Első pszichiátria. 2013; 4: 68.
Megjelent online 2013 Aug 1. doi: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Subhashini Srinivasan,1 Masroor Shariff,2 és a Selena E. Bartlett2,*
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.
Absztrakt
Feltáró bizonyíték van arra, hogy az egyének képesek arra, hogy rugalmasak legyenek, olyan védelmi mechanizmusok kifejlesztésével, amelyek megakadályozzák őket a stressz rosszul alkalmazkodó hatásaitól, amelyek hozzájárulhatnak a függőséghez. A rugalmasság idegtudományának feltörekvő területe elkezdi feltárni a stresszgel kapcsolatos neuropszichiátriai betegségek, például a függőség elleni védelmet. A glükokortikoidok (GC) a bazális és a stresszhez kapcsolódó homeosztázis fontos szabályozói minden magasabb szervezetben, és a gének széles körét befolyásolják szinte minden szervben és szövetben. Ezért a GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy elősegítsék vagy megakadályozzák a stresszhez való alkalmazkodást. Ebben a felülvizsgálatban a GC-k szerepét a hipotalamusz-hipofízis mellékvesekéreg tengelyében és az extra-hypothalamikus régiókban fogjuk összpontosítani a bazális és krónikus stresszválaszok szabályozásában. A GC-k nagyszámú neurotranszmitterrel és neuropeptid rendszerrel hatnak, amelyek a függőség kialakulásához kapcsolódnak. Ezenkívül a felülvizsgálat az orexinerg és a kolinerg útvonalakra összpontosít, és hangsúlyozza a stresszben és a függőségben betöltött szerepüket. A GC-k kulcsszerepet játszanak a rugalmasság vagy érzékenység kialakulásának előmozdításában, és fontos farmakoterápiás célokat képviselnek, amelyek csökkenthetik a rosszul kialakított stresszrendszer hatását a stressz által kiváltott függőség kezelésére.
Bevezetés
A függőség kialakulásának érzékenységét a genetika szabályozza, és a tapasztalat és a környezet módosítja. A stressz fontos szerepet játszik a függőség fokozásában. McEwen ékesszólóan azt írta, hogy „az emberi élettapasztalatok mélyreható hatást gyakorolnak az agyra, mind a stressz, mind az allosztatikus terhelés / túlterhelés célpontjaként, valamint a stresszorokra gyakorolt fiziológiai és viselkedési válasz meghatározójaként” (1). Az a képesség, hogy megbirkózzon a stresszel vagy a rugalmassággal (az a képesség, hogy visszaforduljon a károkat követően), jelentősen előre jelzi, hogy egy személy később stresszfüggő neuropszichiátriai betegséget fog-e előidézni, mint például a szorongás, a depresszió és a függőség [áttekintve (2)]. A lakosság nagy többsége élettartamuk során traumatikus eseményt tapasztalt. Azonban csak egy kis százalékban tapasztalható a krónikus szorongás, ami a traumát követő stressz-rendellenességhez (PTSD) vagy az alkohollal vagy más gyógyszerekkel való függőséghez vezet (3). A legtöbb esetben azonban az embereknek ellenálló képességük van, és a stresszorokkal való érintkezés után nem alakulnak ki betegség vagy rendellenesség. A rugalmasság idegtudományának feltörekvő területe olyan új áramkörök és molekulák feltárása, amelyek védelmet nyújtanak a stresszel kapcsolatos neuropszichiátriai betegségekkel szemben.
Gyakran feltételezték, hogy a rugalmasság egy veleszületett vagy passzív mechanizmus, amelyet nem lehet megváltoztatni. Az állatok és emberek kutatása azonban arra utal, hogy a rugalmasság kialakulása tanult viselkedés lehet (2). Az egyének képesek arra, hogy rugalmasak legyenek, hogy olyan mechanizmusokat dolgozzanak ki, amelyek megvédik a stressz rosszul alkalmazkodó hatásait. A glükokortikoidok (GC), az emberekben lévő kortizol vagy a rágcsálókban lévő kortikoszteron a bazális és a stresszhez kapcsolódó homeosztázis fontos szabályozói, és kimutatták, hogy számos szervben és szövetben modulálnak egy sor gént.4-,6). Így a GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy szabályozzák a stressz és a függőség hatására aktivált jelátviteli útvonalak sokaságát. Ebben a felülvizsgálatban a GC-k szerepét a hipotalamusz-hipofízis mellékvesekéreg (HPA) tengelyében fogjuk összpontosítani a bazális és krónikus stresszválaszok szabályozásában. Emellett két rendszerre, az orexinerg és kolinerg rendszerekre, valamint a stressz és a függőség közvetítésében betöltött szerepére összpontosítunk. A továbbiakban megvitatjuk a rendszerek közötti GC-kkel való kölcsönhatást és a stressz szabályozását. Végül, mivel a GC-k kulcsszerepet játszanak a rugalmasság vagy a stresszérzékenység előmozdításában, megvizsgáljuk azokat a farmakoterápiás lehetőségeket, amelyek a GC-ket célozzák meg a stressz által kiváltott függőség kezelésére.
