosságú neurotranszmitter rendszert dynorfin-kappa opioid rendszernek nevezik (amely szintén a kiterjesztett amygdalaban található). Ez a rendszer a negatív érzelmi állapotok befolyásolásában játszik szerepet, mivel az állatokban és az emberekben riasztó diszforikus jellegű hatásokat vált ki.13 A dysphoria negatív hangulati állapot, az eufória ellentéte. A dynorfinok széles körben elterjedtek a központi idegrendszerben.14 Szerepet játszanak számos funkció szabályozásában, beleértve a neuroendokrin és motoros aktivitást, a fájdalmat, a hőmérsékletet, a kardiovaszkuláris funkciókat, a légzést, az etetés viselkedését és a stresszreaktivitást.15
E két neurokémiai rendszer mellett most már tudjuk, hogy más neurokémiai rendszerek kölcsönhatásba lépnek a meghosszabbított amygdalával, hogy közvetítsék a stresszek viselkedésbeli reakcióit. Ide tartoznak a norepinefrin, a vazopresszin, a hypocretin (orexin), a P anyag és a gyulladáscsökkentő citokinek. Ezzel szemben egyes neurokémiai rendszerek ellentétben állnak az agyi stresszrendszerekkel. Ezek között szerepelnek az Y neuropeptid, a nociceptin és az endokannabinoidok. Ezen kémiai rendszerek kombinációja határozza meg az érzelmi kifejezés, különösen a negatív érzelmi állapotok modulációjának hangját a kiterjesztett amygdala révén.16
Pszichopatológia és stressz rendszerek
Hogyan vesznek részt a stressz rendszerek a PTSD-ben? A PTSD-t rendkívüli hiperrusális és hipersztressz reakcióképesség jellemzi. Ezek az állapotok nagymértékben hozzájárulnak a klasszikus PTSD tüneti klaszterekhez, amelyek az újbóli megtapasztalást, az elkerülést és az izgalmat jelentik. Talán még félrevezetőbb, a PTSD-t szenvedő emberek 40 százalékában végül kábítószer- és alkoholfogyasztási rendellenességek alakulnak ki. Az adatok arra utalnak, hogy az alkoholfogyasztási rendellenességek prevalenciája a PTSD-ben szenvedő embereknél akár 30 százalék is lehet.17 A PTSD idegrendszerének fő modellje a félelem áramkörökön végzett korai állati munka eredményeként alakult ki,18 ami azt sugallta, hogy az agystressz rendszerek mélyen aktiválódnak a kiterjesztett amygdalaban.
A PTSD-s betegek rendellenesen magas glükokortikoid receptor érzékenységet mutatnak. Ez a túlérzékenység a HPA tengelyének túlzott elnyomását eredményezi a kortikoszteroid negatív visszacsatolás révén.19 A kutatások azt találták, hogy azok a katonai résztvevők, akiknél a telepítés után magas a PTSD tünetek, általában azok voltak, akiknél a bevetés előtt szignifikánsan magasabb a glükokortikoid receptor expressziós szint.20 Egy másik kulcsfontosságú preklinikai vizsgálat kimutatta, hogy a CRF receptor szignalizáció erőteljes aktiválása állatmodellekben súlyos szorongásszerű és megdöbbentő hiperreaktivitást indukálhat, amely megfelel a PTSD-ben szenvedő betegeknél tapasztalható súlyos szorongásnak és megdöbbentő reaktivitásnak.21 A kutatások azt is kimutatták, hogy a súlyos PTSD-ben szenvedő betegek túlságosan aktív agyi CRF neurotranszmissziót mutatnak, amelyet a cerebrospinális folyadék CRF-szintjének növekedése mér.22
Noha a PTSD-vel és a dynorfin-kappa-rendszerrel kapcsolatos adatok korlátozottak, a jelentős adatok arra utalnak, hogy az agyi kappa-opioid receptorok fontos szerepet játszanak a stresszhez hasonló válaszok közvetítésében és a stressz riasztó hatásainak kódolásában.13 Egy nemrégiben végzett izgalmas képalkotó vizsgálat egy kappa-opioid nyomjelzővel kimutatta, hogy a PTSD-s betegekben csökkent a kappa-opioid-kötés az agyban. Ez a megállapítás arra utal, hogy megnövekedett a dynorfin felszabadulás azokban a betegekben, akik klinikailag diagnosztizáltak PTSD-t.23
