A CRF és a CRF-hez kapcsolódó peptidek szerepe a függőség sötét oldalán (2014)

Brain Res. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Feb 16, 2011.

Brain Res. Feb 16, 2010; 1314C: 3.

Közzétett online november 11, 2009. doi:  10.1016 / j.brainres.2009.11.008

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

Absztrakt

A kábítószerfüggőség krónikusan relapszáló rendellenesség, amelyet a kábítószer keresésére és szedésére, a függőség alakulására és a negatív érzelmi állapot megnyilvánulására kényszerít, amikor a gyógyszert eltávolítják. Az agyi stresszrendszerek aktiválása feltételezhető, hogy a negatív érzelmi állapot kulcsfontosságú eleme, amely a kábítószer-keresést a függőség „sötét oldalaként” definiált negatív megerősítő mechanizmusok révén vezet. A jelen áttekintés középpontjában a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és a CRF-rel kapcsolatos peptidek szerepe áll a függőség sötét oldalán. A CRF a stresszorok hormonális, autonóm és viselkedési válaszainak kulcsfontosságú közvetítője. Hangsúlyt helyezünk a CRF szerepére a kiterjesztett amygdala extrahypothalamicus rendszerében, beleértve az amygdala központi magját, a stria terminalis ágymagját és egy átmeneti területet a mag accumbens héjában a függőség sötét oldalán. Az urokortin / CRF2 kevésbé feltárták a rendszereket, de az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus drogfogyasztással kapcsolatos neuroadaptációban szerepet játszanak, néha a CRF által előidézett hatásokkal szemben.1 receptor. Meggyőző bizonyítékok azt állítják, hogy a CRF stresszrendszere, beleértve a hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyének aktiválását is, kulcsfontosságú szerepet játszik a függőségbe való átmenet bekapcsolásában és a függőség fenntartásában, amint az megkezdődik. A CRF rendszerek szerepének megértése a függőségben nemcsak a függőség sötét oldalának neurobiológiájáról nyújt betekintést, hanem új célokat is tartalmaz a függőség és a függőség kezelésének sérülékenységének azonosítására.

Koncepcionális keret: függőség, stressz és a sötét oldal

A kábítószer-függőség krónikusan relapszáló rendellenesség,i) kényszer a kábítószer keresésére és bevételére, (ii) az ellenőrzés elvesztése a bevitel korlátozásakor, és (\ tIII) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. dysphoria, szorongás, ingerlékenység), amely motivációs visszavonási szindrómát tükröz, amikor a kábítószer-hozzáférést megakadályozzák (ez itt függőségnek minősül) (Koob és Le Moal, 1997,Koob és Le Moal, 2008). A függőséget fejlődő zavarként fogalmazták meg, amely három szakaszból áll:gondja / várakozás, mértéktelen / mérgezésés visszavonás / negatív hatás- melyben az impulzivitás gyakran a korai szakaszban uralkodik, és a végső szakaszokban a kényszerképesség dominál. Ahogy az egyén mozog az impulzivitásról a kompulzivitásra, a pozitív megerősítéstől való eltolódás a motivált viselkedést a motivált magatartást okozó negatív megerősítéshez vezet (Koob, 2004). A negatív megerősítést úgy definiálhatjuk, mint egy folyamatot, amellyel az averzív inger eltávolítása (pl. A kábítószer-visszavonás negatív érzelmi állapota) növeli a válasz valószínűségét (pl. Függőség-indukált drogbevitel). Ezeket a három szakaszt egymással kölcsönhatásban tartják, intenzívebbé válnak, és végső soron a patológiás állapothoz vezetnek, amely függőségnek nevezhető.Koob és Le Moal, 1997).

Ez a felülvizsgálat a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) szerepére összpontosít a függőségi ciklus „sötét oldalaként” (azaz a visszavonás / negatív hatás a függőségi ciklus és a aggodalom / előrejelzési szakasz). A különböző gyógyszerek különböző függőségi mintákat hoznak létre, amelyek a függőségi ciklus különböző összetevőire helyezik a hangsúlyt, de minden addiktív gyógyszer néhány közös elemet mutat a függőség sötét oldalához. A közös elemek közé tartozik a mélységes rossz közérzet, dysphoria és szorongás a visszavonás során, az elhúzódó absztinenciás szindróma, amelyet alacsony szintű szorongás / diszforikus állapot jellemez és akut stresszor hatására a visszaesés magas fokú sebezhetősége. A CRF feltételezi, hogy kulcsszerepet játszik az akut megvonás, a szorongás / stressz-szerű elhúzódó absztinencia, szorongás / stresszszerű hatások szorongás / stresszszerű hatásaiban, valamint a kábítószer-bevételre való visszaesésben a stresszorok által kiváltott elhúzódó absztinencia során.

A CRF szerepe a függőségi ciklus sötét oldali komponensén az ellenfél folyamatelméletén alapul, amelyet a neurocircuitry perspektívából a drogfüggőség neurobiológiájának területeibe terjesztettek ki. Az agyi motivációs rendszerek allosztatikus modelljét javasolják, hogy megmagyarázzák a függőségben való függőséggel összefüggő, a motiváció folyamatos változásait.Koob és Le Moal 2001,Koob és Le Moal 2008). Ebben a megfogalmazásban a függőség az agy-jutalom / jutalomellenes mechanizmusok növekvő diszregulációjának ciklusaként fogalmazódik meg, amely negatív érzelmi állapotot eredményez, amely hozzájárul a kábítószerek kényszeres használatához. A normál homeosztatikus korlátok között a normál homeosztatikus tartományon belül nem fordulnak elő az ellenadaptív folyamatok, amelyek a normál homeosztatikus korlátozás részét képezik. Ezek az ellentétes folyamatok feltételezhetően két mechanizmus közvetítésével járnak: a rendszeren belüli neuroadaptációk (a jutalmazási útvonalak változásai) és a rendszeren belüli neuroadaptációk (az agyi stresszrendszerek toborzása) (Koob és Bloom, 1988; Koob és Le Moal, 1997, 2008). Az agyi stressz rendszerek felvétele, amelyek közül a CRF talán a kiemelkedő alkotóelem, a negatív megerősítő folyamatok egyik kulcsfontosságú részét képezik, amelyek a függőség kompulzivitását hajtják végre (Koob, 2008).

Kortikotropin felszabadító faktor

A CRF egy 41-aminosav-polipeptid, amely a test stresszválaszának összehangolásában jelentős szerepet játszik a stresszorokra adott hormon-, autonóm és viselkedési válaszok közvetítésével. A CRF-et (amelyet szintén kortikotropin-felszabadító hormonnak neveznek, bár a Nemzetközi Farmakológiai Unió neve CRF) a peptidszekvenálás klasszikus technikáival azonosították (Vale és munkatársai, 1981). Ezt követően a modern molekuláris molekulákkal azonosítottuk a CRF három paralógját kódoló géneket - az 1, az 2 és az 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3) Ucn 2 és Ucn3 nevű urcortinokat. biológiai megközelítések. A CRF agonisták halakban (urotenzin), békákban (sauvagin) és emlősökben (urokortin) találhatók. Urocortint nevezték el annak szekvencia-hasonlóságáról a ponty urotenzin I-vel (63%, „uro”) és emlős CRF-vel (45%, „cort”). Két G-fehérjéhez kapcsolt receptor (CRF1, CRF2) hogy a CRF / Ucn peptidek különböző affinitásokkal kötődnek és aktiválódtak hasonlóan (Bale és Vale, 2004; Fekete és Zorrilla, 2007). A farmakológiai és transzgenikus vizsgálatok azt mutatják, hogy az agy és a hipofízis CRF1 A CRF-rendszer számos funkcionális stresszszerű hatását számos receptor közvetíti.Heinrichs és Koob, 2004). A saját és mások által végzett korábbi felülvizsgálatok a CRF rendszerek biológiáját vizsgálták (Bale és Vale, 2004; Heinrichs és Koob, 2004).

