A glükokortikoidok szerepe a stressz és a függőség ellenálló képességének kialakításában (2013)

Első pszichiátria. 2013; 4: 68.

Megjelent online 2013 Aug 1. doi:  10.3389 / fpsyt.2013.00068

PMCID: PMC3730062

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

Feltáró bizonyíték van arra, hogy az egyének képesek arra, hogy rugalmasak legyenek, olyan védelmi mechanizmusok kifejlesztésével, amelyek megakadályozzák őket a stressz rosszul alkalmazkodó hatásaitól, amelyek hozzájárulhatnak a függőséghez. A rugalmasság idegtudományának feltörekvő területe elkezdi feltárni a stresszgel kapcsolatos neuropszichiátriai betegségek, például a függőség elleni védelmet. A glükokortikoidok (GC) a bazális és a stresszhez kapcsolódó homeosztázis fontos szabályozói minden magasabb szervezetben, és a gének széles körét befolyásolják szinte minden szervben és szövetben. Ezért a GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy elősegítsék vagy megakadályozzák a stresszhez való alkalmazkodást. Ebben a felülvizsgálatban a GC-k szerepét a hipotalamusz-hipofízis mellékvesekéreg tengelyében és az extra-hypothalamikus régiókban fogjuk összpontosítani a bazális és krónikus stresszválaszok szabályozásában. A GC-k nagyszámú neurotranszmitterrel és neuropeptid rendszerrel hatnak, amelyek a függőség kialakulásához kapcsolódnak. Ezenkívül a felülvizsgálat az orexinerg és a kolinerg útvonalakra összpontosít, és hangsúlyozza a stresszben és a függőségben betöltött szerepüket. A GC-k kulcsszerepet játszanak a rugalmasság vagy érzékenység kialakulásának előmozdításában, és fontos farmakoterápiás célokat képviselnek, amelyek csökkenthetik a rosszul kialakított stresszrendszer hatását a stressz által kiváltott függőség kezelésére.

Kulcsszavak: függőség, glükokortikoid, stressz, rugalmasság, kolinerg, nikotin acetilkolin receptorok, mifepriston, orexin

Bevezetés

A függőség kialakulásának érzékenységét a genetika szabályozza, és a tapasztalat és a környezet módosítja. A stressz fontos szerepet játszik a függőség fokozásában. McEwen ékesszólóan azt írta, hogy „az emberi élettapasztalatok mélyreható hatást gyakorolnak az agyra, mind a stressz, mind az allosztatikus terhelés / túlterhelés célpontjaként, valamint a stresszorokra gyakorolt ​​fiziológiai és viselkedési válasz meghatározójaként” (1). Az a képesség, hogy megbirkózzon a stresszel vagy a rugalmassággal (az a képesség, hogy visszaforduljon a károkat követően), jelentősen előre jelzi, hogy egy személy később stresszfüggő neuropszichiátriai betegséget fog-e előidézni, mint például a szorongás, a depresszió és a függőség [áttekintve (2)]. A lakosság nagy többsége élettartamuk során traumatikus eseményt tapasztalt. Azonban csak egy kis százalékban tapasztalható a krónikus szorongás, ami a traumát követő stressz-rendellenességhez (PTSD) vagy az alkohollal vagy más gyógyszerekkel való függőséghez vezet (3). A legtöbb esetben azonban az embereknek ellenálló képességük van, és a stresszorokkal való érintkezés után nem alakulnak ki betegség vagy rendellenesség. A rugalmasság idegtudományának feltörekvő területe olyan új áramkörök és molekulák feltárása, amelyek védelmet nyújtanak a stresszel kapcsolatos neuropszichiátriai betegségekkel szemben.

Gyakran feltételezték, hogy a rugalmasság egy veleszületett vagy passzív mechanizmus, amelyet nem lehet megváltoztatni. Az állatok és emberek kutatása azonban arra utal, hogy a rugalmasság kialakulása tanult viselkedés lehet (2). Az egyének képesek arra, hogy rugalmasak legyenek, hogy olyan mechanizmusokat dolgozzanak ki, amelyek megvédik a stressz rosszul alkalmazkodó hatásait. A glükokortikoidok (GC), az emberekben lévő kortizol vagy a rágcsálókban lévő kortikoszteron a bazális és a stresszhez kapcsolódó homeosztázis fontos szabályozói, és kimutatták, hogy számos szervben és szövetben modulálnak egy sor gént.4-,6). Így a GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy szabályozzák a stressz és a függőség hatására aktivált jelátviteli útvonalak sokaságát. Ebben a felülvizsgálatban a GC-k szerepét a hipotalamusz-hipofízis mellékvesekéreg (HPA) tengelyében fogjuk összpontosítani a bazális és krónikus stresszválaszok szabályozásában. Emellett két rendszerre, az orexinerg és kolinerg rendszerekre, valamint a stressz és a függőség közvetítésében betöltött szerepére összpontosítunk. A továbbiakban megvitatjuk a rendszerek közötti GC-kkel való kölcsönhatást és a stressz szabályozását. Végül, mivel a GC-k kulcsszerepet játszanak a rugalmasság vagy a stresszérzékenység előmozdításában, megvizsgáljuk azokat a farmakoterápiás lehetőségeket, amelyek a GC-ket célozzák meg a stressz által kiváltott függőség kezelésére.

A HPA tengely és a glükokortikoidok szerepe a stressz ellenálló képességének neurobiológiájában

A szervezet stressz kezelésére való képességét szabályozó mechanizmusokat jól ismertették olyan mikroorganizmusok, amelyek specializált csomópontokkal, úgynevezett stresszzómákkal rendelkeznek, amelyek a fizikai és környezeti sértések egy sorára válaszolnak (7, 8). A stresszom egyedülálló szerkezete a mikroorganizmuson belül, amely pontosan a stressz-stresszorra adott válasz nagyságát hangolja össze. A stresszóma végül biztosítja a sejt túlélését a kémiai és fizikai stresszorok széles választékára adott válaszként.7, 8). A „stresszzóma” emlős korrelációja a HPA tengely, mivel koordinált választ ad az akut stresszre (9). A központi HPA-tengely alapvető komponensei jól ismertek, és magukban foglalják a hypothalamus paraventricularis magjának (PVN) kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) -szekretáló neuronjait.10), amelyek stimulálják a hipofízis adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a mellékvese kortikoszteron (CORT) szekrécióját (\ t11).

A glükokortikoidok szteroid hormonok, amelyeket a mellékvesék szekretálnak, és a bazosztázis fontos szabályozói a bazális és stresszes körülmények között. A GC-k kétféle intracelluláris receptoron fejtik ki hatásukat, az I. típusú ásványokortikoid receptor és a II. Típusú glükokortikoid receptor. Mindkét receptor expresszálódik a szervezetben, és a rendszer egészére kiterjedő hatást fejt ki. Az agyban a nagy affinitású I. típusú ásványokortikoid receptor (más néven aldoszteron receptor a vesékben) elsősorban a hippokampális képződésben fejeződik ki, és a pre -ontont cortexben (PFC) és az amygdala-ban (12-,14). Az alacsony affinitású II. Típusú GR-ek expresszálódnak az agyban a legmagasabb expresszióval a PVN-ban és a hippocampusban, és a kortizolhoz viszonyított alacsonyabb affinitása miatt kulcsszerepet játszik a stresszel kapcsolatos homeosztázisban, amikor a kortizol keringő szintje magas (14-,17). A GR-k és az MR-receptorok a citoplazmában helyezkednek el, és közvetítik a GC-k klasszikus genomiás hatásait, ha nukleáris transzkripciós aktivátorok és represszorok (14, 18) és a membránhoz kötött GR-k közvetítik a GC-k gyors hatásait (19, 20). A GC-k tehát ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy modulálják a stresszre adott válaszokat, és egészséges állapotban aktiválódjanak az agyban, akut stressz után és a krónikus stresszre adott válaszok adaptálásakor (4, 5, 21).

A glükokortikoidok gátló visszacsatolási reakciókat biztosítanak gyorsabban (másodpercek és percek) és hosszabbak (órák / napok) között.4, 18, 22-,24). A gyors hatások a miniatűr EPSC gyakoriságának azonnali csökkentését jelentik a kortikoszteron vagy a dexametazon (szintetikus GC) alkalmazása esetén a PVN-ban (25), és csökkent ACTH és kortikoszteron szintek, a membrán-át nem eresztő dexametazon alkalmazásakor nem tapasztalt hatás, ami a visszacsatolás gyors gátlását jelzi (26). A kortikoszteron hasonló gyors hatását figyelték meg a hippocampus mEPSC-re (27, 28). Így a GC rövid idejű (esetleg nem genomiális) és hosszabb időskálak (genomikus) hatásai együttesen közvetítik a gátló visszacsatolás-szabályozást. A passzív és aktív rugalmasságot alátámasztó molekuláris és neurobiológiai folyamatokat vizsgálják, és a jelöltek a HPA tengely szabályozói, a szinapszis architektúrájában résztvevő molekulák és a neurális plaszticitással kapcsolatos jelző molekulák [[2)]. A GC-k a HPA tengely végtermékét jelentik, és a központi idegrendszer számos funkcióját befolyásolják, mint például az izgalom, a kogníció, a hangulat, az alvás, az anyagcsere és a szív- és érrendszeri hang, az immunrendszer és a gyulladásos reakció. (Figure11).

ábra 1 

A glükokortikoidok, az orexinek és a kolinerg rendszer közötti kölcsönhatás sematikus ábrázolása a stressz-válaszok szabályozásában. A stressz aktiválja a glükokortikoidok felszabadulását a mellékvesékből, ami visszacsatol az agyba és a célba ...

Az ismétlődő traumatikus események hosszú távú viselkedési változásokat idéznek elő, amelyek befolyásolják a kognitív, érzelmi és társadalmi viselkedést, amely végső soron organizmusvédelmet vagy túlélést biztosít. A stressz kezelésére való képesség függhet az egyén HPA-tengelyére adott válaszától, amely előre jelezheti a neuropszichiátriai rendellenességek, például a függőség kialakulásának valószínűségét. A krónikus stressz alatt azonban ez a visszacsatolás szabályozatlan lesz, ami a maladaptív szindrómák sokféleségéhez vezet, mint például a szorongás és a depressziós rendellenességek különböző formái (1, 5, 29-,33) és függőség, beleértve az alkoholfüggőséget is (34). Kimutatták, hogy a HPA-tengely dysregulációja krónikus és kontrollálhatatlan stressz következtében abnormális GC-szekrécióhoz vezet (35, 36). A GR-k közvetítik az alkalmazkodást a stresszhez és szabályozzák a stresszválasz megszüntetését negatív visszacsatolással a HPA-tengely szintjén (30-,32). A GC-k dinamikusan szabályozhatják a szöveti érzékenységet sztochasztikus módon (5) és szabályozza a krónikus stresszre adott választ. A GC-k szabályozzák a szövet- és szervérzékenységet a GR-k jelzésének, ligandum-hozzáférhetőségének, receptor-izoforma expressziójának, intracelluláris keringésének és promóter-szövetségének modulálásával (30-,32).

Glükokortikoid receptorok maladaptív stressz-válaszokban: a plaszticitás változásainak szerepe az amygdalában

Az amygdala kulcsfontosságú agyi régió, amely részt vesz a stressz, a félelem és a pavlovi kondicionálás feldolgozásában, és olyan hely, ahol a félelem és a stressz által kiváltott neuroendokrin jelek kölcsönhatásba lépnek. Javasolták, hogy a hippocampális és az amygdaláris tanulás egyensúlya fontos a viselkedési stressz-meggyőződés meghatározásához. A krónikus visszatartó stressz növeli a dendritikus növekedést és a gerincsűrűséget a bazolaterális amygdala-ban (BLA), és ellentétben áll a hippocampusban betöltött szerepével. A hippocampus változásai a gyógyulás során visszatérnek a kiindulási értékhez, míg az amygdala-ban a változások tartósak (37). A neurotróf tényezők, mint a BDNF közvetítik a stressz által kiváltott változásokat ezekben az agyi régiókban. Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a BLAF-ben a krónikus stresszre adott válaszként megnövekedett BDNF-szinteket észleltek, míg a hippocampusban csökkent a szintje (38). Úgy tűnik, hogy az agresszív kölcsönhatásokból kilépő állatok erősebb BDNF-expressziós profillal rendelkeznek a hippocampusban, és kevésbé az amygdala-ban, míg az ellenkező magatartás (a tartózkodás és az ellenfél szemben) ellentétes hatású (39). Így a stressz aktiválja a neurotrofikus tényezőket a különböző agyi régiókban, és azt feltételezik, hogy a GR-rendszer közvetíti. A GR célzott genetikai deléciójával rendelkező egerek, különösen az amygdala (CeA) központi magjában, de nem az elülső részén, csökkentek a kondicionált félelem válaszokat (40). Ezzel ellentétben a GR-k, a CeA kivételével, a célzott előzavarok nem voltak. Ismert, hogy a BLA-ban lévő GR-k részt vesznek az érzelmileg izgalmas és stresszes tapasztalatok megszilárdításában rágcsálókban és emberekben a noradrenalinnal való kölcsönhatásban. A humán vizsgálatok kimutatták, hogy a noradrenerg aktivitás és a glükokortikoid stressz hormonok közötti kölcsönhatások megzavarhatják a célirányos cselekvés neurális alapjait a szokásos inger-válasz tanulásra (41). A közelmúltban kimutatták, hogy az akut stressz után az LTP indukciót a BLA-ban mind a β-adrenerg, mind a GR aktiválásával elősegítik (42). Összefoglalva, a stresszes körülmények között a tanulás során az áramkörspecifikus változások állnak, a stresszre hajlamos állatok nagyobb mértékben növelik a szinaptikus aktivitást a félelmekkel kapcsolatos áramkörökben, mint amilyen az amygdala, szemben a stresszel szemben ellenálló állatokkal.

Glükokortikoidok A hippocampus és a kortikális régiók plaszticitásának megváltozása a stressz hatására

Glükokortikoid receptorok a hippocampus kontroll homeosztázisában egészséges körülmények között, és ezután szerepet játszanak a plaszticitás változásainak a stresszes körülményekre adott változásában.43, 44). A korai életélményeket, amelyek végső soron az egyén HPA-nak a stresszes ingerekre adott válaszát szabályozzák, a GR gén expressziója modulálja a hippocampusban és a frontális kéregben (45). A Hippocampal GR-ek szerepet játszanak a hosszú távú gátló memóriák kialakulásában patkányokban a CaMKIIα-BDNF-CREB-függő neurális plaszticitási útvonalak indukálásával (46). Egy külön vizsgálatban a kortikoszteron krónikus expozíciója csökkentette a válaszadási tanulási képességet (47). A memória konszolidációját úgy gondolják, hogy a GR közvetíti, míg az új információk értékelését és válaszokat az MR dolgozza fel. A humán és rágcsáló vizsgálatok azt sugallják, hogy stresszes körülmények között a hippocampus által közvetített kognitív memória átkapcsol a caudate mag által közvetített memóriára (48, 49). Tény, hogy az MR receptorokban hiányos egerek térbeli memóriája károsodott, azonban a stresszt követő stimulus-válasz memória további romlását mentette meg.50). Hasonlóképpen, az akut stresszhatást követően a GR aktiválódik és szinaptikus plaszticitást idéz elő a PFC-ben az NMDAR-ok és az AMPAR-ok kereskedelmének és funkcióinak növelésével (51). Továbbá, ha az MR-t túlzottan expresszáltuk az egerek elülső részén, a HA-jelzett humán MR cDNS CAMkIIa promoter által vezérelt expressziójával, az egerek jobb térbeli memóriát mutattak, csökkentették a szorongást anélkül, hogy megváltozott volna a HPA stresszválaszai (52). Felfogható bizonyíték van arra, hogy a GC-k részt vesznek emlékek kialakításában olyan speciális áramkörökben, amelyek a stresszválaszokat és következésképpen a visszaélések és az alkohollal kapcsolatos anyagokra reagálnak.

Glükokortikoidok a függőség kialakulásában

A krónikus stresszhatás a GC-k homeosztatikus működésének megváltozásához vezet (29). Továbbá a HPA tengely szignifikáns diszregulációja következik be az alkoholfüggőség után. Kimutatták, hogy az akut önkéntes etanol önadagolás növeli a kortikoszteron szintet, ezzel szemben a rágcsálók hosszú távú etanolos expozíciója egy blunted választ eredményez, ami arra utal, hogy az alkoholfüggőség a HPA tengely diszregulációjához vezet.53). A GR állatok fiataloknál történő átmeneti túlzott mértékű kifejeződése szükséges és elegendő ahhoz, hogy az agyi régiókban a transzkriptom mélyreható változásai következzenek be, ami a szorongás és a visszaélés elleni gyógyszerek sérülékenységének egész életen át tartó növekedéséhez vezet.54). A módosított transzkriptumok részt vettek a GR és az axonális irányítás jelzésében a dentate gyrus és a dopamin receptor jelátvitelében a nucleus accumbensben (NAc) (54). Továbbá egyes személyeknél a stressz és a pszichológiai trauma következtében a GC-k elősegíthetik a fokozott kábítószer-viselkedési magatartásokat, és veszélyeztetett HPA tengelyt indukálhatnak. A GC-k keresztérzékenységet okozhatnak a dopaminátvitelre stimuláló hatóanyag-hatással a mesolimbikus dopamin jutalom / erősítő áramkörben (55) és fokozza az addiktív viselkedés kialakulásának érzékenységét (\ t56-,58) a dopaminerg szinapszisok szinaptikus erejének növelésével (59). Fontos, hogy a dopamin válaszok az NAc magban, de nem a héjban kimutatták, hogy reagálnak a GC-k ingadozó szintjére (60). A GR gén hiányosságai specifikusan dopaminerg D1 receptorokat expresszáló dopaminerg neuronokban, amelyek dopaminerg bevitelt kaptak, csökkentették a kokain önadagolását és a dopamin sejtek tüzelését (61). Akut expozíció vagy binge-szerű etanol expozíció megváltoztatja a GC szinteket és elősegíti a PFC GC által szabályozott génexpressziót (62) és a neurodegeneráció, amely a II.63). A GC-k a glutamatergikus szinapszisok etanolhoz kapcsolódó plaszticitását indukálják, amelyeket az etanol-függőség kialakulásának alapjául javasoltak (64).

Kimutatták, hogy korreláció van az akut alkohol-visszavonás és a GR mRNS-nek a stria terminalis (BNST) PFC-ben, NAc-ben és ágy-magjában történő downregulációja között, míg az elhúzódó alkohol-absztinencia korrelálva van a NAc-magban, a ventrális emelkedett GR mRNS-sel BNST és CeA (65, 66), felülvizsgálták (67). A kezdeti önkéntes drogfogyasztástól a későbbi kényszeres kábítószer-használathoz való átmenetet javasolják, hogy tükrözze a célirányos és a szokásos cselekvési magatartás irányába történő váltást (68). A kutatók azt javasolják, hogy az akut stresszorok visszaállítsák a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre adott szokásos reagálást, és az ismételt stressz elősegítheti az önkéntes droghasználatra való átállást. A GC-k ideális helyzetben vannak ahhoz, hogy szabályozzák a függőség fejlődését moduláló rendszerek sokféleségét. A következő szakaszokban áttekintjük a GC-k és az orexinerg és kolinerg rendszerek közötti kölcsönhatásokat.

Az Orexinerg rendszer

Az orexinek / hypocretinek leggyakrabban vizsgált biológiai funkciói a táplálkozás, az alvás, az energia homeosztázis és a jutalomkeresés központi irányításában vannak. Az oxxin-A és az orexin-B (más néven hypocretin-1 és -2) kölcsönhatásba lép két orexin / hypocretin receptor altípus, az Orexin1 Receptor (OX1R) és Orexin2 Receptor (OX2R), amely az orexin-A és az orexin-B egyikéhez vagy mindkettőhöz kötődik (69, 70). Az orexinek szerepére vonatkozó kezdeti felfedezések az orexint vagy az OX2R receptort kódoló gének hiányosságainak azonosításával jöttek létre, ami kutya narkolepsziához vezetett, és az ORX / Hcrt rendszer szerepét az alvás és az ébrenlét szabályozásában jelentette (71, 72). Kimutatták, hogy az oxxin-A és az orexin-B fokozza a szelektív antagonisták által blokkolt táplálékfelvételt.73, 74). Ezen túlmenően az orexinerg rostok az energia homeosztázisban résztvevő különböző agyterületeket, például a ventromedialis hypothalamikus magot, az ívelt magot és a hypothalamus PVN-ját idegzik be (75). Az oxxinok szabályozzák az autonóm funkciókat, például a vérnyomás és a pulzusszám szabályozását.76). Ezek a neuropeptidek tehát egyedülálló helyzetben vannak ahhoz, hogy a stresszre reagáljanak.

Orexinek szerepe a HPA tengely stresszében és aktiválásában

A stresszválasz fontos eleme a kitérés, és az orexin rendszer a stresszre adott válasz kulcsfontosságú eleme. A függőleges magatartásban is szerepet játszanak a perifornikus magból és a hypothalamus dorsomedialis magjából származó előrejelzések, azonban az élénkítés és az ezzel összefüggő stressz szerepe a fő hangsúly (77). Az oxxinok a különböző stressz-ingerekre válaszul modulálják a HPA tengelyt. A prepro-orexin mRNS expressziója megnövekedett az oldalsó hipotalamuszban (LH) immobilizációs stressz utáni fiatal patkányoknál és a hideg stressz utáni felnőtt patkányokon (78). Az OX-A aktiválja a HPA tengelyt az ACTH és a kortikoszteron szekrécióját kiváltva (79). Az OX-A, de nem OX-B, növeli a patkányok és a humán mellékvesekéreg glükokortikoid szekrécióját, az adrenilát cikláz-függő kaszkádhoz kapcsolt OX1R-en keresztül történő közvetlen stimulálásával.79) (1. ábra) (Figure1) .1). Az OX-A fokozott ACTH és kortikoszteron felszabadulás intracerebroventrikuláris (ICV) beadása (80-,82). Javasolták, hogy az orexin neuronok integratív szerepet töltsenek be, ami az autonóm válaszokat az ébredéshez és / vagy éberséghez kapcsolja a csata- vagy repülési válasz során.83) (1. ábra) (Figure22).

ábra 2 

A stresszben és a kábítószer-függőségben érintett agyrégiók glükokortikoid, orexinerg és kolinerg aktivációja. A hippocampus és az amygdala glükokortikoid receptorai közvetítik a stressz hatásait és a félelmetes emlékek konszolidációját. GC-k is ...

Orexinek szerepe a függőségben

Az orexin által végzett számos funkció mellett a legérdekesebb a szerepük a jutalmazási rendszerben. Orexin tartalmú neuronok az LH-ról a ventrális tegmentális területre (VTA) és az NAc-re, az agyi régiókra terjednek ki, amelyek a mezolimbikus „jutalmazási utat” tartalmazzák.84-,86). Az OXR-ek a közelmúltban szerepet játszottak az addiktív anyagok, például a morfin, a kokain (\ t87-,91) és az alkohol (92-,97). Az OX1R specifikus szerepet játszik az etanol önadagolásában, a cue és a stressz által kiváltott visszaesésekben,98) az OX2R korlátozottabb szerepét mutatja be (99). Az orexin rendszer a kábítószer-használat visszaesésében is szerepet játszott. Az OX1R szerepet játszik a kokain stressz által okozott stressz által kiváltott visszaállításában (100, 101) és cue és yohimbine indukálta az etanol-keresést (94, 96, 102).

A központi amygdaloid projekciók szabályozzák a HPA tengelyt és az innervált orexin tartalmú neuronokat az oldalsó hipotalamuszban. A kiterjesztett amygdala, amely magában foglalja a CeA-t, a BNST-t és a NAc-t, olyan kritikus agyterületek, amelyek olyan érzelmi viselkedéseket dolgoznak fel, mint a szorongás, a félelem, a stressz és a kábítószer-függőség. Különösen a CeA-nak és a BNST-nek fontos szerepe van a szorongással kapcsolatos viselkedésekben és az önkéntes etanol-fogyasztásban (103). Kimutatták, hogy a kiterjesztett amygdala, beleértve a CeA-t is, kritikus szerepet játszik a visszaélésekkel kapcsolatos visszaélési viselkedésben. A CeA inaktiválása, de nem a BLA, megakadályozza a kokain-kereső láb-sokk által indukált visszaállítását (104). Sűrű orexinerg beidegződés is megfigyelhető ezekben az agyi régiókban (76, 105, 106). Ezek az agyi régiók stressz-peptideket is expresszálnak, mint például a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) és az anti-stressz peptidek, például az Y neuropeptid (NPY). Mindkét neuropeptidnek ellentétes hatása van a CeA-ban, és szabályozza az etanol-fogyasztást. Az OX-A infúziók a BNST-be szorongásszerű válaszokat eredményeznek a társadalmi interakciós teszt és a megnövelt plusz labirintus teszt segítségével, és a hatást az NMDA receptorok közvetítik (107). Egy nemrégiben készült tanulmány azt is kimutatta, hogy a yohimbin aktiválja az orexinerg válaszokat, de nem adrenerg receptorok aktivitását, és depressziós ingerlési neurotranszmissziót eredményez a BNST-ben, ami hozzájárult az eloltott kokain CPP helyreállításához (108). Így az orexinerg rendszer részt vesz a stressz által kiváltott kábítószer-kereső magatartás közvetítésében, mivel több olyan agyi régiót vesz fel, amely részt vesz a stresszes ingerek és addiktív viselkedések feldolgozásában. Alapvető fontosságú, hogy megértsük az orexinek hozzájárulását a stressz és a jutalmazási rendszerek átfedéséhez. A stressz által kiváltott relapszusnak a kábítószerrel való visszaéléshez közvetítő áramkörök azonosítása szükséges a stressz által kiváltott kábítószer-relapszus célzott farmakoterápiás megközelítésének kifejlesztéséhez. A kettős orexin receptor antagonista, suvorexant (109) sikeresen befejezte a III. fázisú klinikai vizsgálatokat az elsődleges álmatlanság kezelésében, és jelenleg az FDA felülvizsgálata alatt áll. Ha ezt elfogadják, akkor ez lesz az első FDA orexin antagonista, amely az alvászavarok kezelésére rendelkezésre áll, és képes arra, hogy a stressz és addiktív zavarok kezelésében hatékonyan viselkedjen.

A kolinerg rendszer és a HPA tengely közötti kölcsönhatások

Az allosztázis, amely a stressz utáni homeosztázis visszanyerése, a PFC, az amygdala és a hippocampus kölcsönhatása a HPA tengelyen keresztül történik.110-,113). Ebben az eljárásban számos neurotranszmittert és neuromodulátort, például acetil-kolint, glutamátot és GABA-t külön-külön moduláltak. Itt vizsgáljuk a kolinerg út összetevőinek részvételét a stresszre való reagálás, fenntartás és még súlyosbodás szempontjából.

A kolinerg út összetevői a - ligandum, acetil-kolin (ACh); az acetil-kolin, az acetilkolinészteráz (AChE) lebontásáért felelős enzim; az ACh, kolin-acetil-transzferáz (ChAT) szintézisében részt vevő enzim; és az acetilkolin receptorok, nikotin acetil-kolin receptor (nAChR) és muszkarin acetil-kolin receptor (mAChR). Konkrétan a nikotinreceptorra - nAChR - összpontosítunk a stresszre adott kolinerg reakcióval kapcsolatban. A nAChR-kolinerg útnem célunk azt sugallni, hogy a nAChR az egyetlen vagy fontosabb játékos, aki közvetíti a stresszre adott válaszokat. Inkább azt tervezzük, hogy ez a felülvizsgálat rávilágítson a glükokortikoid út (a HPA-n keresztül közvetített) és a nAChR-kolinerg út közötti kölcsönhatásokra a stresszhez viszonyítva.

Ismert, hogy a nAChR-ek részt vesznek a tanulásban és a memóriában (114, 115). Ezenkívül a krónikus stressz negatív hatásai a memóriára is megalapozottak (116, 117). Valójában már 1968-ben a hippocampust a stresszhormonok célstruktúrájának ismerik el (118) megfigyelésekkel, hogy az acetilkolin felszabadul a hippocampusba (119, 120) különböző stresszmodellekben emelkedett (121). A transzgenikus egér knock-out modellek kimutatták az α4 fontosságát (122), β3 (123) és β4 (124) nAChR alegységek a stressz anxiogén hatásainak közvetítésében. Továbbá az α5 és a β4 knock-out egerek kevésbé érzékenyek a nikotinra (125, 126), erős szorongásgátló szer (127-,129) alacsonyabb adagokban (130). Valójában az α7 és az α4β2 nAChR-ek, amelyek a nikotin elsődleges céljai, kimutatták, hogy nikotin által közvetített neuroprotektív hatást fejtenek ki a hippocampus-függő memória stressz által kiváltott károsodásában (131). Kimutatták, hogy a hippocampus gátló hatást fejt ki a HPA tengelyére (132-,136), ezáltal csökkentve a stresszt. Összességében úgy tűnik, hogy a nAChR különbözõ alegységeken keresztül különbözõen összehangolja a stresszre adott válaszokat.

A stresszválasz aktiválása a CRH, ACTH és a kortizol lépcsőzetes kiáramlásának köszönhető. Kimutatták, hogy a nikotin, a nAChR-ek erős liganduma, viszonylag nagy dózisokban (2.5 – 5.0 μg / kg) dózisfüggő ACTH növekedést eredményez (137), és annak antagonistája, a mecamil-amin, kimutatta, hogy blokkolja a nikotin által stimulált ACTH felszabadulást (137, 138). Az agyban a CRH által közvetített ACTH felszabadulásért felelős terület a hypothalamus PVN (pcPVN) parvocelluláris régiója (139, 140). Kimutatták azonban, hogy a nikotin közvetett módon közvetíti az ACTH felszabadulást a nikotin receptorokon keresztül a nucleus tractus solitariuson (NTS) (141, 142). Az NTS ezt követően különböző afferenseken keresztül közvetíti a cselekvési potenciálokat a pcPVN-hez (143, 144). Az NTS nAChR-jét a pcPVN-hez (glutamatergikus vetítések) előre szinaptikusan találtuk.145, 146). Továbbá az ACTH nikotin által közvetített hatásaiban szerepet játszó nAChR alegységek ebben a folyamatban a β.4nAChR-eket (valószínűleg α3β4*) de nem az α4β2 az mEPSC-k DHβE jelenlétében végzett mérésével meghatározva, erős a4β2 inhibitor vagy cytisin, egy erős β4*-nAChR agonista (146). Ezért, míg az α4β2 és a7 nAChR alegységek modulálják a nikotin által közvetített szerepeket máshol (131), az NTS-ben más altípus (146), amely ismét egy nAChR-alapú differenciálmodulációt mutat a stresszre (1. ábra) (Figure11).

Glükokortikoid kölcsönhatások a kolinerg rendszerrel

Kimutatták, hogy a glükokortikoidok közvetlenül gátolják a nAChR aktivitást (147-,149). Ezt alátámasztja az a tény is, hogy a stressz a patkány agykéregben és a középső agyban a nAChR lefelé történő szabályozását okozza.150). Emellett kimutatták, hogy a szteroid antagonisták szabályozzák a nAChR expressziót (151). A GC-k közvetlenül befolyásolhatják a nAChR-aktivitást receptor-kötéssel vagy az expressziós szintek megváltoztatásával magyarázható a glükokortikoid válaszelemek (GRE) jelenléte az α-t átíró génekben.7 a nAChR - CHRNA7 alegysége (152). Valóban, a GRE-eket is azonosították a ChAT génjein (153) és AChE (154), a kolinerg út összetevői. További kutatások szükségesek ezen GRE-k pontos hatásainak tanulmányozására ezen az úton, valamint annak vizsgálata, hogy ezek a GRE-k más nAChR géneken is jelen vannak-e.

Kimutatták, hogy a kolinerg útvonal egyéb összetevői is befolyásolják a stresszt. Az AChE, amely az ACh időben történő lebomlásáért felelős, alternatív splicing révén szabályozható, ezáltal módosítva a neurotranszmissziót (155). Valójában az AChE-nek a szokásos AChE-S-ről az AChE-R-re történő átírása utáni transzkripciós modifikációja megváltoztatja a kolinerg transzmissziót (156). Továbbá az AChE transzkripció utáni modulációja, ismét a miRNS-en keresztül, hippokampális kognitív hibákat okoz (157). Amint azt korábban említettük, az AChE expresszióját a GRE (genomiális) szinten szabályozzuk.154) mint ChAT (153). Emellett kimutatták, hogy a ChAT fehérje szintje csökken a krónikus stressz következtében (158). Az epigenetikai szinten az AChE stressz által indukált transzkripciós memóriája van HDAC4-en keresztül (159). Érdekes, hogy ebben a tanulmányban egy GRE-t is azonosítottak a HDAC4-on (159), ami arra utal, hogy a stressz közvetlen epigenetikus hatása van az AChE-re. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a stressz által kiváltott kolinerg válasz a válasz túlzott artikulációja nélkül szabályozható, ami kétségtelenül különböző stresszfüggő neuropatológiákhoz vezetne, mint például a PTSD (160, 161), alkoholfüggőség (162, 163) és más visszaélésszerű anyagoktól való függőség (164, 165).

Összefoglalva, az nAChR különböző altípusainak az agy különböző régióiban való részvétele a kolinerg útvonal különböző modulációiban, mint például a transzkripciós, poszt-transzkripciós és epigenetikai módosítások, egy időben és térben egy finoman modulált rendszerre mutatnak. hogy a mindennapi életünkben szembesülő különböző stresszorokra reagáljunk. Végül, míg ez a felülvizsgálat a nAChR-re és a kolinerg útra összpontosított, a muszkarin receptor és a számtalan más idegi áramkör bevonása nem értékelhető. Valójában ennek a kutatási területnek a végső célja az, hogy kellőképpen megértsük a különböző útvonalak és idegi áramkörök közötti bonyolult kölcsönhatásokat, amelyek végső soron lehetővé teszik a stressz által kiváltott morbiditás enyhítését a stressz elleni hatékonyabb gyógyszerészeti terápiás stratégiák kifejlesztésével.

Farmakoterápiás stratégiák

Számos bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a II. Típusú GR-k fontos terápiás célpontok a rendellenes stresszválaszokból eredő rendellenességek kezelésére. A Mifepristone, más néven RU486, az 19-norprogestin noretindron származéka, és erősen verseng a II. Típusú GR és progeszteron receptorokkal (PR). Kimutatták, hogy a mifepriston csökkenti az etanol-kereső és az eszkalált ivás újbóli megjelenését két különböző állatmodellben (66, 166). Továbbá kimutatták, hogy a mifepriston hatékonyan csökkenti az amfetamin önadagolását (167), kokain (168, 169), morfin (170) és etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Egy nemrégiben elvégzett tanulmány is bizonyítja a mifepriston hatékonyságát az alkoholfogyasztás tüneteinek176). A mifepriston anti-glükokortikoid aktivitása Cushing-szindróma potenciális kezelésévé tette (177) és neurológiai és pszichológiai rendellenességek (178-,183). A Mifepristone ígéretes módja annak, hogy átmenetileg visszaállítsa a stresszválasz-rendszert, amely a krónikus és hosszú távú alkoholfogyasztást követően rosszul tapasztalt.

Következtetés

Az élet és / vagy a stressz kezelésére való tanulás, vagy a stresszre való hajlandóság megtanulása magában foglalja a plaszticitás dinamikus szabályozását az agyi áramkörökben, amelyek a stressz-válaszútokat szabályozzák. Mivel az agy tapasztalatai alapján átalakítható, és a neurális áramkörök adaptálhatók és dinamikusan szabályozhatók, ez azt sugallja, hogy lehetséges megváltoztatni az agyat, vagy megtanulni, hogyan kell megbirkózni a stresszel és leküzdeni a függőséget, és megtanulni rugalmasabbá válni. A rugalmasságot szabályozó molekuláris útvonalak és áramkörök fokozatosan kiderülnek, és ez lehetővé teszi azon új stratégiák azonosítását, amelyek leküzdik a függőség hatását az agyon kombinálva a lehetséges új gyógyszerészeti terápiás stratégiákkal, amelyek a rugalmasságot elősegítő útvonalakat célozzák meg. Ebben a felülvizsgálatban a glükokortikoid hormonok szerepére összpontosítottunk, mivel képesek az egész életen át tartó visszacsatolásra akut és krónikus stressz során, és előremutató lehet az agyi hálózatok lekérdezésére és visszaállítására. A molekuláris mechanizmusok megértése, amelyek szabályozzák az agy által a stressz káros hatásaitól védő mechanizmusokat, izgalmas új utakat biztosítanak az idegtudományban.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az ARC Future Fellowship (Selena E. Bartlett) támogatta.

Referenciák

1. McEwen BS. Akut és krónikus stressz okozta védelem és károsodás: allosztázis és allostatikus túlterhelés és relevancia a pszichiátriai rendellenességek patofiziológiájára. Ann NY Acad Sci (2004) 1032: 1 – 710.1196 / annals.1314.001 [PubMed] [Cross Ref]
2. Russo SJ, Murrough JW, Han MH, Charney DS, Nestler EJ. A rugalmasság neurobiológiája. Nat Neurosci (2012) 15: 1475 – 8410.1038 / nn.3234 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
3. Nechvatal JM, Lyons DM. A leküzdés megváltoztatja az agyat. Első Behav Neurosci (2013) 7: 13.10.3389 / fnbeh.2013.00013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
4. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joels M. Agyi kortikoszteroid receptor egyensúly az egészségben és a betegségben. Endocr Rev (1998) 19: 269 – 30110.1210 / er.19.3.269 [PubMed] [Cross Ref]
5. Kino T. Szöveti glükokortikoid érzékenység: a glükokortikoidok különböző hatásainak sztochasztikus szabályozásán túl. Horm Metab Res (2007) 39: 420 – 410.1055 / s-2007-980193 [PubMed] [Cross Ref]
6. McEwen BS, De Kloet ER, Rostene W. Mellékvese szteroid receptorok és hatások az idegrendszerben. Physiol Rev (1986) 66: 1121 – 88 [PubMed]
7. Liebal UW, Millat T, Marles-Wright J, Lewis RJ, Wolkenhauer O. A stresszzóma aktiválás szimulációi az alloszterikus kölcsönhatásokat hangsúlyozzák az RsbR és az RsbT között. BMC Syst Biol (2013) 7: 3.10.1186 / 1752-0509-7-3 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
8. Marles-Wright J, Grant T, Delumeau O, van Duinen G, Firbank SJ, Lewis PJ és mtsai. A „stresszzóma” molekuláris architektúrája, egy jelintegrációs és transzdukciós központ. Tudomány (2008) 322: 92 – 610.1126 / science.1159572 [PubMed] [Cross Ref]
9. Selye H. A mellékvese jelentősége az alkalmazkodáshoz. Tudomány (1937) 85: 247 – 810.1126 / science.85.2201.247 [PubMed] [Cross Ref]
10. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, et al. A stresszintegráció központi mechanizmusai: a hypothalamo-hipofízis-mellékvesekéregérzékenységet szabályozó hierarchikus áramkör. Első neuroendokrinol (2003) 24: 151 – 8010.1016 / j.yfrne.2003.07.001 [PubMed] [Cross Ref]
11. Ulrich-Lai YM, Herman JP. Az endokrin és az autonóm stresszválaszok neurális szabályozása. Nat Rev Neurosci (2009) 10: 397 – 40910.1038 / nrn2647 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
12. Arriza JL, Simerly RB, Swanson LW, Evans RM. A neuronális mineralokortikoid receptor a glükokortikoid válasz közvetítőjeként. Neuron (1988) 1: 887 – 90010.1016 / 0896-6273 (88) 90136-5 [PubMed] [Cross Ref]
13. Arriza JL, Weinberger C, Cerelli G, Glaser TM, Handelin BL, Housman DE, et al. Humán ásványokortikoid receptor komplementer DNS klónozása: strukturális és funkcionális rokonság a glükokortikoid receptorhoz. Tudomány (1987) 237: 268 – 7510.1126 / science.3037703 [PubMed] [Cross Ref]
14. Reul JM, de Kloet ER. Két receptor rendszer a kortikoszteron számára patkány agyban: mikrodiszribúció és differenciálhasználat. Endokrinológia (1985) 117: 2505 – 1110.1210 / endo-117-6-2505 [PubMed] [Cross Ref]
15. Aronsson M, Fuxe K, Dong Y, Agnati LF, Okret S, Gustafsson JA. A glükokortikoid receptor mRNS lokalizációja a hím patkány agyban in situ hibridizációval. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85: 9331 – 510.1073 / pnas.85.23.9331 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
16. Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J, Poellinger L, Okret S, Wikstrom AC, Bronnegard M és mtsai. A glükokortikoid receptor biokémia, molekuláris biológia és fiziológiája. Endocr Rev (1987) 8: 185 – 23410.1210 / edrv-8-2-185 [PubMed] [Cross Ref]
17. Spencer RL, Young EA, Choo PH, McEwen BS. Az I. típusú és a II-es típusú mellékvese szteroid kötődés: az in vivo receptorszám becslése, a befogadás és az aktiválás változó steroidszinttel. Brain Res (1990) 514: 37 – 4810.1016 / 0006-8993 (90) 90433-C [PubMed] [Cross Ref]
18. Groeneweg FL, Karst H, de Kloet ER, Joels M. A kortikoszteroidok gyors nem-genomiás hatásai és szerepük a központi stresszválaszban. J Endocrinol (2011) 209: 153 – 6710.1530 / JOE-10-0472 [PubMed] [Cross Ref]
19. de Kloet ER, Karst H, Joels M. Kortikoszteroid hormonok a központi stresszválaszban: gyors és lassú. Első neuroendokrinol (2008) 29: 268 – 7210.1016 / j.yfrne.2007.10.002 [PubMed] [Cross Ref]
20. Hinz B, Hirschelmann R. A glükokortikoidok gyors nem-genomi visszacsatolási hatásai a patkányok CRF által kiváltott ACTH szekréciójára. Pharm Res (2000) 17: 1273 – 710.1023 / A: 1007652908104 [PubMed] [Cross Ref]
21. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. Hogyan befolyásolják a glükokortikoidok a stresszválaszokat? A megengedő, elnyomó, serkentő és előkészítő intézkedések integrálása. Endocr Rev (2000) 21: 55 – 8910.1210 / er.21.1.55 [PubMed] [Cross Ref]
22. Grino M, Burgunder JM, Eskay RL, Eiden LE. A fejlett hipofízis kortikosztrofusok glükokortikoidra való reagálásának kialakulása a kortikosztropinnel felszabaduló faktor alapján történik. Endokrinológia (1989) 124: 2686 – 9210.1210 / endo-124-6-2686 [PubMed] [Cross Ref]
23. Keller-Wood ME, Dallman MF. Az ACTH szekréció kortikoszteroid gátlása. Endocr Rev (1984) 5: 1 – 2410.1210 / edrv-5-1-1 [PubMed] [Cross Ref]
24. Tasker JG, Di S, Malcher-Lopes R. Minireview: gyors glükokortikoid jelátvitel membránhoz kapcsolódó receptorokon keresztül. Endokrinológia (2006) 147: 5549 – 5610.1210 / en.2006-0981 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
25. Di S, Malcher-Lopes R, Halmos KC, Tasker JG. Nongenomiás glükokortikoid gátlás az endokannabinoid felszabadulás révén a hipotalamuszban: gyors visszacsatolási mechanizmus. J Neurosci (2003) 23: 4850 – 7 [PubMed]
26. Evanson NK, Tasker JG, Hill MN, Hillard CJ, Herman JP. A glükokortikoidok által a HPA tengely gyors visszacsatolásának gátlását az endokannabinoid jelátvitel közvetíti. Endokrinológia (2010) 151: 4811 – 910.1210 / en.2010-0285 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
27. Karszt H, Berger S, Turiault M, Tronche F, Schutz G, Joels M. Az ásványkortikoid receptorok elengedhetetlenek a hippocampális glutamát transzport kortikoszteron által történő nongenomi modulálásához. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102: 19204 – 710.1073 / pnas.0507572102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
28. Qiu S, Champagne DL, Peters M, Catania EH, Weeber EJ, Levitt P et al. A limbikus rendszerrel összefüggő membránfehérje elvesztése csökkenti a hippokampális ásványi-kortikoid receptor expressziót, károsítja a szinaptikus plaszticitást és a térbeli memóriahiányt. Biol pszichiátria (2010) 68: 197 – 20410.1016 / j.biopsych.2010.02.013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
29. Barik J, Marti F, Morel C, Fernandez SP, Lanteri C, Godeheu G és mtsai. A krónikus stressz a dopaminoceptív neuronokban a glükokortikoid receptoron keresztül társadalmi elvet okoz. Tudomány (2013) 339: 332 – 510.1126 / science.1226767 [PubMed] [Cross Ref]
30. De Kloet ER, Reul JM. Visszajelzés és a kortikoszteroidok tónusos hatása az agy működésére: az agyi receptor rendszerek heterogenitása. Pszichonuroendokrinológia (1987) 12: 83 – 10510.1016 / 0306-4530 (87) 90040-0 [PubMed] [Cross Ref]
31. Diorio D, Viau V, Meaney MJ. A mediális prefrontális kéreg szerepe (cingulálja a gyrus) a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese reakciók szabályozásában. J Neurosci (1993) 13: 3839 – 47 [PubMed]
32. Magarinos AM, Somoza G, De Nicola AF. Glükokortikoid negatív visszacsatolás és glükokortikoid receptorok patkányokon hippokampektómia után. Horm Metab Res (1987) 19: 105 – 910.1055 / s-2007-1011753 [PubMed] [Cross Ref]
33. McEwen BS, Stellar E. Stress és az egyén. A betegséghez vezető mechanizmusok. Arch Intern Med (1993) 153: 2093 – 10110.1001 / archinte.153.18.2093 [PubMed] [Cross Ref]
34. Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Neuron (2008) 59: 11 – 3410.1016 / j.neuron.2008.06.012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
35. Holsboer F, von Bardeleben U, Wiedemann K, Muller OA, Stalla GK. A depresszióban a dexametazont követő kortikotropin felszabadító hormon válaszreakció soros értékelése. A DST patofiziológiájára gyakorolt ​​hatások nem szuppresszió. Biol pszichiátria (1987) 22: 228 – 3410.1016 / 0006-3223 (87) 90237-X [PubMed] [Cross Ref]
36. Nemeroff CB, Widerlov E, Bissette G, Walleus H, Karlsson I, Eklund K, et al. A CSF kortikotropin felszabadító faktor-szerű immunreaktivitás emelkedett koncentrációja depressziós betegekben. Tudomány (1984) 226: 1342 – 410.1126 / science.6334362 [PubMed] [Cross Ref]
37. Vyas A, Mitra R, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S. A krónikus stressz a dendritikus átalakulások kontrasztos mintáit indukálja a hippocampális és az amygdaloid neuronokban. J Neurosci (2002) 22: 6810 – 8 [PubMed]
38. Lakshminarasimhan H, Chattarji S. A stressz ellentétes hatásokat eredményez az agyi eredetű neurotrofikus faktor szintjén a hippocampusban és az amygdala-ban. PLOS ONE (2012) 7: e30481.10.1371 / journal.pone.0030481 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
39. Arendt DH, Smith JP, Bastida CC, Prasad MS, Oliver KD, Eyster KM és mtsai. A neurális plaszticitással kapcsolatos gének ellentétes hippocampális és amygdaláris expressziója a társadalmi agresszióból való kilépéskor. Physiol Behav (2012) 107: 670 – 910.1016 / j.physbeh.2012.03.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
40. Kolber BJ, Roberts MS, Howell MP, Wozniak DF, Sands MS, Muglia LJ. A központi amygdala glükokortikoid receptor hatás elősegíti a félelemhez kapcsolódó CRH aktivációt és kondicionálást. Proc Natl Acad Sci USA (2008) 105: 12004 – 910.1073 / pnas.0803216105 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
41. Schwabe L, Tegenthoff M, Hoffken O, Wolf OT. Egyidejű glükokortikoid és noradrenerg aktivitás megzavarja az emberi agyban a célorientált akció neurális alapját. J Neurosci (2012) 32: 10146 – 5510.1523 / JNEUROSCI.1304-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
42. Sarabdjitsingh RA, Kofink D, Karst H, de Kloet ER, Joels M. A stressz által kiváltott egér amygdalar szinaptikus plaszticitás fokozódása a glükokortikoid és a β-adrenerg aktivitás függvénye. PLOS ONE (2012) 7: e42143.10.1371 / journal.pone.0042143 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
43. Gourley SL, Swanson AM, Koleske AJ. A kortikoszteroidok által indukált neurális újjáépítés a viselkedési sebezhetőséget és rugalmasságot jelzi. J Neurosci (2013) 33: 3107 – 1210.1523 / JNEUROSCI.2138-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
44. Lehmann ML, Brachman RA, Martinowich K, Schloesser RJ, Herkenham M. A glükokortikoidok a hangulatra gyakorolt ​​eltérő hatást a felnőtt neurogenezis révén szervezik. J Neurosci (2013) 33: 2961 – 7210.1523 / JNEUROSCI.3878-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
45. Meaney MJ, Diorio J, Francis D, Widdowson J, LaPlante P, Caldji C, et al. Korai környezetszabályozás az előtérben lévő glükokortikoid receptor gén expressziójában: a mellékhatásokra gyakorolt ​​hatások a stresszre. Dev Neurosci (1996) 18: 49 – 7210.1159 / 000111395 [PubMed] [Cross Ref]
46. Chen DY, Bambah-Mukku D, Pollonini G, Alberini CM. A glükokortikoid receptorok a CaMKIIalpha-BDNF-CREB útvonalakat toborozzák a memóriakonszolidáció közvetítésére. Nat Neurosci (2012) 15: 1707 – 1410.1038 / nn.3266 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
47. Gourley SL, Swanson AM, Jacobs AM, Howell JL, Mo M, Dileone RJ és mtsai. Az akciószabályozást a prefrontális BDNF és a glükokortikoid receptor kötés közvetíti. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109: 20714 – 910.1073 / pnas.1208342109 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
48. Schwabe L, Oitzl MS, Philippsen C, Richter S, Bohringer A, Wippich W és mtsai. A stressz modulálja a térbeli versus inger-válasz tanulási stratégiák alkalmazását az emberekben. Tanuljon Mem (2007) 14: 109 – 1610.1101 / lm.435807 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
49. Schwabe L, Schachinger H, de Kloet ER, Oitzl MS. A stressz rontja a térbeli, de nem korai inger-válasz tanulást. Behav Brain Res (2010) 213: 50 – 510.1016 / j.bbr [PubMed] [Cross Ref]
50. ter Horst JP, van der Mark MH, Arp M, Berger S, de Kloet ER, Oitzl MS. A stressz vagy a stressz nem: ásványi-kortikoid receptorok az elülső magban szabályozzák a viselkedési alkalmazkodást. Neurobiol Learn Mem (2012) 98: 33 – 4010.1016 / j.nlm [PubMed] [Cross Ref]
51. Yuen EY, Liu W, Karatsoreos IN, Ren Y, Feng J, McEwen BS és mtsai. A glutamatergikus transzmisszió és a munkamemória akut stressz által kiváltott fokozásának mechanizmusai. Mol pszichiátria (2011) 16: 156 – 7010.1038 / mp.2010.50 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
52. Lai M, Horsburgh K, Bae SE, Carter RN, Stenvers DJ, Fowler JH és munkatársai. Az őssejt ásványokortikoid receptor túlzott expressziója fokozza a memóriát, csökkenti a szorongást és gyengíti az agyi ischaemia neuronális veszteségét. Eur J Neurosci (2007) 25: 1832 – 4210.1111 / j.1460-9568.2007.05427.x [PubMed] [Cross Ref]
53. Richardson HN, Lee SY, O'Dell LE, Koob GF, Rivier CL. Az alkohol önadagolása akut módon stimulálja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt, de az alkoholfüggőség csillapított neuroendokrin állapothoz vezet. Eur J Neurosci (2008) 28: 1641 – 5310.1111 / j.1460-9568.2008.06455.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
54. Wei Q, Fentress HM, Hoversten MT, Zhang L, Hebda-Bauer EK, Watson SJ és munkatársai. A korai életkor előrehaladott glükokortikoid receptorának túlzott expressziója fokozza a szorongás viselkedését és a kokainszenzibilizációt. Biol pszichiátria (2012) 71: 224 – 3110.1016 / j.biopsych.2011.07.009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
55. de Jong IE, de Kloet ER. Glükokortikoidok és a pszichostimuláns szerekkel szembeni sebezhetőség: a szubsztrát és a mechanizmus felé. Ann NY Acad Sci (2004) 1018: 192 – 810.1196 / annals.1296.022 [PubMed] [Cross Ref]
56. Marinelli M, Piazza PV. A glükokortikoid hormonok, a stressz és a pszichostimuláns gyógyszerek kölcsönhatása. Eur J Neurosci (2002) 16: 387 – 9410.1046 / j.1460-9568.2002.02089.x [PubMed] [Cross Ref]
57. Roberts AJ, Lessov CN, Phillips TJ. A glükokortikoid receptorok kritikus szerepe a stressz és az etanol által indukált mozgásszervi szenzibilizációban. J Pharmacol Exp Ther (1995) 275: 790 – 7 [PubMed]
58. Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stressz által kiváltott szenzibilizáció és glükokortikoidok. II. A kokain által kiváltott extracelluláris dopamin fokozott érzékenysége a stressz által kiváltott kortikoszteron szekréciótól függ. J Neurosci (1995) 15: 7189 – 95 [PubMed]
59. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. A bántalmazás és a stressz okozta gyógyszerek közös szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban. Neuron (2003) 37: 577 – 8210.1016 / S0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
60. Tye SJ, Miller AD, Blaha CD. A mesoaccumbens dopamin effluxjának differenciált kortikoszteroid receptor szabályozása a cirkadián ritmus csúcsán és csúcsán: egy molekuláris egyensúly a középső agyban? Szinapszis (2009) 63: 982 – 9010.1002 / syn.20682 [PubMed] [Cross Ref]
61. Ambroggi F, Turiault M, Milet A, Deroche-Gamonet V, Parnaudeau S, Balado E, et al. Stressz és függőség: a dopaminoceptív neuronok glükokortikoid receptorai megkönnyítik a kokainkeresést. Nat Neurosci (2009) 12: 247 – 910.1038 / nn.2282 [PubMed] [Cross Ref]
62. Costin BN, Wolen AR, Fitting S, Shelton KL, Miles MF. Az adrenális glükokortikoidok jelzésének szerepe a prefrontális cortex gén expressziójában és akut viselkedési válaszok az etanolra. Alkohol Clin Exp Res (2013) 37: 57 – 6610.1111 / j.1530-0277.2012.01841.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
63. Cippitelli A, Damadzic R, Hamelink C, Brunnquell M, Thorsell A, Heilig M és munkatársai. Az asszisztens etanolfogyasztás növeli a kortikoszteron szintet és a neurodegnerációt, míg a II. Típusú glükokortikoid receptorok mifepristonnal való kihasználtsága neuroprotektív. Addict Biol (2012). 10.1111 / j.1369-1600.2012.00451.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
64. Prendergast MA, Mulholland PJ. Glükokortikoid és poliamin kölcsönhatások a glutamatergikus szinapszisok plaszticitásában, amelyek hozzájárulnak az etanolhoz kapcsolódó függőséghez és a neuronális sérüléshez. Addict Biol (2012) 17: 209 – 2310.1111 / j.1369-1600.2011.00375.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
65. Little HJ, Croft AP, O'Callaghan MJ, Brooks SP, Wang G, Shaw SG. A regionális agy glükokortikoid szelektív növekedése: a krónikus alkohol új hatása. Neurotudomány (2008) 156: 1017 – 2710.1016 / j.neuroscience.2008.08.029 [PubMed] [Cross Ref]
66. Vendruscolo LF, Barbier E, Schlosburg JE, Misra KK, Whitfield TW, Jr., Logrip ML és munkatársai. A kortikoszteroid-függő plaszticitás patkányokon kompulzív alkoholfogyasztást közvetít. J Neurosci (2012) 32: 7563 – 7110.1523 / JNEUROSCI.0069-12.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
67. Rose AK, Shaw SG, Prendergast MA, Kis HJ. A glükokortikoidok jelentősége az alkoholfüggésben és a neurotoxicitásban. Alkohol Clin Exp Res (2010) 34: 2011 – 810.1111 / j.1530-0277.2010.01298.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
68. Yin HH, Mulcare SP, Hilario MR, Clouse E, Holloway T, Davis MI és mtsai. A striatális áramkörök dinamikus átszervezése a készség megszerzése és megszilárdítása során. Nat Neurosci (2009) 12: 333 – 4110.1038 / nn.2261 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
69. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. A hypocretins: hipotalamusz-specifikus peptidek, amelyek neuroexcitatory aktivitással rendelkeznek. Proc Natl Acad Sci USA (1998) 95: 322 – 710.1073 / pnas.95.1.322 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
70. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H és mtsai. Orexinek és orexin receptorok: a hipotalamusz neuropeptidek és a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családja, amelyek szabályozzák a táplálkozási viselkedést. Cell (1998) 92: 573 – 8510.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Cross Ref]
71. Anaclet C, Parmentier R, Ouk K, Guidon G, Buda C, Sastre JP és mtsai. Orexin / hypocretin és hisztamin: az ébrenlét szabályozásában különálló szerepek mutatkoznak ki, az egérmodellek segítségével. J Neurosci (2009) 29: 14423 – 3810.1523 / JNEUROSCI.2604-09.2009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
72. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C és mtsai. Narcolepszia orexin knockout egerekben: az alvásszabályozás molekuláris genetikája. Cell (1999) 98: 437 – 5110.1016 / S0092-8674 (00) 81973-X [PubMed] [Cross Ref]
73. Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA és mtsai. Egy szelektív orexin-1 receptor antagonista csökkenti az élelmiszer-fogyasztást hím és nőstény patkányokban. Szabályozócsap (2000) 96: 45 – 5110.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Cross Ref]
74. Yamada H, Okumura T, Motomura W, Kobayashi Y, Kohgo Y. Az étrend-bevitel gátlása az orexin elleni antitest központi injekciójával éhgyomri patkányokban. Biochem Biophys Res Commun (2000) 267: 527 – 3110.1006 / bbrc.1999.1998 [PubMed] [Cross Ref]
75. Elias CF, Saper CB, Maratos-Flier E, Tritos NA, Lee C, Kelly J és mtsai. Kémiailag meghatározott vetületek összekapcsolják a mediobasalis hipotalamust és az laterális hipotalamusz területét. J Comp Neurol (1998) 402: 442–5910.1002 / (SICI) 1096-9861 (19981228) 402: 4 <442 :: AID-CNE2> 3.3.CO; 2-I [PubMed] [Cross Ref]
76. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Hipocretin (orexin) projektet tartalmazó neuronok több neuronális rendszerbe. J Neurosci (1998) 18: 9996 – 10015 [PubMed]
77. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal és jutalom: egy dichotómia az orexin függvényben. Trendek Neurosci (2006) 29: 571 – 710.1016 / j.tins.2006.08.002 [PubMed] [Cross Ref]
78. Ida T, Nakahara K, Murakami T, Hanada R, Nakazato M, Murakami N. Az orexin lehetséges bevonása patkányok stresszreakciójába. Biochem Biophys Res Commun (2000) 270: 318 – 2310.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Cross Ref]
79. Kagerer SM, Johren O. Az orexin / hipokretin kölcsönhatása a mellékvesekéreg funkciókkal. Acta Physiol (Oxf) (2010) 198: 361 – 7110.1111 / j.1748-1716.2009.02034.x [PubMed] [Cross Ref]
80. Al-Barazanji KA, Wilson S, Baker J, Jessop DS, Harbuz MS. A központi orexin-A aktiválja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt, és a tudatos patkányokban stimulálja a hypothalamicus kortikotropin felszabadító faktort és az arginin vazopresszin neuronokat. J Neuroendocrinol (2001) 13: 421 – 410.1046 / j.1365-2826.2001.00655.x [PubMed] [Cross Ref]
81. Jaszberenyi M, Bujdoso E, Pataki I, Telegdy G. Az orexinek hatása a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszerre. J Neuroendocrinol (2000) 12: 1174 – 810.1046 / j.1365-2826.2000.00572.x [PubMed] [Cross Ref]
82. Kuru M, Ueta Y, Serino R, Nakazato M, Yamamoto Y, Shibuya I, et al. A központi adagolású orexin / hypocretin patkányokban aktiválja a HPA tengelyt. Neuroreport (2000) 11: 1977 – 8010.1097 / 00001756-200006260-00034 [PubMed] [Cross Ref]
83. Kuwaki T, Zhang W. Orexin neuronok és érzelmi stressz. Vitamin Horm (2012) 89: 135 – 5810.1016 / B978-0-12-394623-2.00008-1 [PubMed] [Cross Ref]
84. Di Chiara G, Imperato A. Az etanol előmozdítja a dopamin felszabadulását a szabadon mozgó patkányok magjában. Eur J Pharmacol (1985) 115: 131-210.1016 / 0014-2999 (85) 90598-9 [PubMed] [Cross Ref]
85. Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány (1988) 242: 715 – 2310.1126 / science.2903550 [PubMed] [Cross Ref]
86. Wise RA, Rompre PP. Agy dopamin és jutalom. Annu Rev Psychol (1989) 40: 191 – 22510.1146 / annurev.ps.40.020189.001203 [PubMed] [Cross Ref]
87. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A a VTA-ban döntő fontosságú a kokainra jellemző szinaptikus plaszticitás és viselkedési érzékenység kialakulásához. Neuron (2006) 49: 589 – 60110.1016 / j.neuron.2006.01.016 [PubMed] [Cross Ref]
88. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Oldalsó hipotalamuszos neuropeptidek a jutalom és a kábítószer-függőség terén. Élet Sci (2003) 73: 759 – 6810.1016 / S0024-3205 (03) 00408-9 [PubMed] [Cross Ref]
89. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Az oldalsó hipotalamikus orexin neuronok szerepe a jutalomkeresésben. Természet (2005) 437: 556 – 910.1038 / nature04071 [PubMed] [Cross Ref]
90. Paneda C, Winsky-Sommerer R, Boutrel B, Lecea L. A kortikotropin felszabadító faktor-hipokretin kapcsolat: a stresszválasz és a függőség következményei. Droghírek Perspect (2005) 18: 250 – 510.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Cross Ref]
91. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. Az orexin neuronok aktiválása akut nikotinnal. Eur J. Pharmacol (2006) 535: 172 – 610.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Cross Ref]
92. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimuli etanolhoz való hozzáféréssel aktiválja a hypothalamic CART és az orexin neuronokat a visszaesés visszaállítási modelljében. Biol pszichiátria (2008) 63: 152 – 710.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Cross Ref]
93. Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. Az orexin receptor antagonista SB-334867 elválasztja az alkohol és a szacharóz motivációs tulajdonságait patkányokban. Brain Res (2011) 1391: 54 – 910.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Cross Ref]
94. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Az orexin rendszer szabályozza az alkohol-keresést patkányokban. Br J Pharmacol (2006) 148: 752 – 910.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
95. Moorman DE, Aston-Jones G. Orexin-1 receptor antagonizmus csökkenti az etanol fogyasztását és preferenciáját szelektíven a magas etanolban, előnyben részesítve a Sprague-Dawley patkányokat. Alkohol (2009) 43: 379 – 8610.1016 / j.alcohol.2009.07.002 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
96. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A és mtsai. Az orexin-1 / hypocretin-1 receptorok gátlása gátolja a yohimbin által indukált etanol és szacharóz keresést a Long-Evans patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) (2008) 199: 109 – 1710.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
97. Srinivasan S, Simms JA, Nielsen CK, Lieske SP, Bito-Onon JJ, Yi H, et al. A kettős orexin / hypocretin receptor antagonista, mégpedig a ventrális tegmentális területen, enyhíti az etanol önadagolását. PLOS ONE (2012) 7: e44726.10.1371 / journal.pone.0044726 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
98. Kim AK, Brown RM, Lawrence AJ. Az orexinek / hypocretinek szerepe az alkoholfogyasztásban és a bántalmazásban: étvágygerjesztő kapcsolat. Első Behav Neurosci (2012) 6: 78.10.3389 / fnbeh.2012.00078 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
99. Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Fraser I, Motley ST, Morton K és mtsai. Az orexin-2 receptor szelektív blokádja gyengíti az etanol önadagolását, a hely preferenciát és az újbóli beindítást. Pszichofarmakológia (Berl) (2011) 215: 191 – 20310.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Cross Ref]
100. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF és mtsai. A hypocretin szerepe a kokain-kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállításának közvetítésében. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102: 19168 – 7310.1073 / pnas.0507480102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
101. Wang B, Ön ZB, Bölcs RA. A hipokretin (orexin) által keresett kokain megismétlése a ventrális tegmentalis területen: függetlenség a helyi kortikotropin felszabadító faktor hálózatától. Biol pszichiátria (2009) 65: 857 – 6210.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
102. Jupp B, Krstew E, Dezsi G, Lawrence AJ. Diszkrét cue-kondicionált alkohol-keresés hosszan tartó absztinencia után: a neurális aktiváció mintája és az orexin (1) receptorok bevonása. Br J Pharmacol (2011) 162: 880 – 910.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
103. Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Csökkent a kísérleti szorongás és az önkéntes etanol-fogyasztás a patkányokban a központi, de nem bazolaterális amygdala sérülések után. Brain Res (1997) 760: 94 – 10110.1016 / S0006-8993 (97) 00308-9 [PubMed] [Cross Ref]
104. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. A kokain-kereső magatartás visszahelyezését előidéző ​​limbikus és motoros áramkörök. J Neurosci (2004) 24: 1551 – 6010.1523 / JNEUROSCI.4177-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]
105. Schmidt FM, Arendt E, Steinmetzer A, Bruegel M, Kratzsch J, Strauss M és mtsai. CSF-hypocretin-1 szintek súlyos depressziós betegeknél az egészséges kontrollhoz képest. Pszichiátria Res (2011) 190: 240 – 310.1016 / j.psychres.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
106. Schmitt O, Usunoff KG, Lazarov NE, Itzev DE, Eipert P, Rolfs A és mtsai. A kiterjesztett amygdala és a bazális ganglionok hörgőgörcsös beidegzése a patkányokban. Agy szerkezete Funct (2012) 217: 233 – 5610.1007 / s00429-011-0343-8 [PubMed] [Cross Ref]
107. Lungwitz EA, Molosh A, Johnson PL, Harvey BP, Dirks RC, Dietrich A és mtsai. Az oxxin-A szorongásszerű viselkedést okoz a glutamaterg receptorokkal való kölcsönhatásokon keresztül a patkányok stria terminalis ágyának magjában. Physiol Behav (2012) 107: 726 – 3210.1016 / j.physbeh.2012.05.019 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
108. Conrad KL, Davis AR, Silberman Y, Sheffler DJ, Shields AD, Saleh SA és mtsai. A Yimbimbine a BNST-ben csökkenti az excitációs transzmissziót, és az orexin-függő, norepinefrin-független folyamatok révén károsítja a kokain hely preferenciáját. Neuropszichofarmakológia (2012) 37: 2253 – 6610.1038 / npp.2012.76 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
109. Winrow CJ, Gotter AL, Cox CD, Doran SM, Tannenbaum PL, Breslin MJ és mtsai. Az alvás előmozdítása a suvorexant-egy új, kettős orexin receptor antagonistával. J Neurogenet (2011) 25: 52 – 6110.3109 / 01677063.2011.566953 [PubMed] [Cross Ref]
110. Garrido P, De Blas M, Ronzoni G, Cordero I, Anton M, Gine E és munkatársai. A környezettel való gazdagodás és az izolációs ház differenciált hatásai a felnőtt patkány prefrontális kéregében a stresszre adott hormon- és neurokémiai válaszokra: kapcsolat a munka- és érzelmi emlékekkel. J Neural Transm (2013) 120: 829 – 4310.1007 / s00702-012-0935-3 [PubMed] [Cross Ref]
111. Herman JP, Ostrander MM, Mueller NK, Figueiredo H. A stresszszabályozás limbikus rendszerének mechanizmusai: hypothalamo-hipofízis-mellékvesekéreg-tengely. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2005) 29: 1201 – 1310.1016 / j.pnpbp.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
112. Sullivan RM, Gratton A. A patkány hipotalamusz-hipofízis-mellékvese funkciójának prefrontális kortikális szabályozása és a pszichopatológiai hatások: oldalsó kérdések. Pszichonuroendokrinológia (2002) 27: 99 – 11410.1016 / S0306-4530 (01) 00038-5 [PubMed] [Cross Ref]
113. Weinberg MS, Johnson DC, Bhatt AP, Spencer RL. A mediális prefrontális kéreg aktivitása megzavarhatja a stressz-válasz szokás kifejeződését. Neurotudomány (2010) 168: 744 – 5610.1016 / j.neuroscience.2010.04.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
114. Arany PE. A tanulásban és a memóriában részt vevő neurális rendszerek acetil-kolin modulációja. Neurobiol Learn Mem (2003) 80: 194 – 21010.1016 / j.nlm.2003.07.003 [PubMed] [Cross Ref]
115. Levin HS, Rodnitzky RL. A szerves foszfát viselkedési hatásai az emberben. Clin Toxicol (1976) 9: 391 – 40310.3109 / 15563657608988138 [PubMed] [Cross Ref]
116. Kim JJ, Diamond DM. A stresszes hippocampus, a szinaptikus plaszticitás és az elveszett emlékek. Nat Rev Neurosci (2002) 3: 453 – 62 [PubMed]
117. McEwen BS. A mellékhatások hatása az agy szerkezetére és működésére. Biol pszichiátria (2000) 48: 721 – 3110.1016 / S0006-3223 (00) 00964-1 [PubMed] [Cross Ref]
118. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. A kortikoszteron szelektív retenciója limbikus struktúrákkal patkány agyban. Természet (1968) 220: 911 – 210.1038 / 220911a0 [PubMed] [Cross Ref]
119. Del Arco A, Mora F. Neurotranszmitterek és prefrontális cortex-limbikus rendszer kölcsönhatások: a plaszticitás és a pszichiátriai rendellenességek vonatkozásában. J Neural Transm (2009) 116: 941 – 5210.1007 / s00702-009-0243-8 [PubMed] [Cross Ref]
120. Vizi ES, Kiss JP. A főbb hipokampus-transzmitterek neurokémiája és farmakológiája: szinaptikus és nonszinaptikus kölcsönhatások. Hippocampus (1998) 8: 566–60710.1002 / (SICI) 1098–1063 (1998) 8: 6 <566 :: AID-HIPO2> 3.0.CO; 2-W [PubMed] [Cross Ref]
121. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Angelucci L. Az agyi dopamin és az acetil-kolin felszabadulásai a stressz alatt és után függetlenek az agyalapi mirigy és a mellékvesekéreg tengelyétől. Brain Res (1991) 538: 111 – 710.1016 / 0006-8993 (91) 90384-8 [PubMed] [Cross Ref]
122. Ross SA, Wong JY, Clifford JJ, Kinsella A, Massalas JS, Horne MK, et al. Az alfa 4 neuronális nikotin acetil-kolin receptor alegység fenotípusos jellemzése. J Neurosci (2000) 20: 6431 – 41 [PubMed]
123. Booker TK, Butt CM, Wehner JM, Heinemann SF, Collins AC. A béta3 nikotinreceptor alegységének kiütéses egerekben a csökkent szorongásszerű viselkedés. Pharmacol Biochem Behav (2007) 87: 146 – 5710.1016 / j.pbb.2007.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
124. Salas R, Pieri F, Fung B, Dani JA, De Biasi M. A nikotinreceptor béta4 alegységét nem tartalmazó mutáns egerekben megváltozott szorongással kapcsolatos válaszok. J Neurosci (2003) 23: 6255 – 63 [PubMed]
125. Salas R, Orr-Urtreger A, Broide RS, Beaudet A, Paylor R, De Biasi M. Az alfa 5 nikotin acetil-kolin receptor alegysége a nikotin in vivo rövid távú hatásait közvetíti. Mol Pharmacol (2003) 63: 1059-6610.1124 / mol.63.5.1059 [PubMed] [Cross Ref]
126. Salas R, Pieri F, De Biasi M. A béta4 nikotinsav acetil-kolin receptor alegységben nikotin visszavonulási jeleinek csökkenése. J Neurosci (2004) 24: 10035 – 910.1523 / JNEUROSCI.1939-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
127. Brioni JD, O'Neill AB, Kim DJ, Decker MW. A nikotin receptor agonisták anxiolitikus hatásúak a megemelt plusz-labirintus teszten. Eur J Pharmacol (1993) 238: 1-810.1016 / 0014-2999 (93) 90498-7 [PubMed] [Cross Ref]
128. Cao W, Burkholder T, Wilkins L, Collins AC. Az etanol és a nikotin viselkedési hatásainak genetikai összehasonlítása a tükrözött kamrában. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45: 803 – 910.1016 / 0091-3057 (93) 90124-C [PubMed] [Cross Ref]
129. Costall B, Kelly ME, Naylor RJ, Onaivi ES. A nikotin és a kokain hatása a szorongás egérmodelljében. Pharmacol Biochem Behav (1989) 33: 197 – 20310.1016 / 0091-3057 (89) 90450-4 [PubMed] [Cross Ref]
130. File SE, Cheeta S, Kenny PJ. Neurobiológiai mechanizmusok, amelyek révén a nikotin különböző típusú szorongásokat közvetít. Eur J Pharmacol (2000) 393: 231-610.1016 / S0014-2999 (99) 00889-4 [PubMed] [Cross Ref]
131. Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Alkadhi KA. Az alpha7 és az alpha4beta2-nAChR szerepe a nikotin neuroprotektív hatásában a hippocampus-függő memória stressz által kiváltott károsodásában. Int. J Neuropsychopharmacol (2013) 16: 1105 – 1310.1017 / S1461145712001046 [PubMed] [Cross Ref]
132. Akana SF, Chu A, Soriano L, Dallman MF. A kortikoszteron helyspecifikus és állapotfüggő hatást fejt ki a prefrontális kéregben és az amygdala-ban az adrenokortikotrop hormon, az inzulin és a zsírrétegek szabályozására. J Neuroendocrinol (2001) 13: 625 – 3710.1046 / j.1365-2826.2001.00676.x [PubMed] [Cross Ref]
133. Feldman S, Conforti N, Saphier D. A stria terminalis preoptic területe és ágymagja részt vesz az amygdala mellékvese-kóros szekréció hatásában. Idegtudomány (1990) 37: 775 – 910.1016 / 0306-4522 (90) 90107-F [PubMed] [Cross Ref]
134. Herman JP, Schafer MK, Young EA, Thompson R, Douglass J, Akil H és mtsai. Bizonyíték a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese-kóros tengely neuroendokrin neuronjainak hippocampális szabályozására. J Neurosci (1989) 9: 3072 – 82 [PubMed]
135. Jacobson L, Sapolsky R. A hippocampus szerepe a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg tengelyének visszacsatolásában. Endocr Rev (1991) 12: 118 – 3410.1210 / edrv-12-2-118 [PubMed] [Cross Ref]
136. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. A glükokortikoid-érzékeny hippocampus neuronok részt vesznek a mellékvesekéreg-stressz válaszának megszüntetésében. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81: 6174 – 710.1073 / pnas.81.19.6174 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
137. Matta SG, Beyer HS, McAllen KM, Sharp BM. A nikotin egy központi mechanizmussal növeli a patkány plazma ACTH értékét. J Pharmacol Exp Ther (1987) 243: 217 – 26 [PubMed]
138. Matta SG, McAllen KM, Sharp BM. A negyedik cerebroventrikulum szerepe az intravénás nikotinra adott patkány plazma ACTH válaszainak közvetítésében. J Pharmacol Exp Ther (1990) 252: 623 – 30 [PubMed]
139. Sawchenko PE, Bohn MC. Glükokortikoid receptor-immunreaktivitás a C1, a C2 és a C3 adrenerg neuronokban, amelyek a hipotalamuszba vagy a patkány gerincvelőjébe jutnak. J Comp Neurol (1989) 285: 107 – 1610.1002 / cne.902850109 [PubMed] [Cross Ref]
140. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale WW. A patkány agyban a juhok kortikotropin felszabadító faktor immunreaktív sejtek és szálak szervezése: immunhisztokémiai vizsgálat. Neuroendokrinológia (1983) 36: 165 – 8610.1159 / 000123454 [PubMed] [Cross Ref]
141. Fu Y, Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Az adrenokortikotropin választ és a nikotin által indukált norepinefrin szekréciót a patkány paraventricularis magban az agystemeptorok közvetítik. Endokrinológia (1997) 138: 1935 – 4310.1210 / en.138.5.1935 [PubMed] [Cross Ref]
142. Zhao R, Chen H, Sharp BM. A nikotin által indukált norepinefrin felszabadulást a hypothalamus paraventricularis magban és az amygdala-ban N-metil-D-aszpartát receptorok és nitrogén-oxid közvetítik a nucleus tractus solitariusban. J Pharmacol Exp Ther (2007) 320: 837 – 4410.1124 / jpet.106.112474 [PubMed] [Cross Ref]
143. Sawchenko PE, Swanson LW. A patkányokban az agytörzstől a paraventricularis és a supraopticus magokig terjedő noradrenerg utak szervezése. Brain Res (1982) 257: 275 – 325 [PubMed]
144. Swanson LW, Sawchenko PE, Berod A, Hartman BK, Helle KB, Vanorden DE. Immunhisztokémiai vizsgálat a katecholaminerg sejtek és a terminális mezők szervezéséről a hypothalamus paraventricularis és szupraoptikus magjaiban. J Comp Neurol (1981) 196: 271 – 8510.1002 / cne.901960207 [PubMed] [Cross Ref]
145. Kalappa BI, Feng L, Kem WR, Gusev AG, Uteshev VV. A szinaptikus glutamát felszabadulásának megkönnyítésére szolgáló mechanizmusok a nikotin agonisták által a magvon belül. Am J Physiol Cell Physiol (2011) 301: C347 – 6110.1152 / ajpcell.00473.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
146. Smith DV, Uteshev VV. A nikotin acetil-kolin receptor expressziójának heterogenitása a magvág caudalis magjában. Neurofarmakológia (2008) 54: 445 – 5310.1016 / j.neuropharm.2007.10.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
147. Bullock AE, Clark AL, Grady SR, Robinson SF, Slobe BS, Marks MJ és mtsai. Neuroszteroidok modulálják a nikotin receptor funkciót egér striatális és thalamic szinaptoszómákban. J Neurochem (1997) 68: 2412 – 2310.1046 / j.1471-4159.1997.68062412.x [PubMed] [Cross Ref]
148. Ke L, Lukas RJ. A szteroid expozíció hatása a különböző nikotin-acetil-kolin receptor altípusok ligandumkötésére és funkcionális aktivitására. J Neurochem (1996) 67: 1100 – 1210.1046 / j.1471-4159.1996.67031100.x [PubMed] [Cross Ref]
149. Shi LJ, ő HY, Liu LA, Wang CA. A kortikoszteron gyors nongenomi hatása a neuronális nikotin acetil-kolin receptorra a PC12 sejtekben. Arch Biochem Biophys (2001) 394: 145 – 5010.1006 / abbi.2001.2519 [PubMed] [Cross Ref]
150. Takita M, Muramatsu I. Az agyi nikotinreceptorok módosítása, melyet immobilizációs stressz és nikotin okozhat patkányokban. Brain Res (1995) 681: 190 – 210.1016 / 0006-8993 (95) 00265-R [PubMed] [Cross Ref]
151. Almeida LE, Pereira EF, Alkondon M, Fawcett WP, Randall WR, Albuquerque EX. Az opioid antagonista naltrexon gátolja az alpha7 és az alpha4beta2 nikotin receptorok expresszióját a hippocampális neuronokban: a dohányzás abbahagyására irányuló programok következményei. Neurofarmakológia (2000) 39: 2740 – 5510.1016 / S0028-3908 (00) 00157-X [PubMed] [Cross Ref]
152. Leonard S, Gault J, Hopkins J, Logel J, Vianzon R, Short M, et al. Promóciós variánsok társítása az alfa-NNNX nikotin acetil-kolin receptor alegység génjében, amely a skizofrénia gátló hiányával rendelkezik. Arch Gen pszichiátria (7) 2002: 59 – 1085 / archpsyc.9610.1001 [PubMed] [Cross Ref]
153. Berse B, Blusztajn JK. A kolinerg lokusz expressziójának glükokortikoidokkal és retinsavval történő modulálása sejt-specifikus. FEBS Lett (1997) 410: 175 – 910.1016 / S0014-5793 (97) 00568-1 [PubMed] [Cross Ref]
154. Battaglia M, Ogliari. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29: 169 – 7910.1016 / j.neubiorev.2004.06.013 [PubMed] [Cross Ref]
155. Meshorer E, Soreq H. Virtues és az AChE alternatív splicing stresszfüggő neuropatológiáiban. Trendek Neurosci (2006) 29: 216 – 2410.1016 / j.tins.2006.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
156. Meerson A, Cacheaux L, Goosens KA, Sapolsky RM, Soreq H, Kaufer D. Az agyi mikroRNS-ek változásai hozzájárulnak a kolinerg stresszreakciókhoz. J Mol Neurosci (2010) 40: 47 – 5510.1007 / s12031-009-9252-1 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
157. Shaltiel G, Hanan M, Wolf Y, Barbash S, Kovalev E, Shoham S, et al. A Hippocampal mikroRNS-132 az acetilkolinészteráz célpontján keresztül közvetíti a stressz által indukálható kognitív deficiteket. Agy szerkezete Funct (2013) 218: 59 – 7210.1007 / s00429-011-0376-z [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
158. Zhao T, Huang GB, Muna SS, Bagalkot TR, Jin HM, Chae HJ és mtsai. A krónikus társadalmi vereség stressz hatása a viselkedésre és a kolin-acetil-transzferázra, az 78-kDa glükóz-szabályozott fehérjére és a CCAAT / enhancer-kötő fehérje (C / EBP) homológ fehérjére felnőtt egerekben. Pszichofarmakológia (Berl) (2013) 228: 217 – 3010.1007 / s00213-013-3028-6 [PubMed] [Cross Ref]
159. Sailaja BS, Cohen-Carmon D, Zimmerman G, Soreq H, Meshorer E. Stressz által kiváltott acetil-kolin-észteráz epigenetikus transzkripciós memóriája HDAC4 által. Proc Natl Acad Sci USA (2012) 109: E3687 – 9510.1073 / pnas.1209990110 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
160. Kaufer D, Friedman A, Seidman S, Soreq H. Az akut stressz elősegíti a kolinerg génexpresszió tartós változását. Természet (1998) 393: 373 – 710.1038 / 30741 [PubMed] [Cross Ref]
161. Pavlovsky L, Bitan Y, Shalev H, Serlin Y, Friedman A. Stressz által kiváltott megváltozott kolinerg-glutamaterg kölcsönhatások az egér hippocampusban. Brain Res (2012) 1472: 99 – 10610.1016 / j.brainres.2012.05.057 [PubMed] [Cross Ref]
162. Fahlke C, Hard E, Eriksson CJ, Engel JA, Hansen S. A kortikoszteron vagy dexametazon hosszú távú expozíciójának következménye az adrenalektomizált patkány etanol-fogyasztásában, valamint az I. és II. Típusú kortikoszteroid receptor antagonisták hatása. Pszichofarmakológia (Berl) (1995) 117: 216 – 2410.1007 / BF02245190 [PubMed] [Cross Ref]
163. Uhart M, Wand GS. Stressz, alkohol és gyógyszer kölcsönhatás: az emberi kutatás frissítése. Addict Biol (2009) 14: 43 – 6410.1111 / j.1369-1600.2008.00131.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
164. Sinha R. A stressz szerepe a függőség relapszusában. Curr Pszichiátria Rep (2007) 9: 388 – 9510.1007 / s11920-007-0050-6 [PubMed] [Cross Ref]
165. Sinha R, Catapano D, O'Malley S. Stressz által kiváltott vágy és stresszválasz a kokainfüggő egyénekben. Pszichofarmakológia (Berl) (1999) 142: 343 – 5110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
166. Simms JA, Haass-Koffler CL, Bito-Onon J, Li R, Bartlett SE. Az amygdala központi magjában a mifepriston csökkenti a yimbimbine stressz által indukált etanol-kereső visszaállítását. Neuropszichofarmakológia (2012) 37: 906 – 1810.1038 / npp.2011.268 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
167. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Tjon GH, Nestby P, Mulder AH, Vanderschuren LJ. A mifepriston megakadályozza az amfetamin hosszú távú viselkedési érzékenységének kifejeződését. Eur J Pharmacol (1996) 307: R3 – 410.1016 / 0014-2999 (96) 00308-1 [PubMed] [Cross Ref]
168. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, et al. A glükokortikoid receptor potenciális célpont a kokain-visszaélés csökkentésére. J Neurosci (2003) 23: 4785 – 90 [PubMed]
169. Fiancette JF, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. Mifepristone és a spironolakton különbözõen befolyásolja a kokain intravénás önadagolását és a kokain által kiváltott mozgást a C57BL / 6J egerekben. Addict Biol (2010) 15: 81 – 710.1111 / j.1369-1600.2009.00178.x [PubMed] [Cross Ref]
170. Mesripour A, Hajhashemi V, Rabbani M. Metyrapone és mifepristone fordított felismerésű memóriaveszteség, amelyet spontán morfin visszavonás okoz az egerekben. Basic Clin Pharmacol Toxicol (2008) 102: 377 – 8110.1111 / j.1742-7843.2007.00183.x [PubMed] [Cross Ref]
171. Jacquot C, Croft AP, Prendergast MA, Mulholland P, Shaw SG, Little HJ. A glükokortikoid antagonista mifepriston hatása a hosszú távú alkoholfogyasztás visszavonásának következményeire. Alkohol Clin Exp Res (2008) 32: 2107 – 1610.1111 / j.1530-0277.2008.00799.x [PubMed] [Cross Ref]
172. Koenig HN, Olive MF. A glükokortikoid receptor antagonista mifepriston korlátozott hozzáférési feltételek mellett csökkenti az etanol bevitelét patkányokban. Psychoneuroendocrinology (2004) 29: 999 – 100310.1016 / j.psyneuen.2003.09.004 [PubMed] [Cross Ref]
173. Lowery EG, Spanos M, Navarro M, Lyons AM, Hodge CW, Thiele TE. A CRF-1 antagonista és a CRF-2 agonista a HPA tengelytől függetlenül csökkenti a C57BL / 6J egerekben a binge-szerű etanolt. Neuropszichofarmakológia (2010) 35: 1241 – 5210.1038 / npp.2009.209 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
174. O'Callaghan MJ, Croft AP, Jacquot C, Little HJ. A hypothalamopituensis-mellékvese tengely és az alkoholfogyasztás. Brain Res Bull (2005) 68: 171 – 810.1016 / j.brainresbull.2005.08.006 [PubMed] [Cross Ref]
175. Yang X, Wang S, Rice KC, Munro CA, Wand GS. Két egér törzsben a visszafogás és az etanol fogyasztás. Alkohol Clin Exp Res (2008) 32: 840 – 5210.1111 / j.1530-0277.2008.00632.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
176. Sharrett-Field L, Butler TR, Berry JN, Reynolds AR, Prendergast MA. A Mifepristone előkezelés csökkenti az etanol visszavonási súlyosságát in vivo. Alkohol Clin Exp Res (2013): 10.1111 / acer.12093 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
177. Johanssen S, Allolio B. Mifepristone (RU 486) Cushing-szindrómában. Eur J Endocrinol (2007) 157: 561 – 910.1530 / EJE-07-0458 [PubMed] [Cross Ref]
178. DeBattista C, Belanoff J. A mifepriston alkalmazása neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében. Trendek Endocrinol Metab (2006) 17: 117 – 2110.1016 / j.tem.2006.02.006 [PubMed] [Cross Ref]
179. Gallagher P, Watson S, Elizabeth Dye C, Young AH, Nicol Ferrier I. A mifepriston (RU-486) tartós hatásai a bipoláris zavar és a skizofrénia kortizolszintjére. J Psychiatr Res (2008) 42: 1037 – 4110.1016 / j.jpsychires.2007.12.005 [PubMed] [Cross Ref]
180. Gallagher P, Watson S, Smith MS, Ferrier IN, Young AH. A kiegészítő mifepriston (RU-486) adagolásának hatása a neurokognitív funkcióra és a skizofrénia tüneteire. Biol pszichiátria (2005) 57: 155 – 6110.1016 / j.biopsych.2004.10.017 [PubMed] [Cross Ref]
181. Gallagher P, Young AH. Mifepristone (RU-486) depresszió és pszichózis kezelés: a terápiás hatások áttekintése. Neuropsychiatr dis Treat (2006) 2: 33 – 42 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
182. Wulsin AC, Herman JP, Solomon MB. A mifepriston csökkenti a depresszió-szerű viselkedést és modulálja a neuroendokrin és a központi hypothalamus-agyalapi-mellékvesekéreg-tengely válaszreakcióját a stresszre. Psychoneuroendocrinology (2010) 35: 1100 – 1210.1016 / j.psyneuen.2010.01.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
183. Fiatal AM. Antiglükokortikoid kezelés depresszióhoz. Aust NZJ pszichiátria (2006) 40: 402 – 510.1080 / j.1440-1614.2006.01813.x [PubMed] [Cross Ref]