Neurocirculariai szempontból a PTSD-ben szenvedő betegek funkcionális képalkotó vizsgálata azt mutatja, hogy az amygdala hiperaktív, míg a ventromedialis prefrontalis cortex (PFC) és az inferioris frontális gyrus terület csökkent aktivitást mutat.24 Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a ventromedialis PFC már nem gátolja az amygdala kialakulását. Ez a gátlásvesztés fokozottabb reagálást okoz a félelemre, nagyobb figyelmet fordít a fenyegető ingerekre, a traumatikus emlékek késleltetett vagy csökkent kihalását és az érzelmi rendellenességeket.25
Az egyik vonzó hipotézis a PTSD-ben bekövetkező funkcionális idegrendszeri változásokra vonatkozóan azt sugallja, hogy az agyi állapot átáll az enyhe stresszről (amelyben a PFC gátolja az amygvát) az extrém stresszre (amelyben a PFC offline állapotba kerül és az amygdala dominál; lásd az 1 ábrát).26 Ebben a paradigmában (a rovat az „egy meghatározott populáció teljesítményszintjét jelenti”) az agykéreg relatív dominanciája ellenálló képességet közvetít, az amygdala viszonylagos dominanciája pedig sebezhetőséget közvetít.26 A prefrontalis kontroll hatásait részletesebben vizsgálva, két kapcsolódó tanulmány kimutatta, hogy a ventromedialis PFC aktiváció korrelál a félelem kihalásával, míg a dorsalis anterior cingulate cortex (ACC) által végzett amygdala aktiválás a félelem kiküszöbölésének hiányával áll összefüggésben.27,28
1 ábra. Gyakori idegrendszeri függőség és poszttraumás stressz rendellenességek (PTSD), a prefrontalis cortex (PFC) irányításával összpontosítva a kiterjesztett amygdala felett. A mediális PFC gátolja az aktivitást a kiterjesztett amygdalaban, ahol a kulcsfontosságú stressz neurotranszmitterek közvetítik a stresszkeltőkre és a negatív érzelmi állapotokra vonatkozó viselkedési válaszokat. A kulcsfontosságú neurotranszmitterek közé tartozik a kortikotropint felszabadító faktor (CRF) és a dynorfin, valamint más stressz- és stresszellenes modulátorok is. Vegye figyelembe a PTSD tüneteinek jelentős átfedését és a függőség ciklusának abbahagyását / negatív hatását.
A paradox „sötétség belül”
Gyakran azt mondom az embereknek, hogy karrierem első tizenöt évét azzal töltöttem, hogy miért érezzük jól magunkat, és a legutóbbi tizenöt évben miért rosszul érezzük magunkat. Ez a két érzelmi állapot azonban szorosan kapcsolódik egymáshoz, ami felteszi a látszólag ellentmondásos esélyt arra, hogy a jutalmazási rendszer túlzott aktiválása olyan stresszszerű állapotokhoz vezethet, amelyek súlyos formájukban hasonlóak a PTSD-hez. Szóval hogyan jutottam el a „sötét oldalra”? Nos, először megvizsgálva a „könnyű oldalt”, vagy azt, hogy a drogok milyen kedvező hatást fejtenek ki.
Kutatócsoportom és mások feltételezték, hogy az addikció három szakaszból áll, amelyek különálló, de egymást átfedő idegáramköröket és releváns neurotranszmitter-rendszereket tartalmaznak: mértéktelen / mérgezés, megvonás / negatív hatás, valamint elfoglaltság / várakozás vagy „vágy”.29,30 A szeszesedés / intoxikációs szakasz magában foglalja az ösztönző érzékenység megkönnyítését (a környezetben korábban semleges ingerek összekapcsolását a jutalmakkal, hogy ezen ingerek ösztönző tulajdonságait biztosítsák), melyet főként a bazális ganglionok idegrendszere közvetít. A hangsúly a „jutalom” idegátadó transzmitterek, a dopamin és az opioid peptidek aktiválására irányul, amelyek az agy mu-opioid receptoraihoz kötődnek. A függőség területén végzett korai munkák azt mutatták, hogy a nucleus activum a kulcsfontosságú része ennek az idegrendszernek, amely közvetíti a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazó tulajdonságait.