A CRF széles körben elterjedt az agyban, de a hipotalamusz paraventricularis magjában a sejtek testének különösen magas koncentrációja, a bazális elülső rész (nevezetesen a kiterjesztett amygdala) és az agytörzs (Swanson és munkatársai, 1983). A CRF központi beadása utánozza a rágcsálók aktiválására és stresszre gyakorolt ​​viselkedési válaszát, és a versenyképes CRF receptor antagonisták beadása általában stresszellenes hatást fejt ki (Heinrichs és munkatársai, 1994; Menzaghi és munkatársai, 1994; Spina és munkatársai, 2000; a vélemények megtekintéséhez Dunn és Berridge, 1990; Koob és munkatársai, 1994, 2001; Sarnyai és munkatársai, 2001) (Táblázat 1). A két nagyobb CRF-receptor közül, amelyeket azonosítottak, a CRF1 a receptor aktiválása fokozott stresszérzékenységgel jár (Koob és Heinrichs, 1999) és CRF2 a receptor aktiválása a táplálkozás csökkenésével és a csökkent stresszérzékenységgel \ tSpina és munkatársai, 1996; Pelleymounter és munkatársai, 2000; de lásd Ho és munkatársai, 2001; Takahashi és mtsai., 2001; Fekete és Zorrilla, 2007). Számos vér-agy gátló, szelektív CRF1 kifejlesztettük a receptor antagonistákat, de nem kis molekulájú agy-behatoló CRF2 antagonistákat fejlesztettek ki (Zorrilla és Koob, 2007). Ennek eredményeként széles körű munkát végeztek a CRF szerepének tisztázása érdekében1 a CRF-en végzett korlátozott munka mellett függőségben lévő receptorok2 (lásd alább).

Táblázat 1

A centrálisan beadott CRF-peptidek viselkedési hatásai

Hormonális stressz rendszerek: hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely

A szervezetnek a függőségre gyakorolt ​​stresszre adott válaszának kulcseleme a hipotalamusz-hipofízis mellékvese (HPA) tengely, a CRF által a hipotalamusz paraventricularis magjában nagyrészt szabályozott rendszer (ábra 1). A HPA tengely három fő struktúrából áll: a hypothalamus paraventricularis magjából, az agyalapi mirigy elülső lebenyéből és a mellékveséből (felülvizsgálat céljából lásd: Smith és Vale, 2006). A paraventricularis mag mediális parvocelluláris alosztályában lévő neuroszecretoros neuronok szintetizálnak és felszabadítják a CRF-et a portális véredényekbe, amelyek belépnek az elülső agyalapi mirigybe. A CRF kötődése a CRF-hez1 A hipofízis kortikosztróppal rendelkező receptor az adrenokortikotrop hormon (ACTH) felszabadulását okozza a szisztémás keringésben. Az ACTH viszont stimulálja a glükokortikoid szintézist és a mellékvesekéreg szekrécióját. A HPA tengely finoman hangolódik a cirkuláló glükokortikoidok negatív visszacsatolásával, amelyek a glükokortikoid receptorokra hatnak a két fő agyterületen: a hypothalamus paraventricularis magja és a hippocampus. A hipotalamusz paraventricularis magjának hipofiziotróp neuronjait számos afferens vetület idézi elő, köztük az agyszövetből, más hypothalamikus magokból és az előtér limbikus szerkezeteiből.

ábra 1

A CRF többszörös hatását mutatja a testben a stresszválaszok közvetítésében. A CRF vezeti a hipotalamusz-hipofízis mellékvese tengelyt azáltal, hogy az adrenocorticotrop hormon (ACTH) felszabadításával lép fel az agyalapi mirigyben. A CRF aktiválódik ...

Extrahypothalamic CRF rendszerek

A CRF a HPA-tengelyen kívül is található, hogy szabályozza a stresszorok autonóm és viselkedési reakcióit. Jelentős CRF-szerű immunreaktivitás van jelen a neocortexben, a kiterjesztett amygdala, a mediális septumban, a hypothalamusban, a talamuszban, a kisagyban és az autonóm középső agyban és a hátsó magban, beleértve a ventrális tegmentális területet is.Charlton és munkatársai, 1987; Swanson és munkatársai, 1983). Az Ucn 1 vetületeinek eloszlása ​​átfedi a CRF-et, de más eloszlást is tartalmaz, beleértve a vizuális, szomatoszenzoros, halló-, vestibularis, motoros, tegmentális, parabrachialis, pontine, medián raphe és cerebelláris magokat.Zorrilla és Koob, 2005). A CRF1 A receptornak bőséges, széles körben elterjedt expressziója van az agyban, amely jelentősen átfedi a CRF és az Ucn 1 eloszlását.

Az endogén szelektív CRF2 agonisták - az 2 urokortinok Ucn 2 (Reyes és munkatársai, 2001) és az Ucn 3 (Lewis és munkatársai, 2001) - az Ucn 1-től és a CRF-től eltérő neurofarmakológiai profilokban. Az Ucn 2 és az Ucn 3 nagy funkcionális szelektivitást mutat a CRF számára2 receptorok és neuroanatómiai eloszlások, amelyek különböznek a CRF és az Ucn 1 \ tábra 2). Az Ucn 2 és az Ucn 3 a CRF-et expresszáló hypothalamikus magokban lényegében kiemelkedő.2 receptor, beleértve a szupraoptikus magot, a paraventricularis mag magnocelluláris neuronjait, és az elődarabot, beleértve a ventromedialis hypothalamust, az oldalsó septumot, a stria terminalis ágymagját és a mediális és kortikális amygdala-t (Li és munkatársai, 2002). A CRF2 (a) a receptor izoform neuronálisan lokalizálódik az agyterületeken, amelyek különböznek a CRF / Ucn 1 / CRF \ t1 receptorrendszer, például a ventromedialis hypothalamikus mag, a hypothalamus paraventricularis magja, a supraopticus mag, a nucleus tractus solitarius, a terület postrema, a laterális septum és a stria terminalis ágymagja.

ábra 2

Az emlősök kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) receptorainak (piros poligonok), azok feltételezett természetes ligandumai (zöld oválisok) és szintetikus receptor antagonisták (kék négyzetek) vázlata. A fekete nyilak jelzik a receptor affinitását. A csoportosított ligandumok széles körben vannak ...

A Extended Amygdala megépítése: a CRF és a függőség sötét oldalának interfésze

A legújabb neuroanatómiai adatok és új funkcionális megfigyelések alátámasztották azt a hipotézist, hogy a függőség sötét oldalához kapcsolódó számos motivációs hatás neuroanatómiai szubsztrátja egy olyan közös neurális áramkört tartalmazhat, amely egy különálló entitást alkot a bazális előtérben, amelyet „kiterjesztett amygdala ”(Alheid és Heimer, 1988). A kiterjesztett amygdala olyan makrostruktúrát jelent, amely több bazális elülső struktúrából áll: a stria terminalis ágymagjából, a központi mediális amygdala-ból és egy átmeneti zónából a medialis magszemek hátsó részében (azaz a hátsó héj) (Johnston, 1923; Heimer és Alheid, 1991). Ezeknek a struktúráknak a morfológiája, az immunhisztokémia és a kapcsolhatóság hasonlóságai vannak (Alheid és Heimer, 1988), és afferens kapcsolatokat kapnak a limbikus cortices, a hippocampus, a basolaterális amygdala, a midrain és az oldalsó hypothalamus között. Az ebből a komplexből származó efferens kapcsolatok közé tartozik a hátsó mediális (szublinális) ventrális pallidum, a ventrális tegmentális terület, a különböző agyszemek vetületei, és talán a funkcionális szempontból legérdekesebbek, az oldalsó hipotalamuszhoz viszonyított jelentős vetület (Heimer és munkatársai, 1991). A kiterjesztett amygdala kulcselemei nemcsak a neurotranszmitterek, amelyek a visszaélésszerű gyógyszerek pozitív erősítő hatásaihoz kapcsolódnak, mint például a dopamin és az opioid peptidek, hanem a negatív erősítő mechanizmusokkal kapcsolatos extrahypothalamic CRF rendszerek fő összetevői is.Koob és Le Moal, 2005; lásd lentebb).

