DeltaFosB- ն կարգավորում է անիվի վազում (2002)

Գծապատկերներ. DeltaFosb- ը ուղեղում կուտակված մոլեկուլային անջատիչ է, որը կախված է թմրադեղերի քրոնիկական ադմինիստրացիայի, բարձր ճարպի, բարձր շաքարի եւ անիվի վազումից: Այն փոխում է ուղեղը `զգայունացնելով այն, ինչ որ չափից ավելի սպառում է: Դա արգելված գործոն է, որը դառնում է եւ անջատում գեներները, որոնք փոխում են կառուցվածքը եւ կապը ուղեղի պարգեւատրում: Եզրակացություն. Տվյալները բացահայտում են կախվածություն ունեցող թմրամիջոցների եւ անիվի վազքի միջեւ զգալի նմանություններ եւ կարեւոր դեր են կատարում ΔFosB- ի համար բնական եւ թմրամիջոցների ներազդեցված պարգեւները կարգավորելու համար.

Նեվոլոգիայի ամսագիր, 15 սեպտեմբեր 2002, 22 (18): 8133-8138;

Վերման Մ, Մեսեր Գ, Օլսոն Լ, Գիլդեն Լ, Թորեն Պ, Nestler EJ- ն, Բրենե Ս.

+ Հեղինակային մասնակցության համար

1. 1 նյարդաբանության բաժիններ եւ

2. 2 ֆիզիոլոգիա եւ դեղագործություն, Karolinska Institutet, Ստոկհոլմ, S-171 77 Շվեդիա, եւ

3. 3 Հոգեբուժության եւ հիմնական նյարդաբանության կենտրոն, Տեխասի հարավային բժշկական կենտրոնի համալսարան, Դալլաս, Տեխաս 75390-9070

Վերացական

ΔFosB հանդիսանում է կրկնօրինակման գործոն, որը կուտակվում է ուղեղում `քրոնիկական խանգարումներից հետո, տարածաշրջանում: Օրինակ, չարաշահման թմրամիջոցների կրկնօրինակումը մեծացնում է Δ- ի մակարդակըFosB շերտում: Սույն ուսումնասիրության մեջ մենք վերլուծել ենք ինքնաբուխ անիվի վազքի ազդեցությունը, որպես բնական պարգեւատրման վարքի մոդել, Δ մակարդակներումFosB ծայրամասային շրջաններում: Ավելին, մկները, որոնք հստակորեն գերազանցում են ΔFosBստերիլացիոն նեյրոնների հատուկ ենթահամակարգերում կիրառվել են Δ- ի հնարավոր դերըFosB վարող վարքագծի մասին: Lewis առնետները տրվում են ad libitum 30- ի ծածկված անիվների հասանելիությունը, որը համապատասխանում է ~ 10 կմ / ժ եւ ցույց տվեց աճող մակարդակները ΔFosB միջուկի հեծանիվներում համեմատած առնետների հետ, որոնք արգելափակված վազքի սկավառակների վրա են: Մկներ, որոնք գերազանցում են ΔFosB սեռական դինորֆին պարունակող նեյրոնների ընտրովիորեն ավելացրեց նրանց ամենօրյա վազքը համեմատած հսկողության տակ նստածների հետ, իսկ մկները, որոնք գերազանցում էին ΔFosB հիմնականում striatal encepaline- ն պարունակող նեյրոնները վազում են զգալիորեն պակաս վերահսկողությունից: Սույն ուսումնասիրության տվյալները ցույց են տալիս, որ նման չարաշահման թմրանյութերի նման, կամավոր վազքը մեծացնում է ΔFosB ուղեղի վարձատրության ուղիների մեջ: Ավելին, Δ- ի գերբնակեցումըFosB նեյրոնային հստակ ստիատալ արտադրության մեջ աճում է վազքի վարքագիծը: Քանի որ նախորդ աշխատանքը ցույց է տվել, որ ΔFosB այս նույն նեյրոնային բնակչության շրջանում գերհասկանալիությունը մեծացնում է չարաշահման թմրանյութերի վարձատրվող հատկությունները, սույն ուսումնասիրության արդյունքները ցույց են տալիս, որ ΔFosB կարող է առանցքային դեր խաղալ բնական եւ թմրադեղերի պատճառած վարձատրության վերահսկման գործում:

նախորդ բաժինհաջորդ բաժին

ներածություն

ΔFosB պատկանում է Fos ընտանիքին transcriptional գործոնների եւ ստացվում է fosb գենից այլընտրանքային splicing. Ի տարբերություն մյուս բոլոր Fos- նմանատիպ սպիտակուցների, որոնք ունեն կարճ կիսամյակ, 35 եւ 37 kDa isoforms of ΔFosB կուտակվում են ուղեղում տարածաշրջանում որոշակի ձեւով կուտակվում են տարբեր քրոնիկական խանգարումներից հետո, հավանաբար, այս էպոսների բարձր կայունության պատճառով (Հույս եւ այլն, 1994a; Chen եւ այլն, 1997; Nestler եւ այլն, 1999): ԱFosB անչափահաս շրջաններում, հատկապես լավ ուսումնասիրվելուց հետո,Հույս եւ այլն, 1994b; Մoratալան եւ այլք, 1996; Chen եւ այլն, 1997; Nestler եւ այլն, 1999): The mesolimbic dopamine ուղին հիմնական դեր է թմրադեղերի պարգեւատրման (Koob եւ այլն, 1998): Այն սկիզբ է առնում միջին խոռոչի վրացական tegmental տարածքում եւ դադարում է ստրիատումի վրացական հատվածում, որը կոչվում է միջուկի ակամենսներ: Ցանկացած մի քանի թմրանյութերի սուր վարվելակերպը ժամանակավորապես ներթափանցում է մի քանի Fos ընտանիքի սպիտակուցներ միջուկի accumbens եւ dorsal striatum- ում: Այս սպիտակուցները ձեւավորվում են heterodimers հետ Jun ընտանիքի սպիտակուցներ ստեղծելու activator սպիտակուցը-1 (AP-1) transcription գործակիցների համալիրներ կարճ կիսամյակային կյանքով: Հակառակը, կրկնակի թմրանյութերի բուժումից հետո այս անմիջական վաղ գենային արտադրանքի ներարկումը նվազում է եւ փոխարենը կայուն Δ- ի աստիճանական կուտակումըFosB իզոֆորմներ: ΔFosB heterodimerizes հիմնականում JunD եւ ավելի փոքր չափով JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) ստեղծել երկարատեւ AP-1 համալիրներ որոշակի ուղեղի շրջաններում: Առաջարկվել է, որ այս երկարատեւ AP-1 համալիրները միջնորդում են չարաշահման թմրամիջոցների երկարաժամկետ հետեւանքներից որոշակի ուղեղի վարձատրության ուղիների վրա,Nestler եւ այլն, 2001).

Վարքագծային հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ կրծողների մեջ վազող անիվը հատուցող է: Այս ենթադրությունը հիմնված է փորձերի վրա, որոնք ցույց են տալիս, որ առնետների լծակ-մամուլը հոսող անիվների հասանելիության համար եւ զարգացնում է պայմանավորված վայրի նախասիրությունը անիվի վազքի հետեւանքների հետ կապված միջավայրին (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000): Ավելին, առնետները, որոնք երկար հեռավորության վրա են աշխատում, օրական ցուցադրում են հեռացման նշաններ, ինչպիսիք են աճող ագրեսիան, երբ հսկվող անիվների հասանելիությունը հերքվում է (Hoffmann եւ այլք, 1987): Հետազոտությունները, որոնք բարձր են կատարված մարդասպանների շրջանում, ենթադրում են, որ վազքը շատ անձանց համար դիտարկող վարք է:Ռուդի եւ Էստոկ, 1989; Chapman եւ Դե Կաստրո, 1990; Furst եւ Germone, 1993): Իրոք, վազում ցուցադրում է ախտորոշիչ վիճակագրական ձեռնարկի մեջ ներառված չափանիշներից շատերը (Ամերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիա, 1994) կախվածության ախտորոշման համար:

Սույն ուսումնասիրության նպատակն էր ուսումնասիրել արդյոք Δ- ի մակարդակըFosB փոխվում են բնական պարգեւատրման վարքով, օրինակ, վազում եւ Δ- ի ենթադրելի գերբնակեցումFosBծայրամասային շրջաններում կարող են կարգավորվել վազքի վարքագիծը: Մենք ցույց ենք տալիս, որ, ինչպես, օրինակ, չարաշահման թմրամիջոցները, քրոնիկ վազքը ներդնում է ΔFosB միջուկի մեղեդիներում; Բացի այդ, Δ- ի գերբնակեցումըFosB ստերիլալ պրոյեկցիոն նեյրոնների երկու տարբեր ենթահամակարգերում հակառակ ազդեցությունները անիվի վազում են: Տվյալները բացահայտում են հարբեցող թմրանյութերի եւ անիվի վազքի միջեւ առաջացող նմանատիպությունները եւ կարեւոր դեր են խաղում Δ- ի համարFosB ինչպես բնական, այնպես էլ թմրամիջոցների հետապնդվող պարգեւները կարգավորելու գործում:

Նախորդ բաժինՀաջորդ բաժին

ՆՅՈՒԹԵՐ ԵՒ ՄԵԹՈԴՆԵՐ

Կենդանիներ: Օգտագործվել են փորձի սկզբում 250 գրամ քաշով տղամարդիկ Lewis առնետները (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Դանիա): Առնետները հասանելի էին ad libitum ջրի, սննդի եւ վարող անիվների համար: Նրանք եղել են 12 ժամ թեթեւ / մութ ցիկլով, 10 AM- ի լույսերով եւ լույսերը 10- ի PM- ների վրա (43 × 22 × 20 սմ) պարունակում է վազքի անիվ `34 սմ տրամագծով; Հետեւաբար, մեկ հեղափոխություն համապատասխանում է 1.07 մ. 4 շաբաթվա ընթացքում կամավոր անիվի վազումից հետո, առնետները սպանեցին դեֆիցիտով, եւ հյուսվածքները տեղափոխվեցին Western blotting կամ perfused with fixative եւ վերամշակված իմունոգոստոկիմիայի եւ On-sitehybridization.

Երկու տողեր, որոնք կարող են հստակորեն արտահոսել ΔFosB օգտագործվել են նաեւ ստատիկ շրջաններում, որոնք օգտագործվում են թետրացիկլին գենի կարգավորման համակարգի վերահսկողության տակChen եւ այլն, 1998): Մեկ տողում, որը կոչվում է 11A, ΔFosB այն հստակորեն գերազանցում է միայն ստերիլացիոն պրոյեկցիոն նեյրոնները, որոնք արտահայտում են նյարդոպրեպտիդ դինորֆին, դոկտիքսիլինի հեռացումից հետո (Kelz եւ այլն, 1999): Մյուս գծում, որը կոչվում է 11B, ΔFosB իջեցվում է ավելի հստակորեն striatal պրոյեկցիոն neurons, որոնք արտահայտում են neuropeptide enkephalin հետո դոկտիքսիլլինի հեռացնելուց, թեեւ որոշ արտահայտությունը երեւում է dynorphin նեյրոնների, ինչպես նաեւ. Վերահսկում եւ ΔFosB- հեռացնելով մկները `յուրաքանչյուր տողում ծանրաբեռնված են (11A եւ 11B) եւ ունեն միեւնույն երկկողմանի կառուցվածք, որը կարող է ակտիվացնել դոքսիկիկլինի հեռացումը: Բոլոր մկները բեղմնավորված եւ բարձրացված էին խտասկավառակի մեջ 100 μg / մլ- ի չափով բարձրացված թաթարսիկին ածանցյալ դոկիքսիքցլինի վրա: Քանի որ մեծահասակները, արդյունքում լիտրերի կեսը պահպանվել են դոկիքսիքցլինի վրա (վերահսկում); մյուս կեսը հանվել է դոկտոսսիքլինից (ΔFosB overexpressers) մյուս փորձի համար: Դոկտիքսիլինի հեռացումից վեց շաբաթ անց, որի ժամանակ ΔFosB արտահայտությունը հայտնի է առավելագույնը (Chen եւ այլն, 1998; Kelz եւ այլն, 1999), վազող սկավառակներ բացվել են երկու մկների վրա `թթասիքիկլինի վրա (վերահսկում) եւ մկների վրա, ջրի խողովակի վրա (ΔFosB overexpressers) եւ կամավոր վազք սկսվեց: Բացահայտելու համար, որ doxycycline- ն ազդում է անիվի վրա վարվող վարքագծի վրա, մենք վերլուծեցինք C57BL / 6 մկների (Charles River, Uppsala, Շվեդիա) վարժություն, որը վարվել է 100 μg / ml doxycycline- ով 6 շաբաթ առաջ, որպեսզի թույլատրվեն մուտքի անիվներին: Այնուհետեւ մկները դրված էին վանդակում ad libitum մուտքի սկավառակների հասանելիությունը եւ ամբողջ փորձի ընթացքում մնացել է tetracycline- ում: Վերահսկողության խումբը ստացել է նորմալ խմելու ջուր ամբողջ փորձաշրջանում: Մկնիկի խցիկները (22 × 16 × 14 սմ) պարունակում է վազող անիվ `12.4 սմ տրամագծով; Հետեւաբար, մեկ հեղափոխություն համապատասխանում է 0.39 մ. Յուրաքանչյուր առնետի եւ մկնիկի տվյալները գործարկվել են 30 րոպեում, օգտագործելով հարմարեցված համակարգչային ծրագրեր:

Western blotting. Բեկոնները արագորեն հեռացվեցին անջատված առնետներից եւ սառցե սառը ֆիզիոլոգիական բուֆերներում սառեցված: 2 մմ տրամագծով փամփուշտներ օգտագործվել են ճարպային հյուսվածքների նմուշների եւ միջին եւ կողային կոագային կոճապանների մեջ 1-mm- հաստ կորոնալ շերտով ուղեղի բրգմա 0.7-1.7 մմ մակարդակի (Paxinos եւ Watson, 1997): Ուղեղի նմուշները homogenized են 1% SDS, եւ սպիտակուցների որոշումները կատարվել են Lowry մեթոդով: 5- ի եւ 50 μգ սպիտակուցի միջեւ պարունակվող homogenates- ները բեռնված են SDS-polyacrylamide gels վրա եւ նկարագրված են էլեկտրաֆորեզ: A rabbit anti-Fos antibody (1: 4000; MJ Iadarola, առողջապահության ազգային ինստիտուտներ, Bethesda, MD) կամ հակա-FosB (N- տերմինալ) հակամարմին (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) Δ- ի հայտնաբերումFosB. Սպիտակուցներ հայտնաբերվել են ծովային պերօքսիդազով համակցված IgG հակամարմինների օգտագործմամբ (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) followed by chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA): Immunoreactivity (IR) մակարդակները քանակական են Macintosh- ի վրա հիմնված պատկերների վերլուծության համակարգում, իսկ փորձարարական նմուշներում սպիտակուցի մակարդակը համեմատվել է վերահսկողության հետ: Բլոտները լցվել են ամիդո սեւով `հավասարեցնելով գլելների հավասար բեռնումը եւ փոխանցումը: Blots էին նաեւ immunolabeled համար 68 kDa neurofilament սպիտակուցը, որը չի ցույց տարբերություններ միջեւ փորձարարական եւ վերահսկողության խմբերի (տվյալները չեն ցուցադրվում).