Franco Vaccarino és én bebizonyítottuk, hogy megakadályozhatjuk a heroin önbeadását, ha csekély mennyiségű metilnaloxóniumot injektálunk az állatok nukleáris magjaiba, amely blokkolja az opioid receptorokat.31 Ezt követően számos klasszikus emberi képalkotó vizsgálat azt mutatta, hogy az alkohol mérgező adagjai dopamin- és opioidpeptidek felszabadulását eredményezhetik a akumulált magban.32,33 Most már tudjuk, hogy a nucleus carrén aktiválása olyan bazális ganglion áramkörök toborzásához vezet, amelyek részt vesznek a szokások kialakításában és megerősítésében. Ez a folyamat feltételezi, hogy tükrözze a kábítószerekre való reagálás kezdetét, vagyis a függőséget.
A kísérlet, amely pontosan az ellenkezőjével kiderült, amire számítottam, a második ok, amiért a függőség sötét oldalán landoltam. Tamara Wall, Floyd Bloom és én elhatároztuk, hogy meghatározzuk az agy mely régiói közvetítik az opiátok fizikai kivonását. Az ópiátfüggő patkányok képzésével kezdtük, hogy táplálékot dolgozzunk. Aztán megszakítottuk élelmezési magatartásukat naloxon befecskendezésével. Ez a gyógyszer kiváltotta az elvonást, rossz közérzethez és dysforiahoz hasonló állapotot váltott ki; Ennek eredményeként a patkányok abbahagyták a kart. Eddig sikeresen megismételtük az eredeti eredményeket.34 Ezután metilnaloxóniumot injekciózni kezdtünk, amely olyan gyógyszer, amely blokkolja az opioid receptorokat az agyterületeken, korábban érintett az opiátoktól való fizikai kivonásban. Azért injektáltuk ezt a gyógyszert, mert ez egy naloxon analóg volt, amely kevesebbet terjed az agyban és kiváltotta a „helyi” elvonást, mérve az ételhez szükséges karok csökkenésével.
Arra gondoltuk, hogy a legérzékenyebb agyi területek, amelyek csökkentik a kar nyomását, a periaqueductalis szürke és a medialis thalamus lesz, mivel kimutatták, hogy ezek közvetítik az opiátok fizikai kivonását. A periaqueductalis szürke és a medialis thalamus injekciói azonban nem voltak hatékonyak az emelőkar nyomásának csökkentésében. Ehelyett a gyűrűs magokba történő injekciók hatékonynak bizonyultak - annyira hatékonyak, hogy le kellett döntenünk az adagot. Még nagyon alacsony adag mellett is szerény hatást tapasztaltunk az ételhez való kar nyomásának csökkentésében.35 Aztán ráébredt, hogy ugyanaz az agyi régió, amely felelős az ön jó érzéséért, szintén rosszul érezte magát, amikor függővé vált (rabja). Ez az epipánia arra késztett, hogy karrierem hátralévő részében arra törekedjem, hogy pontosan megértsem, hogyan közvetítik az ellenkező reakciókat, amelyek az ellenállás folyamatainak nevezik az elvonulás során.
Ez a megfigyelés vezetett a függőség egészségi állapotának / negatív hatású stádiumának teljesen új fogalommeghatározásához. Megállapítottam, hogy ezt a stádiumot nemcsak a gyógyszer-indukált specifikus „fizikai megvonás”, hanem a közös gyógyszer-indukált „motivációs” megvonás is jellemzi, melyet dysphoria, rossz közérzet, ingerlékenység, alvászavarok és a fájdalom túlérzékenysége jellemzi. (Ezek a tünetek gyakorlatilag megegyeznek a PTSD-ben észlelt hyperarousal / stressz tünetekkel; lásd az 1 ábrát).