CRF, a HPA tengely és a függőség

A függőség szempontjából progresszív változások figyelhetők meg a HPA-tengelyen az akut beadástól a kábítószerrel való visszaélés krónikus adagolásához való átmenet során. Az állatokkal való visszaélés legtöbb gyógyszerének akut beadása aktiválja a HPA tengelyt, és először megkönnyítheti az agyi motivációs körökben és a drogdíjakban való aktivitást, és ezáltal megkönnyíti a kábítószer-kereső magatartás megszerzését (Piazza és munkatársai, 1993; Várók, 1997; Piazza és Le Moal, 1997; Fahlke és munkatársai, 1996). A CRF-nek a függőség sötét oldalán betöltött szerepe szempontjából ezek az akut változások meggyengültek vagy szabályozatlanok a kokain, opioidok, nikotin és alkohol ismételt adagolásával (Kreek és Koob, 1998; Rasmussen és munkatársai, 2000; Várók, 2002; Koob és Kreek, 2007; Sharp és Matta, 1993; Semba és munkatársai, 2004). A stresszorokra adott atipikus reakciót feltételezték, hogy hozzájárul az opioidfüggőség ciklusaihoz való tartóssághoz és visszaeséshez, majd ezt a hipotézist kiterjesztették más visszaélésekre is.Kreek és Koob, 1998).

Fontos a CRF szerepe a függőségi folyamat sötét oldalán, a glükokortikoidok magas keringési szintjei visszacsatolhatják a HPA tengely kikapcsolását, de „érzékenyíthetik” a CRF rendszereket az amygdala és a basolaterális amygdala központi magjában. viselkedési válaszok a stresszorokra (Imaki és munkatársai, 1991; Makino és munkatársai, 1994; Swanson és Simmons, 1989; Schulkin és munkatársai, 1994; Shepard és munkatársai, 2000). Így, bár a HPA tengely aktiválása jellemezheti a kezdeti gyógyszerhasználatot és a mértéktelen / mérgezés függőségi stádiumban, az ilyen aktiválás az extrahypothalamicus agyi stressz rendszerek későbbi aktiválódásához is vezethet. visszavonás / negatív hatás színpad (Kreek és Koob, 1998; Koob és Le Moal, 2005; Koob és Kreek, 2007).

A CRF szerepe a függőség állatmodelljeiben

A függőségi potenciállal rendelkező gyógyszerek krónikus beadása szabályozza a CRF által közvetített stresszválaszokat, beleértve nemcsak a HPA tengelyt, hanem az agy extrahypothalamicus stresszrendszerét is. Az összes visszaélés és alkohol kezelésére jellemző válaszok közé tartozik az akut megvonás során egy aktivált HPA stresszválasz, amely a megnövekedett ACTH és a kortikoszteroidok között jelentkezik, és az aktivált agyi stressz-válasz fokozott amfdala CRF felszabadulással. Azonban ismételt függőségi ciklusokkal egy blunted HPA válasz fordul elő, de az érzékenyített extrahypothalamic CRF stressz-rendszer válaszával (Koob és Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo A krónikus adagolás vagy az önkiszolgálás utáni akut megvonás során a mikrodialízis növeli az extracelluláris CRF-t a kiterjesztett amygdala-ban, a stresszszerű reakció (Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Richter és munkatársai, 2000). Alkohol visszavonásakor az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedése a függő patkányok stria terminisának amygdala és ágymagjának központi magjában.Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Olive és munkatársai, 2002). Az extracelluláris CRF a központi amygdala-ban is növekedett a krónikus nikotin kiváltásakor (George és munkatársai, 2007), a bántalmazott kokain önadagolása (Richter és Weiss, 1999), és az opioidok kivonása (Weiss és munkatársai, 2001) és kannabinoidok (Rodriguez de Fonseca és munkatársai, 1997). Az amygdala CRF szöveti tartalma az etanolos expozíció és az ásványi kokain önadagolása során csökkent volt.Zorrilla és munkatársai, 2001; Funk és munkatársai, 2006; Koob, 2009).

Egy másik gyakori válasz az akut megvonásra és az elhúzódó absztinenciára az összes visszaélés főbb gyógyszeréből a negatív érzelmi állapot megnyilvánulása, beleértve a szorongásos reakciókat is. Állati modellek, amelyekben a függő változó gyakran egy új és / vagy averzív ingerre adott passzív válasz, mint például a nyílt terep, a megnövekedett plusz labirintus, a védekező visszavonási teszt vagy a társadalmi interakciós teszt, vagy az averzív ingerre adott aktív válasz, mint pl. mint egy villamosított fém szonda védekező temetése, szorongás-szerű válaszokat mutatott az összes súlyos visszaélés kábítószeres akut megvonására. A kokain, az alkohol, a nikotin, a kannabinoidok és a benzodiazepinek ismételt adagolásából való kivonás anxiogénszerű reakciót eredményez a megnövekedett plusz labirintusban, védekező elvonás vagy védekező temetkezési vizsgálat során, és ezek a hatások megfordulnak CRF antagonisták alkalmazásával (Sarnyai és munkatársai, 1995; Basso és munkatársai, 1999; Knapp és munkatársai, 2004; Overstreet és munkatársai, 2004; Tucci és munkatársai, 2003; George és munkatársai, 2007; Rodriguez de Fonseca és munkatársai, 1997; Skelton és munkatársai, 2007).

Ráadásul a gyógyszer visszavonásával járó csökkent agyi jutalom funkció CRF1 receptor-függő. A nikotin visszavonás során a jutalom küszöbértékek emelkedését a CRF blokkolja1 antagonisták (Bruijnzeel és munkatársai, 2007, 2009). A helymegtérítő modell használatával CRF1 az antagonista blokkolta az opioid-függő patkányok által kiváltott opioid-elvonás által kiváltott kondicionált helymegtérülést.Stinus és munkatársai, 2005). A noradrenerg és CRF antagonisták mikroinjekcióival végzett vizsgálatok bizonyították a stria terminalis ágymagjának szerepét (Delfs és munkatársai, 2000) és az amygdala központi magja (Heinrichs és munkatársai, 1995), az opioidok kiváltásával kiváltott helyzetekben.

Laboratóriumunktól és másoktól származó jelentős bizonyítékok bizonyították a CRF kulcsfontosságú szerepét az etanol motivációs hatásában a függőségben. Az etanol visszavonásakor az extrahypothalamic CRF rendszerek hiperaktívvá válnak, az extracelluláris CRF növekedése a függő patkányokban lévő stria terminál amygdala és ágymagjának központi magjában.Funk és munkatársai, 2006; Merlo-Pich és munkatársai, 1995; Olive és munkatársai, 2002). Az agyi CRF-rendszerek diszregulációját feltételezzük, hogy megalapozzák mind a fokozott szorongásszerű viselkedést, mind az etanol visszavonásával kapcsolatos fokozott etanol-önadagolást. A hipotézis alátámasztása, nem szelektív CRF receptor antagonisták, például a-helikális CRF9-41 és D-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulárisan injektált) csökkenti az etanol visszavonás által kiváltott szorongásos \ tBaldwin és munkatársai, 1991; lásd fent).

A krónikus etanolgőz ismételt ciklusai jelentős mértékben megnövelik az etanol bevitelét patkányokban, mind az akut megvonás, mind az elhúzódó absztinencia idején (2 hetek vagy annál több akut megvonást követően).O'Dell és munkatársai, 2004; Rimondini és munkatársai, 2002). CRF intracerebroventrikuláris beadása1/ CRF2 Az antagonista blokkolta az etanol önadagolásának függőség által indukált növekedését akut megvonás során (Valdez és munkatársai, 2004). A CRF antagonisták nem befolyásolták az etanol önadagolását nem független állatokban (Valdez és munkatársai, 2004). A CRF antagonisták közvetlenül az amygdala központi magjába történő beadásakor szintén csökkentették a szorongásszerű viselkedést, amelyet az etanol visszavonása okozta (Rassnick és munkatársai, 1993) és az etanol önadagolása függő patkányokban (Funk és munkatársai, 2006, 2007). Ismét a CRF antagonisták hatása nem volt megfigyelhető az etanol önadagolásában nem független állatokban. CRF1 a kis molekulájú antagonisták szelektíven csökkentették a hatóanyagok intravénás önadagolásához való fokozott hozzáféréssel járó fokozott önadagolását (Specio és munkatársai, 2008), nikotin (George és munkatársai, 2007) és heroin (Greenwell és munkatársai, 2009). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a CRF fontos szerepet játszik, elsősorban az amygdala központi magjában, a függőséggel kapcsolatos fokozott önadagolás közvetítésében.