Իմունխիստոկիմիա: Lewis առնետները, որոնք անցել էին 4 շաբաթ եւ վերահսկում են կողպված անիվները, խորապես նյարդայնացնում էին pentobarbital եւ perfused intracardially հետ 50 մլ CA2+- անվճար Tyrode- ի լուծույթ (սենյակային ջերմաստիճան), ներառյալ 0.1 մլ հեպարին: Դրան հաջորդեց 250 մլ ֆիքսատոր (4% պարաֆորմալդեհիդ և 0.4% պիկրինաթթու 0.16 մ PBS- ում, pH 7.4, սենյակային ջերմաստիճանում): Ուղեղները բաժանվել և պահվել են ամրագրիչի մեջ 1 ժամ և այնուհետև ողողվել են 0.1 մ PBS- ով `10% սախարոզով և 0.1% նատրիումի ազիդով մի քանի անգամ 24 ժամվա ընթացքում` 4 ° C- ում `գաղտնի պաշտպանության համար: Ուղեղները սառեցվել էին, և 14 մկմ պսակաձեւ բաժինները հավաքվել էին 0.70-ից 1.70 մմ բրեգմայի մակարդակներում: Բաժինները ողողվել են երեք անգամ 10 րոպե PBS- ով նախքան գիշերային ինկուբացիան (4 ° C խոնավության պալատում) առաջնային պոլիկլոնային հակատիպային FosB (N- տերմինալ) հակամարմնով (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) 0.3% Triton-PBS- ով (150 μl մեկ բաժնի համար): Դրան հաջորդեցին PBS- ով երեք ողողումներ 10 րոպե առաջ, նախքան ինկուբացիան 1 ժամ սենյակային ջերմաստիճանում, երկրորդային բիոտինիլացված հակա-ճագարի IgG հակամարմնով (1: 200; Վեկտոր լաբորատորիաներ) 0.3% Triton-PBS- ով (150 բաժնետոմս մեկ բաժնով): Եվս երեք ողողումներ PBS- ում 10 րոպե կատարվել են մինչ ավիդին-բիոտինային համալիրի ավելացումը (համապատասխանաբար 1: 100 և 1: 100, 0.1 մ PBS- ում; 150 μl բաժնում): 10 րոպեանոց երեք լվացումից հետո համալիրը պատկերացվեց սուբստրատի հետ 7 րոպեանոց ինկուբացիայից հետո ՝ ըստ արտադրողի արձանագրության (վեկտոր լաբորատորիաներ): Դրանից հետո հատվածները լվացվեցին երեք անգամ ՝ 5 րոպեի ընթացքում:

Տեղում hybridization. Համակցված իմունոգոստոկիմիայի եւOn-site հիբրիդացման փորձեր, անմիջապես ենթարկվել են իմունոգոստոկիմիայի համար մշակված ուղեղի հատվածներըOn-site hybridization, որը կատարվել է ըստ էության, ինչպես նկարագրված է նախկինում (Seroogy եւ այլն, 1989; Dagerlind et al., 1992): Forty-eight mer DNA oligonucleotide զոնդերը հատուկ դինորֆինի համար (296-345) (Դուգլասը եւ այլք, 1989) եւ enkephalin (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNA- ն էին ռադիոակտիվորեն պիտակավորված [α-35S] dATP- ն (DuPont NEN) իրենց 3- ում ավարտում է օգտագործելով terminus deoxynucleotidyl transferase- ի (Invitrogen, San Diego, CA) որոշակի ակտիվություն ~ 1 × 109 cpm / մգ: Հիբրիդացման կոկտեյլը պարունակում էր 50% ֆորմամիդ, 4 × SSC (1 × SSC 0.15 մ NaCl և 0.015 նատրիումի ցիտրատ, pH 7.0), 1 × Դենհարդի լուծույթ, 1% սարկոզիլ, 0.02 մՆա3PO4, pH 7.0, 10% դեքստան սուլֆատ, 0.06 մ dithiothreitol եւ 0.1 մգ / մլ խմորած սաղմոնի սերմնահեղուկ ԴՆԹ: Hybridization- ը կատարվել է 18 ժամի համար խոնավեցված պալատի մեջ 42 ° C- ում: Հիբրիդացումից հետո բաժինները չորս անգամ չորացրեցին 20 րոպե 1 × SSC- ում 60 ° C- ում: Դրանից հետո հատվածները ավտոմատացված ջրով լվացվում էին 10 վայրկյանով, ալկոհոլով ջրազրկված եւ օդով չորացրած: Վերջապես, NTB2 միջուկային հորմոնային էմուլսիայով (զտված 1: 1 ջրով, Kodak, Rochester, NY) կիրառվել է կեղեւով: 2-4 շաբաթվա ընթացքում հայտնաբերվելուց հետո սլայդները մշակվել են D19 (Kodak) եւ ամրագրված Unifix- ի (Kodak) հետ:

Բջիջների քանակները դրական են FosB-H եւ բջիջները colocalizing FosB-IR եւ dynorphin mRNA կամ enkephalin mRNA է առնետների հետո 4 շաբաթ վազում (n = 8) եւ վերահսկման (n = 8) կատարվել են մեկ կենդանիների մեկ սահում մեկ անկախ դիտորդի կողմից, կուրացած փորձարարական դիզայնով: Վերլուծությունը կատարվել է bregma 1.2 մմ մակարդակում (Paxinos եւ Watson, 1997).

Վիճակագրական ընթացակարգեր: Վերլուծել Δ- ի տարբերությունըFosB արեւմտյան բլոտման եւ իմունոգոստոկիմիայի փորձերի վերահսկողներ եւ վարողներ միջեւ մակարդակները, t թեստեր են իրականացվել: Δ- ի գերբնակեցման ազդեցությունըFosB transgenic mice- ում վարվելակերպի վարքագծի վերաբերյալ վերլուծվել է երկկողմանի ANOVA- ի կողմից կրկնվող չափումներով, վերլուծելով ներսում խմբերի եւ խմբի միջեւ ընկած ազդեցությունները (StatisticNumber, StatSoft, Tulsa, OK):

Նախորդ բաժինՀաջորդ բաժին

ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ

ԱFosB միջուկի հեծանիվներով անիվի վազում

Lewis առնետները վագոնների անիվների մեջ վանդակում տեղադրված էին առնվազն մինչեւ 13 օր, երբ նրանք կայունացան 10.210 ± 590 մ / դ (միջին ± SEM): Այս մակարդակը մոտավորապես պահպանվեց 32 օրվա ընթացքում, երբ կենդանիները օգտագործվել են կենսաքիմիական վերլուծության համար: Վերջին 4 դ- ի ընթացքում առնետները գործարկեցին 8.910 ± 900 մ / դ: Lewis առնետների այս վարման վարքը նման է նախկինումWerme et al., 1999): Հետագայում ΔFosB վերլուծվել են արեւմտյան blotting է միջուկը accumbens եւ medial եւ կողային caudate կոշիկ է վազում (n = 7) եւ վերահսկողության (n = 7) առնետներ: Ինչպես ցույց է տրված Գծապատկերում 1, անիվի վազքը ավելացել է ΔFosB մակարդակները 37 եւ 35 kDa isoforms է միջուկի accumbens (p <0.05): Ի հակադրություն, Δ- ի մեջ տարբերություն չկարFosB միջնորմային կամ կողային կափարիչ կրծքավանդակի միջով վազորդների եւ վերահսկողության մակարդակները (տվյալները չեն ցուցադրվում):

Նկ. 1.

Դիտել ավելի մեծ տարբերակ:

Նկ. 1.

ԱFosB անիվի վազում: Δ- ի 35-37 kDa isoforms- ի մակարդակներըFosB որոնք չափվում էին կորիզի ակունքներում, օգտագործելով արեւմտյան blotting- ը վերահսկվող առնետների մեջ (C) եւ առնետներում, որոնք անցել են 4 շաբաթ կամավոր անիվի վազում (R). Top, Ներկայացուցիչ լարերը բլոտներից: Տվյալները արտահայտվում են որպես միջին ± SEM (երկու խմբերի, n = 7): *p <0.05:

Իմունոքիստոկիմիան բացահայտեց Δ- ի ներկայությունըFosB- պոզիտիվ բջիջները հսկողության միջուկի հրամայականների մեջ (n = 8) եւ վազում (n = 8) առնետներ: ԱFosB- դրական բջիջները հիմնականում եւ շվաբիրայում բացահայտում են Δ արտահայտող բջիջների քանակի ավելացումըFosB-Իր հիմնականում (p <0.05), բայց ոչ վազելուց հետո միջուկի կուտակված պատյանում (նկ.2): Համակցված իմունոգոստոկիմիայի համար ΔFosB-Իր եւ On-site միջուկային accumbens- ի մեջ enkephalin կամ dynorphin mRNA- ի հիբրիդացումը հետագայում օգտագործվում էր այս ուղեղի շրջանում բջիջների հայտնաբերման համար, որտեղ ΔFosB իջեցվում է վազում (նկ.3): Չնայած դինորֆինային mRNA- ի եւ FosB-IR- ի հայտնաբերող բջիջների քանակը բարձր էր ռինգերում (n = 8), քան վերահսկման (n = 8) (Աղյուսակ1), իսկ ինքպէալինային մՌՆԱ-ի եւ FosB-IR- ի պարունակող բջիջների միջին թիվը ցածր էր, քան ստուգումներից (Աղյուսակ 1): Այս ազդեցությունները ակնհայտ էին այս ուղեղի հիմնական ստորաբաժանումում (Աղյուսակ 1): Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ ԱFosB առաջացնում է հիմնականում միջուկի հսկվող նեյրոնների դինորֆին պարունակող ենթաբազմության մեջ:

Նկ. 2.

Դիտել ավելի մեծ տարբերակ:

Նկ. 2.

Անիվի վազում ազդում է Δ- ի քանակի վրաFosB- դրական բջիջները միջուկում accumbens.Top, Ողնաշարի ուղեղի բաժինների ֆոտոմիկգրադի ներկայացուցիչները ցույց են տալիս ԱFosB- դրական բջիջները միջուկում accumbens core, երբ runners (Վազում) համեմատվել են վերահսկողության (Ctr). aca, Նախորդ նախորդը:Պատվանդան, Δ- ի դրական բջիջների գրաֆիկի գրաֆիկըFosB- Իռլանդական ատամնաբույժների միջուկային եւ միջամտության մեխանիկական կողմերում վերահսկվող առնետների եւ առնետների մեջ, որոնք անցան 4 շաբաթ կամավոր անիվի վազում: Տվյալները արտահայտվում են որպես միջին ± SEM (երկու խմբերի, n = 8): *p <0.05:

Նկ. 3.

Դիտել ավելի մեծ տարբերակ:

Նկ. 3.

Δ- ի բջջային առանձնահատկությունըFosBանջատում անիվի վազում: Ատամնաբույժի ոսկրային գլխուղեղների ներկայացուցիչներից ութ ֆիզիկական անձանց ֆոտոմիկգրադներFosB-IR (շագանակագույն վիտրաժներ) եւ dynorphin mRNA (սեւ ձավարեղեն) (a) կամ ΔFosB-Իր եւ enkephalin mRNA- ն, միջուկի accumbens միջուկում (b).

Դիտեք այս աղյուսակը.

Աղյուսակ 1.

ΔFosB դինորֆինի եւ ինկեպալինային բջիջների մեջ

ԱFosB անիվի վազում

Δ- ի հնարավոր դերը ուսումնասիրելու համարFosB անիվի վազում կարգավորելու համար օգտագործեցինք երկու տողեր, որոնք հստակորեն գերազանցում էին ΔFosB չափահաս կենդանիների ծայրամասային շրջաններում (Chen եւ այլն, 1998; Kelz եւ այլն, 1999): The bitransgenic 11A գիծը կարող է հստակորեն գերազանցել ΔFosB բացառապես դինորֆինի պարունակող նեյրոնների մեջ ստրիատում (Kelz եւ այլն, 1999), մինչդեռ կրկնակի 11B գծը կարող է հստակորեն գերազանցել ΔFosB հիմնականում այս շրջանում գտնվող էնդեպալին պարունակող նեյրոնների մեջ, ինչպես նաեւ որոշակի արտահայտություն, որը դիտվում է դինորֆինային նեյրոններում (տես. 4): Մկների երկու տողերը բխում էին եւ բարձրացնում դոքսիկիկլինին `Δ պահելու համարFosBարտահայտությունը անջատված է (նկ. 4) (Kelz եւ այլն, 1999), իսկ աղքատների կեսը հանվել է դոկտիքսիլլինից, քանի որ մեծահասակները դառնում են ΔFosB արտահայտությունը:

Նկ. 4.

Դիտել ավելի մեծ տարբերակ:

Նկ. 4.

ԱFosB 11B մկների մեջ: Ուղեղի հատվածները վերլուծվել են ΔFosB-IR (շագանակագույն գունավոր միջուկներ) որին հաջորդում է On-site hybridization համար dynorphin mRNA (A) կամ enkephalin mRNA (B) (սեւ ձավարեղեն): Նշենք արտոնյալ արտահայտությունը ΔFosB- Իզպպալինում դրական, բայց ոչ դինորֆինի դրական բջիջները: 214- ի ΔFosB- երեք 11B մկների մեջ պարունակվող բջիջների բջիջները, 73 ± 11% -ը նույնպես enkephalin դրական է, իսկ 22 ± 6% -ը նաեւ դինորֆին դրական է: Δ- ի միջեւ չկան կրկնակի պիտակավորումFosB եւ interneuron մարկերներ:

11A մկաններ, որոնք գերազանցում են ΔFosB (ոչ դոքսիսիլլին) (n = 7) հայտնաբերվել են առաջին 3 շաբաթվա ընթացքում ամենօրյա վազքի հեռավորությունը բարձրացնելու համար, համեմատած աղբի վերահսկողությամբ (տրված doxycycline) (n = 8), որը ցույց է տվել, որ հոսանքն անցնում է 2 շաբաթից հետո (Fig.5 A): Ակնհայտ հակադրություն է, 11B մկները, որոնք գերազանցել են ΔFosB (n = 7) 2- ի եւ 3- ի շաբաթվա ընթացքում զգալիորեն քիչ պտտվող ակտիվություն ցույց տվեց,n = 6) (նկ. 5 B): Հետազոտելու հնարավորությունը, որ doxycycline- ը կարող է փոփոխել վազքի վարքագիծը, մենք համեմատեցինք C57BL / 6 մկների անիվի վազում իրենց խմելու ջրի մեջ եւ առանց դոքսիկսլինայի: Խմբերի միջեւ որեւէ տարբերություն չի հայտնաբերվել (տվյալները չեն ցուցադրվում):

Նկ. 5.

Դիտել ավելի մեծ տարբերակ:

Նկ. 5.

ԱFosB overexpression անիվի վարման վարքագծի մեջ bitransgenic մկների. A, Bitransgenic մկների խմելու ջուրը Δ դարձնում են հոդակապությունFosB ստիատալ դինորֆինային նեյրոններում (ջուր) եւ ցույց տվեց վազքի անիվների հասանելիության առաջին 3 շաբաթվա ընթացքում ավելացված վազքը (օրական հեռավորությունը): Ընդհակառակը, գենետիկորեն նույնական կեղտաջրերը վերահսկում են դոքսիկիցլին իրենց խմելու ջրի մեջ, որոնք չեն գերազանցում ΔFosB (dox) ցույց տվեց միայն առաջին 2 շաբաթվա ընթացքում միայն վազքը: B, Մկների կրճատման լարվածության մեկ այլ գիծ, ​​որը կոչվում է 11B, Δ- ի սեռավարակային գերբնակեցման հետFosB հիմնականում striatal enkephalin նեյրոնների (ջուր), 2- ի եւ 3- ի շաբաթների ընթացքում կտրուկ ցածր վազք ցույց տվեց, համեմատած գենետիկորեն նույնական աղբատարների հետ, որոնք չեն գերազանցում ΔFosB (dox): # նշում է խմբի մեջ վազքի ավելացում (շաբաթական հեռավորություն): * ցույց է տալիս տարբերությունը վազելու միջեւ ΔFosBoverexpressers (ջուր) եւ վերահսկում (dox). Ուղղահայաց գծեր ցույց են տալիս 1 եւ 2 շաբաթների սահմանները, ինչպես նաեւ շաբաթներ 2 եւ 3: Հորիզոնական գծեր # նիշով նկարագրված է խմբում շաբաթական վազքի միջեւ վիճակագրական տարբերությունները: Տվյալները արտահայտվում են որպես միջին (11A dox,n = 8; 11A ջուր, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B ջուր, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05:

Նախորդ բաժինՀաջորդ բաժին

ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ

Այս ուսումնասիրության մեջ մենք ցույց ենք տալիս, որ կրկնվող թմրամիջոցների կրկնօրինակումը, քրոնիկ անիվի վազելը, բնական պարգեւատրման վարքը, induces ΔFosB ճարպային ականջակալներում, ուղեղի պարգեւատրման ուղիների կարեւոր մասը: Մենք նաեւ ցույց ենք տալիս, որ ΔFosB չափահաս կենդանիների ստիատալ դինորֆինի նեյրոնների մեջ ավելանում է վազքի վարքը, իսկ ΔFosB արտահայտությունը հիմնականում striatal enkephalin նեյրոնների մեջ հակառակ ազդեցություն ունի: Այս տվյալները աջակցում են այն տեսակետին, որ ΔFosB քննադատորեն ներգրավված է բնական եւ թմրամիջոցների ներազդեցված պարգեւների երկարատեւ հետեւանքների վրա եւ կարեւորում է Δ- ի կարեւոր դերըFosB ստերիլացիոն ֆունկցիայի կարգավորման գործում:

Նմանատիպ մոլեկուլային արձագանքները չարաշահման եւ վարման թմրանյութերի նկատմամբ

Թմրադեղերի չարաշահումը որպես բազմազան որպես հոգեբանական խանգարումներ, opiates, ալկոհոլի, նիկոտինի եւ ֆենկիքիդինի բարձրացման մակարդակը ΔFosB միջուկումՀույս եւ այլն, 1994b; Nye եւ այլն, 1995; Nye եւ Nestler, 1996; Nestler եւ այլն, 1999), եւ մենք ցույց ենք տալիս, որ քրոնիկ վազքի վարքագիծը նմանատիպ պատասխան է ստացվում: Քրոնիկ քաղցկեղը եւ առաջացնում են լրացուցիչ համընդհանուր հարմարվողականություն, օրինակ, ստիատումի որոշ շրջաններում դինորֆինային mRNA- ի ներարկումWerme et al., 2000): Ինչպես նախկինում նշել է կոկաինը (Hiroi et al., 1997), Δ- ի ինդուկցիանFosB վազում է ավելի ուժեղ, քան հիմնականում, քան միջուկային հեծանիվների միջուկը: Սակայն, ΔFosBհոսանքային միջամտությունը սահմանափակվում է միջուկային հեծանիվների վրա, մինչդեռ չարաշահման թմրադեղերը առաջացնում են սպիտակուցը `կեվադատի մեջ: Նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ΔFosB արտահայտված է միայն ստիաթումի նախագծման նեյրոնների մեջ, եւ որ քրոնիկ կոկաինը մեծացնում է ΔFosB նախընտրական շրջանում ենթադրյալ նեյրոնների ենթաբազմության մեջ, որոնք արտահայտում են դինորֆին (Մoratալան եւ այլք, 1996): Ներկայացված հետազոտության ընթացքում համակցված իմունոգեւոր քիմիայի եւOn-site նույն հյուսվածքային հատվածներում հիբրիդիզացումը, մենք ցույց տվեցինք, որ անիվի վազքը նաեւ induces ΔFosB նախընտրական շրջանում դինորֆինի նեյրոնների շրջանում:

Թմրադեղերի պարգեւատրման եւ բնական պարգեւի հայտնաբերումը նույն մոլեկուլային ադապտացիան առաջացնում է (ΔFosB) նույն նեյրոնալ բջիջների տեսակի մեջ, ենթադրում է, որ դրանք կարող են գործել որոշակի ընդհանուր մեխանիզմով: Մեկ ակնհայտ ընդհանուր մեխանիզմը մեծացնում է դոպամիներգիկ հաղորդումը միջուկի հովանավորներին: Ընկնող թմրանյութերի վարման եւ սուր վարումը մեծացնում է այս ուղեղի շրջանում դոպամինի արտանետկային մակարդակըFreed եւ Yamamoto, 1985; Di Chiara եւ Imperato, 1988; Վիլսոն եւ Մարսդեն, 1995): Կրկնվող բուժումը D- ի հետ1 dopamine receptor agonist (+/-) - 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin հիդրոբրոմիդը միայն կամ D- ի հետ միասին2 ընկալիչ ագոնիստ քինփիրոլը կբարձրացնի Δ- ի մակարդակըFosB միջուկի ականջի եւ դորալային ստիատում (Nye եւ այլն, 1995): Հոգեւոր սթրեսային կախվածություն ունեցող դեղամիջոցները, ինչպիսիք են կոկաինը եւ ամֆետամինը, որոնք անուղղակի դոպամինային ագոնիստ են, նույնպես ավելացնում են ΔFosB ծայրամասային շրջաններում (Jaber et al., 1995; Nye եւ այլն, 1995): Բացի դրանից, կոնկրետ դոպամինային տրանսպորտային հակադիոհաղորդիչ 1- [2- (bis [4-fluorophenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-phenylpropyl) piperazinyl decanoate- ի քրոնիկ ադմինիստրացիա, բայց ոչ serotonin- կամ norepinephrine- ընտրովի տրանսպորտային միջոցի արգելիչները, induces ΔFosB այս ուղեղի շրջաններում (Nye եւ այլն, 1995): Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ ինդուկցիան ΔFosB Ստերիատում տարբեր բուժումներից հետո կախված է դոպամինից:

Հակառակ ազդեցությունները ΔFosB ծայրահեղ դինֆորում եւ անչափահաս վարքագծի վրա enkephaline նեյրոնների նկատմամբ գերազանց արտահայտությունը

The bitransgenic mice հետ ΔFosB չափահաս կենդանիներից դոքսիկսինինի հեռացումից առաջացած գերբնակեցումը ցույց է տալիս, որ բացարձակ զարգացած անբավարարություն չկա: Մկների մեջ, որտեղ ΔFosBoverexpression ընտրովի է striatal dynorphin նեյրոնների, վարման վարքագիծը աճել է առաջին 3 շաբաթ վազում, փոխարեն առաջին 2 շաբաթ, ինչպես երեւում է վերահսկողության littermates. Նշված տարբերությամբ մկները գերազանցում են ΔFosB հիմնականում striatal enkephalin նեյրոնները վազում էին ավելի քիչ, քան իրենց հսկողության տակ նստածները 2 եւ 3 շաբաթների ընթացքում: Հետաքրքիր է, այստեղ ուսումնասիրված կրկնակի տրոհման մկների երկու տողերը եւս ցույց են տալիս տարբեր վարքային արձագանքները չարաշահման թմրամիջոցների նկատմամբ: Մինչդեռ ΔFosB դինորֆինի նեյրոնների մեջ մեծացնում է կոկաինը եւ մորֆինըKelz եւ այլն, 1999; Nestler եւ այլն, 2001), Δ- ի գերբնակեցումFosB առաջին հերթին, enkephalin նեյրոնները չեն փոխում այդ դեղերի հատուցող հետեւանքները:

Մկների երկու գծերում դիտվող վարքի վարքի հակառակ հետեւանքները կարելի է բացատրել ստերիլալ նեյրոնների այս երկու հստակ ենթաբազմությունների բաժանարար սխեմաների կողմից: Ավելի քան 90% ստերիլացիոն նեյրոնների միջին խոռոչային նեյրոններ են, որոնք օգտագործում են GABA որպես նյարդային հաղորդիչ: Այս նեյրոնների մոտ կեսը նույնպես արտահայտում են դինորֆինի եւ P- ի բարձր մակարդակները (եւ որոշ չափով D- ի1 դոպամինային ընկալիչ) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) եւ ծրագրի ուղղակիորեն դեպի միջին խոռոչ: Մյուս կեսը արտահայտում է բարձր մակարդակի էգեպալին (եւ դ2դոպամինային ընկալիչ) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) եւ նախագծի անուղղակիորեն գլոբուսի pallidus եւ subthalamic միջուկի միջոցով midbrain: Ուղղակի ճանապարհի ակտիվացումը մեծացնում է լոկոմոտիվը, իսկ անուղղակի ճանապարհի ակտիվացումը նվազեցնում է լոկոմոտիվը: Այսպիսով, Δ- ի երկու տողերով ցուցադրվող վարման վարքի փոխադարձ փոփոխություններըFosB- փորձարկումներում օգտագործվող մկների արտազատումը կարող է արտացոլել ΔFosB- անուղղակի ճանապարհի ուղղակի հակառակության հուզականության փոփոխություններ: Այս գծերի հետ մեկտեղ հետաքրքիր է ենթադրել, որ մկների գերազանցող Δ- ում հայտնաբերված անիվի հոսանքի կրճատումըFosB հիմնականում enkephalin նեյրոնները կարող են համահունչ լինել այն փաստի հետ, որ առաջին սերնդի antipsychotic դեղամիջոցները, որոնք նվազեցնում են լոկոմոտիվային ակտիվությունը, առաջացնում են ΔFosB ընտրված այս նեյրոնային ենթաբազմության շրջանակներում (Hiroi եւ Graybiel, 1996; Atkins եւ այլն, 1999).

Δ- ով կարգավորվող թիրախային գեներըFosB

ԱFosB նեյրոնային ֆունկցիայի վրա, ենթադրաբար, միջնորդվում են այլ գեների կարգավորման միջոցով: Հաշվի առնելով, որ բազմաթիվ գեների մեջ առկա են AP-1 համալիրների կոնսենսուսի կայքերը իրենց խթանող մարզերում, հավանական է, որ Δ- ի գործողություններըFosB նեյրոնների վրա ներգրավված են բազմաթիվ գեների վրա բարդ ազդեցություններ: Այսօրվա դրությամբ միայն մի քանիս են հայտնաբերվել: AMPA գլուտամատ ընկալիչի 2 (GluR2) ենթաբաժինը upregulated է ΔFosB միջուկի հեծանիվների վրա, ազդեցությունը չի դիտվում դորալային ստերիմատում (Kelz եւ այլն, 1999): Cyclin- կախված kinase 5- ը (Cdk5) վերակառուցվում է այնպես էլ միջուկի accumbens եւ dorsal striatum (Bibb եւ այլն, 2001): Այս ազդեցությունները կարող են միջնորդվել այս գեների խթանող շրջաններում ներգրավված AP-1 կայքերի միջոցով (Brene et al., 2000; Chen եւ այլն, 2000): Ակնկալվում է, որ GluR2- ի կարգավորումը կփոխի ստերիլացիոն նեյրոնների էլեկտրական հուզումը `փոխելով AMPA- ի ընկալիչների զգայունությունը: Cdk5- ի կարգավորումը կարող է նաեւ փոխել այս նեյրոնների հակումները դոպամինի եւ cAMP- կարգավորվող ֆոսֆոպրոտրեին-32- ի ներթափանցման միջոցով, որը բարձր հարստացված է ստիատալ միջավայրում ցողունային նեյրոնների (Brene et al., 1994; Bibb եւ այլն, 1999): Այնուամենայնիվ, հետագա աշխատանքը պետք է բացահայտի ճշգրիտ մոլեկուլային ուղիները, որոնցով ΔFosB, այլ գենների արտահայտման փոփոխություններով, փոխում են ստիատալալ դինորֆինի եւ էնկեպալինային նեյրոնների ֆունկցիոնալ վիճակը:

Եզրակացություններ

Այնպիսի եզրակացություններ, որ նման մոլեկուլային ադապտացիաները տեղի են ունենում բնական եւ թմրադեղերի պատճառած պարգեւատրված իրավիճակներում միջուկային հեծանիվների մեջ, ենթադրում են, որ ընդհանուր նյարդաբիոլոգիական մեխանիզմները կարող են վերահսկել երկու տեսակի պարգեւատրման վարքագիծ: Այս վարքագծի միջեւ հիմնական նմանությունը նրանց կախվածության բնույթն է: ΔFosB ի տարբերություն երկու վարքագծի եւ ուժեղացնում է երկու վարքագիծը, երբ ինքնուրույնորեն ստերիլալ դինորֆինային նեյրոններում գերազանցապես տարածվում է: Գուցե ΔFosB, երբ այդ նեյրոնների մեջ արտահայտվում է, զգայուն է դառնում պարտադիր վարքագծի հետ կապված նյարդային միացում: Չնայած սպեկուլյատիվին, աճող գիտելիքները ΔFosB առաջարկում է, որ այն կամ այն ​​կարգավորող տարբեր մոլեկուլային ուղիները կարող են լինել հարմար թիրախ `մի շարք խանգարումների համար դեղագործական բուժման զարգացման համար: Դրանց օրինակները կարող են լինել պարտադիր վարքագիծ, ներառյալ ոչ միայն թմրամոլությունը, այլեւ ուտելու խանգարումները, պաթոլոգիական խաղային խաղերը, չափից ավելի զորավարժությունները եւ թերեւս նույնիսկ obsessive-compulsive disorder.

Նախորդ բաժինՀաջորդ բաժին

Հղումներ

  • Հունվար 29- ը, 2002- ը ստացել է:
  • Վերանայումը ստացել է հունիսի 11, 2002:
  • Ընդունվել է հունիսին, 12, 2002:
  • Այս աշխատանքը աջակցել է Շվեդիայի հետազոտական ​​խորհուրդը (03185, 11642 եւ 04762), Centrum for fishing idrottsforskning (CIF 86 / 01), Թմրամիջոցների չարաշահման ազգային ինստիտուտը Ծերացման ազգային ինստիտուտ. Մենք շնորհակալություն ենք հայտնում Կարին Փերնոլդին եւ Կարին Լունդշտերմին գերազանց տեխնիկական աջակցության համար:
  • Նամակագրությունը պետք է հասցեագրվի Շտեֆան Բրենեին, Նյարդաբանության բաժին, Karolinska Institutet, Ստոկհոլմ, S-171 77 Շվեդիա: Էլ. Փոստ: [էլեկտրոնային փոստով պաշտպանված].
  • Հեղինակային իրավունքի © 2002 Neuroscience Հասարակություն

Նախորդ բաժին

 

Հիշատակում

  1. ↵
    1. Ամերիկյան հոգեբուժական ասոցիացիայի

(1994) Մտավոր խանգարումների ախտորոշիչ եւ վիճակագրական ձեռնարկ, Ed 4: (Ամերիկյան հոգեբուժական, Վաշինգտոն, ԱՄՆ):

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Հիրոյ Ն,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ- ն

(1999) ΔFosB- ի տարածաշրջանային հատուկ ինդուկցիան `կրկնօրինակման բնորոշ հակաբիոտիպիկ դեղամիջոցների կողմից: Synapse 33- ը `118-128:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Բելկե TW

(1997) Վազում եւ պատասխանում, ամրապնդվելով գործելու հնարավորությամբ, ուժեղ տեւողության ազդեցություն: J Exp Anal ադմինիստրատորը: Behav 67: 337-351:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Նիշի Ա,
    4. Յան Զ,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Ցայ Լհ,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Չեռնիկ Ա.Ջ.,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Գրենգարդ Պ

(1999) DARPP-32- ի ֆոսֆորլյացիա Cdk5- ի կողմից կարգավորում է նեյրոնների դոպամինային ազդանշանները: Բնություն 402- ը `669-671:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Նիշի Ա,
    6. Snyder GL,
    7. Յան Զ,
    8. Սագավա ԶԿ,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Գրենգարդ Պ

(2001) Քրոնիկ ազդեցության ազդեցությունը կոկաինի վրա կարգավորվում է Cdk5 նեյրոնային սպիտակուցով: Բնություն 410- ը `376-380:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Տուբես T,
    5. Հորիուի Ա,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Սեդվալ Գ,
    9. Greengard P,
    10. Պարսսոն Հ