Ezt követően két folyamatot feltételeztek, hogy megteremtsék a megvonási / negatív hatás stádiumának neurobiológiai alapját. Az egyik a funkcionális veszteség a jutalmazási rendszerekben a meghosszabbított amygdala magjainak medialis részében. Ezt a jutalomrendszer-veszteséget a dopamin rendszerek működésének elvesztése közvetíti. A másik folyamat az agystressz-rendszerek toborzása a kiterjesztett amygdala más részein (nevezetesen az amygdala központi magjában), beleértve a CRF és a dynorfin neurokémiai rendszerek toborzását.36,37 A jutalom idegtranszmitter funkciójának csökkenése és az agyi stressz rendszerek toborzása együttesen erőteljes motivációt jelent a kábítószer-fogyasztás és a kábítószer-keresés újbóli bekapcsolódására.
Újabb áttörés történt, amikor laboratóriumom először felismerte a CRF drámai szerepét a kényszeres alkoholkeresésben, szorongásos reakciók enyhítésén keresztül, amikor egy CRF-receptor antagonistát vagy receptor-blokkolót használtunk az alkohol-elvonás szorongásos reakcióinak blokkolására.38 Ezt követően megmutattuk, hogy az akut alkohol-elvonás aktiválja a CRF rendszereket az amygdala központi magjában.39 Ezenkívül állatokban azt találtuk, hogy a CRF receptor antagonisták helyspecifikus injekciói az amygdala központi magjába, vagy a kis molekula CRF antagonisták szisztémás injekciói csökkentik az állatok szorongásos viselkedését és addiktív anyagok túlzott önbeadását az akut megvonás során. .12,40 Talán ugyanolyan meggyőző, Leandro Vendruscolo és én a közelmúltban kimutattuk, hogy a glükokortoid receptor antagonista megakadályozhatja a túlzott alkoholfogyasztást az akut alkohol-elvonás során, összekapcsolva az amygdala CRF rendszerének szenzibilizációját a HPA glükokortikoid válasz krónikus aktiválódásával. 41
De hogyan kapcsolódik a jutalomrendszer túlzott aktiválása az agyi stresszrendszer aktiválásához? Bill Carlezon és Eric Nestler közreműködése azt mutatta, hogy a dóamin-receptorok aktiválása, amelyek bőségesen vannak a nucleus akumulén magjában, olyan események sorozatát stimulálja, amelyek végül a DNS-transzkripció iniciációs sebességének változásaihoz és a génexpresszió megváltoztatásához vezetnek. Végül a leginkább figyelemre méltó változás a dynorfin rendszerek aktiválása. Ez a dynorfin-rendszer aktiválás ezután visszatér a dopamin felszabadulásának csökkentésére.37 A laboratóriumomból és Brendan Walkerből származó legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy a dynorfin-kappa opioid rendszer kényszeres szerű gyógyszerválaszokat is közvetít (metamfetamin, heroin, nikotin és alkohol); ez a válasz megfigyelhető patkány modellekben a függőségre való áttérés során. Itt egy kis molekulájú kappa-opioid receptor antagonista szelektíven blokkolta az állatok kényszeres gyógyszeres önbeadását.42-45 Tekintettel arra, hogy a kappa receptorok aktiválása mély diszforikus hatásokat vált ki, ez a meghosszabbított amygdala belüli plaszticitás hozzájárulhat a gyógyszer abszorpciójával járó diszforikus szindrómához is, amelyről azt gondolják, hogy a negatív megerősítés által közvetített kényszeres reakciókat váltja ki.46
Még egy kellemes meglepetés az volt, hogy felismertük, hogy az alkoholizmus aggodalmának / várakozásának vagy „vágyakozásának” stádiuma a végrehajtó ellenőrzés diszregulációját közvetíti a prefrontalis cortex körök révén. Fontos szempont, hogy ezek az áramkörök a sérülékenység és az ellenálló képesség egyedi különbségeinek fókuszpontjává válhatnak. Sok kutató fogalmazott meg két általánosan ellentétes rendszert, a „Go” rendszert és a „Stop” rendszert, ahol a Go rendszer szokásos és érzelmi reakciókat vált ki, és a Stop rendszer fékezi a szokásos és érzelmi válaszokat. A Go rendszer áramköre az elülső cinguláris kéregből és a dorsolateralis PFC-ből áll, és a szokások kialakulását vezeti be a bazális ganglionokon keresztül. A Stop rendszer áramköre a ventromedialis PFC-ből és a ventrális elülső cinguláris kéregből áll, és gátolja a bazális ganglionok szokásainak kialakulását, valamint a kiterjesztett amygdala stresszrendszert. A kábítószer- vagy alkoholfüggőséggel küzdő emberek megszakítják a döntéshozatalt, akadályozzák a téradatok megőrzését, csökkentik a viselkedés gátlását, és fokozott stresszreaktivitást okoznak, amelyek mindegyike ösztönözheti a vágyat. Ennél is fontosabb, hogy ez a Stop rendszer vezérli a függőség „sötét oldalát” és a PTSD-ben megfigyelt stressz-reakcióképességet.