Az intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan beadott CRF antagonisták is blokkolták az elhúzódó absztinencia során észlelt stresszhatásokra gyakorolt ​​erősített szorongásos reakciókat (Breese és munkatársai, 2005; Valdez és munkatársai, 2003) és az elhúzódó absztinenciával járó fokozott etanol önadagolás (Sabino és munkatársai, 2006; Funk és munkatársai, 2007; Richardson és munkatársai, 2008; Chu és munkatársai, 2007; Gilpin és munkatársai, 2008; Sommer és munkatársai, 2008; Gehlert és munkatársai, 2007). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a CRF rendszerek maradék diszregulációja folytatódik a gondja / várakozás színpad. Ezt a hipotézist alátámasztva mind az etanol-, mind a kokain-kivont állatok csökkent CRF-szerű immunreaktivitást mutattak az amygdala-ban, ezt követően fokozatos növekedés következett be, ami az emelkedést követő 6 hetekben emelkedett.Zorrilla és munkatársai, 2001).

Így az agy CRF-rendszere fontos szerepet játszik abban, hogy a pozitív és negatív megerősítés közötti váltást közvetítse a függőségi motivációs szempontok kialakulásával összefüggő, a megnövekedett hozzáféréssel járó kábítószer-bevitel (lásd Koob és Le Moal, 2008, ennek a fogalmi keretnek a továbbfejlesztésére). A mikrodialízis, szorongásszerű válaszok, hely kondicionálás (kondicionált helymegtérülés) és az intravénás gyógyszer önadagoláshoz való kiterjesztett hozzáférési adatai közeledtek ahhoz, hogy neurofarmakológiai keretet biztosítsunk a jelen hipotézishez.

Urokortin és függőség

Korlátozott számú tanulmány vizsgálta az urokortin-rendszerek függőségét a CRF-receptoroktól függetlenül. Számos tanulmány arra utal, hogy az urokortin rendszerek szerepet játszhatnak az etanol önadagolásában (Ryabinin és Weitemier, 2006). Az etanolt inni fogyasztó egér- és patkánytörzsek nagyobb mennyiségű urokortin-expresszáló sejtet tartalmaznak az Edinger-Westphal magban, mint azok a törzsek, amelyek nem túlzottan inni (Bachtell és munkatársai, 2002, 2003; Turek és munkatársai, 2005). Magas alkoholfogyasztás indukálta aktivitását az Edinger-Westphal mag urocortin sejtjeiben (Ryabinin és munkatársai, 2003). Az Ucn 1 mikroinjektálás az Edinger-Westphal magban lévő urokortin sejtek kivetítési területére csökkentette a korlátozott hozzáférésű ivás növekedését egerekben (Ryabinin és munkatársai, 2008). A lipopoliszacharid stressz is növelte az urokortin sejtek aktivitását az Edinger-Westphal magban (Kozicz, 2003). Későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a pszichostimulánsok egyéb stresszorai és akut beadása aktiválja az urokortin sejteket az Edinger-Westphal nukleáris régióban, amelyet most pIIIu-nak neveznek, ami arra utal, hogy a kábítószer-fogyasztók és a stresszorok többszörös gyógyszerei aktiválhatják az Ucn 1 rendszert ebben a régióban.Spangler és munkatársai, 2009). Azonban az ismételt etanollal végzett egerekben megfigyelt lokomotoros szenzitizációt a CRF blokkolta1 antagonisták, és nem az Ucn 1 vagy CRF2 knockout egerek (Pastor és munkatársai, 2008). CRF2 A knockout egerek nem mutatták az etanol-fogyasztás csökkenését sem mindkét 24 h-es palackválasztékban és korlátozott hozzáférési paradigmákban (Sharpe és munkatársai, 2005). Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Edinger-Westphal mag régiójában a pIIIu-ból származó Ucn 1 rendszer az etanol túlzott fogyasztásával aktiválódik. Azonban a CRF többféle közvetítéssel is felléphet1 receptorok, mint a CRF2 receptorok.

Az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett etanolbevitel területén rendkívül szelektív CRF2 az agonista, az Ucn 3 intracerebroventrikulárisan vagy közvetlenül az amygdala központi magjába injektálva hasonló hatással volt a CRF-re.1 Az antagonista antagonisták a függő patkányokban az akut megvonással kapcsolatos etanol önadagolás növekedésének csökkentésében. A nem független patkányokban azonban nem volt megfigyelhető hatás (Valdez és munkatársai, 2004; Funk és Koob, 2007). Az Ucn 3 szelektíven csökkentette a C57BL / 6J egerekben megfigyelt etanolbevitel növekedését az etanol korlátozott hozzáférése során (Sharpe és Phillips, 2009). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az Ucn 3 rendszer számos körülmények között blokkolhatja a túlzott alkoholfogyasztást, és javasolhatja a CRF szerepét2 a CRF és az Ucn 1 CRF-en keresztüli szerepével szemben1 receptorok a függő állatok etanolbevitelének modulálásában.

A krónikus nagy dózisú kokain-expozícióhoz kapcsolódó hippokampális szeletek fokozott hosszabb távú fokozódását a CRF blokkolta.1 és CRF2 receptor antagonisták (Guan és munkatársai, 2009). A krónikus kokainból történő akut megvonást követő laterális septumból származó agyszelet felvételeknél a CRF eltolódása2 megfigyelték a receptor aktivitását a gátlástól (Liu és munkatársai, 2005). A krónikus opioid adagolásból származó spontán szomatikus elvonást a CRF-ben blokkolták2 knockout egerek (Papaleo és munkatársai, 2008), míg az opioid-visszavonás motivációs hatásai, a kondicionált helymegtérüléssel mérve, a CRF-ben blokkolódtak1 knockout egerek (Contarino és Papaleo, 2005). Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kábítószer-visszaélés során a CRF2 a rendszer részt vehet a neuroplasztikában, amely szomatikus kivonást, motivációs visszavonást és tanulási változások aspektusait közvetíti. A specifikus helyek (pl. Szeptum, amygdala, hippocampus) azonban még meghatározásra várnak.

Stressz által kiváltott visszaállítás

A stressz és a stressz expozíció állapota régóta összefüggésbe hozható a visszaeséssel és a visszaeséssel szembeni sebezhetőséggel (Koob és Kreek, 2007; Marlatt és Gordon, 1980). Az emberi alkoholistákban számos olyan tünet, amely negatív érzelmi állapotokkal jellemezhető, mint például a dysphoria, a rossz közérzet, az ingerlékenység és a szorongás, sokáig fennáll az akut fizikai kivonulás után (Alling és munkatársai, 1982). Ezek a tünetek, akut megvonást követően gyakran előidézik a visszaesést (Hershon, 1977; Annis és munkatársai, 1998). A negatív érzelem, beleértve a harag, a frusztráció, a szomorúság, a szorongás és a bűntudat elemeit, a relapszus kulcsfontosságú tényezője (Zywiak és munkatársai, 1996), és a marlatt taxonómiájának nagyszabású replikációjában a visszaesés vezető kiváltója volt (Lowman és munkatársai, 1996). A negatív hatás, a stressz vagy a visszavonással kapcsolatos stressz is növeli a kábítószer-vágyat (Childress és munkatársai, 1994; Cooney és munkatársai, 1997; Sinha és munkatársai, 2000).

A CRF szerepe a kábítószer-keresés stressz által kiváltott visszaállításában a CRF szerepével párhuzamosan mutatott eredményt mutat az akut megvonás és a kábítószer-fogyasztás függőség-indukált növekedésének szorongásszerű hatásaiban (a felülvizsgálatokhoz lásd: Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003). Vegyes CRF1/ CRF2 az intracerebroventrikulárisan és / vagy CRF-et injektált antagonisták1 a kis molekulájú antagonisták blokkolták a kokain, az opioid, az alkohol és a nikotin kereső viselkedését (lásd Liu és Weiss, 2002; Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003; Le és mtsai. 2000; Shaham és mtsai. 1998; Gehlert és munkatársai, 2007; Bruijnzeel és munkatársai, 2009; Marinelli és munkatársai, 2007). Ezeket a hatásokat egy vegyes CRF intracerebrális injekciójával replikálták1/ CRF2 antagonista vagy kis molekulatömegű CRF1 antagonista a stria terminalis, a median raphe mag és a ventral tegmental terület ágyának magjába, de nem az amygdala vagy a nucleus accumbens (lásd Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003), ami arra utal, hogy különböző helyek, mint például a stria terminalis ágymagja, a mediális raphe mag és a ventrális tegmentális terület fontosak lehetnek a stressz által kiváltott relapszusban, ellentétben a CRF szerepével a függőség által indukált drogpótlásban - az adminisztráció, amely eddig az amygdala központi magjába került (Funk és munkatársai, 2006). Figyeljük meg, hogy a stressz által kiváltott visszaállítás a HPA tengely stressz által kiváltott aktiválásától függetlenül történik (Erb és munkatársai, 1998; Le és munkatársai, 2000; Shaham és munkatársai, 1997).