A HPA tengely és a glükokortikoidok szerepe a stressz ellenálló képességének neurobiológiájában
A szervezet stressz kezelésére való képességét szabályozó mechanizmusokat jól ismertették olyan mikroorganizmusok, amelyek specializált csomópontokkal, úgynevezett stresszzómákkal rendelkeznek, amelyek a fizikai és környezeti sértések egy sorára válaszolnak (7, 8). A stresszom egyedülálló szerkezete a mikroorganizmuson belül, amely pontosan a stressz-stresszorra adott válasz nagyságát hangolja össze. A stresszóma végül biztosítja a sejt túlélését a kémiai és fizikai stresszorok széles választékára adott válaszként.7, 8). A „stresszzóma” emlős korrelációja a HPA tengely, mivel koordinált választ ad az akut stresszre (9). A központi HPA-tengely alapvető komponensei jól ismertek, és magukban foglalják a hypothalamus paraventricularis magjának (PVN) kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) -szekretáló neuronjait.10), amelyek stimulálják a hipofízis adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a mellékvese kortikoszteron (CORT) szekrécióját (\ t11).
A glükokortikoidok szteroid hormonok, amelyeket a mellékvesék szekretálnak, és a bazosztázis fontos szabályozói a bazális és stresszes körülmények között. A GC-k kétféle intracelluláris receptoron fejtik ki hatásukat, az I. típusú ásványokortikoid receptor és a II. Típusú glükokortikoid receptor. Mindkét receptor expresszálódik a szervezetben, és a rendszer egészére kiterjedő hatást fejt ki. Az agyban a nagy affinitású I. típusú ásványokortikoid receptor (más néven aldoszteron receptor a vesékben) elsősorban a hippokampális képződésben fejeződik ki, és a pre -ontont cortexben (PFC) és az amygdala-ban (12-,14). Az alacsony affinitású II. Típusú GR-ek expresszálódnak az agyban a legmagasabb expresszióval a PVN-ban és a hippocampusban, és a kortizolhoz viszonyított alacsonyabb affinitása miatt kulcsszerepet játszik a stresszel kapcsolatos homeosztázisban, amikor a kortizol keringő szintje magas (14-,17). A GR-k és az MR-receptorok a citoplazmában helyezkednek el, és közvetítik a GC-k klasszikus genomiás hatásait, ha nukleáris transzkripciós aktivátorok és represszorok (14, 18) és a membránhoz kötött GR-k közvetítik a GC-k gyors hatásait (19, 20). A GC-k tehát ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy modulálják a stresszre adott válaszokat, és egészséges állapotban aktiválódjanak az agyban, akut stressz után és a krónikus stresszre adott válaszok adaptálásakor (4, 5, 21).
A glükokortikoidok gátló visszacsatolási reakciókat biztosítanak gyorsabban (másodpercek és percek) és hosszabbak (órák / napok) között.4, 18, 22-,24). A gyors hatások a miniatűr EPSC gyakoriságának azonnali csökkentését jelentik a kortikoszteron vagy a dexametazon (szintetikus GC) alkalmazása esetén a PVN-ban (25), és csökkent ACTH és kortikoszteron szintek, a membrán-át nem eresztő dexametazon alkalmazásakor nem tapasztalt hatás, ami a visszacsatolás gyors gátlását jelzi (26). A kortikoszteron hasonló gyors hatását figyelték meg a hippocampus mEPSC-re (27, 28). Így a GC rövid idejű (esetleg nem genomiális) és hosszabb időskálak (genomikus) hatásai együttesen közvetítik a gátló visszacsatolás-szabályozást. A passzív és aktív rugalmasságot alátámasztó molekuláris és neurobiológiai folyamatokat vizsgálják, és a jelöltek a HPA tengely szabályozói, a szinapszis architektúrájában résztvevő molekulák és a neurális plaszticitással kapcsolatos jelző molekulák [[2)]. A GC-k a HPA tengely végtermékét jelentik, és a központi idegrendszer számos funkcióját befolyásolják, mint például az izgalom, a kogníció, a hangulat, az alvás, az anyagcsere és a szív- és érrendszeri hang, az immunrendszer és a gyulladásos reakció. (Figure11).
Az ismétlődő traumatikus események hosszú távú viselkedési változásokat idéznek elő, amelyek befolyásolják a kognitív, érzelmi és társadalmi viselkedést, amely végső soron organizmusvédelmet vagy túlélést biztosít. A stressz kezelésére való képesség függhet az egyén HPA-tengelyére adott válaszától, amely előre jelezheti a neuropszichiátriai rendellenességek, például a függőség kialakulásának valószínűségét. A krónikus stressz alatt azonban ez a visszacsatolás szabályozatlan lesz, ami a maladaptív szindrómák sokféleségéhez vezet, mint például a szorongás és a depressziós rendellenességek különböző formái (1, 5, 29-,33) és függőség, beleértve az alkoholfüggőséget is (34). Kimutatták, hogy a HPA-tengely dysregulációja krónikus és kontrollálhatatlan stressz következtében abnormális GC-szekrécióhoz vezet (35, 36). A GR-k közvetítik az alkalmazkodást a stresszhez és szabályozzák a stresszválasz megszüntetését negatív visszacsatolással a HPA-tengely szintjén (30-,32). A GC-k dinamikusan szabályozhatják a szöveti érzékenységet sztochasztikus módon (5) és szabályozza a krónikus stresszre adott választ. A GC-k szabályozzák a szövet- és szervérzékenységet a GR-k jelzésének, ligandum-hozzáférhetőségének, receptor-izoforma expressziójának, intracelluláris keringésének és promóter-szövetségének modulálásával (30-,32).
Glükokortikoid receptorok maladaptív stressz-válaszokban: a plaszticitás változásainak szerepe az amygdalában
Az amygdala kulcsfontosságú agyi régió, amely részt vesz a stressz, a félelem és a pavlovi kondicionálás feldolgozásában, és olyan hely, ahol a félelem és a stressz által kiváltott neuroendokrin jelek kölcsönhatásba lépnek. Javasolták, hogy a hippocampális és az amygdaláris tanulás egyensúlya fontos a viselkedési stressz-meggyőződés meghatározásához. A krónikus visszatartó stressz növeli a dendritikus növekedést és a gerincsűrűséget a bazolaterális amygdala-ban (BLA), és ellentétben áll a hippocampusban betöltött szerepével. A hippocampus változásai a gyógyulás során visszatérnek a kiindulási értékhez, míg az amygdala-ban a változások tartósak (37). A neurotróf tényezők, mint a BDNF közvetítik a stressz által kiváltott változásokat ezekben az agyi régiókban. Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a BLAF-ben a krónikus stresszre adott válaszként megnövekedett BDNF-szinteket észleltek, míg a hippocampusban csökkent a szintje (38). Úgy tűnik, hogy az agresszív kölcsönhatásokból kilépő állatok erősebb BDNF-expressziós profillal rendelkeznek a hippocampusban, és kevésbé az amygdala-ban, míg az ellenkező magatartás (a tartózkodás és az ellenfél szemben) ellentétes hatású (39). Így a stressz aktiválja a neurotrofikus tényezőket a különböző agyi régiókban, és azt feltételezik, hogy a GR-rendszer közvetíti. A GR célzott genetikai deléciójával rendelkező egerek, különösen az amygdala (CeA) központi magjában, de nem az elülső részén, csökkentek a kondicionált félelem válaszokat (40). Ezzel ellentétben a GR-k, a CeA kivételével, a célzott előzavarok nem voltak. Ismert, hogy a BLA-ban lévő GR-k részt vesznek az érzelmileg izgalmas és stresszes tapasztalatok megszilárdításában rágcsálókban és emberekben a noradrenalinnal való kölcsönhatásban. A humán vizsgálatok kimutatták, hogy a noradrenerg aktivitás és a glükokortikoid stressz hormonok közötti kölcsönhatások megzavarhatják a célirányos cselekvés neurális alapjait a szokásos inger-válasz tanulásra (41). A közelmúltban kimutatták, hogy az akut stressz után az LTP indukciót a BLA-ban mind a β-adrenerg, mind a GR aktiválásával elősegítik (42). Összefoglalva, a stresszes körülmények között a tanulás során az áramkörspecifikus változások állnak, a stresszre hajlamos állatok nagyobb mértékben növelik a szinaptikus aktivitást a félelmekkel kapcsolatos áramkörökben, mint amilyen az amygdala, szemben a stresszel szemben ellenálló állatokkal.
Glükokortikoidok A hippocampus és a kortikális régiók plaszticitásának megváltozása a stressz hatására
Glükokortikoid receptorok a hippocampus kontroll homeosztázisában egészséges körülmények között, és ezután szerepet játszanak a plaszticitás változásainak a stresszes körülményekre adott változásában.43, 44). A korai életélményeket, amelyek végső soron az egyén HPA-nak a stresszes ingerekre adott válaszát szabályozzák, a GR gén expressziója modulálja a hippocampusban és a frontális kéregben (45). A Hippocampal GR-ek szerepet játszanak a hosszú távú gátló memóriák kialakulásában patkányokban a CaMKIIα-BDNF-CREB-függő neurális plaszticitási útvonalak indukálásával (46). Egy külön vizsgálatban a kortikoszteron krónikus expozíciója csökkentette a válaszadási tanulási képességet (47). A memória konszolidációját úgy gondolják, hogy a GR közvetíti, míg az új információk értékelését és válaszokat az MR dolgozza fel. A humán és rágcsáló vizsgálatok azt sugallják, hogy stresszes körülmények között a hippocampus által közvetített kognitív memória átkapcsol a caudate mag által közvetített memóriára (48, 49). Tény, hogy az MR receptorokban hiányos egerek térbeli memóriája károsodott, azonban a stresszt követő stimulus-válasz memória további romlását mentette meg.50). Hasonlóképpen, az akut stresszhatást követően a GR aktiválódik és szinaptikus plaszticitást idéz elő a PFC-ben az NMDAR-ok és az AMPAR-ok kereskedelmének és funkcióinak növelésével (51). Továbbá, ha az MR-t túlzottan expresszáltuk az egerek elülső részén, a HA-jelzett humán MR cDNS CAMkIIa promoter által vezérelt expressziójával, az egerek jobb térbeli memóriát mutattak, csökkentették a szorongást anélkül, hogy megváltozott volna a HPA stresszválaszai (52). Felfogható bizonyíték van arra, hogy a GC-k részt vesznek emlékek kialakításában olyan speciális áramkörökben, amelyek a stresszválaszokat és következésképpen a visszaélések és az alkohollal kapcsolatos anyagokra reagálnak.
Glükokortikoidok a függőség kialakulásában
A krónikus stresszhatás a GC-k homeosztatikus működésének megváltozásához vezet (29). Továbbá a HPA tengely szignifikáns diszregulációja következik be az alkoholfüggőség után. Kimutatták, hogy az akut önkéntes etanol önadagolás növeli a kortikoszteron szintet, ezzel szemben a rágcsálók hosszú távú etanolos expozíciója egy blunted választ eredményez, ami arra utal, hogy az alkoholfüggőség a HPA tengely diszregulációjához vezet.53). A GR állatok fiataloknál történő átmeneti túlzott mértékű kifejeződése szükséges és elegendő ahhoz, hogy az agyi régiókban a transzkriptom mélyreható változásai következzenek be, ami a szorongás és a visszaélés elleni gyógyszerek sérülékenységének egész életen át tartó növekedéséhez vezet.54). A módosított transzkriptumok részt vettek a GR és az axonális irányítás jelzésében a dentate gyrus és a dopamin receptor jelátvitelében a nucleus accumbensben (NAc) (54). Továbbá egyes személyeknél a stressz és a pszichológiai trauma következtében a GC-k elősegíthetik a fokozott kábítószer-viselkedési magatartásokat, és veszélyeztetett HPA tengelyt indukálhatnak. A GC-k keresztérzékenységet okozhatnak a dopaminátvitelre stimuláló hatóanyag-hatással a mesolimbikus dopamin jutalom / erősítő áramkörben (55) és fokozza az addiktív viselkedés kialakulásának érzékenységét (\ t56-,58) a dopaminerg szinapszisok szinaptikus erejének növelésével (59). Fontos, hogy a dopamin válaszok az NAc magban, de nem a héjban kimutatták, hogy reagálnak a GC-k ingadozó szintjére (60). A GR gén hiányosságai specifikusan dopaminerg D1 receptorokat expresszáló dopaminerg neuronokban, amelyek dopaminerg bevitelt kaptak, csökkentették a kokain önadagolását és a dopamin sejtek tüzelését (61). Akut expozíció vagy binge-szerű etanol expozíció megváltoztatja a GC szinteket és elősegíti a PFC GC által szabályozott génexpressziót (62) és a neurodegeneráció, amely a II.63). A GC-k a glutamatergikus szinapszisok etanolhoz kapcsolódó plaszticitását indukálják, amelyeket az etanol-függőség kialakulásának alapjául javasoltak (64).
Kimutatták, hogy korreláció van az akut alkohol-visszavonás és a GR mRNS-nek a stria terminalis (BNST) PFC-ben, NAc-ben és ágy-magjában történő downregulációja között, míg az elhúzódó alkohol-absztinencia korrelálva van a NAc-magban, a ventrális emelkedett GR mRNS-sel BNST és CeA (65, 66), felülvizsgálták (67). A kezdeti önkéntes drogfogyasztástól a későbbi kényszeres kábítószer-használathoz való átmenetet javasolják, hogy tükrözze a célirányos és a szokásos cselekvési magatartás irányába történő váltást (68). A kutatók azt javasolják, hogy az akut stresszorok visszaállítsák a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre adott szokásos reagálást, és az ismételt stressz elősegítheti az önkéntes droghasználatra való átállást. A GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy szabályozzák a függőség fejlődését moduláló rendszerek sokféleségét. A következő szakaszokban áttekintjük a GC-k és az orexinerg és kolinerg rendszerek közötti kölcsönhatásokat.
Az Orexinerg rendszer
Az orexinek / hypocretinek leggyakrabban vizsgált biológiai funkciói a táplálkozás, az alvás, az energia homeosztázis és a jutalomkeresés központi irányításában vannak. Az oxxin-A és az orexin-B (más néven hypocretin-1 és -2) kölcsönhatásba lép két orexin / hypocretin receptor altípus, az Orexin1 Receptor (OX1R) és Orexin2 Receptor (OX2R), amely az orexin-A és az orexin-B egyikéhez vagy mindkettőhöz kötődik (69, 70). Az orexinek szerepére vonatkozó kezdeti felfedezések az orexint vagy az OX2R receptort kódoló gének hiányosságainak azonosításával jöttek létre, ami kutya narkolepsziához vezetett, és az ORX / Hcrt rendszer szerepét az alvás és az ébrenlét szabályozásában jelentette (71, 72). Kimutatták, hogy az oxxin-A és az orexin-B fokozza a szelektív antagonisták által blokkolt táplálékfelvételt.73, 74). Ezen túlmenően az orexinerg rostok az energia homeosztázisban résztvevő különböző agyterületeket, például a ventromedialis hypothalamikus magot, az ívelt magot és a hypothalamus PVN-ját idegzik be (75). Az oxxinok szabályozzák az autonóm funkciókat, például a vérnyomás és a pulzusszám szabályozását.76). Ezek a neuropeptidek tehát egyedülálló helyzetben vannak ahhoz, hogy a stresszre reagáljanak.
Orexinek szerepe a HPA tengely stresszében és aktiválásában
A stresszválasz fontos eleme a kitérés, és az orexin rendszer a stresszre adott válasz kulcsfontosságú eleme. A függőleges magatartásban is szerepet játszanak a perifornikus magból és a hypothalamus dorsomedialis magjából származó előrejelzések, azonban az élénkítés és az ezzel összefüggő stressz szerepe a fő hangsúly (77). Az oxxinok a különböző stressz-ingerekre válaszul modulálják a HPA tengelyt. A prepro-orexin mRNS expressziója megnövekedett az oldalsó hipotalamuszban (LH) immobilizációs stressz utáni fiatal patkányoknál és a hideg stressz utáni felnőtt patkányokon (78). Az OX-A aktiválja a HPA tengelyt az ACTH és a kortikoszteron szekrécióját kiváltva (79). Az OX-A, de nem OX-B, növeli a patkányok és a humán mellékvesekéreg glükokortikoid szekrécióját, az adrenilát cikláz-függő kaszkádhoz kapcsolt OX1R-en keresztül történő közvetlen stimulálásával.79) (1. ábra) (Figure1) .1). Az OX-A fokozott ACTH és kortikoszteron felszabadulás intracerebroventrikuláris (ICV) beadása (80-,82). Javasolták, hogy az orexin neuronok integratív szerepet töltsenek be, ami az autonóm válaszokat az ébredéshez és / vagy éberséghez kapcsolja a csata- vagy repülési válasz során.83) (1. ábra) (Figure22).
Orexinek szerepe a függőségben
Az orexin által végzett számos funkció mellett a legérdekesebb a szerepük a jutalmazási rendszerben. Orexin tartalmú neuronok az LH-ról a ventrális tegmentális területre (VTA) és az NAc-re, az agyi régiókra terjednek ki, amelyek a mezolimbikus „jutalmazási utat” tartalmazzák.84-,86). Az OXR-ek a közelmúltban szerepet játszottak az addiktív anyagok, például a morfin, a kokain (\ t87-,91) és az alkohol (92-,97). Az OX1R specifikus szerepet játszik az etanol önadagolásában, a cue és a stressz által kiváltott visszaesésekben,98) az OX2R korlátozottabb szerepét mutatja be (99). Az orexin rendszer a kábítószer-használat visszaesésében is szerepet játszott. Az OX1R szerepet játszik a kokain stressz által okozott stressz által kiváltott visszaállításában (100, 101) és cue és yohimbine indukálta az etanol-keresést (94, 96, 102).
A központi amygdaloid projekciók szabályozzák a HPA tengelyt és az innervált orexin tartalmú neuronokat az oldalsó hipotalamuszban. A kiterjesztett amygdala, amely magában foglalja a CeA-t, a BNST-t és a NAc-t, olyan kritikus agyterületek, amelyek olyan érzelmi viselkedéseket dolgoznak fel, mint a szorongás, a félelem, a stressz és a kábítószer-függőség. Különösen a CeA-nak és a BNST-nek fontos szerepe van a szorongással kapcsolatos viselkedésekben és az önkéntes etanol-fogyasztásban (103). Kimutatták, hogy a kiterjesztett amygdala, beleértve a CeA-t is, kritikus szerepet játszik a visszaélésekkel kapcsolatos visszaélési viselkedésben. A CeA inaktiválása, de nem a BLA, megakadályozza a kokain-kereső láb-sokk által indukált visszaállítását (104). Sűrű orexinerg beidegződés is megfigyelhető ezekben az agyi régiókban (76, 105, 106). Ezek az agyi régiók stressz-peptideket is expresszálnak, mint például a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és az anti-stressz peptidek, például az Y neuropeptid (NPY). Mindkét neuropeptidnek ellentétes hatása van a CeA-ban, és szabályozza az etanol-fogyasztást. Az OX-A infúziók a BNST-be szorongásszerű válaszokat eredményeznek a társadalmi interakciós teszt és a megnövelt plusz labirintus teszt segítségével, és a hatást az NMDA receptorok közvetítik (107). Egy nemrégiben készült tanulmány azt is kimutatta, hogy a yohimbin aktiválja az orexinerg válaszokat, de nem adrenerg receptorok aktivitását, és depressziós ingerlési neurotranszmissziót eredményez a BNST-ben, ami hozzájárult az eloltott kokain CPP helyreállításához (108). Így az orexinerg rendszer részt vesz a stressz által kiváltott kábítószer-kereső magatartás közvetítésében, mivel több olyan agyi régiót vesz fel, amely részt vesz a stresszes ingerek és addiktív viselkedések feldolgozásában. Alapvető fontosságú, hogy megértsük az orexinek hozzájárulását a stressz és a jutalmazási rendszerek átfedéséhez. A stressz által kiváltott relapszusnak a kábítószerrel való visszaéléshez közvetítő áramkörök azonosítása szükséges a stressz által kiváltott kábítószer-relapszus célzott farmakoterápiás megközelítésének kifejlesztéséhez. A kettős orexin receptor antagonista, suvorexant (109) sikeresen befejezte a III. fázisú klinikai vizsgálatokat az elsődleges álmatlanság kezelésében, és jelenleg az FDA felülvizsgálata alatt áll. Ha ezt elfogadják, akkor ez lesz az első FDA orexin antagonista, amely az alvászavarok kezelésére rendelkezésre áll, és képes arra, hogy a stressz és addiktív zavarok kezelésében hatékonyan viselkedjen.
A kolinerg rendszer és a HPA tengely közötti kölcsönhatások
Az allosztázis, amely a stressz utáni homeosztázis visszanyerése, a PFC, az amygdala és a hippocampus kölcsönhatása a HPA tengelyen keresztül történik.110-,113). Ebben az eljárásban számos neurotranszmittert és neuromodulátort, például acetil-kolint, glutamátot és GABA-t külön-külön moduláltak. Itt vizsgáljuk a kolinerg út összetevőinek részvételét a stresszre való reagálás, fenntartás és még súlyosbodás szempontjából.
A kolinerg út összetevői a - ligandum, acetil-kolin (ACh); az acetil-kolin, az acetilkolinészteráz (AChE) lebontásáért felelős enzim; az ACh, kolin-acetil-transzferáz (ChAT) szintézisében részt vevő enzim; és az acetilkolin receptorok, nikotin acetil-kolin receptor (nAChR) és muszkarin acetil-kolin receptor (mAChR). Konkrétan a nikotinreceptorra - nAChR - összpontosítunk a stresszre adott kolinerg reakcióval kapcsolatban. A nAChR-kolinerg útnem célunk azt sugallni, hogy a nAChR az egyetlen vagy fontosabb játékos, aki közvetíti a stresszre adott válaszokat. Inkább azt tervezzük, hogy ez a felülvizsgálat rávilágítson a glükokortikoid út (a HPA-n keresztül közvetített) és a nAChR-kolinerg út közötti kölcsönhatásokra a stresszhez viszonyítva.