Ezt a felismerést haza hozták nekem, amikor kollégám, Olivier George és én megmutattuk, hogy még azokban a patkányokban is, amelyek egyszerűen csak a szeszes italfogyasztásnak felelnek meg, megszakadt a frontális kéreg ellenőrzése az amygdala felett, a magvakat nem.47 Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a túlzott alkoholfogyasztás korai szakaszában leválódás következik be a PFC és az amygdala központi magja között, és ez a leválasztás kulcsfontosságú lehet az érzelmi viselkedés feletti végrehajtó ellenőrzés csökkentése szempontjából.
Bizonyítékok genetikai / epigenetikus mechanizmusra
Gyanítom, hogy a PTSD és a függőség kialakulása során a frontális kéregre és az amygdalara összpontosító neurocircuitry célokat fog mutatni a sebezhetőség és az ellenálló képesség különbségeire. Emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a ventromedialis PFC és az elülső cingulate cortex működése és az amygdala megnövekedett működése megbízható eredmények a PTSD-ben.26. Hasonlóképpen, a kábítószer-függőség a ventromedialis PFC általános csökkent funkciójához is társult.48 Mi tehát a ventralmedialis PFC és az elülső cingulate cortulate hozzájárulása a vágyhoz kapcsolódó stressz és negatív érzelmi állapotokhoz, különös tekintettel a PTSD-ben már ismertekre? Figyelembe véve a kábítószer-visszaélések és a PTSD magas előfordulását és a PFC kulcsfontosságú szerepét a stresszrendszerek kontrollálásában, a PFC bizonyos alrégióinak diszregulációja mindkét rendellenességben szerepet játszhat.
Az emberekben felmerülő bizonyítékok összehangolása jelentős megkülönböztetésekre utal a meghosszabbított amygdala érzelmi stimulusokra adott válaszában, különös tekintettel a stresszesnek tartottokra, valamint a PTSD-vel és a függőséggel szembeni sebezhetőségre. A kutatások kimutatták, hogy az amygdala központi magja (az emberek dorsalis amygdala) részt vesz az egészséges önkéntesek félelmetes arcainak tudatos feldolgozásában, és ami még fontosabb, hogy a vonási szorongás egyéni különbségei előre jelezték a központi bevitel válaszát a központi az amygdala magja, a bazolaterális amygdala az öntudatlanul feldolgozott félelmetes arcokhoz.49 Ezenkívül egy pozitív emissziós tomográfiát használó mérföldkövi tanulmány kimutatta, hogy az amygdala a kokain-függőségben szenvedő egyéneknél a kábítószer-vágy során aktiválódik, de nem a droggal nem összefüggő jeleknek való kitettség során.50
Hasonlóképpen, a frontális kéreg működésében bekövetkező változások közvetíthetik a sebezhetőség és az ellenálló képesség különbségeit. Egy japán 9.0 Tohoku földrengést követően elvégzett egyik prospektív vizsgálatban azok a résztvevők, akiknek a jobb ventrális elülső cingulus kéregben nagyobb szürkeanyag-tartalma volt, kisebb valószínűséggel alakultak ki PTSD-szerű tünetek.51 A tünetek javulásának mértéke a kognitív viselkedésterápia után pozitívan korrelált a cingulate elülső cortex aktiváció növekedésével.52 Ezzel szemben más tanulmányok kimutatták, hogy a PTSD-ben szenvedő emberek és a magas kockázatú ikrek nagyobb nyugalmi agyi anyagcsere-aktivitást mutatnak a hátsó elülső cingulus kéregben, mint a traumával kitett egyéneknél PTSD nélkül, ami arra utal, hogy a hátsó mellső cingulus kéreg aktivitásának fokozódása a PTSD kialakulásának tényezője.53
