Synapse. 2008 May;62(5):358-69.
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ:
Աղբյուր
Տեխասի հարավային բժշկական կենտրոնի հոգեբուժության ամբիոն, Դալլաս, Տեխաս Տեխնիկական համալսարան, 75390-9070, ԱՄՆ:
Վերացական
DeltaFosB- ի transcription գործոնը կուտակվում եւ պահպանվում է ուղեղում `խրոնիկական խթանման պատասխանով: Այս կուտակումը, խրոնիկական խանգարումներից հետո չարաշահման թմրամիջոցների հայտնաբերումը, ավելի շուտ ցուցադրվում է արեւմտյան բլոտով, առավելագույնս ծայրամասային շրջաններում, այդ թվում `դորալիստական ստիաթում (քաուդա / պուտամեն) եւ միջուկի ակունբեն: Սույն ուսումնասիրության մեջ մենք օգտագործեցինք իմունոգոստոկիմիա, ավելի շատ անատոմիական ճշգրտությամբ սահմանելու համար DeltaFosB- ի ինդուկցիան քրոնիկական թմրամիջոցների քրոնիկական բուժումից հետո կրծող ուղեղի ողջ ընթացքում: Մենք նաեւ ընդլայնել ենք նախորդ հետազոտությունները, ներառյալ կոկաինը, մորֆինը եւ նիկոտինը `երկու լրացուցիչ թմրամիջոցների չարաշահման, էթանոլի եւ դելտայի (9) -տտահիդրոկաննաբինոլին (Delta (9) -THC, մարիխուանայի ակտիվ բաղադրիչը): Մենք ցույց ենք տալիս, որ քրոնիկական, բայց ոչ սուր, չորս չարաշահման թմրամիջոցների, կոկաինի, մորֆինի, էթանոլի եւ դելտայի (9) -THC- ի կառավարումը հզորորեն առաջացնում է DeltaFosB- ի միջուկային accumbens- ներում, այս միջուկի մասին ակնհայտ էր տարբեր դեղերի համար: Թմրադեղերը նույնպես տարբերվում էին DeltaFosB- ի իջեցման աստիճանից: Բացի դրանից, բոլոր չորս դեղամիջոցները առաջացրել են DeltaFosB- ի prefrontal ծղոտե ներքնակում, որի մեծագույն ազդեցությունները դիտարկվում են կոկաինը եւ էթանոլը, եւ բոլոր դեղամիջոցները DeltaFosB- ին մի փոքր նվազեցնում են amygdala- ում: Բացի այդ, բոլոր թմրանյութերը DeltaFosB- ին առաջացրեցին hippocampus- ում եւ, բացառությամբ էթանոլի, այս ինդուկցիայի մեծ մասը դիտվել է ատամնաբույժում: DeltaFosB- ի ցածր մակարդակները հայտնաբերվել են ուղեղային այլ տարածքներում `ի պատասխան որոշակի դեղերի բուժման: Այս արդյունքները բերում են ապացույցներ, որ DeltaFosB- ի միջուկի մեջ մեղեդիների ներարկումը հանդիսանում է գրեթե բոլոր չարաշահման թմրանյութերի տարածված գործողությունը եւ այն, որ դուրս է գալիս միջուկի մեղեդիներից, յուրաքանչյուր դեղամիջոցը DeltaFosB- ին է ուղեղի տարածաշրջանային յուրահատուկ ձեւով.
ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ
Կոկաինի սուր ազդեցությունը առաջացնում է ստիատալալ շրջաններում (Graybiel et al., 1990; Hope et al., 1992; Young et al., 1991), իսկ քրոնիկական ազդեցությունը դեղերի արդյունքների վրա, c-Fos- ի եւ FosB- ի transcription- ΔFosB- ի կայունացված իզոֆորմների կուտակում, fosB գենի կտրված փաթաթված տարբերակ (Hiroi et al., 1997; Hope et al., 1994; Moratalla եւ այլն, 1996; Nye եւ այլն, 1995): Մեկ անգամ ի հայտ եկած ΔFosB- ն այս տարածաշրջաններում մի քանի շաբաթվա ընթացքում շարունակում է մնալ սպիտակուցի անսովոր կայունության շնորհիվ: Ավելի շատ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ ΔFosB- ի կայունությունը միջնորդվում է լիարժեք FosB- ի C- տերմինի եւ բոլոր մյուս Fos ընտանիքի սպիտակուցների (Carle et al., 2007) եւ ΔFosB- ի ֆոսֆորման կողմից հայտնաբերված դեգրոնային տիրույթների բացակայության պատճառով: -terminus (Ulery et al., 2006): Հակառակը, դեղերի քրոնիկ դեղամիջոցը չի փոխում fosB premRNA- ի միացումը ΔfosB mRNA- ին, ոչ էլ mRNA- ի կայունության (Alibhai et al., 2007), ինչը եւս ցույց է տալիս, որ ΔFosB սպիտակուցի կուտակումը գերակշռող մեխանիզմն է:
Աճող ապացույցները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ի ինդուկցիան ստերիլալ շրջաններում, մասնավորապես, վրացական ստրիատումի կամ միջուկի ակամենսների, կարեւոր է միջամտության կախվածության մեջ: ΔFosB- ի գերազանց ճառագայթումը սինթեզվող բուսական փոխանցման մկների շրջաններում կամ վիրուսով միջնորդավորված գենային փոխանցման միջոցով բարձրացնում է կենդանու զգայունությունը կոկաինի եւ մորֆինի լոկոմոտիվային ակտիվացման եւ հատուցող ազդեցությունների նկատմամբ, իսկ ΔFosB- ի գերիշխող բացասական հակառակորդի արտահայտությունը (կոչվում է Δc- Jun) ունի հակառակ հետեւանքները (Kelz եւ այլն, 1999, McClung եւ Nestler, 2003, Peakman եւ այլն, 2003, Zachariou et al., 2006): ΔFosB overexpression- ը նաեւ ցույց է տվել, որ ավելացնում է կոկաինի խթանման շարժառիթը (Colby et al., 2003): Ավելին, ΔFosB- ը նախընտրելիորեն ներգրավված է դեռահասների կենդանիների մեջ կոկաինի կողմից, ինչը կարող է նպաստել կախվածության ավելացման խոցելիությանը (Ehrlich et al., 2002):
Չնայած այս ապացույցներին, կարեւոր հարցեր են մնացել: Չնայած նրան, որ հայտնաբերվել են ΔFosB- ի ստերիլալ շրջաններում (Atkins եւ այլն, 1999, Ehrlich et al., 2002, McDaid et al.), Որոնք պարունակում են չարաշահումների մի շարք այլ դեղեր, այդ թվում `ամֆետամին, մետամֆետամին, մորֆին, նիկոտին եւ ֆենկիքիդին: 2006, Muller եւ Unterwald, 2005, Nye եւ այլն, 1995, Nye and Nestler, 1996, Pich եւ այլն, 1997, Zachariou et al., 2006), քիչ է կամ չկա տեղեկատվություն էթանոլի եւ Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC, մարիխուանայի ակտիվ բաղադրիչը): Երկու նախորդ հետազոտությունները ցույց են տվել, որ FosB- ի նման immunoreactivity- ն առաջ է բերվում hippocampus- ում եւ որոշ այլ ուղեղներում, էթանոլի դուրսբերման ժամանակ, բայց մնում է անորոշ, թե արդյոք այս իմունային ակտիվությունը ներկայացնում է ΔFosB կամ լիարժեք FosB (Bachtell et al., 1999; Beckmann et al., 1997 ): Էթանոլի ուսումնասիրությունը եւ (Δ9-THC- ը հատկապես կարեւոր են, քանի որ դրանք ԱՄՆ-ում այսօր օգտագործվում են չարաշահումների ամենատարածված թմրամիջոցներից երկուսը (SAMHSA, 2005): Ավելին, չնայած չարաշահումների կամ դեղագործական դեղերի չարաշահման թմրանյութերը ցուցադրվել են ΔFosB- ին որոշ այլ մեկուսացված ուղեղային շրջաններ, որոնք, ի լրումն միջուկի ակամենսների եւ դորալ ստերիմատների, ներառում են prefrontal cortex, amygdala, ventral pallidum, ventral tegmental area եւ hippocampus (Liu եւ այլն, 2007, McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye եւ այլն, 1995; Perrotti et al., 2005), գոյություն չունի ուղեղի ΔFosB ինդուկցիայի համակարգային քարտեզագրում `ի պատասխան քրոնիկ թմրանյութերի ազդեցության:
Սույն ուսումնասիրության նպատակն էր կիրառել իմունխիստոկիմիական ընթացակարգեր, ΔFOSB- ի ներդիրը ուղեղի վրա հայտնաբերելու համար, չարորակ չորս պրոտոտիպիկ դեղամիջոցների քրոնիկ ախտորոշումից հետո `կոկաին, մորֆին, էթանոլ եւ Δ9-THC:
ՆՅՈՒԹԵՐ ԵՒ ՄԵԹՈԴՆԵՐ
Կենդանիներ
Բոլոր փորձերը կատարվել են օգտագործելով տղամարդկանց Sprague Dawley առնետները (Charles River, Kingston, 250-275 գ): Կենդանիները տեղադրվեցին երկու վագերի վրա եւ սկսեցին կենդանիների սենյակային պայմանները մեկ շաբաթ առաջ սկսած փորձարկումներից: Նրանք ազատ ուտելիք ու ջուր ունեին: Փորձարկումներն իրականացվել են Դալլասի Տեխասի հարավային բժշկական կենտրոնի համալսարանում, Կենսաբազմազանության ինստիտուցիոնալ կենդանիների խնամքի եւ օգտագործման կոմիտեի կողմից արձանագրված արձանագրությունների համաձայն:
Դեղերի բուժում
Քրոնիկ քրոնիկ
Rats- ը (n = 6 մեկ խումբ) ստացավ կոկաինի հիդրոքլորիդի (15 մգ / կգ IP, Թմրամիջոցների չարաշահման ազգային ինստիտուտ, Bethesda, MD) կրկնակի օրական ներարկում, 0.9% saline- ով լուծվող 14 օրվա ընթացքում: Վերահսկիչ առնետները (n = 6 մեկ խմբում) ստացան նույն քրոնիկ կարգով 0.9% saline- ի խոռոչի ներարկում: Բոլոր ներարկումները տրվել են կենդանիների տան խցերում: Այս բուժման ռեժիմը ցույց է տվել, որ առողջ վարքային եւ կենսաքիմիական հարմարվողականություն (տես Հույս եւ այլն, 1994):
Կոկաինի ինքնակարգավորումը
Կենդանիները (n = 6 մեկ խմբում) վերապատրաստվել են 45 մկգ sucrose pellet- ի լծակի սեղմման համար: Այս վերապատրաստումից հետո կենդանիները սնվում էին ad libitum եւ pentobarbital անզգայացման տակ surgically implantated է նախկինում նկարագրված որպես քրոնիկական jugular catheter (Silastic խողովակ, Green Rubber, Woburn, MA): (Sutton et al., 2000): Կաթետերը անցել է տարանջատված կերպով ետ դուրս գալ 22-gauge cannula- ի միջոցով (Plastics One, Roanoke, VA), տեղադրված cranioplastic ցեմենտի եւ ապահովված է Marlex վիրաբուժական ցանցով (Bard, Cranston, RI): Self-administration- ը իրականացվել է օպերատիվ քննության պալատներում (Med Associates, St. Alban, VT), որոնք բովանդակայինորեն տարբերվում էին կենդանիների տան վանդակից եւ տարբեր սենյակում: Յուրաքանչյուր պալատը կցվում է ձայնային հուզիչ խցիկով, որը համալրված է Razel Model A պոմպից (Stamford, CT) եւ TEMLON խողովակով (Instech, Plymouth Meeting, PA) միացված 10 մլ ապակե շղթայով բաղկացած ինֆուզիոն պոմպեր հավաքածուով: . Tygon խողովակաշարը միացրեց կենդանու կաթետերի ժողովին եւ կցված էր մետաղյա գարունով: Յուրաքանչյուր օպերատորի պալատը պարունակում էր երկու լծակ (4 × 2 սմ xNUMX, որը տեղակայված է 2 սմ հատակից): Ինքնավարության վերապատրաստման ընթացքում ակտիվ լծակով մեկ 2 գ լծակ-մամլիչը 20- ի ինֆուզիոն ինտերվալով ապահովել է կոկաինը (0.5 մգ / կգ մեկ 0.1 մլ ինֆուզիոն): Ինֆուզիոն հաջորդեց 5- ի ժամանակատար ժամանակահատվածը, որի ընթացքում տան լույսը մարվեց եւ արձագանքելով `ոչ ծրագրավորված հետեւանքների: Տան լուսավորության լուսավորությունը ազդարարեց ժամանակի ավարտի վերջը: Անջատված լծակի վրա ձգվող մամլիչը ոչ մի արդյունք չի տվել: Կենդանիներ ինքնուրույն վարած կոկաին 10- ի օրական 14-h թեստային նիստերի ընթացքում (4 օր / շաբաթ) իրենց մութ ցիկլի ընթացքում; միջին օրական ընդունումը ~ 6 մգ / կգ էր: Միասեռ կենդանիների խումբը միանգամից վարվել է միայն կոկաինի ներարկումների դեպքում, երբ նրանց ինքնասպասարկման գործընկերները ստացել են թմրամիջոցներ: Աղիքային հսկողության կենդանիների մի խումբ թույլատրվել է լիցքաթափվել աղիների ներարկումների համար: Այս բուժման ռեժիմը ցույց է տվել, որ առողջ վարքային եւ կենսաքիմիական հարմարվողականություն (տես Sutton et al., 50):
Քրոնիկ մորֆին
Morphine pellets (յուրաքանչյուրը, որը պարունակում է 75 մգ morphine բազան, ազգային թմրամիջոցների ինստիտուտի ինստիտուտ) էին implantated sc մեկ օր մեկ օր 5 օր (n = 6). Վերահսկիչ ռոտերները շամային վիրահատություն էին անցել 5 հաջորդ օրվա համար (n = 6): Այս բուժման ռեժիմը ցույց է տվել, որ առողջ վարքային եւ կենսաքիմիական հարմարվողականություն (տես Nye եւ Nestler, 1996):
Δ9-THC
Δ9-THC լուծարվել է 1- ում `1: 18 լուծույթ էթանոլի, էմուլֆորի եւ աղի: Մկները ենթարկվում էին առնվազն երկու անգամ օրական Δ9-THC- ով կամ մեքենան 15 օրվա ընթացքում: Δ9-THC- ի սկզբնական դոզան 10 մգ / կգ էր, եւ դոզանն ամեն երեք օրվա ընթացքում կրկնապատկվել է մինչեւ 160 մգ / կգ վերջնական դոզան: Մկնիկները Δ9-THC- ի համար օգտագործվել են, քանի որ այս բուժման ռեժիմը ցուցադրվել է այս տեսակի (Sim-Selley եւ Martin, 2002) առողջ վարքային եւ կենսաքիմիական փոփոխություններ:
Էթանոլը
Էթանոլը (95% ֆոնդից, Aaper, Shelbyville, KY) վարվել է սննդարար լիակատար սննդակարգով: Այս ստանդարտ դիետիկ էթանոլի կարգը ներառում է 7 օրվա ընթացքում lactalbumin / դսսսսրոզի վրա հիմնված դիետայում 17% [քաշը / ծավալ (wt / vol)] էթանոլի կիրառումը, որի ընթացքում առնետները ընդհանուր առմամբ օգտագործում են էթանոլը 8-12 գ / կգ / օր եւ հասնել արյան էթանոլի մակարդակ մինչեւ 200 մգ / դլ (Criswell եւ Breese, 1993, Frye եւ այլն, 1981, Knapp եւ այլն, 1998): Դիետան սննդակարգով (բաղադրիչները վիտամիններով, հանքանյութերով եւ ICN Research Diets- ից ստացված այլ սննդանյութերով եւ հավասարակշռված (դեքստրոզով) էթանոլով վերաբերվող առնետների եւ հսկվող առնետների միջեւ: նախքան օր առաջ էթանոլի դիետիկացված ողնաշարի միջին ընդունման համարժեք դիետիկի ծավալը: Երկու խմբերն էլթանոլի ազդեցության ժամանակահատվածում հեշտությամբ ձեռք բերեցին քաշը: Այս բուժման ռեժիմը ցույց է տվել, որ ունենա առողջ վարքային եւ կենսաքիմիական հարմարվողականություն (տե'ս Knapp եւ այլն, 1998):
Իմունխիստոկիմիա
Կենդանիները վերջին բուժումից հետո 18 րոպե անց 24 ժամով խորքային անեսթեզիոլոգիա էին ստացել (Sigma, Սեն - Լուի, MO) եւ intracardially perfused հետ 200 մլ 10 մմ ֆոսֆատ բուֆերացված saline (PBS), որին հաջորդում է 400 մլ 4% paraformaldehyde PBS: Մեղրերը հանվել եւ պահվել են գիշերում 4% paraformaldehyde- ին, 4 ° C- ում: Հաջորդ առավոտյան, ուղեղը փոխանցվեց 20% glycerol- ին, 0.1 M PBS- ի լուծույթում: Կորոնալ հատվածները (40 μմ) կտրված էին սառեցման microtome- ի վրա (Leica, Bannockburn, IL) եւ մշակվում է իմունոգոստոկիմիայի համար: ΔFosB եւ FosB immunoreactivities հայտնաբերվել են երկու տարբեր նապաստակ polyclonal antisera. FosB- ի C- տերմինի դեմ առաջացած մեկ antiserum- ը ΔFosB- ում (aa 317-334) ճանաչում է լիարժեք FosB, բայց ոչ ΔFosB (Perrotti et al., 2004): Մյուս հակասերումը `« համընդհանուր FosB »հակամարմինը բարձրացվել է FosB- ի ներքին շրջանի դեմ եւ ճանաչում է թե FosB- ի, եւ թե« Ֆոսբի »(sc-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA):
FosB- ի նման գունավորումը հայտնաբերվել է avidin-biotin peroxidase համալիրի մեթոդի կիրառմամբ: Այս կարգի համար ուղեղի հատվածները առաջին հերթին վարվում էին 0.3% H2O2- ով, endogenous peroxidases- ը ոչնչացնելը եւ այնուհետեւ 1- ում ինկուբացված 0.3% Triton X-100- ում եւ 3% նորմալ այծի շիճուկում `չպահանջելու ոչ հատուկ պիտակավորման համար: Հյուսվածքների հատվածները գիշերը մեկ օրվա ընթացքում ինկուբացված էին սենյակային ջերմաստիճանում `1% նորմալ այծի շիճուկում, 0.3% Triton X-100 եւ համահայկական FosB հակամարմին (1: 5000): 1.5- ում տեղադրվել են 1 ժամ `200- ի համար, 1.5- ի համար, 1- ի երկօքսիդացված այծ-անտռաբիտի իմունոգոլոբուլինը (DakoCytomation, Carpinteria, CA), լվացվում եւ տեղադրվում է 200 ժամ XNUMX- ի համար: XNUMX- ի ավիդին-բիոտինային համալիրի XNUMX լուծույթը Elite- ի հավաքածուից (Vector Լաբորատորիաներ, Բուրլինգեմ, CA): Պերօքսիդազային ակտիվությունը արտացոլվել է դիամինոբենզիդինով (Vector Laboratories) արձագանքմամբ: Կոդավորված սլայդները օգտագործվել են FosB-immunoreactive բջիջների քանակը հաշվելու համար: Ծածկագիրը կոտրված չէր, մինչեւ անհատական փորձարկման վերլուծությունը կատարվեր:
FosB- ի նման immunoreactivity հայտնաբերվելուց հետո, FosB- ի հատուկ (C-terminus, 1: 500) հակատոմային եւ pan-FosB հակամարմինների (sc-48; 1: 200) ΔFosB. Հրապարակված արձանագրությունը օգտագործվել է (Perrotti եւ այլն, 2005): Սպիտակուցները արտացոլվել են CY2- ի եւ CY3- ի ֆտորոֆորով մակնշված երկրորդային հակամարմինների միջոցով (Ջեքսոնի Իմմունո-հետազոտական լաբորատորիաներ, West Grove, PA): Սպիտակուցի արտահայտման տեղայնացումը կատարվել է կոնֆոկալ մանրադիտակի վրա (Axiovert 100, LSM 510- ը, 488, 543 եւ 633- ի META արտանետումների ալիքների երկարությամբ, Zeiss, Thornwood, NY): Այստեղ ներկայացված պատկերները գրավել են այս համակարգում եւ ներկայացնում են 1 μմ-հաստ հատված Z-ինքնաթիռով:
Վիճակագրական վերլուծություն
ΔFosB + բջիջների նշանակալի ինդուկցիան գնահատվել է t- թեստերի կամ միակողմանի ANOVA- ների միջոցով, որին հաջորդել է Newman-Keuls թեստը ՝ որպես հետընտրական վերլուծություն: Բոլոր վերլուծությունները շտկվել են բազմակի համեմատության համար: Տվյալներն արտահայտվում են որպես միջին ± SEM: Վիճակագրական նշանակությունը սահմանվել է P <0.05:
ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ
ΔFosB- ի ուղեղի ներարկում
Ուղղակի համեմատելու համար ΔFosB- ի ինդուկցիաների ուղիները, օգտագործելով չարաշահումների տարբեր տեսակների թմրամիջոցներ, մենք չորս պրոտոտիպիկ դեղեր, կոկաին, մորֆին, էթանոլ եւ Δ9-THC- ն վարեցինք եւ ուսումնասիրեցինք ΔFosB- ի արտահայտությունը 18-24 ժամ վերջին թմրամիջոցների ազդեցությունից հետո . Մենք օգտագործում էինք ստանդարտ դեղերի բուժման ռեժիմներ, որոնք ցույց են տվել գրականության մեջ `քրոնիկ թմրանյութերի վարման վարքային եւ կենսաքիմիական առանձնահատկություններ արտադրելու համար (տես նյութեր եւ մեթոդներ բաժին): ΔFosB- ի մակարդակները քանակականացված են իմունոհիստոքիմիայի կողմից `կենտրոնանալով միջին խոռոչի եւ նախածննդյան գոտիների վրա` կապված թմրամիջոցների վարձատրության եւ կախվածության հետ: ΔFosB ներդիրի այս նուրբ քարտեզագրումը կատարվել է pan-FosB հակամարմինով, որը ճանաչում է ինչպես ΔFosB, այնպես էլ լիարժեք FosB- ը: Այնուամենայնիվ, մենք գիտենք, որ յուրաքանչյուր թմրանյութի համար դիտարկված իմունգորակտիվության բոլոր դրույթները պայմանավորված են միայն ΔFosB- ի համար, քանի որ FosB- ի լիարժեք ֆունկցիայի համար ընտրված հակամարմինը (տես Նյութերի եւ մեթոդների բաժին) հայտնաբերել է դրական բջիջներ: Ընդ որում, համաժողովրդական FosB հակամարմինների կողմից հայտնաբերված բոլոր իմուներմակտիկությունը կորցրել է fosB նոկաուտի մկների մեջ, ինչը հաստատում է fosB գենային արտադրանքի համար այս հակամարմինի առանձնահատկությունը, ի տարբերություն այլ Fos ընտանիքի սպիտակուցների: Այս վերահսկիչները ցուցադրվում են գույնի 1- ի մեջ կոկաինի համար, սակայն դիտարկվում են նաեւ բոլոր այլ դեղամիջոցների համար (ցուցադրվում): Այս արդյունքները զարմանալի չէ, քանի որ այս ուսումնասիրության մեջ օգտագործված 18-24 ժամանակի կետում ակնկալվում է, որ ավելի դանդաղ է դառնում ΔFosB- ն, որպես միակ fosB գենը (տես Chen եւ այլն, 1995, Hope et al., 1994):
Նկ. 1
Կրկնակի պիտակավորող լուսածորման իմունոհիստոքիմիա ՝ օգտագործելով հակատիպային FosB (pan-FosB, Santa-Cruz) կամ հակատիպային FosB (C վերջավորություն) հակամարմիններ սուր կամ քրոնիկ կոկաինով և հսկիչ առնետով բուժվող կենդանիների միջուկի միջուկի միջոցով: Pan-FosB հակամարմինների բծերը (ավելին)
Այս հետազոտության ընդհանուր արդյունքների համառոտ շարադրանքները տրված են Աղյուսակ 1-ում: Չորս դեղերից յուրաքանչյուրը հայտնաբերվել է զգալիորեն առաջացնել ΔFOSB ուղեղը, չնայած յուրաքանչյուր թմրամիջոցների տեսության մասով հստակ ձեւակերպման հետ:
Աղյուսակ I
ΔFOSB- ի ուղեղի ներարկումը չարաշահման թմրանյութերի միջոցով
ΔFOSB- ի ստերիլալ շրջաններում ներդնելը
ΔFosB- ի ամենաազդեցիկ ներարկումը հայտնաբերվել է միջուկային հեծանիվների եւ դորալ ստիատում (քաուդիտ / պուտամեն), որտեղ բոլոր չորս դեղամիջոցներն առաջացնում են սպիտակուցը (Նկար 2- նկար 4): Սա ցուցադրվում է քանակական կերպով Նկար 5- ում: ΔFosB- ի ինդուկցիան դիտվել է ինչպես միջուկի հոդակապի առանցքային եւ ռեֆլեքսային ենթատարածաշրջաններում, այնպես էլ թմրամիջոցների մեծ մասում դիտվում է ավելի մեծ ներադրություն: Դդումային ստերիմատում նկատվել է նաեւ ΔFosB- ի առողջ միջամտությունը: Բացառություն էր Δ9-THC- ը, որը չի զգալիորեն առաջացնում ΔFosB- ն, այնուամենայնիվ, ճառագայթային շերտում կամ դորալ ստերիմատում, չնայած ուժեղ միտումներին (տես Նկար 4, Աղյուսակ I): Հետաքրքիր է, որ էթանոլը արտադրում է ΔFosB- ի մեծագույն զորակոչը միջուկի accumbens միջուկում, մյուս բուժման համեմատ:
Նկ. 2
ΔFosB- ի ինդուկցիա առնետի միջուկում `հսկիչ առնետի (A) կամ էթանոլի (B), մորֆինի (C) կամ կոկաինի (D) հետ քրոնիկ բուժումից հետո: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակը վերլուծվել է իմունոհիստոքիմիայի միջոցով ՝ օգտագործելով pan-FosB հակամարմինը: (ավելին)
Նկ. 4
ΔFosB- ի ինդուկցիա մկների ուղեղի քրոնիկ Δ9-THC բուժումից հետո: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակները վերլուծվել են իմունոհիստոքիմիայի միջոցով `օգտագործելով pan-FosB հակամարմինը հսկողության (A, C, E) և քրոնիկ Δ9-THC (B, D, F) կենդանիների մեջ: Նշում (ավելին)
Նկ. 5
Քրոնիկ մորֆինի, Δ9-THC, էթանոլի և կոկաինի բուժումներից հետո ստրիատային շրջաններում ΔFosB ինդուկցիայի քանակականացումը: Barանց գծապատկերները ցույց են տալիս ΔFosB + բջիջների միջին քանակը հսկիչ կենդանիների և քրոնիկ մորֆինի ենթարկված կենդանիների մեջ (ավելին)
ΔFosB- ի ինդուկցիան, որն ուղղված է թմրամիջոցների հարկադրական կամ հարկադրական ազդեցությանը
Հաշվի առնելով ΔFosB- ի ստերիլալ շրջաններում դրամատիկ ներարկումը, մենք շահագրգռված էինք որոշելու, թե արդյոք թմրամիջոցների ներթափանցումը այդ շրջաններում սպիտակուցը առաջացնում է տարբեր տեսակի թմրամիջոցների հարկադրական կամ հարկադրական ազդեցության ֆունկցիա: Այս հարցին պատասխանելու համար մենք ուսումնասիրեցինք մի խումբ առնետների, որոնք ինքնակառավարվող կոկաինը համարում էին 14 օր եւ համեմատեցին այդ կենդանիների մեջ ΔFosB ներդիրը այն մարդկանց, ովքեր ստացել են կոկաինի աղտոտված infusions եւ նրանք, որոնք ստացվում են միայն աղիք: Ինչպես ցույց է տրված Գծապատկեր 6- ում, ինքնազբաղված կոկաինը ուժեղորեն առաջ է բերում ΔFosB- ի միջուկային accumbens- ներում (երկուսն էլ առանցքային եւ մակերեսային ենթաշրջաններում) եւ դորալ ստերիմատով, ինքնուրույն վարվելով չափածված վարակված թմրամիջոցների համար տեսանելի ինդուկցիայի աստիճանի: Կենդանիների այս երկու խմբերի մեջ ΔFosB իջեցման աստիճանը ավելի մեծ էր, քան տեսանելի է կոկայի ներկերի ներարկումը (տես X-NUMX- ը), հավանաբար, ինքնուրույն կառավարման փորձի մեջ ավելի շատ քանակությամբ կոկաինի շնորհիվ (օրվա չափաքանակներ `5 մգ / կգ iv / 50 մգ / կգ տոննա):
Նկ. 6
ΔFosB ինդուկցիայի քանակական չափումը կոճղարմատային շրջաններում կոկային խրոնիկական ինքնակազմակերպումից հետո: Barանց գծապատկերները ցույց են տալիս ΔFosB + բջիջների միջին քանակը հսկիչ կենդանիներում և կոկաինի բուժումներին ենթարկվող կենդանիներում, միջուկում և (ավելին)
ΔFosB- ի ինդուկցիան այլ ուղեղի շրջաններում
Strilatal համալիրից այն կողմ, չարաշահման թմրամիջոցների քրոնիկական կառավարումը ΔFosB- ի դրդապատճառով ուղեղի մի քանի այլ տարածքներում (տե՛ս Աղյուսակ I): Մենք պետք է շեշտենք, որ I աղյուսակում ներկայացված տվյալները կիսաքանակ են և չեն ներկայացնում ΔFosB ինդուկցիայի ճշգրիտ քանակական գնահատում, ինչպես կատարվում է գծային շրջանների համար (նկ. 5 և նկ. 6): Այնուամենայնիվ, մենք վստահ ենք ΔFosB- ի ինդուկցացիային այս ոչ ստամոքսային շրջաններում. ΔFosB- ը բազալ պայմաններում գործնականում չի հայտնաբերվում այդ տարածաշրջաններում, այնպես, որ ΔFosB- ի հետևողական հայտնաբերումը թմրանյութերի քրոնիկական ազդեցությունից հետո վիճակագրորեն նշանակալի է (P <0.05 ըստ χ2):
Բոլոր տուբերկուլյոզով հագեցած բջիջները հայտնաբերվել են նախածրագրային բջիջների մեջ, մորֆինով եւ էթանոլով, որոնք կարծես ամենատարածված ազդեցությունները առավել ծածկում են (Նկար 4 եւ Նկար 7): Բոլոր չորս դեղամիջոցները առաջացրել են նաեւ ΔFosB- ի ցածր մակարդակները, որոնք առաջացնում են շնչառական տերմինալի (BNST) անկողնային միջուկը, նախնական կցորդի միջնադարյան միջուկը եւ ամբողջ ամիգդալային համալիրը (Նկար 8): Դիտարկվել են նաեւ լրացուցիչ ազդեցությունները, որոնք հատուկ են հատուկ դեղեր: Կոկաինը եւ էթանոլը, սակայն ոչ մորֆին կամ Δ9-THC, հայտնաբերվել են կողային հատվածում ΔFosB- ի ցածր մակարդակները, առանց միջակային սեկտորում հայտնաբերման: Հիպոկամպում ΔFosB- ի բոլոր թմրանյութերը առաջացրել են եւ բացառապես էթանոլից, այս ներածման մեծ մասը դիտվել է ատամնային գիրոսում (Աղյուսակ I եւ Նկար 9): Ընդհակառակը, էթանոլը շատ քիչ էր ΔFosB- ին թորած գիրուսում, եւ փոխարենը CA3-CA1 ենթահամակարգերում սպիտակուցի բարձր մակարդակն առաջացրեց: Կոկաին, մորֆին եւ էթանոլը, սակայն ոչ Δ9-THC- ը, առաջացրել են ΔFosB- ի ցածր մակարդակները periaqueductal gray- ում, մինչդեռ միայն կոկաինը ենթարկվել է ΔFosB- ին, վրացական tegmental- ի տարածքում, առանց ենթադրական նիգրում հայտնաբերված զորակոչի (տես Աղյուսակ 1 ):
Նկ. 7
ΔFosB- ի առաջացում նախնական ճակատային կեղևում հսկիչ առնետի (A) կամ էթանոլի (B), morphine (C) կամ կոկաինի (D) հետ քրոնիկ բուժումից հետո: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակը վերլուծվել է իմունոհիստոքիմիայի միջոցով ՝ օգտագործելով pan-FosB հակամարմինը: Պիտակավորում (ավելին)
Նկ. 8
ΔFosB- ի ինդուկցիա հսկիչ առնետի (A) ամիգդալայի բազալ կողային և կենտրոնական միջուկներում կամ առնետների մոտ, որոնք տրվում են քրոնիկ էթանոլի (B), մորֆինի (C) կամ կոկաինի (D) բուժումներով: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակները վերլուծվել են իմունոհիստոքիմիայի միջոցով (ավելին)
Նկ. 9
ΔFosB- ի ինդուկցիա հսկիչ առնետի (A) հիպոկամպում կամ առնետների մոտ, որոնք տրվում են քրոնիկ էթանոլի (B), մորֆինի (C) կամ կոկաինի (D) բուժումներով: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակը վերլուծվել է իմունոհիստոքիմիայի միջոցով ՝ օգտագործելով pan-FosB հակամարմինը: Պիտակավորում (ավելին)
ՔՆՆԱՐԿՈՒՄ
Բազմաթիվ հետազոտություններ ցույց են տվել, որ չարաշահումների մի քանի տեսակների թմրանյութերի քրոնիկ կառավարումը, ներառյալ կոկաինը, ամֆետամինը, մետամպեթամինը, մորֆինը, նիկոտինը եւ ֆենկիքիդինինը, ներգրավում է transcriptional գործոնը, ΔFosB, միջուկի accumbens եւ dorsal striatum (տես Մասնակից եւ այլք, 2004, Nestler եւ այլն, 2001): ΔFosB- ի ստերիլալ շրջաններում ներդնելը նույնպես նկատվել է բնական պարգեւների քրոնիկական սպառմանց հետո, ինչպիսիք են անիվի վարման վարքը (Werme et al., 2002): Բացի դրանից, մի քանի այլ ուղեղի մարզերում ΔFosB ներդիրի ցածր մակարդակների մի քանի հաշվետվություններ են եղել, այդ թվում `նախածրագրային կորտեքս, ամիգդալա, վենդրալ պալիդում, վենդրալցիկային տարածություն եւ հիպոկամպուս (Liu et al., 2007; McDaid et al., 2006a, 2006b; Nye et al., 1996; Perrotti et al., 2005), ի պատասխան որոշ թմրամիջոցների չարաշահմաններին, սակայն երբեւէ եղել է ուղեղի ΔFosB- ի թմրամիջոցների ներարկումը համակարգային քարտեզագրումը: Ավելին, չնայած չարաշահումների ամենատարածված թմրամիջոցների հետաքննությանը, առավել տարածված չարաշահող նյութերից երկուսը, էթանոլը եւ Δ9-THC- ը դեռեւս չեն ուսումնասիրվել ΔFosB- ի առաջացման իրենց ունակությունների համար: Սույն ուսումնասիրության նպատակը ΔFosB- ի ուղեղի սկզբնական քարտեզագրումը կատարվել է չարաշահման չորս նախատիպային դեղերի քրոնիկ ադմինիստրացիայի `կոկաինը, մորֆին, էթանոլը եւ Δ9-THC- ին:
Մեր ուսումնասիրության հիմնական արդյունքները հետեւյալն են, որ էթանոլը եւ Δ9-THC- ը, ինչպես բոլոր այլ թմրամիջոցների չարաշահումները, դրդում են ΔFosB- ի բարձր մակարդակներին `լայնաշերտ համալիրում: Այս արդյունքները եւս հաստատում են ΔFosB ներդիրը այս տարածաշրջաններում, որպես ընդհանուր, քրոնիկ հարմարվողականություն, գրեթե բոլոր չարաշահման թմրամիջոցների (McClung et al., 2004): Ստերիլալ համալիրի ներդիրի ձեւը տարբեր է տարբեր դեղերի համար: Բոլոր ամուր բեղմնավորված ΔFosB- ը միջուկի accumbens- ի միջուկում, մինչդեռ բոլոր թմրանյութերը, բացառությամբ Δ9-THC- ի կողմից, Δ9-THC- ի կողմից զգալիորեն առաջացրած ΔFosB- ի միջուկը, ինչպես նաեւ ածխաջրածինների եւ դորալ ստերիմատների մեջ, եւ Δ2005-THC- ի համար ուժեղ միտումներ են եղել, այս վերջին շրջանները: Հիմնադրամի հիմքը եւ խեժը կարեւոր ուղեղի վարձատրության շրջաններ են, որոնք ցուցադրվել են որպես չարաշահման թմրամիջոցների հատուցող գործողությունների կրիտիկական միջնորդներ: Նմանապես, դորալային շերտը կապված է թմրամիջոցների սպառման պարտադիր կամ սովորական բնույթով (Vanderschuren et al., 2003): Իրոք, այս մարզերում ΔFosB- ի ներդրումը ցույց է տվել, որ բարձրացնում են կոկաինը եւ մորֆինին պարգեւատրվող պատասխանները եւ բարձրացնում բնական արձագանքները, ինչպիսիք են անիվի վարման վարքը եւ սննդակարգը (Colby եւ այլն, 1999; Kelz եւ այլն, 2006; Olausson et al., 2003; Peakman et al., 2003; Werme et al., 2006, Zachariou et al., XNUMX): Հետագա աշխատանքը պետք է որոշի, թե արդյոք այս մարզերում ΔFosB ներդիրը միջամտում է նմանատիպ ֆունկցիոնալ ադապտացիաների անհատականության զգայունության մեջ, այլ չարաշահման այլ դեղերի հատուցող հետեւանքներին:
ΔFOSB- ի ստերիլալ շրջաններում ներարկումը դեղամիջոցի ընդունման գործառույթ չէ. Այսպիսով, մենք ցույց տվեցինք, որ կոկաինի ինքնակառավարումը առաջացրել է ΔFosB- ի նույն աստիճանի միջուկային հեծանիվների եւ դորալ ստերիմատներում, ինչպես տեսնում է կենդանիների համար, որոնք ստացել են դեղամիջոցի համարժեք, ներկված ներարկումներ: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ ΔFosB ինդուկցիան ստրիատում ներկայացնում է թմրամիջոցների չարաշահման թմրամիջոցների դեղագործական գործողություն `անկախ թմրանյութերի ազդեցության կենդանիների վերահսկողությունից: Ակնհայտ հակադրությունով, մենք վերջերս ցույց տվեցինք, որ կոկաինի ինքնակառավարումն առաջացնում է ΔFosB- ի մի քանի անգամ ավելի բարձր մակարդակներ ուղեծիր բջիջների տեսքով (Winstanley et al., 2007): Այս ազդեցությունը հատուկ էր orbitofrontal cortex- ի համար, քանի որ այս երկու բուժման պայմաններում դիտվում էին ΔFosB ինդուկցիայի համարժեք մակարդակները նախածնային բյուրեղում: Այսպիսով, չնայած ΔFosB- ի ինդուկցիան կապված չէ ստիատալ շրջաններում թմրանյութերի ընդունման հետ կապված հսկողության հետ, այնուամենայնիվ, որոշակի բարձրագույն կորտիկ կենտրոններում նման ազդեցության գործոններ են ազդում:
Մենք նաեւ ներկայացնում ենք semiquantitative տվյալները, որ չարաշահման բոլոր չորս թմրանյութերը ΔFosB- ին միացնում են մի քանի ուղեղային շրջաններում, որոնք ստերիլալային համալիրից դուրս են, չնայած, ընդհանուր առմամբ, ավելի փոքր չափով: Այդ ուղեղային այլ տարածքները ներառում էին prefrontal կորտեքս, amygdala, IPAC, BNST եւ hippocampus. ΔFosB- ի թմրամիջոցների ներարկումը նախապրոնտաժային կորտեքսի եւ հիպոկամպի մեջ կարող է կապված լինել չարաշահման թմրամիջոցների օգտագործման ճանաչողական կատարման որոշ ազդեցությունների հետ, թեեւ դա դեռեւս անմիջականորեն պետք է ուսումնասիրվի: Ամիրդալան, IPAC- ը եւ BNST- ը բոլորին ենթարկվել են անհատական արձագանքների կանխարգելման գործում: Սա մեծացնում է այն հնարավորությունը, որ ΔFosB- ի ներարկումն այս շրջաններում խրոնիկական դեղամիջոցների կիրառման հետեւանքով չարաշահման թմրամիջոցների օգտագործումը նպաստում է զգացմունքային պահվածքի թմրամիջոցների կարգավորմանը, որը բխում է ոչ պակաս: Հետաքրքիր կլինի ուսումնասիրել այս հնարավորությունները ապագա հետաքննություններում:
Այստեղ ուսումնասիրված չարաշահման չորս դեղամիջոցները նաեւ որոշակի դեղորայքի ազդեցություն են թողել: Կոկինը յուրահատուկ կերպով առաջացրել է ΔFosB- ն, որը նախորդում էր (Perrotti et al., 2005): Նմանապես, կոկաինը եւ էթանոլը եզակի սերմնաբջիջներում ցածր մակարդակի ΔFosB իջեցվել են: Δ9-THC- ը յուրահատուկ էր ΔFosB- ի ինդուկցիայի նվազագույն դրամատիկ ազդեցության համար, համեմատած այլ չարաշահման թմրամիջոցների հետ, միջուկի ակունբենկային շերտում եւ դորալ ստերիմատում, ինչպես արդեն նշվեց: Δ9-THC- ը նույնպես յուրահատուկ էր այդ դեղամիջոցի քրոնիկական ազդեցության մեջ, ի տարբերություն բոլոր մյուսների, չհանգեցրեց պերիաքյուուկալ մոխրագույնի ΔFosB ցածր մակարդակները: Հիպոկամպի եւ դիաբետի դերը հաշվի առնելով ճանաչողական գործառույթը, ինչպես նաեւ այդ տարածաշրջանի դերը, ինչպես նաեւ պերիաքյուգուակալային գորշը, սթրեսային իրավիճակների վրա կենդանիների արձագանքները կարգավորելու համար, այդ տարածաշրջաններում ΔFosB- ի տարածաշրջանային եւ թմրամիջոցների հատուկ ներդումը կարող է միջնորդել թմրանյութերի գործողությունը ուղեղի վրա:
Ընդհանուր առմամբ, ΔFosB- ի ինդուլյացիան ստերիլալ ուղեղի պարգեւատրման շրջաններում լայնորեն ներկայացվել է որպես չարաշահման թմրամիջոցների ընդհանուր քրոնիկ հարմարվողականություն: Մենք այս հասկացությունն ենք տարածել `ցույց տալով, որ երկու լրացուցիչ եւ լայնորեն չարաշահված դեղամիջոցներ, էթանոլ եւ Δ9-THC, ինչպես նաեւ առաջացնում են ΔFosB այս ուղեղի շրջաններում. Մենք նաեւ հայտնաբերում ենք ուղեղի մի քանի այլ ոլորտներ, որոնք հղում են ճանաչողական գործառույթին եւ սթրեսային արձագանքներին, որոնք ցույց են տալիս ΔFosB- ի տարբեր աստիճանի `քրոնիկ թմրամիջոցների ազդեցության պատասխանատուն: Այս արձագանքներից մի քանիսը, ինչպիսին են ΔFosB- ի ստերիլալ շրջաններում ներդնելը, տարածված են այստեղ սովորվող բոլոր չարաշահումների բոլոր թմրանյութերի շրջանում, մինչդեռ ուղեղի այլ վայրերում արձագանքները ավելի շատ են թմրամիջոցների նկատմամբ: Այս արդյունքները այժմ կուղղորդվեն ապագա հետաքննություններ, որոնք բնութագրում են ΔFosB ներդիրի դերը այլ ուղեղի ոլորտներում: Նրանք նաեւ օգնում են որոշել ΔFosB- ի հակաբորբոքիչների հնարավոր օգտագործումը որպես թմրամոլության սինդրոմների ընդհանուր բուժում:
Նկ. 3
ΔFosB- ի ինդուկցիա առնետի պոդամենում `առնետի հսկիչ առնետում (A) կամ էթանոլով (B), մորֆինով (C) կամ կոկաինով (D) քրոնիկ բուժումից հետո: FosB- ի նման իմունաակտիվության մակարդակը վերլուծվել է իմունոհիստոքիմիայի միջոցով ՝ օգտագործելով pan-FosB հակամարմինը: (ավելին)
Acknowledgments
Պայմանագրի հովանավոր: Թմրամոլության ազգային ինստիտուտ:
Հիշատակում
1. Alibhai IN, Green TA- ն, Nestler EJ- ը: FosB եւ ΔfosB mRNA արտահայտությունների կարգավորում. In vivo եւ in vitro հետազոտություններ: Brain Res. 2007; 11: 4322-4333:
2. Atkins JB, Atkins J, Carlezon WA, Chlan J, Nye HE, Nestler EJ: ΔFosB- ի տարածաշրջանային հատուկ զորակոչը, կրկնակի կառավարման մեթոդով, բնորոշ հակաբիոտիպիկ դեղամիջոցներով: Synapse- ը: 1999; 33: 118-128. [PubMed]
3. Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE: Ալկոհոլային խմիչքը առաջացնում է ուղեղի տարածաշրջան `սինդրոմ փոփոխություններ` ճնշման ազդանշանի գործոնների արտահայտման համար: Brain Res. 1999; 847: 157-165. [PubMed]
4. Beckmann AM, Matsumoto I, Wilce PA- ն: AP-1 եւ EGR ԴՆԹ-պարտադիր գործունեությունները ավելանում են առնետի ուղեղում `էթանոլի դուրսբերման ժամանակ: J Neurochem. 1997; 69: 306-314. [PubMed]
5. Carle TL, Alibhai Ի.Ն., Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ: FOSB- ի ապակայունացման համար պրոտեազոմային կախյալ եւ անկախ մեխանիզմներ. FosB- ի դեգրադացիայի տիրույթների հայտնաբերում եւ ΔFosB կայունության հետեւանքները: Eur J Neurosci: 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
6. Chen JS, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Հույս BT, Nestler EJ: Electroconvulsive seizure (ECS) եւ կոկաինի բուժման միջոցով ΔFosB եւ FosB նմանատիպ սպիտակուցների կարգավորումը: Մոլ Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
7. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW- ն: ΔFosB- ը խթանում է կոկաինը: J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
8. Criswell HE- ն, Breese GR- ը: Էթանոլի եւ flumazenil- ի նմանատիպ հետեւանքները քրոնիկ էթանոլի բուժման հետ կապված հեռացման ժամանակ շքեղ տուփի խուսափման պատասխանի ձեռքբերման վրա: Br J Pharmacol. 1993; 110: 753-760: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
9. Ehrlich ME, Sommer J, Canas E, Unterwald EM- ը: Պերիադոլենտի մկները ցույց են տալիս, որ ΔFosB- ի վերափոխումը բարելավում է կոկաինը եւ ամֆետամինը: J Neurosci. 2002; 22: 9155-9159. [PubMed]
10. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA- ի, Mailman RB- ի, Kilts CD- ի, Mueller RA- ի, Breese GR- ի կողմից: Կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա սինխրոն եւ խրոնիկ 1,3-butandediol բուժման ազդեցությունը գործում է `համեմատած էթանոլի հետ: J Pharmacol Exp Ther- ը: 1981; 216: 306-314. [PubMed]
11. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA- ն: Ամֆետամին եւ կոկաինը առաջացնում են ստիո-որոշ մաթրիքսային խցերում եւ ստրիատումի լիմիական ստորաբաժանումներում c-fos գենի թմրանյութերի հատուկ ակտիվացում: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ. 1990; 87: 6912-6916: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
12. Hiroi N, Brown J, Haile C, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ: FosB- ի մուտանտի մկները. Fos- ի հետ կապված սպիտակուցների քրոնիկ կոկաինի ներարկման եւ կորածի հոգոմատորի եւ հատուցող ազդեցությունների բարձր զգայունության կորուստ: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ. 1997; 94: 10397-10402: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
13. Հույսը BT, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ: Անմիջական վաղ գենի արտանետումների եւ AP-1- ի կապակցումը քրոնիկ կոկաինի կողմից սնուցող կորիզի ակեմբենսներում կարգավորելու համար: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ Ա. 1992; 89: 5764-5768: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
14. Հույսը BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Անցում երկարատեւ AP-1 համալիրը բաղկացած փոփոխված Fos- նման սպիտակուցներ ուղեղի քրոնիկ կոկաին եւ այլ քրոնիկ բուժում. Նյարդոն: 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
15. Kelz MB, Chen JS, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Ուղեղի աշնանացանի գործակիցը արտահայտում է ուղեղի կառավարումը զգայունություն կոկաինի նկատմամբ: Բնություն: 1999; 401: 272-276. [PubMed]
16. Knapp DJ- ը, Duncan GE- ը, Crews FT, Breese GR- ը: Էթանոլի հեռացման ընթացքում Fos- ի նմանատիպ սպիտակուցների եւ ուլտրաձայնային ձայնագրությունների ներդնում. Հետագա անհանգստության համար հետագա ապացույցներ: Ալկոհոլի հիվանդանոց 1998; 22: 481-493. [PubMed]
17. Liu HF, Zhou WH, Zhu ՀԿ, Lai MJ, Chen WS. M (5) մկանային մագնիսական ռեցեպտորների հակիեզենային oligonucleotide- ի միկրոէլեկտրակայանները VTA- ում խթանում են FosB- ի արտահայտությունը NAc- ում եւ հիպերտոնիկ հիպերտոնի հիպոկամպում: Neurosci Bull. 2007; 23: 1-8. [PubMed]
18. McClung CA, Nestler EJ- ն: CREB եւ ΔFosB- ի կողմից գենային արտահայտման եւ կոկաինի պարգեւի կարգավորումը: Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
19. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ: ΔFosB: Մոլեկուլային անջատիչ, ուղեղի երկարատեւ հարմարվողականության համար: Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
20. McDaid J, Dallimore JE, Mackie AR, Napier TC- ն: Մորֆինի զգայուն առնետների մեջ ոսկրային եւ pallidal pCREB- ի եւ ΔFosB- ի փոփոխությունները. Վենդրալ պալիդում ռեցեպտոր-բորբոքված էլեկտրոֆիզիոլոգիական միջոցների հետ շփումները: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2006a; 31: 1212-1226: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
21. McDaid J, Graham MP, Napier TC- ն: Մեթամֆետամինի իմիջի սենսիտիզացիան տարբեր կերպով փոխում է pCREB- ը եւ Δ-FosB- ն `կախարդական ուղեղի լիմբիկային շրջանում: Մոլ Pharmacol. 2006b; 70: 2064-2074. [PubMed]
22. Մoratալա Ռ, Էլիբոլ Ռ, Վալեխո Մ, Գրեյբիելի Ա.Մ. Խրոնիկական կոկաինի բուժման եւ հեռացման ընթացքում ստիատում սինթեզվող Fos-Jun սպիտակուցների արտահայտման ցանցի մակարդակի փոփոխություններ: Նյարդոն: 1996; 17: 147-156. [PubMed]
23. Մյուլլեր DL, Unterwald EM: D1- ի դոֆամինային ընկալիչները մոդուլում են ΔFosB- ի ներարկումն առնետի ստրիաթում `պարբերաբար մորֆինի վարման արդյունքում: J Pharmacol Exp Ther- ը: 2005; 314: 148-154. [PubMed]
24. Nestler EJ, Barrot M, Self DW- ն: ΔFosB: կախվածության համար կայուն մոլեկուլային փոխարկիչ: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ. 2001; 98: 11042-11046: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
25. Nye HE, Nestler EJ: Խրոնիկ ֆոսին առնչվող հակիգենիներն առաջացնող խրոնիկ ուղեղում `քրոնիկ մորֆինների վարման միջոցով: Մոլ Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
26. Nye HE, Հույս BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ: Քրոնիկ Fra- ի (Fos- ի հետ կապված հակաօքսիդ) կոկաինի կողմից ստիաթում եւ միջուկի ակամեմների մեջ կարգավորվող դեղագործական ուսումնասիրությունները: J Pharmacol Exp Ther- ը: 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
27. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve R, Nestler EJ, Taylor FR- ը: ΔFosB -ը ճարպային հյուսվածքներում կարգավորում է սննդի ուժեղ գործիքային վարքագիծը եւ մոտիվացիան: J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
28. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Սաեֆֆեր E. Էնդրեմենտ, ուղեղային տարածքի հատուկ արտահայտություն, տրանսգենային մկների C-Jun- ի գերիշխող բացասական մուտանտի նվազեցում է կոկաինի զգայունությունը: Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
29. Perrotti LI, Hadeishi Y, Barrot M, Duman RS, Nestler EJ: Խրոնիկական սթրեսից հետո ΔFosB- ի ներդիրը պարգեւատրման հետ կապված ուղեղի կառուցվածքներում: J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
30. Պերոտտի Լի, Բոլանոս CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace D, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. ΔFosB կուտակվում է GABAergic բջիջների բնակչությանը հոգեորսախաղային բուժումից հետո վրացական tegmental տարածքի ետեւի պոչում: Eur J Neurosci: 2005; 21: 2817-2824. [PubMed]
31. Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M, Talabot-Ayer D, Hooft van Huijsduijnen R, Chiamulera C. Նատրիումի եւ կոկաինի կախվածության հատկանիշների ընդհանուր նեյրովային նյութերը: Գիտություն. 1997; 275: 83-86. [PubMed]
32. ՍԱՄՀԱ. O. o. A. հետազոտություններ, ալկոհոլի եւ դեղերի մասին տեղեկատվության ազգային զեկույց: Rockville, MD: NSDUH Series H-28; 2005. 2004- ի թմրամիջոցների օգտագործման եւ առողջության հարցերով ազգային հետազոտության արդյունքներ. Ազգային հետազոտություններ:
33. Սիմ-Սելլի Լ.Ջ., Մարտին Բրյուս. R - (+) - [2,3-dihydro-5-methyl-3- [(morpholinyl) methyl] pyrrolo- ի [1,2, 3-de] -1,4-b enzoxazinyl] - (1-naphthalenyl) methanone mesylate- ի քրոնիկ ներգործության ազդեցությունը (WIN55,212-2) կամ դելտա (9) -թետխոկրոկաննանաբինոլը մկների մեջ կաննաբինոիդ ընդունիչի հարմարվողության վերաբերյալ: J Pharmacol Exp Ther- ը: 2002; 303: 36-44: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
34. Սաթոն Մ.Ա., Կարանյան DA, Self DW: Գործոնները, որոնք որոշում են առնետների մեջ ձեռնպահ մնալով կոկաինի որոնման վարքի հակում: Նյարդաբանության ֆակուլտետ: 2000; 22: 626-641. [PubMed]
35. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ: Ֆոսֆորի կայունության կարգավորում ֆոսֆորիալացման միջոցով: J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
36. Վանդերսչուրեն LJ, Di Ciano P, Everitt BJ: Կեղեւի հերմետիկ ստիատորի ներգրավում կոկայի վերահսկվող կոկաինի փնտրման մեջ: J Neurosci. 2005; 25: 8665-8670. [PubMed]
37. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB- ն կարգավորում է անիվի վազքը: J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
38. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DEH, Կանաչ TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone FJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ: ΔFosB- ի ինդուկցիան ուղեծրային ճարպային միջամտության մեջ միջամտում է կոկաինը ենթարկված ճանաչողական դիսֆունկցիայի հանդուրժողականությանը: J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
39. Երիտասարդ ST, Porrino LJ, Iadarola MJ: Կոկինինը induces striatal c-fos-immunoreactive սպիտակուցներ միջոցով dopaminergic D1 ընկալիչների. Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ. 1991; 88: 1291-1295: [PMC անվճար հոդված] [PubMed]
40. Զաչարիո Վ, Բոլանոս CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLeone RJ, Kumar A, Nestler EJ: ΔFosB: Մորֆինային գործողության մեջ էական դեր ΔFosB- ի համար: Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
;