Ismert, hogy a nAChR-ek részt vesznek a tanulásban és a memóriában (114, 115). Ezenkívül a krónikus stressz negatív hatásai a memóriára is megalapozottak (116, 117). Valójában már 1968-ben a hippocampust a stresszhormonok célstruktúrájának ismerik el (118) megfigyelésekkel, hogy az acetilkolin felszabadul a hippocampusba (119, 120) különböző stresszmodellekben emelkedett (121). A transzgenikus egér knock-out modellek kimutatták az α4 fontosságát (122), β3 (123) és β4 (124) nAChR alegységek a stressz anxiogén hatásainak közvetítésében. Továbbá az α5 és a β4 knock-out egerek kevésbé érzékenyek a nikotinra (125, 126), erős szorongásgátló szer (127-,129) alacsonyabb adagokban (130). Valójában az α7 és az α4β2 nAChR-ek, amelyek a nikotin elsődleges céljai, kimutatták, hogy nikotin által közvetített neuroprotektív hatást fejtenek ki a hippocampus-függő memória stressz által kiváltott károsodásában (131). Kimutatták, hogy a hippocampus gátló hatást fejt ki a HPA tengelyére (132-,136), ezáltal csökkentve a stresszt. Összességében úgy tűnik, hogy a nAChR különbözõ alegységeken keresztül különbözõen összehangolja a stresszre adott válaszokat.
A stresszválasz aktiválása a CRH, ACTH és a kortizol lépcsőzetes kiáramlásának köszönhető. Kimutatták, hogy a nikotin, a nAChR-ek erős liganduma, viszonylag nagy dózisokban (2.5 – 5.0 μg / kg) dózisfüggő ACTH növekedést eredményez (137), és annak antagonistája, a mecamil-amin, kimutatta, hogy blokkolja a nikotin által stimulált ACTH felszabadulást (137, 138). Az agyban a CRH által közvetített ACTH felszabadulásért felelős terület a hypothalamus PVN (pcPVN) parvocelluláris régiója (139, 140). Kimutatták azonban, hogy a nikotin közvetett módon közvetíti az ACTH felszabadulást a nikotin receptorokon keresztül a nucleus tractus solitariuson (NTS) (141, 142). Az NTS ezt követően különböző afferenseken keresztül közvetíti a cselekvési potenciálokat a pcPVN-hez (143, 144). Az NTS nAChR-jét a pcPVN-hez (glutamatergikus vetítések) előre szinaptikusan találtuk.145, 146). Továbbá az ACTH nikotin által közvetített hatásaiban szerepet játszó nAChR alegységek ebben a folyamatban a β.4nAChR-eket (valószínűleg α3β4*) de nem az α4β2 az mEPSC-k DHβE jelenlétében végzett mérésével meghatározva, erős a4β2 inhibitor vagy cytisin, egy erős β4*-nAChR agonista (146). Ezért, míg az α4β2 és a7 nAChR alegységek modulálják a nikotin által közvetített szerepeket máshol (131), az NTS-ben más altípus (146), amely ismét egy nAChR-alapú differenciálmodulációt mutat a stresszre (1. ábra) (Figure11).
Glükokortikoid kölcsönhatások a kolinerg rendszerrel
Kimutatták, hogy a glükokortikoidok közvetlenül gátolják a nAChR aktivitást (147-,149). Ezt alátámasztja az a tény is, hogy a stressz a patkány agykéregben és a középső agyban a nAChR lefelé történő szabályozását okozza.150). Emellett kimutatták, hogy a szteroid antagonisták szabályozzák a nAChR expressziót (151). A GC-k közvetlenül befolyásolhatják a nAChR-aktivitást receptor-kötéssel vagy az expressziós szintek megváltoztatásával magyarázható a glükokortikoid válaszelemek (GRE) jelenléte az α-t átíró génekben.7 a nAChR - CHRNA7 alegysége (152). Valóban, a GRE-eket is azonosították a ChAT génjein (153) és AChE (154), a kolinerg út összetevői. További kutatások szükségesek ezen GRE-k pontos hatásainak tanulmányozására ezen az úton, valamint annak vizsgálata, hogy ezek a GRE-k más nAChR géneken is jelen vannak-e.
Kimutatták, hogy a kolinerg útvonal egyéb összetevői is befolyásolják a stresszt. Az AChE, amely az ACh időben történő lebomlásáért felelős, alternatív splicing révén szabályozható, ezáltal módosítva a neurotranszmissziót (155). Valójában az AChE-nek a szokásos AChE-S-ről az AChE-R-re történő átírása utáni transzkripciós modifikációja megváltoztatja a kolinerg transzmissziót (156). Továbbá az AChE transzkripció utáni modulációja, ismét a miRNS-en keresztül, hippokampális kognitív hibákat okoz (157). Amint azt korábban említettük, az AChE expresszióját a GRE (genomiális) szinten szabályozzuk.154) mint ChAT (153). Emellett kimutatták, hogy a ChAT fehérje szintje csökken a krónikus stressz következtében (158). Az epigenetikai szinten az AChE stressz által indukált transzkripciós memóriája van HDAC4-en keresztül (159). Érdekes, hogy ebben a tanulmányban egy GRE-t is azonosítottak a HDAC4-on (159), ami arra utal, hogy a stressz közvetlen epigenetikus hatása van az AChE-re. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a stressz által kiváltott kolinerg válasz a válasz túlzott artikulációja nélkül szabályozható, ami kétségtelenül különböző stresszfüggő neuropatológiákhoz vezetne, mint például a PTSD (160, 161), alkoholfüggőség (162, 163) és más visszaélésszerű anyagoktól való függőség (164, 165).
Összefoglalva, az nAChR különböző altípusainak az agy különböző régióiban való részvétele a kolinerg útvonal különböző modulációiban, mint például a transzkripciós, poszt-transzkripciós és epigenetikai módosítások, egy időben és térben egy finoman modulált rendszerre mutatnak. hogy a mindennapi életünkben szembesülő különböző stresszorokra reagáljunk. Végül, míg ez a felülvizsgálat a nAChR-re és a kolinerg útra összpontosított, a muszkarin receptor és a számtalan más idegi áramkör bevonása nem értékelhető. Valójában ennek a kutatási területnek a végső célja az, hogy kellőképpen megértsük a különböző útvonalak és idegi áramkörök közötti bonyolult kölcsönhatásokat, amelyek végső soron lehetővé teszik a stressz által kiváltott morbiditás enyhítését a stressz elleni hatékonyabb gyógyszerészeti terápiás stratégiák kifejlesztésével.
Farmakoterápiás stratégiák
Számos bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a II. Típusú GR-k fontos terápiás célpontok a rendellenes stresszválaszokból eredő rendellenességek kezelésére. A Mifepristone, más néven RU486, az 19-norprogestin noretindron származéka, és erősen verseng a II. Típusú GR és progeszteron receptorokkal (PR). Kimutatták, hogy a mifepriston csökkenti az etanol-kereső és az eszkalált ivás újbóli megjelenését két különböző állatmodellben (66, 166). Továbbá kimutatták, hogy a mifepriston hatékonyan csökkenti az amfetamin önadagolását (167), kokain (168, 169), morfin (170) és etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Egy nemrégiben elvégzett tanulmány is bizonyítja a mifepriston hatékonyságát az alkoholfogyasztás tüneteinek176). A mifepriston anti-glükokortikoid aktivitása Cushing-szindróma potenciális kezelésévé tette (177) és neurológiai és pszichológiai rendellenességek (178-,183). A Mifepristone ígéretes módja annak, hogy átmenetileg visszaállítsa a stresszválasz-rendszert, amely a krónikus és hosszú távú alkoholfogyasztást követően rosszul tapasztalt.
Következtetés
Az élet és / vagy a stressz kezelésére való tanulás, vagy a stresszre való hajlandóság megtanulása magában foglalja a plaszticitás dinamikus szabályozását az agyi áramkörökben, amelyek a stressz-válaszútokat szabályozzák. Mivel az agy tapasztalatai alapján átalakítható, és a neurális áramkörök adaptálhatók és dinamikusan szabályozhatók, ez azt sugallja, hogy lehetséges megváltoztatni az agyat, vagy megtanulni, hogyan kell megbirkózni a stresszel és leküzdeni a függőséget, és megtanulni rugalmasabbá válni. A rugalmasságot szabályozó molekuláris útvonalak és áramkörök fokozatosan kiderülnek, és ez lehetővé teszi azon új stratégiák azonosítását, amelyek leküzdik a függőség hatását az agyon kombinálva a lehetséges új gyógyszerészeti terápiás stratégiákkal, amelyek a rugalmasságot elősegítő útvonalakat célozzák meg. Ebben a felülvizsgálatban a glükokortikoid hormonok szerepére összpontosítottunk, mivel képesek az egész életen át tartó visszacsatolásra akut és krónikus stressz során, és előremutató lehet az agyi hálózatok lekérdezésére és visszaállítására. A molekuláris mechanizmusok megértése, amelyek szabályozzák az agy által a stressz káros hatásaitól védő mechanizmusokat, izgalmas új utakat biztosítanak az idegtudományban.
Érdekütközési nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Referenciák