De milyen molekuláris neurobiológiai változások vezetik ezeket az áramkörváltozásokat? Genetikai tanulmányok kimutatták, hogy a PTSD-vel szembeni sebezhetőség 30 – 72% -áig, az alkoholizmushoz való 55 – X% -hoz viszonyítva az öröklõdõképesség tulajdonítható. Legtöbben azt állítják, hogy mindkét rendellenesség genetikai befolyásolása több génből származik, és a jelölt gén megközelítés még nem azonosított olyan fő genetikai variánsokat, amelyek a PTSD-vel szemben sebezhetővé válnak. Két tudományos áttekintésben azonban legalább tizenhét génvariáns társult a PTSD-vel és sokan mások alkoholizmusával.26 Az átfedő gének, amelyeket mindkét rendellenességben azonosítottak, magukban foglalják a gamma-amino-vajsavat, dopamint, norepinefrint, szerotonint, CRF-t, Y neuropeptidot és neurotróf tényezőket, amelyek mindegyike releváns a jelen hipotézis szempontjából.
Epigenetikus szempontból egyes gének csak trauma vagy stressz körülmények között fejeződhetnek ki, és ezek a környezeti kihívások módosíthatják a genetikai expressziót a DNS metilezésével vagy acetilezéssel. Mind a PTSD, mind az alkoholizmus epigenetikus változásokat mutat, amelyek a stresszrendszerhez kapcsolódó gének fokozott szabályozására utalnak.54,55 A PTSD esetében az egyik gén, amelyet bevontak az epigenetikus modulációba SLC6A4, amely szabályozza a szinaptikus szerotonin újrafelvételt, és úgy tűnik, hogy központi szerepet játszik traumatikus eseményeket szenvedő egyének védelmében a PTSD kialakulásától a magas metilezési aktivitás révén.56 Az alkoholizmusért, hisztondezacetiláz (HDAC) részt vett egy epigenetikus modulációban. Ez a gén részt vesz az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) expressziójának aktivitásfüggő szabályozásában a neuronokban. Az alkoholt részesítő patkányok veleszületett, magasabb szorongásos reakciókkal magasabbak HDAC aktivitás az amygdala központi magjában. Egy speciális HDAC2 nevű HDAC elpusztítása az amygdala központi magjában fokozta a BDNF aktivitást és csökkentette a szorongáshoz hasonló viselkedést és az önkéntes alkoholfogyasztást a kiválasztott patkányok olyan sorozatában, amelyeket magas alkoholtartalmú tenyésztés céljából tenyésztettek.57
Összességében tehát hipotézisem az, hogy a stressz-sebezhetőség és az ellenálló képesség egyéni különbségei, amelyek a PTSD és az addikció kialakulásának kulcsfontosságú meghatározói, az érzelmi „sötét oldalunk” idegrendszeréből fakadnak. A sötét oldal aktiválásának eredete mindkettőt magában foglalja. a kiterjesztett amygdala hiperaktivitása (dynorfin és CRF a túlzott kábítószer-használat miatt) és a mediális PFC csökkent aktivitása (a túlzott kábítószer-használat és agyi trauma). A sötét oldal neurokeringésének megértésében és az ezen áramkörök funkcióját súlyosító epigenetikai tényezők azonosításában elért új előrelépések kulcsfontosságúak a precíziós gyógyászatban e rendellenességek diagnosztizálásában és kezelésében.