(1994) Մարդկային ուղեղի հյուսվածքի մեջ ARPP-16 / 19, ARPP-21 եւ DARPP-32- ի կոդավորող mRNA- ների արտահայտումը: J Neurosci 14- ը `985-998:

Վերացական

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Հարտլի Մ,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ- ն

(2000) Neuron-restrictive silencer տարրով Nirotrophic գործոնների կողմից GluR2 խթանող գործունեության կարգավորումը: Eur J Neurosci 12- ը `1525-1533:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. Դե Կաստրո Ջ

(1990) Running addiction: չափման եւ հետ կապված հոգեբանական առանձնահատկությունները: J Sports Med Phys Ֆիզիոթերապեւտ 30: 283-290:

ՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Հուսով եմ,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ- ն

(1997) քրոնիկ ֆոսին առնչվող հակիգենիներ `ΔFosB- ի կայուն տարբերակները, որոնք առաջացրել են ուղեղի քրոնիկական բուժում: J Neurosci 17- ը `4933-4941:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Զանգ Գ,
    4. Սաքայ Ն,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Դուման RS,
    9. Nestler EJ- ն

(1998) Transgenic կենդանիներ, որոնք ուղեկցվում են ուղեկցվող, նպատակային գենի արտահայտությամբ: Մոլ Pharmacol 54- ը `495-503:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Զանգ Լ,
    7. Nestler EJ- ն

(2000) Հիպոկամպում ցիկլինային կախված kinase 5- ի ներարկումն քրոնիկ electroconvulsive seizures- ի միջոցով. ΔFosB- ի դերը: J Neurosci 20- ը `8965-8971:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Ֆրիբերգ Կ,
    3. Bean AJ,
    4. Հոկֆելթ Թ

(1992) Զգայական mRNA հայտնաբերում `անթափանց հյուսվածքի միջոցով. Համակցված ռադիոակտիվ եւ ոչ ռադիոակտիվ in situ հիբրիդացման հիստոկիմիա: 98- ն, 39-49- ի հիստոկիմիա:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Դի Կիարա Գ,
    2. Imperato A

(1988) Մարդկանց կողմից չարաշահվող դեղերը նախընտրում են սինապտիկ դոպամինի կոնցենտրացիաները մեծացնելով ազատ շարժվող առնետների մզոլիմիկ համակարգում: Քրեական դատավարություն ԱՄՆ-ի 85- ում `5274-5278:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Դուգլաս Ջ,
    2. McMurray CT,
    3. Գարեթ Ջե,
    4. Ադելման JP,
    5. Calavetta L

(1989) Սրտի prodynorphin գենի բնութագրումը: Mol Endocrinol 3- ը `2070-2078:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Freed CR,
    2. Յամամոտո ԲԿ

(1985) Տարածաշրջանային ուղեղի դոպամինային նյութափոխանակությունը. Շարժիչ կենդանիների արագությունը, ուղղությունը եւ կեցվածքի նշանները: Գիտություն 229- ը `62-65:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Հռիփսիմե Ք

(1993) Բացասական կախվածություն տղամարդկանց եւ կանանց մարզիչների եւ վարժեցնողների շրջանում: Հատկանշման հմտություններ 77: 192-194:

ՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Սուսել Զ,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 եւ D2 դիֆամինային ընդունիչ-կարգավորվող գենը արտահայտված striatonigral եւ striatopallidal նեյրոնների արտահայտությունը: Գիտություն 250- ը `1429-1432:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Հիրոյ Ն,
    2. Graybiel AM- ն

(1996) Ատիպիկական եւ տիպիկ նեյրոէլպտիկ բուժումը առաջացնում է ստերիմատում transcription factor- ի արտահայտման հստակ ծրագրեր: J Comp Neurol 374- ը `70-83:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Հիրոյ Ն,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Գրինբերգ ME,
    6. Nestler EJ- ն

(1997) FosB մուտանտի մկներ. Fos- ի հետ կապված սպիտակուցների քրոնիկ կոկաինի ինդուկցիայի կորուստ և կոկաինի հոգեբանական և հատուցող ազդեցությունների նկատմամբ բարձր զգայունություն: Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Հիրոյ Ն,
    2. Մարեկ Գ.Ջ.,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Սաուդու Ֆ,
    6. Վահիդյա Վ.Ա.,
    7. Դուման RS,
    8. Գրինբերգ ME,
    9. Nestler EJ- ն

(1998) fosB գենի կարեւոր դերը քրոնիկ էլեկտրոկոնվուլյացիայի բռնկումների մոլեկուլային, բջջային եւ վարքային գործողություններում: J Neurosci 18- ը `6952-6962:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Էլին Դ

(1987) Բացառիկ դաշտային վարքագծի կամ ագրեսիայի վրա կամավոր հիպերտոնիկ րորով (SHR) կամավոր վարժությունների ազդեցություն: 47- ը, 346-355- ը:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Հուսով եմ,
    2. Kelz MB,
    3. Դուման RS,
    4. Nestler EJ- ն

(1994a) Քրոնիկ electroconvulsive seizure (ECS) բուժումը հանգեցնում է երկարատեւ AP-1 համալիրի ուղեղի փոփոխված կազմով եւ բնութագրերով: J Neurosci 14- ը `4318-4328:

Վերացական

  1. ↵
    1. Հուսով եմ,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Ինքն DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Դուման RS,
    8. Nestler EJ- ն

(1994b) երկարատեւ AP-1 համալիրի ներարկում, որը բաղկացած է ուղեղի փոփոխվող Fos- նմանատիպ սպիտակուցներից `քրոնիկ կոկաինի եւ այլ քրոնիկ բուժման միջոցով: Neuron 13- ը `1235-1244:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Iversen IH- ն

(1993) առնետների ուժեղացումով անիվի հետ աշխատելու ժամանակացույցների ստեղծման մեթոդներ: J Exp Anal ադմինիստրատորը: Behav 60: 219-238:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Ջաբեր Մ,
    2. Cador M,
    3. Դումարտին Բ,
    4. Normand E,
    5. Ստինուս Լ,
    6. Բլոչ Բ

(1995) Սուր եւ քրոնիկ ամֆետամինային բուժումները տարբեր կարգով կարգավորում են նյարդոպրեպտիդային սուրհանդակային ՌՆԹ մակարդակները եւ Fos iminoreactivity է առնետների striatal neurons. Neuroscience 65- ը `1041-1050:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Ուիսլեր Կ,
    5. Գիլդեն Լ,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Ժանգ Յ.Ջ.,
    9. Մարոտտի Լ,
    10. Ինքն DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Դուման RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ- ն

(1999) Անթվակիչ գործոնի արտահայտումը ΔFosB ուղեղում վերահսկում է կոկաինի զգայունությունը: Բնություն 401- ը `272-276:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Կոոբ ԳՖ,
    2. Սաննա Պ.Պ.,
    3. Bloom FE- ը

(1998) Նյարդաբանություն կախվածությունից: Neuron 21- ը `467-476:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Գիթենին AF,
    4. Ֆուկե Բ,
    5. Թեուլ Ռ,
    6. Բլոչ Բ

(1990) Dopamine receptor gen- ի արտահայտությունը enkephalin նեյրոնների կողմից, առնետի նախաբերի կողմից: Քրեական դատավարություն ԱՄՆ-ի 87- ում `230-234:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Բլոչ Բ

(1991) D1 dopamine receptor գենի հայտնաբերող առաձգական նյարդային նեյրոնների ֆենոտիպային բնութագրումը: Քրեական դատավարություն ԱՄՆ-ի 88- ում `4205-4209:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Գրանտ VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Տարբերակող պալատի զույգեր, որոնք առաջացնում են անիվի վազք `պայմանավորված տեղադրման նախապատվությունը: Հատված 34- ը `87-94:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Մoratալան Ռ,
    2. Elibol B,
    3. Վալլեո Մ,
    4. Graybiel AM- ն

(1996) Խրոնիկական կոկաինի բուժման եւ հեռացման ընթացքում ստիատում սեռական ֆոս-գունի սպիտակուցների արտահայտման ցանցի մակարդակի փոփոխություններ: Neuron 17- ը `147-156:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Չեն Ժ

(1999) ΔFosB: երկարատեւ նյարդային եւ վարքային պլաստիկության մոլեկուլային միջնորդ: Brain Res 835- ը `10-17:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW- ն

(2001) ΔFosB: կայուն մոլեկուլային փոխարկիչ կախվածության համար: Քրեական դատավարություն ԱՄՆ-ի 98- ում `11042-11046:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ- ն

(1996) Խրոնիկ Fos- ի հետ առնչվող հակիգենների ներարկում ռնգային ուղեղում `քրոնիկ մորֆինների կողմից: Մոլ Pharmacol 49- ը `636-645:

Վերացական

  1. ↵
    1. Nye HE,
    2. Հուսով եմ,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ- ն

(1995) Քրոնիկ FOS- ի հետ կապված հակաթույնի ներդիրի կարգավորման համար դեղագործական ուսումնասիրություններ կոկաինի կողմից, ստիատում եւ միջուկային accumbens- ում: J Pharmacol Exp Ther 275- ը `1671-1680:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Վաթսոն Ջ

(1997) Սաթե ուղեղը ստերեոտաքսիկ կոորդինատներում, Ed 3: (Ակադեմիական, Սիդնեյ):

Որոնեք Google գիտաշխատող

  1. ↵
    1. Պերեզ-Օտանո I,
    2. Մանդելզիս Ա,
    3. Մորգան Ջ

(1998) MPTP-պարկինսոնիզմը ուղեկցվում է դոպամիներգիկ ուղիների ΔFosB նմանատիպ սպիտակուցի համառ արտահայտությամբ: Brain Res Mol Brain Res 53- ը `41-52:

ՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Ռուդի Էբ,
    2. Էստոկ Պ.Ջ.

(1989) Մարզիչների վրա բացասական կախվածության չափումը եւ նշանակությունը: West J Nurs Res 11- ը `548-558:

Անվճար տեքստը

  1. ↵
    1. Սերոոգի Կ,
    2. Շալլինգ M,
    3. Բրենե Ս,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Պարսսոն Հ,
    8. Բրաունթայն Մ,
    9. Հուան Ռ,
    10. Դիխոն Ջ,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Գոլդշտեյթ Մ

(1989) Քրեեցիստոկինին եւ թիրոսինային հիդրոխիլազային հաղորդակցական RNA- ները նյարդերի մեջ մկնդեղի մեսանսֆալոնի `պեպտիդ / մոնոամինային գոյակցությունների ուսումնասիրություններ, օգտագործելով in situ hybridization- ը` զուգորդված իմունոթիտոկիմիայի հետ: EXB- ի Brain Res 74- ը `149-162:

ՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Ուերմե Մ,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Բրենե Ս

(1999) Addiction- հակված Lewis- ը, բայց ոչ Fischer- ի առնետները զարգացնում են կոմպոզիցիոն վազք, որը համընկնում է նյարդային աճի գործոնի ընկալիչ-B- ի եւ նեյրոնով ստացված մանկատան 1- ի նվազեցման հետ: J Neurosci 19- ը `6169-6174:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

  1. ↵
    1. Ուերմե Մ,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Բրենե Ս

(2000) Running եւ կոկաինը, ինչպես upregulate dynorphin mRNA medial caudate թխվածքաբլիթ. Eur J Neurosci 12- ը `2967-2974:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Ուիլսոն WM,
    2. Marsden CA

(1995) Արտազեկումային դոֆամին ռիսարի ճառագայթային ակամենսներում ընթացող վազքի ընթացքում: Acta Physiol Scand 155- ը `465-466:

CrossRef- ըՄԵԴԼԱՅՆ

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Բենիկիկ Մ,
    3. Կամբ ԲԺ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Լի ՖԴ

(1986) Մկնիկի T- օգնական բջիջների ակտիվացումն առաջացնում է առատ preproenkephalin mRNA սինթեզ: Գիտություն 232- ը `772-775:

Ամփոփագիր / ԱԶԱՏ Թեժ տեքստ

Հոդվածներ, հղում կատարելով այս հոդվածին

  • Քրոնիկ կոկաինի վարքագծային եւ կառուցվածքային պատասխանները պահանջում են հանգուցային հանգույց `ներգրավելով Դելտա FosB եւ Calcium / Calmodulin- կախված սպիտակուցային Kinase II միջուկը, որը հանդիսանում է Nucleus Accumbens Shell- ում Նեյրոնագիտության ամսագիր, 6 Մարտի 2013, 33 (10), 4295-4307
  • Բնական եւ դեղորայքային պարգեւատրումների մասին ակտը {Delta} FosB- ի հետ որպես սովորական միջնորդի ընդհանուր նյարդային պլաստիկության մեխանիզմների վերաբերյալ Նեվոլոգիայի ամսագիր, 20 փետրվարի 2013, 33 (8), 3434-3442
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Վերացական
  • Full Text
  • Ամբողջական տեքստը (PDF)
  • Անչափահաս կրծող անգործության մոդելների պոտենցիալ կլինիկական թարգմանությունը `ուսումնասիրելու մանկության գիրության սկիզբը Ֆիզիոլոգիայի ամերիկյան հանդես - Կարգավորող, ինտեգրատիվ և համեմատական ​​ֆիզիոլոգիա, 1 օգոստոսի 2012 թ., 303 (3): R247-R258
  • Ֆիզիկական եւ ճանաչողական գործունեության նորագույն կոմվենցիաներից հետո բարելավված աշխատանքային հիշողությունը Neurorehabilitation եւ նյարդային վերանորոգում, 1 Հունիս 2012, 26 (5): 523-532
  • Կամավոր վարժությունները բարելավում են բարձր ճարպային դիետիկացնող լեպտինային դիմադրությունը անկախ սնկամկությունից Էնդոկրինոլոգիա, 1 July 2011, 152 (7), 2655-2664
  • Բնապահպանական հարստացումն ընկալում է սթրեսների կայունությունը սոցիալական հաղթանակին `infralimbic Cortex- ի կախված նյարդաանատոմիկ ուղիով Նեյրոնագիտության ամսագիր, 20 Ապրիլ 2011, 31 (16), 6159-6173
  • Մայրիկի գենի որոնման մեջ. Ճշմարտություն եւ հետեւանքներ, վարքային գենետիկայի մեջ Գիտություն, տեխնոլոգիա և մարդկային արժեքներ, 1 մարտի 2010 թ., 35 (2) ՝ 200-243
  • Կախվածության անդրսահմանային մեխանիզմներ. {Delta} FosB- ի դերը Քառյակի հասարակության փիլիսոփայական գործառնություններ B: Կենսաբանական գիտություններ, 12 հոկտեմբերի 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Դելտա FosB- ի ազդեցությունը միջուկի ակունեմենսում `բնական պարգեւների հետ կապված վարքագծի վրա Նեյրոնագիտության ամսագիր, 8 հոկտեմբերի 2008, 28 (41), 10272-10277
  • Քրոնիկ հոգեսոցիալական սթրեսը տապալում է GABA փոխանցման ուղիղ շառավիղում Cannabinoid-Receptor-mediated control Նեյրոնագիտության ամսագիր, 16 հուլիսի 2008, 28 (29), 7284-7292
  • Դելտա FosB- ն Nucleus Accumbens- ում կարգավորում է սննդամթերքի ամրապնդվող գործիքային վարքագիծը եւ շարժառիթը Նեվոլոգիայի ամսագիր, 6 սեպտեմբեր 2006, 26 (36), 9196-9204
  • Ֆոսֆորիլացիայի միջոցով ֆոսբ կայունության կարգավորումը: Նեյրոնագիտության ամսագիր, 10 Մայիս 2006, 26 (19), 5131-5142
  • Նյարդաբուծական մկների նյարդաբանությունը ընտրվում է բարձր կամընտիր անիվի հոսող ակտիվության համար Ինտեգրատիվ եւ համեմատական ​​կենսաբանություն, 1 Հունիս 2005, 45 (3): 438-455