Például CRF rendszereket azonosítottak a ventrális tegmentális területen, és a lábszár stressz felszabadíthatja a CRF-et a ventrális tegmentális területre, és szerepet játszik a stressz által indukált visszaállításban (Wang és munkatársai, 2005). A kokainkeresés Footshock által indukált visszaállítását egy CRF beadása blokkolta2 és a CRF-kötő fehérjéhez erős affinitással rendelkező CRF-agonisták utánozzák a lábkockák által kiváltott hatásokat, ami arra utal, hogy mindkét CRF részt vesz.2 receptorok és a CRF-kötő fehérje a ventrális tegmentalis területen stressz által kiváltott \ tWang és munkatársai, 2007). Ezek az eredmények kiegészítik a CRF szerepét1 a kibővített amygdala rendszerben a stressz által kiváltott \ tShaham és munkatársai, 1998). Más agyi stressz-rendszerek, amelyek a stressz által kiváltott visszaállításhoz kapcsolódnak, esetleg az agy CRF-rendszereihez kapcsolódnak, a norepinefrin, az orexin, a vazopresszin és a nociceptin (lásd Shaham és munkatársai, 2003; Lu és munkatársai, 2003).

Így az agyi stressz rendszerek hatással lehetnek mind a visszavonás / negatív hatás szakasz és gondja / várakozás a függőségi ciklus szakasza, bár a kiterjesztett amygdala érzelmi rendszer különböző összetevőinek bevonásával (az amygdala központi magja) vs a stria terminalis ágymagja; lásd fentebb), és a kábítószer-függőség negatív érzelmi állapotát tartalmazó diszregulációk továbbra is fennállnak az elhúzódó absztinencia alatt, hogy a drog-, cue- és stressz által indukált újjáélesztési neurocircuits aktiválódása által okozott sebezhetőség hangját állítsák be.

CRF, a sötét oldal és a függőség: a stresszrendszerek és a függőség összekapcsolásának fogalmi kerete

A kábítószer-fogyasztás megszerzése során minden visszaélésszerű gyógyszer a HPA tengelyt veszi fel, és a hypothalamus paraventricularis magjában a CRF aktiválásával ismét a gyógyszerből történő akut megvonás során. Ahogy a gyógyszerfelvétel és a visszavonás ciklusa folytatódik, a HPA tengelyváltozás elkomorodik, de az agy ismételt expozíciója a magas glükortikoidok szintjére továbbra is jelentős hatást gyakorolhat az extrahypothalamicus agyi stressz rendszerekre.ábra 3). Erős bizonyítékok arra utalnak, hogy a glükokortikoidok „érzékenyítik” a CRF rendszert az amygdala-ban (Imaki és munkatársai, 1991; Makino és munkatársai, 1994; Swanson és Simmons, 1989). Így a CRF-nek a sötét oldalhoz való hozzájárulásának első összetevője a HPA-tengely és a glükokortikoidok aktiválása, amelyek kezdetben nagy mértékben reagálnak az újdonságra és a jutalom megkönnyítésére. Ezt követően a CRF rendszerek érzékenyítése a kiterjesztett amygdala-ban történik, amelyben hozzájárulnak a homeosztázisról a kábítószerfüggőséghez kapcsolódó patofiziológiához való elmozdulás stressz-összetevőjéhez. Ez a feszültségkomponens tükrözheti az ellenfél folyamatának válaszát a jutalomrendszerek túlzott mértékű aktiválására, melyet úgynevezett anti-jutalom (Koob és Le Moal, 2008).

ábra 3

A függőségi ciklus különböző szakaszaiban feltételezhető agyi áramkörök, mivel a függőség a pozitív megerősítéstől a negatív megerősítésig mozog. A jobb felső áramkör a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt jelenti, amely (i) feedek ...

Az ellenzéki folyamat, a rendszeren belüli neuroadaptációk feltételezhetően olyan neurokémiai rendszereket is magukban foglalnak, amelyek nem tartoznak a visszaélésszerű gyógyszerek pozitív jutalmú hatásaiba, amelyeket a jutalomrendszer krónikus aktiválásával toboroznak vagy szabályoznak (Koob és Bloom, 1988). A rendszeren belüli neuroadaptáció egy olyan áramkörváltás, amelyben egy másik különböző áramkör (jutalomellenes áramkör) aktiválódik a jutalmi áramkörrel, és ellentétes műveletei vannak, és ezáltal ismét korlátozzák a jutalom funkciót. Ezért a CRF rendszer felvétele a visszaélés minden kábítószer-függőségének kialakulása során kulcsfontosságú motivációs jelentőséggel bír. A rendszerközi ellenfél folyamat motivációs visszavonásával kapcsolatos további rendszerközi neuroadaptációk közé tartozik a dinamorfin / κ-opioid rendszer aktiválása, a norepinefrin agy stresszrendszere, az extrahypothalamicus vazopresszin rendszer és esetleg az orexin rendszer. A függőség kialakulása során az agy anti-stressz rendszerek, mint például az Y neuropeptid és a nociceptin, szintén veszélyeztethetők, ezáltal megszüntetve a homeosztázis helyreállítására szolgáló mechanizmust (Koob és Le Moal, 2008). Ezen túlmenően az agyi stressz rendszerek aktiválása nemcsak hozzájárul az akut absztinenciához kapcsolódó negatív motivációs állapothoz, hanem hozzájárulhat a rosszindulathoz, a tartós dysphoriához és a stressz által okozott sérülékenységhez, amelyet az elhúzódó absztinencia során figyeltek meg. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a kábítószer-használat folytatásának motivációja a függőségben nemcsak a neurotranszmitterek funkciójának megváltozását jelenti, amely a függőség kialakulása során a visszaélés gyógyszereinek akut erősítő hatásával jár, mint például a dopamin, opioid peptidek, szerotonin és γ- aminovajsav, hanem az agyi stressz rendszerek felvétele és / vagy az agyi stresszgátló rendszerek megszakítása (Koob, 2008; Koob és Le Moal, 2008).

Így az akut stresszorok megfelelő válaszában résztvevő CRF-ek által érintett neurális áramkörök aktivitása hozzájárul az addicionális érzelmi állapothoz, amely a függőség negatív erősítését eredményezi. A visszavonás / negatív hatás A fent definiált szakasz kulcsfontosságú motivációs elemekből áll, mint például a krónikus ingerlékenység, az érzelmi fájdalom, a rossz közérzet, a dysphoria, az alexithymia és a természeti jutalmak motivációjának elvesztése, és az állatoknál a nyereség küszöbértékének növekedése az összes főbb kábítószer-visszaélés során (Koob, 2008). A függőség sötét oldalának kulcsfontosságú eleme a jutalomellenes koncepció (azaz a jutalom korlátozására létrehozott folyamatok) (Koob és Le Moal, 1997,Koob és Le Moal, 2005,Koob és Le Moal, 2008). Ahogy a függőség és a visszavonás fejlődik, az agyi jutalmak elleni rendszereket, mint például a CRF, feltételezzük, hogy stressz-szerű, averzív állapotba kerülnek.Koob és Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones és munkatársai, 1999).

A felülvizsgálat során átfogó fogalmi keretrendszer az, hogy a CRF által közvetített kulcsfontosságú agyi stressz rendszer bevonása több, mint egy egyszerű törés a homeosztázissal a függőség összefüggésében, hanem az allosztázis kialakulása. Az allosztázist a „változás stabilitása” -nak nevezzük, és különbözik a homeosztázistól, mert a visszacsatolás, nem pedig negatív visszacsatolás, feltételezhető, hogy bekapcsolódnak (Sterling és Eyer, 1988). Mindazonáltal pontosan ez a képesség, hogy gyorsan mozgósítson erőforrásokat és használjon előremenő mechanizmusokat, allosztatikus állapothoz vezet, ha a rendszerek nem rendelkeznek elegendő idővel a homeosztázis helyreállításához. egy allostatikus állapot meghatározható a szabályozórendszer normál (homeosztatikus) működési szintjének krónikus eltérésének állapota.

Az agyi stressz rendszerek gyorsan reagálnak a homeosztázisra váró kihívásokra, de lassan hajlamosak vagy nem zárnak le azonnal, ha bekapcsolják őket.Koob, 1999). Így a nagyon fiziológiai mechanizmus, amely lehetővé teszi a környezeti kihívások gyors és tartós válaszát, a patológia motorjává válik, ha a válasz leállításához nincs elegendő idő vagy erőforrás. A többi krónikus fiziológiai rendellenességhez hasonló kábítószer-függőség, mint például a magas vérnyomás, idővel romlik, jelentős környezeti hatások (pl. Külső stresszorok) hatására jelentkezik, és maradványi neurális nyomot hagy, amely lehetővé teszi a gyors „újbóli függőséget” akár hónapok és évek között is. a méregtelenítés és az absztinencia után. A kábítószer-függőség ezek a jellemzői a kábítószer-függőség újbóli megítéléséhez vezetnek, mint az érzelmi funkciónak csupán homeosztatikus diszregulációjához, hanem a CRF aktiválódásként leginkább allostatikus állapothoz. Ez a kompulzív kábítószer-kereső állapot a neuronológiai változások által táplált krónikus jutalom-beállítási pont kombinációját jelenti, beleértve a jutalmi körök csökkent funkcióját, a prefrontális cortex végrehajtásának ellenőrzésének elvesztését, a striatális stimulus-válasz társulások megkönnyítését és a CRF agyi felvételét. stresszrendszer (Koob és Le Moal, 2008). Végül egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a genetikai sebezhetőség is szerepet játszhat a kompulzivitás sötét oldali tengelyében.

A CRF egy nukleotid-polimorfizmusa közötti haplotípus-jelölést találtunk1 a fiatalok és az alkoholfüggő felnőttek alkoholfogyasztásánál az alkoholfogyasztás mintáival \ tTreutlein és munkatársai, 2006). Egy későbbi vizsgálatban az R1876831 egy nukleotid polimorfizmus C alléljére homozigóta serdülők alkalmanként több alkoholt fogyasztottak, és a negatív élet eseményekhez viszonyítva nagyobb élettartamúak voltak, mint a T-allélt hordozó személyek.Blomeyer és munkatársai, 2008). Egy utólagos vizsgálatban az rs1876831 C alléljének homozigótái, valamint az rs242938 A-alléljének hordozói stressz hatására szignifikánsan magasabb alkoholfogyasztási aktivitást mutattak, mint más allélok hordozói.Schmid és munkatársai, 2009). A genetikailag kiválasztott Marchigian-Sardinian preferáló patkányvonalban a magas etanol-preferencia korrelált a genetikai polimorfizmusával. crhr1 promóter és a CRF növekedése1 az amygdala sűrűsége, valamint a stressz fokozott érzékenysége és a CRF érzékenységének fokozása1 antagonista (Hansson et al., 2006). Nem genetikailag kiválasztott patkányokban, akiknek ismételt ciklusa van etanol mérgezésnek és függőségnek, CRF1 Az antagonista blokkolta az elhúzódó absztinenciával járó megnövekedett etanolbevitelt, ami egybeesett a CRF felemelkedésével.1 gén és a CRF lefelé szabályozása2 gén az amygdala-ban (Sommer és munkatársai, 2008). Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy az emberi populáció egyes egy nukleotid polimorfizmusai előre jelezhetik a sötét oldalhoz kapcsolódó túlzott alkoholfogyasztási szindrómák bizonyos altípusait.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kéziratot a Nemzeti Egészségügyi Intézetek DK26741 támogatásával támogatta a Nemzeti Cukorbetegség és Emésztési és Vesebetegségek Intézetének és a Pearson Alkoholizmus és Függőségkutatási Központnak. A szerző szeretné megköszönni Michael Arends-nak a kézirat elkészítésében és szerkesztésében nyújtott segítségét.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Referenciák

  1. Alheid GF, Heimer L. Új perspektívák a bazális előtérszervezésben, amelyek különös jelentőséggel bírnak a neuropszichiátriai rendellenességek esetében: a striatopallidális, amygdaloid és kortikoszkopális komponensek a materia innominata-ban. Neuroscience. 1988; 27: 1-39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Vizsgálatok a krónikus etanolhasználat utáni késői helyreállítási időszakra: biokémiai és pszichiátriai indikátorok keresztmetszeti vizsgálata. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Nemek a relapszus válsághelyzetekben, a megbirkózás és a kezelt alkoholisták kimenetelében. Addict Behav. 1998; 23: 127-131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. A stria terminalis ágymagja: az opiát kivonásában a noradrenerg hatások célpontja. In: McGinty JF, szerkesztő. Előrehaladás a Ventral Striatumtól a kiterjesztett Amygdala-hoz: a neuropszichiátria és a kábítószer-visszaélés következményei. Vol. 877. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 1999. 486 – 498. sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Az Edinger-Westphal magban az urocortin expressziójának törzsbeli különbségei és az alkohol által indukált hipotermiához való viszonya. Neuroscience. 2002; 113: 421-434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Az Edinger-Westphal-oldalsó septum urocortin útvonal és az alkoholfogyasztáshoz való viszonya. J Neurosci. 2003; 23: 2477-2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol visszavonására adott „anxiogenikus” választ a patkányban. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF és CRF receptorok: szerepe a stresszérzékenységben és más viselkedésekben. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonista gyengíti a "anxiogénszerű" hatást a védekező temetkezési paradigmában, de nem a patkányok krónikus kokainját követő emelkedett plusz labirintusban. Psychopharmacology. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. CRHR1 a gén és a stresszes élet eseményei a serdülők súlyos alkoholfogyasztását jelzik. Biol Psychiatry. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Az előzetesen több etanolos kivonás fokozza a stressz által kiváltott szorongásszerű viselkedést: a CRF gátlása1- és benzodiazepin-receptor antagonisták és egy 5-HT1a-receptor agonista. Neuropsychop. 2005; 30: 1662-1669. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Kortikotropin felszabadító faktor-1 receptor aktiválás közvetíti a nikotin visszavonás által kiváltott hiányt az agy jutalom funkciójában és a stressz által kiváltott visszaesésben. Biol Psychiatry. 2009; 66: 110-117. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. A CRF-receptorok antagonizmusa megakadályozza az agyi jutalomfunkció hiányát, ami a nikotin-kivonás következtében jelentkezik patkányokban. Neuropsychop. 2007; 32: 955-963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. A kortikotropin felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás eloszlása ​​az emberi agyban. Neuropeptidek. 1987; 10: 329-334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. A kiváltott hangulatok a kábítószerrel kapcsolatos válaszokat kiváltják az opiát-bántalmazásban szenvedő betegekben? J Subst Abuse Abuse Treat. 1994; 11: 17-23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. A CRF blokkolja az etanol önadagolásának függését indukált növekedését1 antagonista antalarmin és CRF1 receptor kiütés. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 813-821. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. A kortikotropin felszabadító faktor receptor-1 útvonal közvetíti az opiát elvonás negatív affektív állapotát. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Alkohol cue reaktivitás, negatív hangulatú reaktivitás és relapszus a kezelt alkoholos férfiaknál. J Abnorm Psychol. 1997; 106: 243-250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Természet. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. A kortikotropin felszabadító faktor beadásának fiziológiai és viselkedési válaszai: a CRF a szorongás vagy stressz válaszok közvetítője? Brain Res Rev. 1990; 15: 71 – 100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. A kortikotropin felszabadító faktor és a kortikoszteron szerepe a stressz és a kokain által kiváltott relapszusban a kokainkeresésben patkányokban. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Az etanol fogyasztásának megkönnyítése kortikoszteron intracerebroventrikuláris infúzióval. Psychopharmacology. 1996; 127: 133-139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP. Az urokortinok emlősök fiziológiája, farmakológiája és terápiás jelentősége: ősi CRF paralógok. Első Neuroendocrinol. 2007; 28: 1-27. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 Az amygdala központi magjába bejuttatott agonista az etanol-függő patkányokban csökkenti az etanol önadagolását. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Az amygdala központi magjában lévő kortikotropin-felszabadító faktor közvetített, etanol-függő patkányokon keresztül fokozza az etanol önmagát. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazin: egy új, agy-penetrant, orálisan rendelkezésre álló kortikotropin felszabadító faktor receptor 1 antagonista, az alkoholizmus állati modelljeiben. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. A CRF hatásai1-receptor és opioid-receptor antagonisták az alkoholfogyasztás alkoholfogyasztó (P) patkányok függőség-indukált növekedésében. Alkohol Clin Exp Res. 2008; 32: 1535-1542. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  30. Goeders NE. Neuroendokrin szerep a kokain megerősítésében. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Stressz- és kokainfüggőség. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor-1 receptor antagonisták csökkentik a heroin önadagolását hosszú, de nem rövid patkányokon. Addict Biol. 2009; 14: 130-143. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  33. Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. A kokainkivonás növeli a patkány hippocampusban a hosszú távú potencírozást a kortikotropin felszabadító faktor receptor 2 altípusának megváltoztatásával. Neuroscience. 2009; 161: 665-670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Összefoglalva a bazális elülső anatómia puzzle-ját. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, szerkesztők. A Basal Forebrain: Anatómia a funkcióhoz. Vol. 295. Plenum Press; New York: 1991. 1 – 42. sorozat címe: Advances in Experimental Medicine and Biology.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. A patkány magja és a héj kivetítési mintázatának specifitása. Neuroscience. 1991; 41: 89-125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Kortikotropin felszabadító faktor az agyban: szerepe az aktiválásban, az izgalomban és a szabályozás szabályozásában. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427-440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Kortikotropin-felszabadító faktor antagonista stresszhatás elleni hatása a különböző típusú és intenzitású stresszorokkal szembeni viselkedési reaktivitásra. Neuropsychop. 1994; 11: 179-186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Alkohol-elvonási tünetek és ivási viselkedés. J Stud Alcohol. 1977; 38: 953-971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. A félelem kondicionálásának enyhítése az agyi kortikotropin-2 receptor antiszensz gátlásával. Mol Brain Res. 2001; 89: 29-40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. A corticotropin felszabadító faktor mRNS differenciális szabályozása patkány agyrégiókban glükokortikoidok és stressz által. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
  42. Johnston JB. További előrelépés az előjáték fejlődésének tanulmányozásához. J Comp Neurol. 1923; 35: 337-481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. Az SB242084, a flumazenil és a CRA1000 blokkolja az etanol visszavonás által kiváltott szorongást a patkányokban. Alkohol. 2004; 32: 101-111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  44. Koob GF. Kortikotropin felszabadító faktor, norepinefrin és stressz. Biol Psychiatry. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
  45. Koob GF. A motiváció allosztatikus nézete: a pszichopatológiai hatások. In: Bevins RA, Bardo MT, szerkesztők. Motivációs tényezők a kábítószer-visszaélés etiológiájában. Vol. 50. University of Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. 1 – 18. sorozat címe: Nebraska Szimpózium a motivációról.
  46. Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Idegsejt. 2008; 59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  47. Koob GF. Agyi stressz rendszerek az amygdala függőségében. Brain Res. 2009 a sajtóban. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. A molekuláris genetikai megközelítések alkalmazása a kortikotropin felszabadító faktor neurofarmakológiájában. Int. J. Comp Psychol. 2001; 14: 90-110.
  49. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. A kortikotropin felszabadító faktor és az urokortin szerepe a stresszorokra gyakorolt ​​viselkedési válaszokban. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropin felszabadító faktor, stressz és viselkedés. Szemináriumok Neurosci. 1994; 6: 221-229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. A stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozása és a kábítószer-függőségre való áttérés. J J Pszichiátria. 2007; 164: 1149-1159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség és allosztázis. In: Schulkin J, szerkesztő. Allosztázis, homeosztázis és fiziológiai adaptáció költségei. Cambridge University Press; New York: 2004. 150 – 163.
  56. Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a drogfüggőség sötét oldalának plaszticitása. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neuronok, amelyek urokortint és kokainot és az amfetamin által szabályozott transzkripciós immunreaktivitásokat kolokalizálnak, akut lipopoliszacharid stressz által indukálódik az patkányok Edinger-Westphal magjában. Neuroscience. 2003; 116: 315-320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Kábítószer-függőség: Az agy jutalmának stressz és szabályozása A kábítószer-alkohol függ. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. A corticotropin felszabadító tényező szerepe a stressz által kiváltott relapszusban az alkohol-kereső viselkedésre patkányokban. Psychopharmacology. 2000; 150: 317-324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Az urocortin III azonosítása, amely a CRF2 receptorra nagy affinitással bíró kortikotropin felszabadító faktor (CRF) család további tagja. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortin III-immunreaktív nyúlványok patkány agyban: részleges átfedés az 2 típusú kortikosztrin-felszabadító faktor receptor expressziós helyekkel. J Neurosci. 2002; 22: 991-1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. A krónikus kokain beadása a kortikotropin felszabadító tényezőt váltja fel2 a receptor által közvetített depresszió a glutamaterg transzmisszió megkönnyítésére az oldalsó szeptumban. J Neurosci. 2005; 25: 577-583. [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. A stressz és a kábítószer-jelzések additív hatása az etanol-keresés visszaállítására: a kortikosztrin-felszabadító faktor és az opioid-mechanizmusok párhuzamos aktiválódásának szerepe. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. A visszaeséses csapadékok Marlatt taxonómiájának replikációja és kiterjesztése: az eljárások és eredmények áttekintése. A Relapse kutatócsoport függősége. 1996; 91 (suppl): s51-s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, FS Hall, Shaham Y. A környezeti stresszorok hatása az ópiátra és a pszichostimuláns megerősítésre, a patkányok helyreállítására és diszkriminációjára: felülvizsgálat. Neurosci Biobehav Rev. 2003: 27: 457 – 491. [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikoszteron hatással van a kortikotropin felszabadító hormon mRNS-re az amygdala központi magjában és a hypothalamus paraventricularis magjának parvocelluláris régiójában. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. A CRF1 receptor antagonista antalarmin gyengíti az yohimbin által kiváltott operáns alkohol önadagolásának növekedését és a patkányokban történő alkoholfogyasztás visszaállítását. Psychopharmacology. 2007; 195: 345-355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. A visszaesés meghatározói: a viselkedésváltozás fenntartásának következményei. In: Davidson P, Davidson S, szerkesztők. Viselkedési orvostudomány: változó egészségügyi életmód. Brunner / Mazel; New York: 1980. 410 – 452.
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF. Egy új és hatékony kortikotropin felszabadító faktor antagonista jellemzése patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564-572. [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Az extracelluláris kortikotropin-felszabadító faktor-szerű immunoreaktivitás növekedése az ébren lévő patkányok amygdala-ban a visszafogott stressz és az etanol visszavonása során mikrodialízissel. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Megnövelt alkohol önadagolás az időszakos alkoholfogyasztás után, Alkohol. Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Emelkedett extracelluláris CRF-szintek a stria terminalis ágymagjában az etanol visszavonásakor és az ezt követő etanolbevitel csökkentésével. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. A több etanol visszavonás által kiváltott szorongásszerű viselkedés modulálása a CRF és a CRF által1 receptorokhoz. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. A CRF megzavarása2 a receptor útvonal csökkenti az opiát elvonás szomatikus expresszióját. Neuropsychop. 2008; 33: 2678-2887. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  77. R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropin felszabadító faktor-1 receptor részvétele a viselkedési neuroadaptációban etanolhoz: egy urocortin1-független mechanizmus. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 9070-9075. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. Kortikotropin felszabadító faktor (CRF) receptorok szerepe a CRF által kiváltott anorexiás szindrómában. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799-806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikoszteron a stressz által kiváltott szintek tartományában erősítő tulajdonságokkal rendelkezik: az érzékenységet kereső viselkedésekre gyakorolt ​​hatás, Proc. Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glükokortikoidok a jutalom biológiai alapjaként: fiziológiai és patofiziológiai hatások. Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Krónikus napi etanol és visszavonás: 1. Hosszú távú változások a hypothalamo-hipofízis-mellékvese tengelyében. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. A kortikotropin-felszabadító faktor antagonista mikroinjekciója az amygdala központi magjába megfordítja az etanol visszavonásának anxiogénszerű hatásait. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: A kortikotropin felszabadító faktor (CRF) neuropeptid család tagja, amely szelektíven kötődik az 2 CRF receptorokhoz, Proc. Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: egy új, kis molekulatömegű kortikotropin felszabadító faktor 1 receptor (CRF1) antagonista. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF felszabadulás patkány amygdala-ban fokozódik a kokain visszavonásakor önadagoló patkányokban. Szinapszis. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. Altered amygdalar CRF felszabadulás és fokozott szorongásszerű viselkedés szardíniai alkohol-preferáló patkányokban: mikrodialízis és viselkedési vizsgálat, Alkohol. Clin Exp Res. 2000; 24: 1765-1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Az önkéntes etanolfogyasztás és a transzkripciós szabályozás tartós növekedése a patkány agyban az időszakos alkoholfogyasztás után. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropin felszabadító faktor aktiválása a limbikus rendszerben kannabinoid visszavonás során. Tudomány. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. A C57BL / 6J egerek sötét alkoholos / szacharóz-fogyasztása a sötét körkörös fázisban: a hippocampus, az oldalsó septum és az Edinger-Westphal mag urocortin-pozitív sejtjeinek bevonása. Psychopharmacology. 2003; 165: 296-305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Az urocortin 1 neurocircuit: etanol-érzékenység és potenciális részvétel az alkoholfogyasztásban. Brain Res Rev. 2006; 52: 368 – 380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Az urocortin 1 mikroinjekciója az egér laterális septumába szabályozza az alkoholfogyasztás megszerzését és kifejeződését. Neuroscience. 2008; 151: 780-790. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, Zorrilla EP. Az opioid és a CRF1 antagonista szenzitív ivás közötti szétválasztás szardíniai alkohol-preferáló patkányokban. Psychopharmacology. 2006; 189: 175-186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Agykortikotropin felszabadító faktor közvetíti a kokain visszavonása által kiváltott „szorongásos” viselkedést patkányokban. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. A kortikotropin felszabadító faktor szerepe a kábítószer-függőségben. Pharmacol Rev. 2001, 53: 209 – 243. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann US, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. CRHR1 gén és stresszes, hasonló események az ivás elindításával és az 19 évesek közötti progresszióval. Int. Neuropsychopharmacol 2009. 2009 a sajtóban. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Az allosztázis, az amygdala és a megelőző szörny. Neurosci Biobehav Rev. 1994: 18: 385 – 396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. A nikotin visszavonása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely alatti érzékenységét indukálja a patkányok stresszére: következményei a depresszió kicsapódására a dohányzás abbahagyásakor. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, a kortikotropin felszabadító faktor1 receptor szelektív, nem-peptid antagonista gyengíti a stressz által kiváltott relapszust a kokain- és heroin által képzett patkányoknál. Psychopharmacology. 1998; 137: 184-190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin-felszabadító faktor, de nem kortikoszteron, részt vesz a heroin-kereső stressz által kiváltott visszaesésben patkányokban. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. A kábítószer-visszaesés visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb megállapítások. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  101. Sharp BM, Matta SG. A szabadon mozgó patkányok hypothalamikus paraventricularis magjából származó nikotin által kiváltott norepinefrin szekréció in vivo mikrodialízissel történő detektálása: dózisfüggőség és deszenzitizáció. Endokrinológia. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Az 2 típusú kortikotropin felszabadító faktor receptorban hiányos egerek normális etanolhoz kapcsolódó viselkedést mutatnak. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1601-1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. A központi urocortin 3 adagolása csökkenti a korlátozott hozzáférést biztosító etanolbevitelet a nem független egerekben. Behav Pharmacol. 2009 a sajtóban. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. A kortikoszteron bejuttatása az amygdala-ba növeli a kortikotropin felszabadító faktor mRNS-t a központi amygdaloid magban és a szorongásszerű viselkedésben. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Pszichológiai stressz, a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és a kokain vágy. Psychopharmacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. A CRF1 receptor antagonista R121919 gyengíti a kicsapódott lorazepam visszavonásának neuroendokrin és viselkedési hatásait. Psychopharmacology. 2007; 192: 385-396. [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely szerepe a stresszre neuroendokrin válaszokban. Dialog Clin Neurosci. 2006; 8: 383-395. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Az önkéntes alkoholfogyasztás szabályozása, a stressz viselkedési érzékenysége és az amygdala crhr1 a függőség történetét követő kifejezés. Biol Psychiatry. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. A periokulomotoros urokortintartalmú neuronok differenciális érzékenysége az etanolra, pszichostimulánsokra és stresszre egerekben és patkányokban. Neuroscience. 2009; 160: 115-125. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 a receptor antagonisták gyengítik a fokozott kokain önadagolását patkányokban. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. Az urokortin, a CRF-hez kapcsolódó neuropeptid étvágycsökkentő hatása. Tudomány. 1996; 273: 1561-1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Az új CRF antagonista astressin központi adagolásának patkányok viselkedési hatásai. Neuropsychop. 2000; 22: 230-239. [PubMed]
  113. Sterling P, Eyer J. Allostasis: egy új paradigma az arousal patológia megmagyarázására. In: Fisher S, Reason J, szerkesztők. Az életstressz, a megismerés és az egészségügyi kézikönyv. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. A buprenorfin és egy CRF1 antagonista blokkolja az opiát kivonás által indukált kondicionált helymegtérülést patkányokban. Neuropsychop. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. A patkány agyban a juhok kortikotropin felszabadító faktorjának immunoreaktív sejtek és szálak szervezése: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendokrinológia. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. A paraventricularis mag CRH-sejtjeiben a differenciált szteroid hormon és a neurális hatások a peptid mRNS-szintekre: egy patkányban végzett hibridizációs hisztokémiai vizsgálat. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. A CRF antagonizmusa2 A receptorok anxiolitikus viselkedést hoznak létre a szorongás állati modelljeiben. Brain Res. 2001; 902: 135-142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K G. Schumann G. A humán kortikotropin felszabadító hormon 1 (CRHR1) genetikai társulása kétfajta ivóvíz- és alkoholfogyasztási mintázattal két független mintában. Mol Psychiatry. 2006; 11: 594-602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropin felszabadító faktor antagonista, a-spirális CRF9-41, megfordítja a nikotin által indukált kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Psychopharmacology. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 expresszió öt pár patkányvonalon, szelektíven tenyésztve az alkoholfogyasztás különbségei miatt. Psychopharmacology. 2005; 181: 511-517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Megnövekedett szorongásszerű viselkedés és etanol önadagolás függő patkányokban: a kortikotropin felszabadító faktor-2 receptor aktiválásával megfordult. Alkohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor antagonizmusa lelassítja az elhúzódó etanol-absztinencia során tapasztalt stresszre adott fokozott reakciót. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Egy 41-maradék juh-hipotalamikus peptid jellemzése, amely stimulálja a kortikotropin és a béta-endorfin szekrécióját. Tudomány. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  124. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, ZB. A kokain-tapasztalat a midbrain glutamát és a dopamin kontrollját a kortikotropin felszabadító tényező révén: a stressz által kiváltott relapszus szerepe a kábítószer-keresésre. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
  125. Wang B, Ön ZB, Rice KC, Wise RA. A stressz által kiváltott visszaesés a kokainkereséshez: a CRF szerepe2 receptor és CRF-kötő fehérje a patkány ventrális tegmentális területén. Psychopharmacology. 2007; 193: 283-294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulzív kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés: neuroadaptáció, stressz és kondicionáló tényezők. In: Quinones-Jenab V, szerkesztő. A kokainfüggőség biológiai alapja. Vol. 937. New York-i Tudományos Akadémia; New York: 2001. 1 – 26. sorozat címe: Annals of the New York Tudományos Akadémia. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. Az 1, az 2 és az 3 urokortinok szerepe az agyban. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, szerkesztők. A stressz és az agy kézikönyve. Vol. 15. Elsevier Tudomány; New York: 2005. 179 – 203. sorozat címe: A viselkedési és neurológiai tudományok technikái.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. A táplálkozás és a gasztrokolonikus motilitás CRF-receptor kontrollálása. Trends Pharmacol Sci. 2003; 24: 421-427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. A regionális CRF-szerű immunreaktivitás és a plazma kortikoszteron szintjének változása az elhúzódó gyógyszerfelvétel során függő patkányokban. Psychopharmacology. 2001; 158: 374-381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Anti-CRF. In: Fink H, szerkesztő. A stressz enciklopédiája. 2. Vol. 1. Elsevier; Amszterdam: 2007. 206 – 214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Relapszus kutatások és az ivóvizsgáló kérdőív okai: a Marlatt relapszus taxonómiájának faktoranalízise. Függőség. 1996; 91 (suppl): s121-s130. [PubMed]