Referenciák
1. H. Selye, „Selye útmutatója a stresszkutatáshoz”, Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „A stresszválasz: új perspektíva”, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier és J. Rivier: „Egy 41-maradékú juh-hipotalamusz-peptid jellemzése, amely serkenti a kortikotropin és a b-endorfin szekrécióját”, Science 213 (1981): 1394-1397. .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen és S. Chattarji. "A glükokortikoidok védenek az amygdala akut stresszének késleltetett viselkedési és sejtes hatásaival szemben." Biológiai Pszichiátria 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob és M. Le Moal: „Függőség és az agy ellenjavaslási rendszere”, Pszichológia éves áttekintése 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Érzelmi áramkörök az agyban”, Neuroscience éves áttekintése23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid és L. Heimer: „Új perspektívák a neurális pszichiátriai rendellenességek szempontjából különös jelentőségű bazális előagyi szervezésben: a substantia innominata striatopallidalis, amygdaloid és corticopetal komponensei”. Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod és DS Zahm. "A neurotenzin-antagonista akutan és erőteljesen csillapítja a mozgást, amely a rostrobasalis előagy és a ventrális tegmentális terület közötti neurotenzint tartalmazó út stimulációjával jár." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin és I. Liberzon: „A félelem, a stressz és a szorongásos rendellenességek neurokeringése”, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „A függőség neuroadaptív mechanizmusai: tanulmányok a kiterjesztett amygdaláról”, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier és W. Vale: „A kortikotropin felszabadító faktor viselkedési aktivációt vált ki patkányokban”, Nature 297 (1982): 331-333.
12. GF Koob és EP Zorrilla: „A függőség neurobiológiai mechanizmusai: fókusz a kortikotropin-felszabadító faktorra”. Jelenlegi vélemény a Investigational Drugs 11-ben (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A és WA Carlezon, Jr. „A kappa-opioid receptorok szerepe a stresszel és a szorongással kapcsolatos viselkedésben”, Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy és A. Goldstein: „A dinamorfin- és enkefalinrendszerek eloszlásának összehasonlítása az agyban”, Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon és FM Leslie: „A dinamorfin és az enkefalin peptidek eloszlása a patkány agyában”. Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Az érzelem sötét oldala: az addikciós perspektíva”, European Journal of Pharmacology (2014) a sajtóban.
17. P. Ouimette, J. Read és PJ Brown: „A DSM-IV kritérium A traumatikus stresszorok retrospektív jelentéseinek konzisztenciája a kábítószer-használattal járó betegek körében”. Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich és A. Luthi, „A félelem kihalásának neuronális áramkörei”, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda: „A glükokortikoid elváltozások állapota poszttraumás stressz rendellenességben”, Annals of the New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen és A. Kavelaars: „A már meglévő magas glükokortikoid receptor szám, amely előrejelzi a posztraumás stressz tüneteinek alakulását katonai bevetés után”, amerikai Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough és MB Stein, „A kortikotropin felszabadító faktor szerepe szorongásos rendellenességekben: transzlációs kutatási perspektíva”, Hormones and Behavior 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth és TD Geracioti, „Serial CSF CRH szintek és mellékvesekéreg aktivitása poszttraumás stressz zavarral küzdő veteránokban”, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson és A. Neumeister, „Egyesület az in vivo k -opioid receptorok elérhetősége és a traumával kapcsolatos pszichopatológia transzdiagnosztikai dimenziós expressziója ”, JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes és AM Mikedis, „A neurális aktivitás kvantitatív metaanalízise posztraumás stressz rendellenességben”, A hangulat és a szorongásos zavarok biológiája 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin és EA Phelps: „A poszttraumás stressz rendellenesség és kihalás neurocircuitry modelljei: humán idegépkép kutatás: múlt, jelen és jövő”, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad és I. Liberzon, „A poszttraumás stressz rendellenességének biológiai tanulmányai”, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl és SL Rauch: „Az emberi hátsó elülső cinguláris kéreg szerepe a félelem kifejezésében”, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk és SL Rauch: „A félelem kihalásának visszahívása emberben együtt aktiválja a ventromedialis prefrontális kéreget és a hippocampust”, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob és M. Le Moal: „Gyógyszerekkel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció”, Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob és ND Volkow, „A függőség neurocircuitryje”, Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom és GF Koob. "A metil-naloxónium-klorid intracerebroventrikuláris alkalmazásának hatása a heroin önadagolására patkányokban." Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan és C. Wong: „Méregtelenített alkoholistákban a striatum dopaminfelszabadulásának jelentős csökkenése: lehetséges orbitofrontális bevonás ”, Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust és HL Fields: „Az alkoholfogyasztás endogén opioid felszabadulást indukál az emberi orbitofrontális kéregben és a nucleus accumbensben”, Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber és DR Meyer: „A klonidin antagonizálja a kondicionált viselkedés és a testsúlycsökkenés naloxon-indukálta szuppresszióját morfin-függő patkányokban”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall és FE Bloom: „A Nucleus accumbens mint szubsztrát az opiát megvonásának averzív ingerhatásainak”, Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob és M. Le Moal: „Kábítószer-függőség, a jutalom diszregulációja és allosztázis”, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler és RL Neve, „Herpes simplex vírus által közvetített géntranszfer, mint a neuropszichiátriai kutatások eszköze”, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob és KT Britton, „CRF antagonista megfordítja az etanol megvonására adott„ szorongásos ”választ patkányokban”, Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob és F. Weiss: „Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás szintjének növekedése a ébren lévő patkányok a fékezési stressz és az etanol megvonása során, mikrodialízissel mérve. ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford és GF Koob, „Az amygdala központi magán belüli kortikotropin-felszabadító faktor közvetett, etanol-függő patkányokban fokozott etanol-önadagolást közvetít”. Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig és GF Koob. „A kortikoszteroid-függő plaszticitás közvetíti a kényszeres alkoholfogyasztást patkányokban.” Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla és GF Koob: „A nor-binaltorfiminnal történő szisztémás k -opioid receptor antagonizmus csökkenti a függőség okozta túlzott alkohol-adagolást patkányokban.” Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman és GF Koob: „A kappa opioid receptorok gátlása gyengítette a fokozott kokainbevitelt azoknál a patkányoknál, akiknek szélesebb körben volt hozzáférése a kokainhoz”.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford és G. Koob, „Kappa opioid receptorok a nucleus accumbens héj közvetíti a metamfetamin bevitelének fokozódását. ”Journal of Neuroscience (2014) a sajtóban.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo és GF Koob. "A κ opioid receptorok hosszú távú antagonizmusa megakadályozza a heroinbevitel fokozódását és fokozott motivációját." Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Negatív megerősítés a kábítószer-függőségben: a sötétség belül”, Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam és GF Koob: „Mediális prefrontális kéreg neuronok toborzása az alkohol megvonása során megjósolja a kognitív károsodást és túlzott alkoholfogyasztás ”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin és MT Bardo. „A prefrontális kéreg és a kábítószerrel való visszaélés sebezhetősége: fordítás a megelőzésre és a kezelésre.” Brain Research Reviews 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel és J. Hirsch: „A vonási szorongás egyéni különbségei megjósolják a bazolaterális amygdala reakcióját a tudattalanul feldolgozott félelmes arcokra”, Neuron 44 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich és CP O'Brien: „Limbikus aktiváció a dák által indukált kokainvágy alatt”, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma és R. Kawashima, "Az agy szerkezeti változásai mint sebezhetőségi tényezők és a földrengés utáni stressz megszerzett jelei" - Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto és R. Bryant: „Az elülső cingulátum és az amygdala változásai a posttraumás stressz zavar kognitív viselkedésterápiája után”, Pszichológiai Tudomány 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch és RK Pitman: „Metabolikus aktivitás pihentetése a cinguláris kéregben és sebezhetőség a poszttraumás stressz zavara ellen”. Archives of General Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann és S. Galea, „A posttraumás stressz zavarhoz kapcsolódó epigenetikus és immunfunkciós profilok”, Proceedings of the Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiája 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang és A. Prakash: „Agy-kromatin átalakítása: az alkoholizmus új mechanizmusa”. Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann és S. Galea, „Az SLC6A4 metilációja módosítja a traumás események számának a posztraumás stressz zavar kockázatára gyakorolt hatását”, Depresszió és szorongás 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang és SC Pandey: „Aberrant hiszton-dezacetiláz2-közvetített hiszton-módosítások és az amygdala szinaptikus plaszticitása hajlamosít a szorongásra és az alkoholizmusra.” Biológiai Pszichiátria 73 (2013): 763 -773.
- Lásd még: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf